Hiperholesterolemija

Zdravilo Astator je indicirano kot dodatek k dieti za zniževanje zvišanega skupnega holesterola, holesterola LDL, apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starejših od 10 let, s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi klasifikaciji), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Astator je indicirano tudi za zniževanje zvišanega skupnega holesterola in holesterola LDL pri odraslih s homozigotno obliko družinske hiperholesterolemije kot dodatek k drugim ukrepom za zniževanje ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali kadar takšni načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri odraslih bolnikih, za katere je ocenjeno, da obstaja veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek pri obvladovanju drugih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Astator je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje ravni holesterola, ki jo mora med zdravljenjem nadaljevati.

Odmerjanje je treba prilagoditi posamezniku glede na izhodiščno koncentracijo holesterola LDL, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.

Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba prilagajati v intervalu 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov se stanje uredi z 10 mg zdravila Astator enkrat na dan. Terapevtski odziv je opazen že v 2 tednih, največji odziv pa se po navadi pokaže v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravljenje je treba začeti z 10 mg zdravila Astator na dan. Odmerke je treba določiti glede na posameznika in jih prilagajati vsake 4 tedne do odmerka 40 mg na dan. Potem je mogoče odmerek povečati do največ 80 mg na dan ali pa atorvastatin v odmerku po 40 mg uporabiti v kombinaciji z adsorbentom žolčnih kislin.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na voljo so omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).

Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je treba atorvastatin uporabiti kot dodatek k drugim ukrepom k zniževanju ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali kadar takšni načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

V preizkušanjih primarne preventive je bil uporabljen odmerek 10 mg na dan. Za doseganje ravni holesterola LDL, kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.

Ledvična okvara

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro je treba zdravilo Astator uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Astator je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo (glejte poglavje 4.3).

Uporaba pri starejših bolnikih

Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost zdravila v priporočenih odmerkih podobni kot pri splošni populaciji.

Pediatrična populacija

Hiperholesterolemija

Otroke in mladostnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno spremljati, za ocenitev napredka.

Za bolnike s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, stare 10 let ali več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Glede na odziv in prenašanje je odmerek mogoče zvečati do 80 mg na dan. Odmerke je treba določiti individualno glede na priporočeni cilj zdravljenja. Odmerjanje je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Prilagajanje odmerka do odmerka 80 mg na dan podpirajo podatki iz preskušanj pri odraslih in omejeni klinični podatki iz preskušanj pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Podatki o varnosti in učinkovitosti pridobljeni v odprtih preskušanjih pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih od 6 do 10 let, so omejeni. Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Druge farmacevtske oblike oz. jakosti so morda bolj primerne za to populacijo.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir/grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, ali letermovir za profilakso infekcij proti citomegalovirusu, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4. in 4.5).

Način uporabe

Zdravilo Astator je namenjeno peroralni uporabi. Dnevni odmerek je treba zaužiti naenkrat, ob kateremkoli času dneva, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Astator je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo ali nepojasnjenim trajnim zvišanjem ravni serumskih transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM),

• med nosečnostjo, v obdobju dojenja in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6),

• pri bolnikih, ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C.

Jetrna okvara

Laboratorijske preiskave jeterne funkcije je treba narediti pred začetkom zdravljenja in jih nato redno izvajati med zdravljenjem. Opraviti jih je treba pri bolnikih pri katerih se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na jetrno okvaro. Bolnike s povečanimi vrednostimi transaminaz je treba spremljati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). Če povečanje vrednosti transaminaz, ki presega 3- kratno ZNM, traja, je priporočljivo odmerek zdravila Astator zmanjšati ali zdravilo ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Astator je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo velike količine alkohola in/ali imajo v anamnezi bolezni jeter.

Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analiza podvrste možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni (Coronary Heart Disease – CHD), ki so pred kratkim doživeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo pojavnost hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje med tveganjem in koristjo uporabe 80-mg odmerka atorvastatina pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo in lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencima A (HMG-CoA) lahko tudi atorvastatin redko prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo. Ta je lahko smrtno nevarna, zanjo pa sta značilni mioglobinemija (izrazito zvišanje ravni kreatin kinaze (CK) na več kot 10-kratno ZNM) in mioglobinurija, ki lahko povzroči ledvično odpoved.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinični znaki IMNM so trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini, prisotnost protiteles proti reduktazi HMG-CoA in izboljšanje ob zdravljenju z imunosupresivnimi zdravili.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Astator prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednosti CK je treba pred začetkom zdravljenja določiti pri:

• ledvični okvari,

• hipotiroidizmu,

• osebni ali družinski anamnezi podedovanih mišičnih bolezni,

• toksičnih učinkih statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,

• jetrnih boleznih in/ali čezmernem pitju alkohola v anamnezi,

• pri starejših bolnikih (več kot 70 let), pri katerih je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,

• v primerih, ko lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij, kot so medsebojno delovanje

  (glejte poglavje 4.5) ali posebne populacije, vključno z genetskimi podpopulacijami (glejte poglavje 5.2).

  V takih primerih je treba tveganje za zdravljenje pretehtati v primerjavi z možno koristjo ter bolnika klinično spremljati.

  Če so izhodiščne vrednosti CK pomembno zvišana (več kot znaša 5-kratna ZNM), zdravljenja ne začnemo.

  Merjenje ravni kreatin kinaze

  Vrednosti CK se ne smejo meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za njeno povečanje, kajti v takšnih primerih je interpretacija vrednosti otežena. Če so izhodiščne vrednosti CK pomembno zvišane (več kot 5-kratna ZNM), je treba CK za potrditev izvida ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba izmeriti vrednosti CK. Če so pomembno povečane (več kot 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če so vrednosti CK manjše ali enake 5-kratni ZNM.

• Če simptomi minejo in se vrednosti CK normalizirajo, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe kakšnega drugega statina v najmanjšem odmerku in ob natančnem spremljanju.

• Če se pojavi klinično pomembno povečanje vrednosti CK (več kot 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo atorvastatina prekiniti.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tveganje za rabdomiolizo se poveča, če se atorvastatin uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršni so npr. močni zaviralci citokroma P450 3A4 (CYP3A4) ali zaviralci prenašalca (ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci HIV-proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ritonavirjem itd.). Tveganje za miopatijo se lahko poveča tudi pri sočasni uporabi gemfibrozila in drugih fibratov, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirja, telaprevirja, elbasvirja/grazoprevirja, ledipasvirja/sofosbuvirja), eritromicina, niacina ali ezetimiba. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih možnostih zdravljenja (pri katerih ne prihaja do medsebojnega delovanja).

Če je potrebna sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom, je treba natančno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem sočasnega zdravljenja. Če bolniki dobivajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočljivo zmanjšati največji odmerek atorvastatina. Dodatno se pri močnih zaviralcih CYP3A4 priporoča manjši začetni odmerek atorvastatina in se te bolnike ustrezno klinično spremlja (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Astator ne smete dajati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali sedem dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline

in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Astator in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Uporaba pri pediatrični populaciji

V 3-letnem preskušanju, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju ter meritve višine in telesne mase, niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na rast in spolno dozorevanje (glejte poglavje 4.8).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med prisotnimi znaki so lahko dispneja, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in povišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statinom ukiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za pojav sladkorne bolezni v prihodnosti, lahko povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, ki zahteva enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Vendar to tveganje odtehta zmanjšanje tveganja za žilne bolezni pri bolnikih, ki se zdravijo s statini, zato to ne predstavlja razloga za prenehanje zdravljenja s statini. Pri bolnikih s tveganjem (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

Pomožne snovi

Laktoza

Zdravilo Astator vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalni prenašalec glikoprotein P (P-gp) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (glejte poglavje 5.2). Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci CYP3A4 ali transportnih beljakovin, lahko privede do povečanih koncentracij atorvastatina v plazmi in povečanega tveganja za miopatijo. Tveganje lahko poveča tudi sočasna uporaba atorvastatina z

drugimi zdravili, ki lahko sprožijo miopatijo, kot so derivati fibrinske kisline in ezetimib (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 znatno povečajo koncentracije atorvastatina (glejte preglednico 1 in specifične informacije spodaj). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekaterih protivirusnih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir), in zaviralcev proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba, če je mogoče, izogibati. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnih in največjih odmerkov atorvastatina. Priporočljivo je, da takšne bolnike ustrezno klinično spremljamo(glejte preglednico 1).

Zmerno močni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo koncentracije atorvastatina v plazmi (glejte preglednico 1). Pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini so opazili povečano tveganje za miopatijo. Študij o medsebojnem delovanju zdravil, ki bi ovrednotile učinke amjodarona ali verapamila na atorvastatin, ni. Znano je, da sta amjodaron in verapamil zaviralca CYP3A4, zato njuna sočasna uporaba z atorvastatinom lahko poveča izpostavljenost atorvastatinu. Kadar atorvastatin uporabljamo skupaj z zmerno močnimi zaviralci CYP3A4, je treba razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje bolnika ob uvedbi zdravljenja z zaviralcem ali po prilagajanju odmerkov.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina in induktorjev citokroma P4503A (npr. efavirenza, rifampicina, šentjanževke) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma delovanja rifampicina (indukcija citokroma P4503A in zaviranje privzema prenašalca OATP1B1 v hepatocitih) je atorvastatin in rifampicin priporočljivo dajati hkrati, saj je uporaba atorvastatina po predhodni uporabi rifampicina povezana z bistvenim zmanjšanjem koncentracije atorvastatina v plazmi. Učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan. Pri bolnikih, pri katerih je sočasna uporaba nujna, je treba pozorno spremljati učinkovitost zdravljenja.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalcev lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu. Oba, ciklosporin in letermovir, sta zaviralca prenašalcev, ki vplivajo na razpoložljivost atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, glikoproteina P (P-gp) in BCRP, kar povzroči povečano sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte preglednico 1). Učinek zaviranja prenašalca jetrnega privzema na izpostavljenost atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšati odmerke in klinično spremljati učinkovitost (glejte preglednico 1).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil in derivati fibrinske kisline

Uporaba fibratov samih občasno povezujejo z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasni uporabi derivatov fibrinske kisline in atorvastatina poveča. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba uporabiti najmanjši odmerek atorvastatina, ki še doseže terapevtski učinek in bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Jemanje samega ezetimiba je občasno povezano z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasnem jemanju ezetimiba in atorvastatina poveča. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi so bile zmanjšane (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74), kadar so bolniki sočasno z atorvastatinom jemali holestipol. Vendar je bil učinek na lipide pri sočasnem jemanju atorvastatina in holestipola večji kot takrat, ko so enega ali drugega bolniku dajali samega.

Fusidna kislina

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje miopatije, vključno z rabdomiolizo Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z atorvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Kolhicin

Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso opravili, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije. Zato je ob sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Pri bolnikih, ki so dobili večkratne odmerke digoksina in 10 mg atorvastatina, so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povečale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasno jemanje atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je povečalo koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji v kateri so sodelovali bolniki, ki so se kronično zdravili z varfarinom, je sočasna uporaba 80 mg atorvastatina na dan v prvih 4 dneh povzročila majhno zmanjšanje protrombinskega časa, približno za 1,7 sekunde. Po 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom se je vrednost protrombinskega časa normalizirala. Čeprav je bilo klinično pomembno medsebojno delovanje z antikoagulanti opaženo le v izjemno redkih primerih, je treba bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, pred začetkom uporabe atorvastatina izmeriti protrombinski čas, nato pa to dovolj pogosto ponavljati še v začetn fazi zdravljenja, da se prepričamo, da ni prišlo do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko zabeližimo stabilen protrombinski čas, lahko le tega spremljamo v presledkih, ki so priporočeni za bolnike, zdravljene s kumarinskimi antikoagulanti. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali če atorvastatin ukinemo, je treba celoten postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso jemali antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali s

spremembami protrombinskega časa.

Preglednica 1: Učinek sočasno uporabljanih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

# Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.

• Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemsko koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Vnos 240 ml grenivkinega soka je povzročil tudi 20,4- odstotno zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l v 5 dneh) so povečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnosti (atorvastatina in presnovkov).

  ** Razmerje na podlagi enega vzorca, odvzetega 8–16 ur po odmerku.

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil

  režim odmerjanja atorvastatina	sočasno uporabljeno zdravilo
  	zdravilo/odmerek (mg)	razmerje AUC&	klinično priporočilo
  80 mg enkrat na dan, 10 dni	digoksin 0,25 mg enkrat na dan, 20 dni	1,15	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
  40 mg enkrat na dan, 22 dni	peroralni kontraceptiv enkrat na dan, 2 meseca	1,281,19	Ni posebnega priporočila.
  80 mg enkrat na dan, 15 dni	fenazon, 600 mg enkratni odmerek*	1,03	Ni posebnega priporočila.
  10 mg, enkratni odmerek	tipranavir 500 mg dvakrat na dan/ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 7 dni	1,08	Ni posebnega priporočila.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 1.400 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,73	Ni posebnega priporočila.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 700 mg dvakrat nadan/ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,99	Ni posebnega priporočila.

  • noretindron 1 mg

  • etinlestradiol 35 μg

  & Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

• Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je na očistek fenazona vplivalo malo ali nič.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so bile opravljene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan. Za pediatrično populacijo je treba upoštevati zgoraj omenjena medsebojna delovanja pri odraslih ter opozorila in previdnostne ukrepe v poglavju 4.4.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Zdravilo Astator je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnost jemanja zdravila med nosečnostjo ni dokazana. Na nosečnicah niso izvedli nobenih nadzorovanih kliničnih preizkušanj z atorvastatinom. Redko so poročali o prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenja nosečnic z atorvastatinom lahko pri plodu zniža raven mevalonata, predhodnika biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kronični proces in prekinitev zdravljenja z zdravili za zniževanje ravni lipidov med nosečnostjo običajno le malo vpliva na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Zaradi teh razlogov se zdravilo Astator ne sme uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah, ki nameravajo zanositi ali sumijo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom Astator je treba začasno prekiniti med nosečnostjo ali dokler nosečnost ni potrjena (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki pri ljudeh izločajo v materino mleko. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 4.3). Ker lahko pride do resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo zdravilo Astator, ne smejo dojiti svojih otrok (glejte poglavje 4.3). Atorvastatin je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale, da atorvastatin ni vplival na moško ali žensko plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Astator ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Analiza podatkovne baze s placebom kontroliranih kliničnih preizkušanj atorvastatina pri 16.066 bolnikih (8.755 jih je dobivalo atorvastatin in 7.311 placebo), zdravljenih povprečno 53 tednov, je pokazala, da je zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinilo 5,2 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, in 4,0 % bolnikov, ki so jemali placebo.

Neželeni učinki atorvastatina so prikazani na podlagi podatkov iz kliničnih raziskav in obsežnih izkušenj v obdobju trženja.

Ocenjena pogostost neželenih učinkov so po dogovoru razvrščene, kot sledi: pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000, < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Infekcijske in parazitske bolezni Pogosto: nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema Redko: trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema Pogosto: alergijske reakcije Zelo redko: anafilaksija

Presnovne in prehranske motnje Pogosto: hiperglikemija

Občasno: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija

Psihiatrične motnje

Občasno: nočne more, nespečnost

Bolezni živčevja Pogosto: glavobol

Občasno: omotica, parestezija, hipestezija, disgevzija, amnezija Redko: periferna nevropatija

Neznana pogostnost: miastenija gravis

Očesne bolezni Občasno: zamegljen vid Redko: motnje vida

Neznana pogostnost: očesna miastenija

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Občasno: tinitus

Zelo redko: izguba sluha

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosto: faringo-laringealna bolečina, epistaksa

Bolezni prebavil

Pogosto: zaprtje, flatulenca, dispepsija, navzea, driska

Občasno: bruhanje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, kolcanje, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Občasno: hepatitis

Redko: holestaza

Zelo redko: jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

Občasno: urtikarija, kožni izpuščaj, pruritus, alopecija

Redko: angionevrotični edem, bulozni izpuščaji (vključno z multiformnim eritemom, Stevens- Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosto: mialgija, artralgija, bolečina v okončini, mišični krči, oteklost sklepov, bolečine v hrbtu Občasno: bolečina v vratu, utrujenost mišic

Redko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, pretrganje mišice, tendinopatija, občasno z zapletom

pretrganja tetive

Zelo redki: sindrom, podoben lupusu

Neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4.)

Motnje reprodukcije in dojk Zelo redko: ginekomastija

Splošne težave

Občasno: slabo počutje, astenija, bolečine v prsih, periferni edemi, utrujenost, pireksija

Preiskave

Pogosto: nenormalen test jetrnega delovanja, zvišanje kreatin kinaze v krvi Občasno: pozitiven izvid belih krvnih celic v urinu

Tako kot pri zdravljenju z drugimi zaviralci reduktaze HMG-CoA so tudi pri zdravljenju z atorvastatinom poročali o povečanih vrednostih transaminaz v serumu. Te spremembe so po navadi blage in prehodne in zdravljenja zaradi njih ni treba prekiniti. Klinično pomembno povečanje vrednosti transaminaz v serumu (več kot 3-kratna ZNM) se je pojavilo pri 0,8% bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Povečanje je bilo povezano z velikostjo odmerka in je bilo pri vseh bolnikih reverzibilno.

Povečane vrednosti CK nad 3-kratno ZNM, se je pojavilo pri 2,5% bolnikov, ki so jemali atorvastatin, kar je podobno kot v kliničnih preizkušnjah z drugimi zaviralci reduktaze HMG-CoA. Povečanje nad 10-kratno ZNM se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, ki so prejemali atorvastatin, je bil profil neželenih učinkov na splošno podoben tistemu pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih opazili pri obeh skupinah, ne glede na oceno vzročnosti, so bile okužbe. V 3-letnem preskušanju, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju ter meritve višine in telesne mase, niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na rast in spolno dozorevanje. Pri pediatričnih bolnikih je bil varnostni profil in profil prenašanja zdravila podoben poznanemu varnostnemu profilu atorvastatina pri odraslih bolnikih.

Klinična podatkovna baza o varnosti zdravila vključuje podatke o varnosti za 520 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin. Od tega je bilo 7 bolnikov mlajših od 6 let, 121 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 392 bolnikov od 10 do 17 let. Na podlagi razpoložljivih podatkov so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih podobni kot pri odraslih.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:

• spolna disfunkcija,

• depresija,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4),

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti dejavnikov tveganja (vrednost glukoze na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju atorvastatina ni. Pri prevelikem odmerjanju je treba bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Narediti je treba laboratorijske preiskave delovanja jeter in spremljati vrednosti CK v serumu. Ker se atorvastatin obsežno veže na plazemske beljakovine, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.