Retsevmo 80 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Retsevmo 80 mg
Zdravilo Retsevmo je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih z:
- napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – non-small cell lung cancer), pozitivnim na fuzijo RET, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralcem RET. Za izbiro bolnikov na podlagi biomarkerjev glejte poglavje 4.2.
Zdravilo Retsevmo je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 2 leti in več, z:
- napredovalim rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, ki so neodzivni na radioaktivni jod (kadar je radioaktivni jod primeren). Za izbiro bolnikov na podlagi biomarkerjev glejte poglavje 4.2.
- napredovalim medularnim rakom ščitnice (MTC-medullary thyroid cancer) z mutacijo RET. Za izbiro bolnikov na podlagi biomarkerjev glejte poglavje 4.2.
- napredovalimi solidnimi tumorji, pozitivnimi na fuzijo RET, kadar možnosti zdravljenja, ki niso usmerjene na RET, zagotavljajo le omejeno klinično korist ali so bile izčrpane (glejte poglavji 4.4. in 5.1). Za izbiro bolnikov na podlagi biomarkerjev glejte poglavje 4.2.
Zdravljenje z zdravilom Retsevmo morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Izbira bolnikov
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Retsevmo je treba prisotnost mutacije gena RET (pri MTC) ali fuzije gena RET (pri vseh drugih vrstah tumorjev) ugotoviti z in vitro diagnostičnim testom z oznako CE, ki je temu namenjen. Če in vitro diagnostični test z oznako CE ni na voljo, je treba to ugotoviti z alternativnim validiranim testom.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Retsevmo za bolnike, stare 12 let in več, na podlagi telesne mase je:
- Manj kot 50 kg: 120 mg dvakrat na dan.
- 50 kg ali več: 160 mg dvakrat na dan.
Priporočeni odmerek zdravila Retsevmo za pediatrične bolnike, stare od 2 do manj kot 12 let, temelji na naslednjih kategorijah telesne površine (BSA – body surface area) (preglednica 1):
Preglednica 1 Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike, stare od 2 do manj kot 12 let
| Telesna površina (BSA) | Priporočeni odmerek |
| Od 0,45 do 0,65 m2 | 40 mg trikrat na dan |
| Od 0,66 do 1,08 m2 | 80 mg dvakrat na dan |
| Od 1,09 do 1,52 m2 | 120 mg dvakrat na dan |
| ≥ 1,53 m2 | 160 mg dvakrat na dan |
Zdravilo Retsevmo ni priporočljivo za pediatrične bolnike s telesno površino, manjšo od 0,45 m2. Za pediatrične bolnike, ki ne morejo pogoltniti kapsul, so na voljo tablete (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tablete).
Če bolnik bruha ali izpusti odmerek, mu je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti.
Zdravljenje se mora nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Obstoječi odmerek selperkatiniba je treba zmanjšati za 50 %, če ga dajemo skupaj z močnim zaviralcem CYP3A. Ob prekinitvi zdravljenja z zaviralcem CYP3A je treba odmerek selperkatiniba povečati (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca) na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca.
Prilagajanje odmerkov
Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. Prilagoditve odmerka zdravila Retsevmo so povzete v preglednici 2 in preglednici 3.
Preglednica 2 Priporočene prilagoditve odmerka zdravila Retsevmo pri pojavu neželenih učinkov na podlagi telesne mase in BSA
| Prilagodite v odmerka | Odrasli in mladostniki ≥ 50 kg | Odrasli in mladostniki < 50 kg | Otroci od 2 do < 12 let z BSA≥ 1,53 m2 | Otroci od 2 do < 12 let z BSA od 1,09 do 1,52 m2 | Otroci od 2 do < 12 let z BSA od 0,66 do 1,08 m2 | Otroci od 2 do < 12 let z BSA od 0,45 do 0,65 m2 |
| Začetni odmerek | 160 mg peroralno dvakrat na dan | 120 mg peroralno dvakrat na dan | 160 mg peroralno dvakrat na dan | 120 mg peroralno dvakrat na dan | 80 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno trikrat na dan |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 120 mg peroralno dvakrat na dan | 80 mg peroralno dvakrat na dan | 120 mg peroralno dvakrat na dan | 80 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno dvakrat na dan |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 80 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno dvakrat na dan | 80 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno enkrat na dan | 40 mg peroralno enkrat na dan |
| Tretje zmanjšanje odmerka* | 40 mg peroralno dvakrat na dan | ni primerno | 40 mg peroralno dvakrat na dan | 40 mg peroralno enkrat na dan | trajno prekinite | trajno prekinite |
*Pri bolnikih, ki ne prenesejo treh zmanjšanj odmerkov, trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom.
Prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov pri pediatričnih bolnikih je treba določiti na podlagi trenutnega odmerka in s pristopom postopnega prilagajanja, kot je opisano za odrasle pri spodaj obravnavanih neželenih učinkih (preglednica 3), razen kjer je navedeno drugače.
Preglednica 3 Priporočene prilagoditve odmerka pri pojavu neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Prilagoditev odmerka | |
|---|---|---|
| Zvišanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ali aspartat aminotransferaze (AST) | 3. ali 4. stopnje |
|
| Preobčutljivost | Vseh stopenj |
|
| Podaljšanje intervala QT | 3. stopnje |
|
| 4. stopnje |
|
|
| Hipertenzija | 3. stopnje |
|
| 4. stopnje |
|
|
| Hemoragični dogodki | 3. stopnje |
|
| 4. stopnje |
|
|
| Intersticijska pljučna bolezen (IPB)/pnevmonitis | 2. stopnje |
|
| 3. ali 4. stopnje |
|
|
| Drugi neželeni učinki | 3. ali 4. stopnje |
|
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Med bolniki, starimi ≥ 65 let, in mlajšimi bolniki na splošno niso opazili razlik v neželenih učinkih, ki so se pojavili med zdravljenjem, ali učinkovitosti selperkatiniba. Pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je na voljo malo podatkov.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatkov pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ali pri bolnikih na dializi ni (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter je pomembno skrbno spremljanje. Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno (razred B po Child-Pughu) okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Odrasli s hudo (razred C po Child-Pughu) okvaro jeter morajo prejemati odmerek 80 mg selperkatiniba dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). Uporabe selperkatiniba niso preučevali pri bolnikih z okvaro jeter, mlajših od 18 let. Zdravljenje pri bolnikih, mlajših od 18 let, s hudo okvaro jeter je treba uvesti previdno, prilagoditve odmerka pa naj temeljijo na klinični presoji in zmožnosti prenašanja pri posameznem bolniku. Priporočeni začetni odmerki za pediatrične bolnike s hudo okvaro jeter, mlajše od 12 let, so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4 Priporočeni začetni odmerek za pediatrične bolnike, mlajše od 12 let, s hudo okvaro jeter
| Telesna površina | Priporočeni začetni odmerek |
| Od 0,45 do 0,65 m2 | 40 mg enkrat na dan |
| Od 0,66 do 1,08 m2 | 40 mg dvakrat na dan |
| Od 1,09 do 1,52 m2 | 40 mg dvakrat na dan |
| ≥ 1,53 m2 | 80 mg dvakrat na dan |
Pediatrična populacija
Zdravila Retsevmo se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 2 let, ker podatkov ni na voljo. Zdravilo Retsevmo je namenjeno uporabi od starosti 2 let naprej za zdravljenje bolnikov z MTC z mutacijo RET, rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, in solidnimi tumorji, pozitivnimi na fuzijo RET (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Bolniki, stari 12 let in več, morajo prejemati odmerke na podlagi telesne mase (glejte poglavje 4.2). Bolniki, stari od 2 do manj kot 12 let, morajo prejemati odmerke na podlagi telesne površine (glejte poglavje 4.2). Na podlagi rezultatov predklinične študije (glejte poglavje 5.3) je treba pri bolnikih mladostnikih spremljati odprte rastne ploščice. O prekinitvi ali prenehanju odmerjanja je treba razmisliti glede na resnost nepravilnosti rastnih ploščic in na podlagi ocene tveganja in koristi pri posamezniku.
Način uporabe
Zdravilo Retsevmo je namenjeno za peroralno uporabo.
Kapsule je treba pogoltniti cele (bolniki kapsule pred zaužitjem ne smejo odpirati, drobiti ali žvečiti) in se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Za pediatrične bolnike, ki ne morejo pogoltniti kapsul, so na voljo tablete (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za tablete).
Bolniki naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času.
Če se zdravilo Retsevmo jemlje sočasno z zaviralcem protonske črpalke, ga je treba zaužiti z obrokom (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Retsevmo je treba vzeti dve uri pred zaužitjem antagonistov histaminskih receptorjev H2 ali 10 ur po tem (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Učinkovitost pri različnih vrstah tumorjev
Korist selperkatiniba so dokazali v preskušanjih z eno skupino, ki so vključevala razmeroma majhen vzorec bolnikov s tumorji s fuzijami gena RET. Ugodne učinke selperkatiniba so dokazali na podlagi objektivne stopnje odziva in trajanja odziva pri omejenem številu vrst tumorjev. Učinek se lahko kvantitativno razlikuje glede na vrsto tumorja ter prisotnost sočasnih genomskih sprememb (glejte poglavje 5.1). Zato se sme selperkatinib uporabljati samo, če ni drugih možnosti zdravljenja z dokazano klinično koristjo ali kadar so bile te možnosti zdravljenja že izčrpane (tj. ni zadovoljivih možnosti zdravljenja).
Intersticijska pljučna bolezen (IPB)/pnevmonitis
Pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, so poročali o hudih, življenje ogrožajočih ali smrtnih primerih IPB/pnevmonitisa (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na IPB/pnevmonitis. Zdravljenje s selperkatinibom je treba prekiniti, pri bolnikih pa je treba nemudoma opraviti preiskavo za IPB, če se pokažejo akutni simptomi na dihalih oziroma poslabšanje simptomov dihanja, ki bi lahko kazali na IPB (npr. dispneja, kašelj in povišana telesna temperatura), ter jih zdraviti, kot je medicinsko primerno. Na podlagi resnosti IPB/pnevmonitisa je treba prekiniti odmerjanje selperkatiniba, zmanjšati njegov odmerek ali ga trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Zvišanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT)/aspartat aminotransferaze (AST)
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o zvišanju vrednosti ALT ≥ 3. stopnje in zvišanju vrednosti AST ≥ 3. stopnje. Vrednosti ALT in AST je treba spremljati pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom, prve tri mesece vsaka dva tedna, enkrat mesečno naslednje tri mesece zdravljenja in nato tako, kot je klinično indicirano. Glede na zvišanje vrednosti ALT ali ALT bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba (glejte poglavje 4.2).
Hipertenzija
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hipertenziji (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom je treba uravnati bolnikov krvni tlak ter ga spremljati med zdravljenjem s selperkatinibom in po potrebi zdraviti s standardnim antihipertenzivnim zdravljenjem. Glede na zvišanje krvnega tlaka bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje s selperkatinibom je treba trajno prekiniti, če medicinsko pomembne hipertenzije z antihipertenzivnim zdravljenjem ni mogoče obvladati.
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o podaljšanju intervala QT (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih s stanji, kot je prirojeni sindrom dolgega intervala QT ali pridobljeni sindrom dolgega
intervala QT, ali drugimi kliničnimi stanji, ki povečajo nagnjenost k aritmijam, je treba selperkatinib uporabljati previdno.
Pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom morajo imeti bolniki interval QTcF ≤ 470 ms (≤ 440 ms pri bolnikih, mlajših od 12 let) in vrednosti elektrolitov v serumu v normalnem razponu.
Elektrokardiograme in vrednosti elektrolitov v serumu je treba spremljati pri vseh bolnikih po enem tednu zdravljenja s selperkatinibom, vsaj enkrat mesečno prvih šest mesecev, nato pa tako, kot je klinično indicirano, s prilagajanjem pogostnosti glede na dejavnike tveganja, vključno z drisko, bruhanjem in/ali navzeo. Pred uvedbo zdravljenja s selperkatinibom in med zdravljenjem je treba korigirati hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, pogosteje spremljajte interval QT z EKG.
Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja ali prilagoditev odmerka selperkatiniba (glejte poglavje 4.2).
Hipotiroidizem
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hipotiroidizmu (glejte poglavje 4.8). Pri vseh bolnikih so ob izhodišču priporočljive laboratorijske meritve delovanja ščitnice. Bolnike z obstoječim hipotiroidizmom je treba pred uvedbo zdravljenja s selperkatinibom zdraviti v skladu s standardno medicinsko prakso. Vse bolnike je treba med zdravljenjem s selperkatinibom skrbno spremljati glede znakov in simptomov disfunkcije ščitnice. Delovanje ščitnice je treba preverjati redno ves čas zdravljenja s selperkatinibom. Bolnike, pri katerih se pojavi disfunkcija ščitnice, je treba zdraviti v skladu s standardno medicinsko prakso, vendar se bolniki lahko nezadostno odzovejo na nadomestno zdravljenje z levotiroksinom (T4), saj selperkatinib lahko zavira pretvorbo levotiroksina v trijodtironin (T3), zato bo morda potrebno dodajanje liotironina (glejte poglavje 4.5).
Močni induktorji CYP3A4
Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano
učinkovitost selperkatiniba (glejte poglavje 4.5).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah in moških
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko metodo. Moški s partnericami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.6).
Plodnost
Na podlagi nekliničnih ugotovitev o varnosti je plodnost pri moških in ženskah zaradi zdravljenja z zdravilom Retsevmo lahko ogrožena (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Moški in ženske naj se pred zdravljenjem posvetujejo o ohranitvi plodnosti.
Preobčutljivost
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o preobčutljivosti, pri čemer so večino dogodkov opazili pri bolnikih z NSCLC, predhodno zdravljenimi z imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1 (glejte poglavje 4.8). Znaki in simptomi preobčutljivosti so vključevali povišano telesno temperaturo, izpuščaj in artralgije ali mialgije s sočasnim zmanjšanjem števila trombocitov ali zvišanjem vrednosti aminotransferaz.
Ob pojavu preobčutljivosti prekinite zdravljenje s selperkatinibom in začnite zdravljenje s steroidi. Glede na stopnjo preobčutljivostnih reakcij bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje s steroidi je treba nadaljevati, dokler bolnik ne doseže ciljnega odmerka, nato pa je treba odmerek steroidov postopoma zmanjševati. Ob ponovljeni preobčutljivosti trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom.
Krvavitve
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hudih, tudi smrtnih hemoragičnih dogodkih
(glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z življenje ogrožajočo krvavitvijo ali ponovljeno hudo krvavitvijo trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom (glejte poglavje 4.2).
Sindrom tumorske lize (TLS – tumour lysis syndrome)
Pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, so opazili primere TLS. Dejavniki tveganja za TLS vključujejo veliko tumorsko breme, obstoječo kronično ledvično insuficienco, oligurijo, dehidracijo, hipotenzijo in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, ter razmisliti o ustrezni profilaksi, vključno s hidracijo.
Epifizioliza glave stegnenice pri pediatričnih bolnikih
Pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let), ki so prejemali selperkatinib, so poročali o epifiziolizi glave stegnenice (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede simptomov, ki kažejo na epifiziolizo glave stegnenice, in jih zdraviti, kot je medicinsko in kirurško ustrezno.
Hudi kožni neželeni učinki (SCAR – severe cutaneous adverse reaction)
V povezavi z zdravljenjem s selperkatinibom so poročali o Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS), ki je lahko življenjsko ogrožajoč ali smrten (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba opozoriti na znake hudih kožnih neželenih učinkov in jim naročiti, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, kadar opazijo kakršne koli znake ali simptome, ki bi kazali na to. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te učinke, je treba zdravljenje s selperkatinibom takoj ukiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju (kot je primerno). Če se je pri bolniku med uporabo selperkatiniba pojavil hud kožni neželeni učinek, kot je SJS, se zdravljenje s selperkatinibom pri tem bolniku nikoli več ne sme ponovno uvesti.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetko selperkatiniba
Selperkatinib se presnavlja preko CYP3A4. Zato lahko zdravila, ki lahko vplivajo na aktivnost encima CYP3A4, spremenijo farmakokinetiko selperkatiniba.
Selperkatinib je in vitro substrat P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), vendar kot kaže, ta prenašalca ne omejujeta peroralne absorpcije selperkatiniba, saj je njegova peroralna biološka uporabnost 73-odstotna, izpostavljenost pa se je s sočasno uporabo zaviralca P-gp rifampicina minimalno povečala (povečanje AUC0-24 selperkatiniba za približno 6,5 % in Cmax za 19 %).
Učinkovine, ki lahko povečajo koncentracije selperkatiniba v plazmi
Sočasna uporaba enkratnega 160 mg odmerka selperkatiniba in itrakonazola, močnega zaviralca CYP3A, je povečala Cmax selperkatiniba za 30 %, AUC pa za 130 %, v primerjavi s selperkatinibom, danim samostojno. Če je treba močne zaviralce CYP3A in/ali P-gp, med drugim ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol in nefazodon, dajati sočasno, je treba odmerek selperkatiniba zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Učinkovine, ki lahko zmanjšajo koncentracije selperkatiniba v plazmi
Sočasna uporaba rifampicina, močnega induktorja CYP3A4, je povzročila zmanjšanje AUC selperkatiniba za približno 87 % in Cmax za približno 70 % v primerjavi z uporabo samega selperkatiniba, zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med drugim karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifabutina, rifampicina in šentjanževke (Hypericum perforatum), izogibati.
Učinki selperkatiniba na farmakokinetiko drugih zdravil (povečanje koncentracije le-teh v plazmi)
Občutljivi substrati CYP2C8
Selperkatinib je povečal Cmax oz. AUC repaglinida (substrata CYP2C8) za približno 91 % oziroma 188 %. Zato se je treba sočasni uporabi občutljivih substratov CYP2C8 (npr. amodiakina, cerivastatina, enzalutamida, paklitaksela, repaglinida, torasemida, sorafeniba, rosiglitazona, buprenorfina, seleksipaga, dasabuvirja in montelukasta) izogibati.
Občutljivi substrati CYP3A4
Selperkatinib je povečal Cmax in AUC midazolama (substrata CYP3A4) za približno 39 % oziroma 54 %. Zato se je treba sočasni uporabi občutljivih substratov CYP3A4 (npr. alfentanila, avanafila, buspirona, konivaptana, darifenacina, darunavirja, ebastina, lomitapida, lovastatina, midazolama, naloksegola, nizoldipina, sakvinavirja, simvastatina, tipranavirja, triazolama, vardenafila) izogibati.
Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na želodčni pH
Topnost selperkatiniba je odvisna od pH, pri čemer je topnost pri višjem pH manjša. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki selperkatiniba ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov ranitidina (antagonista histaminskih receptorjev H2), danega dve uri po odmerku selperkatiniba, niso opazili.
Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci protonske črpalke
Ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov omeprazola (zaviralca protonske črpalke) sta se AUC0-INF in Cmax selperkatiniba zmanjšali, kadar so selperkatinib dali na tešče. Ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov omeprazola se AUC0-INF in Cmax selperkatiniba nista pomembno spremenili, kadar so zdravilo Retsevmo dali s hrano.
Sočasna uporaba zdravil, ki so substrati za prenašalce
Selperkatinib zavira prenašalca v ledvicah, beljakovino za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (MATE1 – multidrug and toxin extrusion protein 1). In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja selperkatiniba in klinično pomembnih substratov prenašalca MATE1, kot je kreatinin (glejte poglavje 5.2).
Selperkatinib je in vitro zaviralec P-gp in BCRP. In vivo je selperkatinib povečal Cmax in AUC dabigatrana, substrata P-gp, za 43 % oziroma 38 %. Zato je ob jemanju občutljivega substrata P-gp (npr. feksofenadina, dabigatraneteksilata, kolhicina, saksagliptina) in zlasti tistih z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksina) potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Selperkatinib je in vivo povečal Cmax in AUC rosuvastatina, substrata BCRP, za 71 % oziroma 80 %.
Ob jemanju substrata BCRP (npr. rosuvastatina, prazosina) je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Zdravila, ki so lahko manj učinkovita ob sočasnem dajanju s selperkatinibom
Selperkatinib lahko zavira dejodinazo D2, s čimer zmanjša pretvorbo levotiroksina (T4) v trijodtironin (T3). Bolniki se zato lahko nezadostno odzovejo na nadomestno zdravljenje z levotiroksinom, zato bo morda potrebno dodajanje liotironina (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah in moških
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati visoko učinkovito kontracepcijsko metodo. Moški s partnericami v rodni dobi morajo med
zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati učinkovito
kontracepcijsko metodo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi selperkatiniba pri nosečnicah ni na voljo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Retsevmo ni priporočljivo za uporabo med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. V nosečnosti se lahko uporablja le, če je morebitna korist večja od morebitnega tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se selperkatinib izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti. Ženske morajo med zdravljenjem z zdravilom Retsevmo prekiniti dojenje in ne smejo dojiti še vsaj en teden po zadnjem odmerku.
Plodnost
Podatkov o vplivu selperkatiniba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Izsledki študij na živalih kažejo, da je plodnost pri moških in ženskah zaradi zdravljenja z zdravilom Retsevmo lahko ogrožena (glejte poglavje 5.3). Moški in ženske naj se pred zdravljenjem posvetujejo o ohranitvi plodnosti.
Zdravilo Retsevmo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba naročiti, da naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če se jim med zdravljenjem z zdravilom Retsevmo pojavi utrujenost ali omotica (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Povzete so združene pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, v odprti, multicentrični študiji faze I/II s povečevanjem odmerka (LIBRETTO-001) in v dveh odprtih, multicentričnih, randomiziranih, primerjalnih študijah faze III (LIBRETTO-431 in LIBRETTO-531). Najpogostejši (≥ 1,0 %) resni neželeni učinki so pljučnica (5,3 %), krvavitev
(2,4 %), bolečine v trebuhu (2,1 %), znižanje vrednosti natrija v krvi (2,0 %), driska (1,5 %), preobčutljivost (1,4 %), bruhanje (1,3 %), zvišanje vrednosti kreatinina v krvi (1,3 %), pireksija (1,3 %), okužbe sečil (1,3 %), zvišanje vrednosti ALT (1,0 %) in zvišanje vrednosti AST (1,0 %).
Do trajne prekinitve zdravljenja z zdravilom Retsevmo zaradi neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, ne glede na povezavo, je prišlo pri 8,8 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki, ki so pripeljali do trajne prekinitve zdravljenja (pri treh ali več bolnikih), so bili zvišanje vrednosti ALT (0,7 %), utrujenost (0,5 %), zvišanje vrednosti AST (0,4 %) zvišanje vrednosti bilirubina v krvi
(0,3 %), pljučnica (0,3 %), trombocitopenija (0,3 %), krvavitev (0,3 %) in preobčutljivost (0,3 %). Seznam neželenih učinkov
Združene pogostnosti in resnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom v študiji LIBRETTO-001, študiji LIBRETTO-431 in študiji LIBRETTO-531, so prikazani v preglednici 5.
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti.
Skupine pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Mediana časa zdravljenja s selperkatinibom je bila 30,09 meseca (študija LIBRETTO-001), 16,7 meseca (študija LIBRETTO-431) in 14,9 meseca (študija LIBRETTO-531).
Preglednica 5 Neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib (n = 1188)
| Organski sistem po MedDRA | Prednostni izraz po MedDRA | Pogostnostvseh stopenj | Pogostnost ≥ 3. stopnje |
| Okužbe in infestacije | okužbe sečila | Zelo pogosti | Pogosti |
| pljučnicab | Zelo pogosti | Pogosti | |
| Bolezni imunskega sistemac | preobčutljivostd | Pogosti | Pogosti |
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidizem | Zelo pogosti | - |
| Presnovne inprehranske motnje | zmanjšanje apetita | Zelo pogosti | Občasni |
| Bolezni živčevja | glavobole | Zelo pogosti | Pogosti |
| omoticaf | Zelo pogosti | Občasni | |
| Srčne bolezni | podaljšanje intervala QT v elektrokardiogramug | Zelo pogosti | Pogosti |
| Žilne bolezni | hipertenzijah | Zelo pogosti | Zelo pogosti |
| krvavitevi | Zelo pogosti | Pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | intersticijska pljučna bolezen (IPB)/pnevmonitisj | Pogosti | Občasni |
| hilotoraks | Pogosti | Občasni | |
| Bolezni prebavil | driskak | Zelo pogosti | Pogosti |
| suha ustal | Zelo pogosti | Občasni | |
| bolečine v trebuhum | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zaprtje | Zelo pogosti | Občasni | |
| navzea | Zelo pogosti | Pogosti | |
| bruhanjen | Zelo pogosti | Pogosti | |
| stomatitiso | Zelo pogosti | Občasni | |
| hilozni ascitesp | Pogosti | Občasni |
| Bolezni kože inpodkožja | izpuščajq | Zelo pogosti | Pogosti |
| Stevens-Johnsonov sindromr | Neznana | Neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | epifizioliza glave stegnenices | Pogosti | Pogosti |
| Motnje reprodukcije in dojk | erektilna disfunkcijat | Zelo pogosti | Občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | edemu | Zelo pogosti | Občasni |
| utrujenostv | Zelo pogosti | Pogosti | |
| pireksija | Zelo pogosti | Občasni | |
| Preiskavew | zvišanje vrednosti AST | Zelo pogosti | Zelo pogosti |
| zvišanje vrednosti ALT | Zelo pogosti | Zelo pogosti | |
| znižanje vrednosti kalcija | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zmanjšanje števila limfocitov | Zelo pogosti | Zelo pogosti | |
| zmanjšano število belih krvnih celic | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti albumina | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zvišanje vrednosti kreatinina | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti natrija | Zelo pogosti | Zelo pogosti | |
| zvišanje vrednosti alkalne fosfataze | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zmanjšano število trombocitov | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zvišanje vrednosti celotnega bilirubina | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zmanjšano število nevtrofilcev | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednostihemoglobina | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti magnezija | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti kalija | Zelo pogosti | Pogosti |
a Okužbe sečil vključujejo okužbo sečil, cistitis, urosepso, okužbo sečil z escherichio, pielonefritis zaradi escherichie, okužbo ledvic, prisotnost nitrita v urinu, pielonefritis, uretritis, bakterijsko okužbo sečil in glivično urogenitalno okužbo.
b Pljučnica vključuje pljučnico, okužbo pljuč, aspiracijsko pljučnico, empiem, konsolidacijo pljuč, plevralno
okužbo, bakterijsko pljučnico, stafilokokno pljučnico, atipično pljučnico, pljučni absces, pljučnico zaradi
Pneumocystis jirovecii, pnevmokokno pljučnico, pljučnico zaradi respiratornega sincicijskega virusa, infekcijski plevralni izliv in virusno pljučnico.
c Za preobčutljivostne reakcije je bil značilen makulopapulozni izpuščaj, pred katerim se je pogosto pojavila povišana telesna temperatura s pridruženimi artralgijami/mialgijami, in sicer med bolnikovim prvim ciklom zdravljenja (navadno med 7. in 21. dnem).
d Preobčutljivost vključuje preobčutljivost na zdravila in preobčutljivost.
e Glavobol vključuje glavobol, sinusni glavobol in tenzijski glavobol.
f Omotica vključuje omotico, vrtoglavico, predsinkopo in posturalno omotico.
g Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu vključuje elektrokardiogram s podaljšanim QT intervalom in elektrokardiogram z nenormalnim intervalom QT.
h Hipertenzija vključuje hipertenzijo in zvišan krvni tlak.
i Krvavitev vključuje epistakso, hemoptizo, kontuzijo, hematurijo, rektalno krvavitev, krvavitev iz nožnice, možgansko krvavitev, travmatski hematom, prisotnost krvi v urinu, krvavitev v veznico, ekhimozo, krvavitev iz dlesni, hematohezijo, petehije, krvaveč mehur, spontani hematom, hematom trebušne stene, krvavitev iz anusa, hemoragično bulozno angino, diseminirano intravaskularno koagulacijo, krvavitev očesa, krvavitev iz želodca, krvavitev iz prebavnega trakta, intrakranialno krvavitev, podkožno krvavitev, hemoroidno krvavitev, hematom jeter, intraabdominalno krvavitev, krvavitev v ustih, krvavitev v požiralniku, medenični hematom, periorbitalni hematom, periorbitalno krvavitev, krvavitev v žrelu, pljučno kontuzijo, purpuro, retroperitonealni hematom, krvavitev iz kože, subarahnoidno krvavitev, hemoragični črevesni divertikel, očesni hematom, hematemezo, krvavitev, hemoragično možgansko kap, krvavitev v jetrih, krvavitev v grlu, krvavitev v spodnjem delu prebavnega trakta, meleno, menoragijo, pozitiven test za prikrito kri, krvavitev po posegu, krvavitev v pomenopavzi, mrežnično krvavitev, krvavitev v beločnico, subduralno krvavitev, travmatski hemotoraks, krvavitev iz tumorja, krvavitev v zgornjem delu prebavnega trakta, krvavitev iz maternice, hematom na mestu vboda v žilo, hemartrozo in hematom.
j Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis vključuje intersticijsko pljučno bolezen, pnevmonitis, radiacijski pnevmonitis, restriktivno pljučno bolezen, sindrom akutne dihalne stiske, alveolitis, bronhiolitis, histiocitozo Langerhansovih celic, radiacijsko poškodbo pljuč, cistično pljučno bolezen, infiltracijo pljuč in senca na pljučih.
k Driska vključuje drisko, analno inkontinenco, nujno potrebo po odvajanju blata, pogosto odvajanje blata in
hipermotiliteto prebavnega trakta.
l Suha usta vključujejo suha usta in suhost sluznice.
m Bolečine v trebuhu vključujejo bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, nelagodje v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha in bolečine v prebavnem traktu.
n Bruhanje vključuje bruhanje, siljenje na bruhanje in regurgitacijo.
o Stomatitis vključuje stomatitis, razjede v ustih, vnetje sluznice in nastanek mehurjev na ustni sluznici.
p Hilozni ascites vključuje hilozni ascites in ascites, hilozni (LLT po MedDRA).
q Izpuščaj vključuje izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, dermatitis, luščenje kože, makulozni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, urtikarijo, alergijski dermatitis, eksfoliativni izpuščaj, papulozni izpuščaj, morbiliformni izpuščaj, pruritični izpuščaj, vezikularni izpuščaj, metuljasti izpuščaj, folikularni izpuščaj, generalizirani izpuščaj, pustularni izpuščaj in kožno reakcijo.
r Na podlagi podatkov iz obdobja trženja.
s Pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let), zdravljenih s selperkatinibom (n = 47), so pogosto (6,4 %) opazili epifiziolizo glave stegnenice.
t Pri bolnikih moškega spola, zdravljenih s selperkatinibom v kliničnih preskušanjih (n = 986), so zelo pogosto (12,4 %) opazili erektilno disfunkcijo.
u Edem vključuje periferni edem, edem obraza, periorbitalni edem, oteklina obraza, lokalizirani edem, periferno oteklino, generalizirani edem, edem vek, oteklino očesa, limfedem, genitalni edem, oteklino skrotuma, angioedem, edem očesa, edem, skrotalni edem, kožni edem, oteklino, orbitalni edem, oteklino testisov, vulvovaginalno oteklino, orbitalno oteklino, penilni edem, periorbitalno oteklino in oteklino vek.
v Utrujenost vključuje utrujenost, astenijo in slabo počutje.
w Na podlagi laboratorijskih ocen. Odstotek je izračunan na podlagi števila bolnikov z izhodiščno oceno in vsaj eno oceno po izhodišču v imenovalcu.
Opis izbranih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib
Zvišanja vrednosti aminotransferaz (zvišanja vrednosti AST/ALT)
Na podlagi laboratorijske ocene so poročali o zvišanjih vrednostih ALT oz. AST pri 59,4 % oziroma 61 % bolnikov. O zvišanju vrednostih ALT ali AST 3. ali 4. stopnje so poročali pri 14,1 % oziroma 9,5 % bolnikov.
Mediana časa do prvega pojava je bila: zvišanje vrednosti AST 4,7 tedna (razpon: 0,7–227,9), zvišanje vrednosti ALT 4,4 tedna (razpon: 0,9–186,1) v študiji LIBRETTO-001, zvišanje vrednosti AST 5,1 tedna (razpon: 0,7–88,1), zvišanje vrednosti ALT 5,1 tedna (razpon: 0,7–110,9) v študiji LIBRETTO-431 in zvišanje vrednosti AST 6,1 tedna (razpon: 0,1–85,1), zvišanje vrednosti ALT 6,1 tedna (razpon: 0,1–85,1) v študiji LIBRETTO-531.
Pri bolnikih, pri katerih se pojavi zvišanje vrednosti ALT ali AST 3. ali 4. stopnje, je priporočljivo
prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).
Podaljšanje intervala QT
Pri 837 bolnikih v študiji LIBRETTO-001, ki so opravili EKG, je pregled podatkov pokazal, da je bila pri 8,1 % bolnikov najvišja vrednost QTcF po izhodišču > 500 ms, pri 21,6 % bolnikov pa je bilo največje podaljšanje intervalov QTcF od izhodišča > 60 ms. Pri 156 bolnikih v študiji LIBRETTO-431, ki so opravili EKG, je bila pri 5,1 % bolnikov najvišja vrednost QTcF po izhodišču > 500 ms, pri 16,7 % bolnikov pa je bilo največje podaljšanje intervalov QTcF od izhodišča > 60 ms. Pri 191 bolnikih v študiji LIBRETTO-531, ki so opravili EKG, je bila pri 3,7 % bolnikov najvišja vrednost QTcF po izhodišču
> 500 ms, pri 17,8 % bolnikov pa je bilo največje podaljšanje intervalov QTcF od izhodišča > 60 ms.
V študijah LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 in LIBRETTO-531 niso poročali o pojavu torsade de pointes, dogodkih ≥ 3. stopnje ali klinično pomembnih aritmijah med zdravljenjem, ventrikularni tahikardiji, ventrikularni fibrilaciji ali ventrikularnem plapolanju. Pri bolnikih s pomembno srčno boleznijo v anamnezi so poročali o dogodkih nenadne smrti in srčnega zastoja s smrtnim izidom. V vseh študijah so zaradi podaljšanja intervala QT zdravljenje s selperkatinibom prekinili pri dveh bolnikih (0,2 %). Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja ali prilagoditev odmerka zdravila Retsevmo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Hipertenzija
Pri 837 bolnikih, ki so jim izmerili krvni tlak v študiji LIBRETTO-001, je bila mediana največjega zvišanja sistoličnega tlaka od izhodišča 32 mm Hg (razpon: od –15 do +100). Rezultati za diastolični krvni tlak so bili podobni, le zvišanja so bila manjša. V študiji LIBRETTO-001 je izhodiščno stopnjo krvnega tlaka med zdravljenjem ohranilo le 10,3 % bolnikov, pri 40,7 % se je tlak povečal za eno stopnjo, pri 38,5 % za dve stopnji, pri 9,8 % pa za tri stopnje. O hipertenziji kot o neželenem dogodku med zdravljenjem so poročali pri 44,8 % bolnikov s hipertenzijo v anamnezi (28,2 % 3. ali 4. stopnje) in pri 41,7 % bolnikov brez hipertenzije v anamnezi (14,1 % 3. ali 4. stopnje).
Pri 154 bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, ki so jim izmerili krvni tlak v študiji LIBRETTO-431, je izhodiščno stopnjo krvnega tlaka med zdravljenjem ohranilo 23,4 % bolnikov, zdravljenih s selperkatinibom, pri 49,4 % se je tlak povečal za eno stopnjo, pri 22,7 % za dve stopnji, pri 3,3 % pa za tri stopnje.
Pri 192 bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, ki so jim merili krvni tlak v študiji LIBRETTO-531, je izhodiščno stopnjo krvnega tlaka med zdravljenjem ohranilo 20,8 % bolnikov, zdravljenih s selperkatinibom, pri 43,8 % se je tlak povečal za eno stopnjo, pri 27,6 % za dve stopnji, pri 6,8 % pa za tri stopnje.
Skupno se je hipertenzija 3. stopnje (opredeljena kot najvišji sistolični krvni tlak nad 160 mm Hg) v študiji LIBRETTO-001 med zdravljenjem pojavila pri 19,8 % bolnikov, v študiji LIBRETTO-431 pri 20,3 % bolnikov in v študiji LIBRETTO-531 pri 19,2 % bolnikov. O hipertenziji 4. stopnje med zdravljenjem so poročali pri 0,1 % bolnikov v študiji LIBRETTO-001, v študijah LIBRETTO-431 in LIBRETTO-531 pa o tem niso poročali.
Zaradi hipertenzije so trajno prekinili zdravljenje pri dveh bolnikih (0,2 %) v študiji LIBRETTO-001 in pri nobenem bolniku v študijah LIBRETTO-431 in LIBRETTO-531. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi hipertenzija, je priporočljivo prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje s selperkatinibom je treba trajno prekiniti, če medicinsko pomembne hipertenzije z antihipertenzivnim zdravljenjem ni mogoče obvladati (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost
Znaki in simptomi preobčutljivosti so vključevali povišano telesno temperaturo, izpuščaj in artralgije ali mialgije s sočasnim zmanjšanjem števila trombocitov ali zvišanjem vrednosti aminotransferaz.
V študiji LIBRETTO-001 je 24,0 % (201/837 bolnikov, zdravljenih s selperkatinibom, predhodno prejemalo zdravljenje z imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1. Preobčutljivost se je pojavila pri skupno 5,7 % (48/837) bolnikov, ki so prejemali selperkatinib, kar vključuje pojav preobčutljivosti 3. stopnje pri 1,9 % (16/837) bolnikov.
Od 48 bolnikov s preobčutljivostjo v študiji LIBRETTO-001 jih je 54,2 % (26/48) imelo NSCLC in so
predhodno prejemali imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1.
Preobčutljivost 3. stopnje se je v študiji LIBRETTO-001 pojavila pri 3,5 % (7/201) bolnikov, predhodno zdravljenih z imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1.
V študiji LIBRETTO-001 je bila mediana časa do pojava 1,9 tedna (razpon: od 0,7 do 203,9 tedna): 1,7 tedna pri bolnikih s predhodno imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1 in 4,4 tedna pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-L1.
V študijo LIBRETTO-431 so bili vključeni bolniki z napredovalim ali metastatskim NSCLC. Preobčutljivost se je pojavila pri 1,9 % (3/158) bolnikov, ki so prejemali selperkatinib, vključno s preobčutljivostjo 3. stopnje pri 0,6 % (1/158) bolnikov. V združeni analizi bolnikov z NSCLC, ki so prejemali selperkatinib in ki so se predhodno zdravili z zaviralci PD-1/PD-L1, se je na podlagi študij LIBRETTO-001 in LIBRETTO-431 (N = 205) preobčutljivost pojavila pri 16,6 % bolnikov, vključno s preobčutljivostjo ≥ 3. stopnje pri 5,9 % bolnikov.
V študijo LIBRETTO-531 so bili vključeni bolniki z napredovalim ali metastatskim MTC. Preobčutljivost se je pojavila pri 1 bolniku (0,5 % [1/193]), ki je prejemal selperkatinib. Pri tem bolniku se je pojavila preobčutljivost 3. stopnje.
Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja ali prilagoditev odmerka zdravila Retsevmo (glejte poglavje 4.2).
Krvavitve
Hemoragični dogodki 3. ali višje stopnje so se pojavili pri 2,5 % bolnikov, zdravljenih s selperkatinibom v študijah LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 in LIBRETTO-531. V študiji LIBRETTO-001 je to vključevalo štiri (0,5 %) bolnike s hemoragičnimi dogodki s smrtnim izidom, dva z možgansko krvavitvijo in po eden s krvavitvijo na mestu traheostome in hemoptizo. V študijah LIBRETTO-431 ali LIBRETTO-531 pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, niso poročali o hemoragičnih dogodkih s smrtnim izidom. Mediana časa do pojava je bila 34,1 tedna (razpon: od 0,1 tedna do 234,6 tedna) v študiji LIBRETTO-001, 16,8 tedna (razpon: od 1,1 tedna do 94,1 tedna) v študiji LIBRETTO-431 in 10,7 tedna (razpon: od 1,0 do 124,1 tedna) v študiji LIBRETTO-531.
Pri bolnikih z življenje ogrožajočo krvavitvijo ali ponovljeno hudo krvavitvijo je treba zdravljenje s selperkatinibom trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Dodatne informacije glede posebnih skupin bolnikov
Pediatrični bolniki
V študiji LIBRETTO-001 so bili trije bolniki, stari < 18 let (razpon: 15–17), z MTC z mutacijo RET. V študiji LIBRETTO-121 je bilo 11 bolnikov, starih < 18 let (razpon: 2–17), z MTC z mutacijo RET, 13 bolnikov, starih < 18 let (razpon: 6–17), z rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, in šest bolnikov, starih < 18 let (razpon: 5–15) s solidnimi tumorji s spremembo RET, od katerih so imeli trije bolniki solidne tumorje s fuzijo RET. V študiji LIBRETTO-531 je bil en bolnik, star 12 let, z MTC z mutacijo RET. Pri bolnikih, starih < 18 let, zdravljenih s selperkatinibom, so poročali o primerih epifiziolize glave stegnenice (glejte poglavje 4.4). Drugih edinstvenih izsledkov glede varnosti pri otrocih, starih manj kot 18 let, niso ugotovili.
Seznam neželenih učinkov v študiji LIBRETTO-121
Pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, starih ≤ 21 let, zdravljenih
s selperkatinibom v študiji LIBRETTO-121, so prikazani v preglednici 6.
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti.
Skupine pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Mediana časa zdravljenja s selperkatinibom je bila 30,26 meseca.
Preglednica 6 Neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib v študiji LIBRETTO-121 (n = 36)
| Organski sistem po MedDRA | Prednostni izraz po MedDRA | Pogostnost vsehstopenj# | Pogostnost ≥ 3. stopnje |
| Okužbe in infestacije | okužbe sečila | Zelo pogosti | Pogosti |
| pljučnicab | Pogosti | Pogosti | |
| Bolezni imunskega sistemac | preobčutljivostd | Zelo pogosti | Pogosti |
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidizeme | Zelo pogosti | - |
| Presnovne in prehranskemotnje | zmanjšanje apetita | Pogosti | - |
| Bolezni živčevja | glavobol | Zelo pogosti | - |
| omotica | Zelo pogosti | - | |
| Srčne bolezni | podaljšanje intervala QT v elektrokardiogramuf | Zelo pogosti | Pogosti |
| Žilne bolezni | krvavitevg | Zelo pogosti | - |
| hipertenzija | Pogosti | Pogosti | |
| Bolezni prebavil | driskah | Zelo pogosti | Pogosti |
| navzea | Zelo pogosti | Pogosti | |
| bolečine v trebuhui | Zelo pogosti | - | |
| bruhanje | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zaprtje | Zelo pogosti | Pogosti | |
| stomatitis | Zelo pogosti | - | |
| suha usta | Pogosti | - | |
| hilozni ascites | Pogosti | - | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščajj | Zelo pogosti | - |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišičnoskeletne bolečinek | Zelo pogosti | - |
| epifizioliza glave stegnenice | Pogosti | Pogosti | |
| Motnje reprodukcije in dojk | erektilna disfunkcijal | Zelo pogosti | Pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija | Zelo pogosti | - |
| utrujenostm | Zelo pogosti | - | |
| edemn | Zelo pogosti | - | |
| povečanje telesne mase | Zelo pogosti | Zelo pogosti | |
| Preiskaveo | znižanje vrednosti kalcija | Zelo pogosti | Zelo pogosti |
| zvišanje vrednosti ALT | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti albumina | Zelo pogosti | - | |
| zvišanje vrednosti AST | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zvišanje vrednosti alkalne fosfataze | Zelo pogosti | - |
| Organski sistem po MedDRA | Prednostni izraz po MedDRA | Pogostnost vsehstopenj# | Pogostnost ≥ 3. stopnje |
| zmanjšano število belih krvnih celic | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zmanjšano število nevtrofilcev | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednostihemoglobina | Zelo pogosti | Zelo pogosti | |
| zvišanje vrednosti celotnega bilirubina | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti magnezija | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zmanjšano število trombocitov | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zmanjšano število limfocitov | Zelo pogosti | Zelo pogosti | |
| znižanje vrednosti kalija | Zelo pogosti | Pogosti | |
| zvišanje vrednosti kreatinina | Zelo pogosti | Pogosti | |
| znižanje vrednosti natrija | Zelo pogosti | - |
#Med 36 bolniki v študiji LIBRETTO-121 je bilo 31 bolnikov mlajših od 18 let, 5 bolnikov pa je bilo starih od 18 do 21 let.
a Okužbe sečil vključujejo okužbo sečil in cistitis.
b Pljučnica vključuje pljučnico in pljučnico zaradi respiratornega sincicijskega virusa.
c Za preobčutljivostne reakcije je bil značilen makulopapulozni izpuščaj, pred katerim se je pogosto pojavila povišana telesna temperatura s pridruženimi artralgijami/mialgijami, in sicer med bolnikovim prvim ciklom zdravljenja (navadno med 7. in 21. dnem).
d Preobčutljivost vključuje preobčutljivost na zdravila in preobčutljivost.
e Hipotiroidizem vključuje hipotiroidizem, zvišanje vrednosti TSH v krvi in zvišanje vrednosti tiroglobulina.
f Podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu vključuje elektrokardiogram s podaljšanim QT intervalom in elektrokardiogram s podaljšanim QRS kompleksom.
g Krvavitev vključuje epistakso, hematurijo, podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa, analno krvavitev, prisotnost krvi v urinu, hemoptizo, menoragijo in krvavitev v ustih.
h Driska vključuje drisko in analno inkontinenco.
i Bolečine v trebuhu vključujejo bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha in nelagodje v trebuhu.
j Izpuščaj vključuje makulopapulozni izpuščaj, izpuščaj, eritematozni izpuščaj in urtikarijo.
k Mišičnoskeletne bolečine vključujejo artralgijo, bolečine v okončini, bolečine v hrbtu, bolečine v prsnem košu, ki niso povezane s srcem, bolečine v kosteh, mišičnoskeletne bolečine v prsnem košu, mišičnoskeletne bolečine in bolečine v vratu.
l Erektilna disfunkcija pri moških bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom. Imenovalec je prilagojen, ker gre za dogodek, spolno specifičen za moške (n = 19)
m Utrujenost vključuje utrujenost, astenijo in slabo počutje.
n Edem vključuje edem obraza, periferni edem, periorbitalni edem, generalizirani edem, localizirani edem in oteklino.
o Na podlagi laboratorijskih ocen. Odstotek je izračunan na podlagi števila bolnikov z izhodiščno oceno in vsaj eno oceno po izhodišču v imenovalcu.
Starejši bolniki
Med bolniki v študiji LIBRETTO-001, ki so prejemali selperkatinib, jih je bilo 24,7 % starih ≥ 65–74 let, 8,6 % 75–84 let in 1,0 % ≥ 85 let. V študiji LIBRETTO-431 je bilo 26,6 % bolnikov, ki so prejemali selperkatinib, starih ≥ 65–74 let, 9,5 % 75–84 let in 1,3 % ≥ 85 let. V študiji LIBRETTO-531 je bilo 20,2 % bolnikov, ki so prejemali selperkatinib, starih ≥ 65–74 let, 5,2 % 75–84 let in
nobeden ≥ 85 let. Pogostnost resnih neželenih učinkov, o katerih so poročali v študiji LIBRETTO-001, je bila večja pri bolnikih, starih ≥ 65–74 let (58,0 %), 75–84 let (62,5 %) in ≥ 85 let (100,0 %), kot pri bolnikih, starih < 65 let (46,7 %), in v študiji LIBRETTO-431 večja pri bolnikih, starih ≥ 65–74 let
(38,1 %), 75–84 let (46,7 %) in ≥ 85 let (50,0 %), kot pri bolnikih, starih < 65 let (31,3 %). Pogostnost resnih neželenih dogodkov, o katerih so poročali v študiji LIBRETTO-531, je bila večja pri bolnikih, starih 75–84 let (50 %), kot pri bolnikih, starih < 65 let (20,8 %) in 65–74 let (17,9 %).
V študiji LIBRETTO-001 je bila pogostnost neželenih učinkov, ki so pripeljali do prekinitve zdravljenja s selperkatinibom, večja pri bolnikih, starih ≥ 65–74 let (10,1 %), 75–84 let (19,4 %) in
≥ 85 let (37,5 %), kot pri bolnikih, starih < 65 let (7,6 %). V študiji LIBRETTO-431 je bila pogostnost neželenih učinkov, ki so pripeljali do prekinitve zdravljenja s selperkatinibom, večja pri bolnikih, starih ≥ 65–74 let (14,3 %) in 75–84 let (20,0 %), kot pri bolnikih, starih < 65 let (7,1 %). Zdravljenje s selperkatinibom zaradi neželenih učinkov ni bilo prekinjeno pri nobenem bolniku, starem ≥ 85 let. V študiji LIBRETTO-531 je bila pogostnost neželenih dogodkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja s selperkatinibom, večja pri bolnikih, starih 75–84 let (10,0 %) in ≥ 65–74 let (7,7 %), kot pri bolnikih, starih < 65 let (3,5 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Retsevmo 80 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz; oznaka ATC: L01EX22
Mehanizem delovanja
Selperkatinib je zaviralec receptorske tirozin kinaze RET (rearranged during transfection – prerazporejen med transfekcijo). Selperkatinib je zaviral RET divjega tipa in več mutiranih izooblik RET kot tudi VEGFR1 in VEGFR3 z vrednostmi IC50 od 0,92 nM do 67,8 nM. V drugih encimskih testih je selperkatinib v večjih koncentracijah, ki so bile še klinično dosegljive, zaviral tudi FGFR 1, 2 in 3. V vezavnem testu s selperkatinibom v koncentraciji 1 µM so opazili pomembno antagonistično vezavno aktivnost (> 50 %) za prenašalec 5-HT (serotonin) (70,2 % antagonist) in α2C-adrenoreceptor (51,7 % antagonist). Koncentracija 1 µM je približno 7-krat večja od največje koncentracije nevezanega selperkatiniba v plazmi pri učinkovitem odmerku.
Določene točkovne mutacije v genu RET ali kromosomske prerazporeditve, ki vključujejo fuzije znotraj bralnega okvirja gena RET z različnimi partnerji, lahko pripeljejo do konstitutivno aktiviranih himernih fuzijskih beljakovin RET, ki s spodbujanjem celične proliferacije na tumorskih celičnih linijah lahko delujejo kot onkogena gonila. Pri tumorskih modelih in vitro ter in vivo je selperkatinib dokazal protitumorsko aktivnost v celicah s konstitutivno aktivirano beljakovino RET, ki je posledica genskih fuzij in mutacij, vključno s CCDC6-RET, KIF5B-RET, z RET V804M in RET M918T. Poleg tega je selperkatinib pokazal protitumorsko aktivnost pri miših z intrakranialnim vsadkom tumorja, pozitivnega na fuzijo RET, pridobljenega iz bolnika.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
V podrobni študiji QT s pozitivno kontrolo pri 32 zdravih preiskovancih niso opazili večje spremembe (tj. > 20 ms) intervala QTcF pri koncentracijah selperkatiniba, podobnih koncentracijam, opaženim pri
terapevtskem odmerjanju. Analiza povezave med izpostavljenostjo in odzivom je pokazala, da supraterapevtske koncentracije lahko pripeljejo do podaljšanja QTc za > 20 ms.
Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o podaljšanju intervala QT. Zato bo pri bolnikih
morda potrebna prekinitev odmerjanja ali prilagoditev odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Retsevmo so ovrednotili pri odraslih bolnikih z napredovalim NSCLC, pozitivnim na fuzijo RET, rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, drugih solidnih tumorjih, pozitivnih na fuzijo RET, ter pri odraslih in mladostnikih z MTC z mutacijo RET, vključenih v multicentrično, odprto klinično študijo faze I/II z eno skupino: študija LIBRETTO-001. Učinkovitost zdravila Retsevmo pri NSCLC, pozitivnem na fuzijo RET, so potrdili v študiji faze III LIBRETTO-431 (glejte poglavje Predhodno nezdravljen NSCLC, pozitiven na fuzijo RET). Učinkovitost zdravila Retsevmo pri MTC z mutacijo RET je bila potrjena v študiji faze III LIBRETTO-531 (glejte poglavje Medularni rak ščitnice (MTC) z mutacijo RET, predhodno nezdravljen z vandetanibom in kabozantinibom).
Študija LIBRETTO-001 je zajemala dva dela: fazo I (povečevanje odmerka) in fazo II (širjenje odmerjanja). Primarni cilj faze I je bil določiti priporočeni odmerek selperkatiniba za fazo II. Primarni cilj faze II je bil ovrednotiti protitumorsko aktivnost selperkatiniba z določanjem objektivne stopnje odziva (ORR –objective response rate) po presoji neodvisnega odbora za pregled. Vključeni so bili bolniki z merljivo ali nemerljivo boleznijo po merilih RECIST 1.1, z dokazano spremembo gena RET v tumorju. Bolniki z metastazami v centralnem živčnem sistemu (CŽS) so bili primerni, če so bili stabilni, medtem ko so bili bolniki s simptomatskim primarnim tumorjem CŽŠ, z metastazami, leptomeningealno karcinomatozo ali s kompresijo hrbtenjače izključeni. Bolniki z znano primarno gonilno spremembo, ki ne zajema RET, s klinično pomembno aktivno srčno-žilno boleznijo ali z miokardnim infarktom ali intervalom QTcF > 470 ms v anamnezi so bili izključeni.
Bolniki v fazi II študije so prejemali zdravilo Retsevmo v odmerku 160 mg peroralno dvakrat na dan do nesprejemljive toksičnosti ali napredovanja bolezni. Identifikacija spremembe gena RET je bila prospektivno določena v lokalnih laboratorijih s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS – next generation sequencing), z verižno reakcijo s polimerazo (PCR – polymerase chain reaction) ali s fluorescenčno hibridizacijo in situ (FISH – fluorescence in situ hybridization). Primarno merilo izida učinkovitosti je bila ORR, kot je skladno z merili RECIST v1.1 ocenil odbor za slepi neodvisni pregled (IRC – Independent Review Committee). Sekundarni izidi učinkovitosti so vključevali trajanje odziva (DOR – duration of response), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival).
Predhodno nezdravljen NSCLC, pozitiven na fuzijo RET
LIBRETTO-431
Učinkovitost zdravila Retsevmo pri NSCLC, pozitivnem na fuzijo RET, je bila potrjena v študiji LIBRETTO-431, multicentrični, randomizirani, odprti primerjalni študiji faze III, v kateri so primerjali selperkatinib in zdravljenje na osnovi platine in pemetrekseda ter s pembrolizumabom ali brez njega, pri bolnikih z napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim na fuzijo RET. Za vključitev so bili primerni odrasli bolniki s histološko potrjenim, neoperabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, ki se predhodno še niso zdravili s sistemskim zdravljenjem za metastatsko bolezen. Primerni so bili tudi bolniki, ki so prejemali adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje, če je bil zadnji odmerek sistemskega zdravljenja dan vsaj 6 mesecev pred randomizacijo. Bolniki so prejemali 160 mg selperkatiniba dvakrat na dan (začetni odmerek) ali zdravljenja na osnovi platine in pemetrekseda ter s pembrolizumabom ali brez njega. Bolnike so stratificirali glede na geografsko regijo (Vzhodna Azija v primerjavi z ostalimi regijami), stanje možganskih metastaz ob izhodišču po oceni raziskovalca (odsotne ali neznano v primerjavi s prisotnimi) in glede na to, ali je raziskovalec nameraval (pred randomizacijo) bolnika zdraviti s pembrolizumabom ali ne. Primarno merilo učinkovitosti je bilo PFS po merilih RECIST 1.1 po oceni slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR - blinded independent central review). Sekundarni izidi učinkovitosti so vključevali OS, ORR/DOR/stopnja obvladovanja bolezni (DCR - disease control rate) po oceni BICR, intrakranialno
ORR/DOR po oceni BICR in čas do poslabšanja pljučnih simptomov glede na vprašalnik za ocenjevanje simptomov NSCLC-SAQ (SAQ - symptom assessment questionnaire).
Od 261 vključenih in randomiziranih bolnikov v populaciji z namenom zdravljenja (ITT- intention to treat) v študiji LIBRETTO-431 jih je bilo 212 stratificiranih glede na to, ali je raziskovalec nameraval bolnika zdraviti s pembrolizumabom ali ne (pred randomizacijo), kar je tvorilo populacijo ITT-pembrolizumab. V populaciji ITT-pembrolizumab je 129 bolnikov prejemalo selperkatinib, 83 kemoterapijo na osnovi platine in pemetrekseda, skupaj s pembrolizumabom. Mediana starosti bolnikov v populaciji ITT-pembrolizumab je bila 61,5 leta (razpon: od 31 do 84 let). 53,3 % bolnikov je bilo žensk. 41,3 % bolnikov je bilo belcev, 56,3 % Azijcev, 1 % temnopoltih. 67,9 % ni nikoli kadilo. V populaciji ITT-pembrolizumab jih je 93 % imelo metastatsko bolezen, 20,3 % bolnikov pa je imelo ob izhodišču metastaze v CŽS. Stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0–1 (96,7 %) ali 2 (3,3 %). Najpogostejši fuzijski partner je bil KIF5B (44,8 %), ki mu je sledil CCDC6 (9,9 %). V študiji so dosegli primarni opazovani dogodek izboljšanja PFS v populaciji ITT-pembrolizumab in ITT. Rezultati primarne učinkovitost pri populaciji ITT-pembrolizumab pri bolnikih s predhodno nezdravljenim NSCLC, pozitivnim na fuzijo RET, so povzeti v preglednici 7 in na sliki 1.
Preglednica 7 LIBRETTO-431: povzetek podatkov o učinkovitosti (ocena BICR, populacija ITT-pembrolizumab)
| selperkatinib | Kontrola (kemoterapija na osnovi platine in pemetrekseda, skupaj s pembrolizumabom) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | N = 129 | N = 83 |
| Mediana [meseci] (95-% IZ) | 24,84 (16,89; NE) | 11.17 (8,77; 16,76) |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,465 (0,309; 0,699) | |
| p-vrednost stratificiranega logaritma | 0,0002 | |
| 24-mesečna stopnja PFS (%) (95 % IZ) | 54,2 (43,6; 63,6) | 31,6 (20,1; 43,7) |
| Objektivni odziv (CR + PR) | ||
| % (95-% IZ) | 83,7 (76,2; 89,6) | 65,1 (53,8; 75,2) |
| Popolni odziv n (%) | 9 (7,0) | 5 (6,0) |
| Delni odziv n (%) | 99 (76,7) | 49 (59,0) |
| Trajanje odziva* | ||
| Mediana [meseci] (95-% IZ) | 24,18 (17,94; NE) | 11.47 (9,66; 23,26) |
| Delež (%) bolnikov s trajanjem odziva | ||
| 24 mesecev (95-% IZ) | 59,6 (47,5; 69,8) | 22,8 (6,3; 45,5) |
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR
= delni odziv (partial response)
*Mediana trajanja spremljanja je bila 17,97 meseca (25., 75. percentil: 12,32; 21,03) v skupini s
selperkatinibom in 14,55 meseca (25., 75. percentil: 9,69; 20,73) v kontrolni skupini. Datum zaključka zbiranja podatkov: 1. maj 2023.
Slika 1. LIBRETTO-431: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (ocena BICR, populacija ITT-pembrolizumab)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 1. maj 2023
Podatki o OS ob času primarne analize PFS še niso bili dokončni. Ob času posodobljene opisne vmesne analize OS (za končno analizo je bilo potrebnih 43 % vnaprej opredeljenih dogodkov OS, z zaklepanjem podatkov na dan 1. maja 2024) v populaciji ITT so v dveh skupinah opazili 75 dogodkov, razmerje tveganja (HR – hazard ratio) je bilo 1,259 ([95-% IZ: 0,777; 2,040]; p = 0,3496). Po
30 mesecih je bila ocenjeno celokupno preživetje v skupini s selperkatinibom 71 % (95-% IZ: 63; 78), v kontrolni skupini pa 76 % (95-% IZ: 66; 84). Na OS lahko vpliva neravnovesje v terapijah po napredovanju bolezni. Od 68 bolnikov iz kontrolne skupine, pri katerih je bolezen napredovala, je
50 bolnikov (74 %) ob napredovanju prejemalo selperkatinib. Od 71 bolnikov iz skupine s selperkatinibom, pri katerih je bolezen napredovala, je 16 (23 %) prejelo kemoterapijo in/ali zdravljenje z zaviralcem imunskih kontrolnih točk, 44 (62 %) pa je še naprej prejemalo selperkatinib.
V populaciji ITT-pembrolizumab je selperkatinib pomembno podaljšal čas do poslabšanja simptomov NSCLC po navedbah bolnikov, izmerjeno s skupno oceno po NSCLC SAQ (povečanje za ≥ 2 točki), v primerjavi s kontrolo (HR: 0,34 [95-% IZ: 0,20; 0.55]; mediana časa v skupini s selperkatinibom ni bila dosežena, v kontrolni skupini pa je znašala 1,9 meseca [95-% IZ: 0,7; 6,6]). Poleg tega je selperkatinib pomembno podaljšal čas do potrjenega poslabšanja telesnega funkcioniranja in je ohranil splošno kakovost življenja skozi čas.
LIBRETTO-001
Od 362 bolnikov z NSCLC, pozitivnih na fuzijo RET, vključenih v študijo LIBRETTO-001, se jih 69 še ni zdravilo. Mediana starosti je bila 63 let (razpon od 23 let do 92 let). 62,3 % bolnikov je bilo ženskega spola. 69,6 % bolnikov je bilo belcev, 18,8 % Azijcev, 5,8 % temnopoltih in 69,6 % jih ni nikoli kadilo. Večina bolnikov (98,6 %) je imela ob vključitvi metastatsko bolezen in 23,2 % je imelo po presoji raziskovalca ob izhodišču metastaze v CŽS. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0-1 (94,2 %) ali 2 (5,8 %). Najpogostejši fuzijski partner je bil KIF5B (69,6 %), ki sta mu sledila CCDC6 (14,5 %) in NCOA4 (1,4 %). Rezultati učinkovitosti pri predhodno nezdravljenih bolnikih z NSCLC, pozitivnimi na fuzijo RET, so povzeti v preglednici 8.
Preglednica 8 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki, primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 69 |
| Objektivni odziv (CR + PR) | |
| % (95-% IZ) | 82,6 (71,6; 90,7) |
| Popolni odziv n (%) | 5 (7,2) |
| Delni odziv n (%) | 52 (75,4) |
| Trajanje odziva (meseci)* | |
| Mediana (95-% IZ) | 20,23 (15,4; 29,5) |
| Stopnja (%) bolnikov s trajanjem odziva | |
| ≥ 6 mesecev (95-% IZ) | 87,5 (75,5; 93,8) |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 66,7 (52,4; 77,6) |
IZ = interval zaupanja, CR = popolni odziv (complete response), PR = delni odziv (partial response)
*Mediana trajanja spremljanja je bila 37,09 meseca (25., 75. percentil: 24,0; 45,1) Datum zaključka zbiranja podatkov: 13. januar 2023
Predhodno zdravljen NSCLC, pozitiven na fuzijo RET
Predhodno kemoterapijo na osnovi platine je prejelo 247 bolnikov v študiji LIBRETTO-001. Mediana starosti je bila 61 let (razpon od 23 let do 81 let). 56,7 % bolnikov je bilo ženskega spola. 43,7 % bolnikov je bilo belcev, 47,8 % je bilo Azijcev, 4,9 % temnopoltih in 66,8 % jih ni nikoli kadilo.
Večina bolnikov (98,8 %) je imela ob vključitvi metastatsko bolezen in 31,2 % je imelo po presoji raziskovalca ob izhodišču metastaze v CŽS. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0-1 (97,1 %) ali 2 (2,8 %). Najpogostejši fuzijski partner je bil KIF5B (61,9 %), ki sta mu sledila CCDC6 (21,5 %) in NCOA4 (2,0 %). Mediana števila predhodnih sistemskih režimov zdravljenja je bila 2 (razpon 1–15), 43,3 % (n = 107/247) pa je prejelo 3 ali več predhodnih sistemskih režimov zdravljenja; predhodna zdravljenja so vključevala zaviralec PD1/PD-L1 (58,3 %), multikinazni
zaviralec (MKI) (31,6 %) in taksane (34,8 %); 41,3 % je prejelo drugo sistemsko zdravljenje. Rezultati učinkovitosti pri predhodno zdravljenih bolnikih z NSCLC, pozitivnimi na fuzijo RET, so povzeti v preglednici 9.
Preglednica 9 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 247 |
| Objektivni odziv (CR + PR) | |
| % (95-% IZ) | 61,5 (55,2; 67,6) |
| Popolni odziv(CR – Complete Response) n (%) | 20 (8,1) |
| Delni odziv(PR - Partial Response) n (%) | 132 (53,4) |
| Trajanje odziva (meseci)* | |
| Mediana (95-% IZ) | 31,6 (20,4; 42,3) |
| Stopnja (%) bolnikov s trajanjem odziva | |
| ≥ 6 mesecev (95-% IZ) | 87,0 (80,4; 91,5) |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 73,0 (65,0; 79,5) |
IZ = interval zaupanja, CR = popolni odziv (complete response), PR = delni odziv (partial response)
*Mediana trajanja spremljanja je bila 39,52 meseca (25., 75. percentil: 24,6; 45,0) Datum zaključka zbiranja podatkov: 13. januar 2023
Odziv CŽS pri NSCLC, pozitivnem na fuzijo RET
V študiji LIBRETTO-431 je ORR v CŽS, ki ga je ocenil BICR, znašal 82,4 % (14/17; 95-% IZ: 56,6; 96,2) pri 17 bolnikih z merljivimi možganskimi metastazami ob izhodišču, zdravljenimi s selperkatinibom, in 58,3 % (7/12; 95-% IZ: od 27,7 do 84,4) pri 12 bolnikih v kontrolni skupini populacije ITT-pembrolizumab. CR so opazili pri 6/17 (35,3 %) bolnikih v skupini s selperkatinibom in 2/12 (16,7 %) bolnikih v kontrolni skupini. Z mediano časa spremljanja za DOR 9,92 meseca (95-% IZ: 7,66; 18,10) v skupini s selperkatinibom in 12,68 meseca (95-% IZ: 2,79; NE) v kontrolni skupini mediana DOR pri selperkatinibu ni bila dosežena (95-% IZ: 7,62; NE), pri kontroli pa je znašala
13,4 meseca (95-% IZ: 3,45; NE). Pri 192 bolnikih, pri katerih so bile na voljo izhodiščne intrakranialne slike, je razmerje ogroženosti, specifično za vzrok, za čas do napredovanja v CŽS, ki ga je ocenil BICR, znašalo 0,28; 95-% IZ: 0,12; 0,68 (HR 0,17; 95-% IZ: 0,04; 0,69 za 150 bolnikov pred
izhodiščnih intrakranialnih metastaz in HR 0,61; 95-% IZ: 0,19; 1,2 za 42 bolnikov z izhodiščnimi intrakranialnimi metastazami). Do prvega dogodka napredovanja v CŽS je prišlo pri 8 bolnikih (6,7 %) v skupini s selperkatinibom in 13 bolnikih (18,1 %) v kontrolni skupini.
ORR v CŽS, ki ga je ocenil IRC, je znašal 84,6 % (22/26; 95-% IZ: 65,1; 95,6) pri 26 bolnikih z merljivo boleznijo v študiji LIBRETTO-001. CR so opazili pri 7 (26,9 %) bolnikih, PR pa pri 15 (57,5 %) bolnikih. Mediana DOR v CŽS je bila 9,36 meseca (95-% IZ: 7,4; 15,3).
Predhodno še ne sistemsko zdravljen rak ščitnice, pozitiven na fuzijo RET
Med bolniki z rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, ki se predhodno še niso zdravili s sistemskim zdravljenjem, razen z radioaktivnim jodom, in so bili vključeni v študijo LIBRETTO-001, je bilo
24 bolnikov mogoče spremljati vsaj 6 mesecev in so se šteli kot primerni za oceno učinkovitosti. Mediana starosti je bila 60,5 leta (razpon od 20 do 84 let). 58,3 % bolnikov je bilo moških. 75 % bolnikov je bilo belcev. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0–1 (95,8 %) ali 2 (4,2 %). 100 % bolnikov je imelo v anamnezi metastatsko bolezen. 22 od 24 bolnikov (91,7 %) je pred vključitvijo prejemalo radioaktivni jod in so se zato šteli za neodzivne na radioaktivni jod. Različne histologije, prisotne pri 24 bolnikih, so zajemale papilarne (n = 23) in slabo diferencirane (n = 1).
Najpogostejši fuzijski partner je bil CCDC6 (62,5 %), ki mu je sledil NCOA4 (29,2 %). Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, ki se predhodno še niso zdravili s sistemskim zdravljenjem, so povzeti v preglednici 10.
Preglednica 10 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 24 |
| Objektivni odziv (CR + PR) | |
| % (95-% IZ) | 95,8 (78,9; 99,9) |
| Popolni odziv n (%) | 5 (20,8) |
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 24 |
| Delni odziv n (%) | 18 (75,0) |
| Trajanje odziva (meseci)* | |
| Mediana (95-% IZ) | NE (42,8; NE) |
| Delež (%) bolnikov s trajanjem odziva | |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 100,0 (100,0; 100,0) |
| ≥ 24 mesecev (95-% IZ) | 94,4 (66,6; 99,2) |
| ≥ 36 mesecev (95-% IZ) | 88,9 (62,4; 97,1) |
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR
= delni odziv (partial response)
*Mediana trajanja spremljanja je bila 54,80 meseca (25., 75. percentil: 32,3; 62,5) Datum zaključka zbiranja podatkov: 14. februar 2025
Predhodno zdravljen rak ščitnice, pozitiven na fuzijo RET
Med bolniki z rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, predhodno zdravljenimi s sistemskim zdravljenjem, razen z radioaktivnim jodom, ki so bili vključeni v študijo LIBRETTO-001, so 41 bolnikom lahko sledili vsaj šest mesecev in so veljali za primerne za ocenjevanje učinkovitosti. Mediana starosti je bila 58 let (razpon od 25 do 88 let). 43,9 % bolnikov je bilo moških. 58,5 % bolnikov je bilo belcev, 29,3 % je bilo Azijcev in 7,3 % temnopoltih. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0–1 (92,7 %) ali 2 (7,3 %). 100 % bolnikov je imelo metastatsko bolezen. Bolniki so mediano prejeli tri predhodna sistemska zdravljenja (razpon: 1–7). Najpogostejša predhodna zdravljenja so vključevala radioaktivni jod (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8 % bolnikov je prejelo drugo sistemsko zdravljenje. Različne histologije, prisotne pri 41 bolnikih, so zajemale papilarne (n = 31), slabo diferencirane (n = 5), anaplastične (n = 4) in Hürthlejeve celice (n = 1). Najpogostejši fuzijski partner je bil CCDC6 (61,0 %), ki mu je sledil NCOA4 (19,5 %).
Rezultati učinkovitosti pri predhodno zdravljenem raku ščitnice, pozitivnem na fuzijo RET, so povzeti v preglednici 11.
Preglednica 11 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| n | 41 |
| Objektivni odziv (CR + PR) | |
| % (95-% IZ) | 85,4 (70,8; 94,4) |
| Popolni odziv n (%) | 5 (12,2) |
| Delni odziv n (%) | 30 (73,2) |
| Trajanje odziva (meseci)* | |
| Mediana (95-% IZ) | 26,7 (12,1; NE) |
| Delež (%) bolnikov s trajanjem odziva | |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 71,7 (52,4; 84,2) |
| ≥ 24 mesecev (95-% IZ) | 50,7 (30,4; 67,8) |
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR
= delni odziv (partial response) *Mediana trajanja spremljanja je bila 33,87 meseca (25., 75. percentil:
12,9; 44,8) Datum zaključka zbiranja podatkov: 13. januar 2023
Medularni rak ščitnice (MTC) z mutacijo RET, predhodno nezdravljen z vandetanibom in kabozantinibom
LIBRETTO-531
Učinkovitost zdravila Retsevmo pri MTC z mutacijo RET so potrdili v študiji LIBRETTO-531, multicentrični, randomizirani, odprti primerjalni študiji faze III, v kateri so primerjali selperkatinib in zdravilo po zdravnikovem izboru, tj. kabozantinib ali vandetanib, pri bolnikih s progresivnim, napredovalim MTC z mutacijo RET, predhodno nezdravljenim z zaviralcem kinaze. Primerni so bili odrasli bolniki ali mladostniki s histološko potrjenim, neoperabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim MTC, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralcem kinaze. Bolniki so prejemali 160 mg selperkatiniba dvakrat na dan (začetni odmerek) ali zdravilo po zdravnikovem izboru kabozantinib (140 mg enkrat na dan) ali vandetanib (300 mg enkrat na dan). Bolniki so bili stratificirani glede na mutacijo RET (M918T v primerjavi z drugimi) in predvideno zdravljenje, če so bili randomizirani v kontrolno skupino (kabozantinib v primerjavi z vandetanibom). Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo PFS po merilih RECIST 1.1 po oceni BICR. Ključni sekundarni izidi učinkovitosti so vključevali preživetje brez neuspeha zdravljenja (TFFS – treatment failure-free survival) in primerjalno prenašanje, drugi sekundarni izidi učinkovitosti pa so vključevali OS in ORR/DOR po oceni BICR.
Med 291 bolniki, ki so bili vključeni in randomizirani v študijo LIBRETTO-531 ter so tvorili populacijo ITT, jih je bilo 193 randomiziranih v skupino s selperkatinibom, 98 pa v kontrolno skupino. Med 98 bolniki, randomiziranimi v kontrolno skupino, jih je bilo 73 stratificiranih na kabozantinib in 25 na vandetanib. Mediana starosti bolnikov v populaciji ITT je bila 55 let (razpon: od 12 do 84 let). 37,1 % bolnikov je bilo žensk. 69,4 % bolnikov je bilo belcev, 27,7 % Azijcev in 2,9 % temnopoltih. Večina bolnikov (77 %) je imela ob vključitvi metastatsko bolezen. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0–1 (98,3 %) ali 2 (1 %). Najpogostejša mutacija je bila M918T
(62,5 %). Študija je dosegla primarni opazovani dogodek izboljšanja PFS v populaciji ITT. Rezultati
učinkovitosti za populacijo ITT so povzeti v preglednici 12 in na sliki 2.
Preglednica 12 LIBRETTO-531: povzetek podatkov o učinkovitosti (ocena BICR, populacija ITT)
| Selperkatinib | Kontrola (kabozantinib ali vandetanib) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | N = 193 | N = 98 |
| Mediana [meseci] (95-% IZ) | NE (NE; NE) | 16,76 (12,22; 25,10) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,280 (0,165; 0,475) | |
| p-vrednost stratificiranega testa log rank | < 0,0001 | |
| 30-mesečna stopnja PFS (%) 95-% IZ | 76,4 (66,5; 83,8) | 24,8 (6,9; 48,3) |
| Preživetje brez neuspeha zdravljenja* | N = 193 | N = 98 |
| Mediana [meseci] (95-% IZ) | NE (NE; NE) | 13,93 (11,27; 25,10) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,254 (0,153; 0,423) | |
| p-vrednost stratificiranega testa log rank | < 0,0001 | |
| 30-mesečna stopnja TFFS (%) 95-% IZ | 75,8 (65,9; 83,2) | 25,3 (7,2; 48,8) |
| Objektivni odziv (CR + PR) | ||
| % (95-% IZ) | 69,4 (62,4; 75,8) | 38,8 (29,1; 49,2) |
| Popolni odziv n (%) | 23 (11,9) | 4 (4,1) |
| Delni odziv n (%) | 111 (57,5) | 34 (34,7) |
| Trajanje odziva# | ||
| Mediana [meseci] (95-% IZ) | NE (NE; NE) | 16,56 (10,41; NE) |
| Delež (%) bolnikov s trajanjem odziva | ||
| ≥ 24 mesecev (95-% IZ) | 79,1 (66,9; 87,2) | NE (NE; NE) |
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR = delni odziv (partial response) *Preživetje brez neuspeha zdravljenja je opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega pojava dokumentiranega radiografskega napredovanja bolezni po merilih RECIST 1.1 ali nesprejemljive toksičnosti, ki privede do prekinitve zdravljenja, po oceni raziskovalca ali do smrti zaradi katerega koli vzroka.
#Mediana trajanja spremljanja je bila 11,14 meseca (25. in 75. percentil: 5,62; 16,62) v skupini s
selperkatinibom in 12,81 meseca (25. in 75. percentil: 6,34; 15,51) v kontrolni skupini. Datum zaključka zbiranja podatkov: 22. maj 2023
Slika 2. LIBRETTO-531: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (ocena BICR, populacija ITT)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 22. maj 2023
V času primarne analize PFS so v obeh skupinah skupaj opazili 18 dogodkov OS. V populaciji ITT je vrednost HR za OS znašala 0,374 ([95-% IZ: 0,147; 0,949]). Stopnja krnjenja je bila 95,9 % v skupini s selperkatinibom in 89,8 % v kontrolni skupini.
Primerjalno prenašanje so ocenili pri 242 bolnikih (skupina s selperkatinibom, N = 161; kontrolna skupina, N = 81). V skupini s selperkatinibom je bil delež časa zdravljenja, ko so bolniki poročali o
»zelo motečih neželenih učinkih«, statistično pomembno manjši (8 %) kot v kontrolni skupini (24 %) (95-% IZ: –23 %, –10 %, p < 0,0001), kot so ga ocenili po postavki za funkcionalno oceno zdravljenja raka GP5 z odgovorom 3 »Precej« ali 4 »Zelo«.
Pri poznejši analizi OS z zaklepanjem podatkov 11. marca 2024 so v obeh skupinah skupaj opazili 26 dogodkov, vrednost HR pa je znašala 0,275 (95-% IZ: 0,124; 0,608). Vrednost HR za PFS pri tej analizi je znašala 0,202 (95-% IZ: 0,128; 0,320), ORR za selperkatinib pa 82,4 % v primerjavi s 43,9 % v kontrolni skupini.
LIBRETTO-001
Med 324 bolniki z MTC z mutacijo RET, ki so bili vključeni v študijo LIBRETTO-001, se jih
143 predhodno še ni zdravilo s kabozantinibom in vandetanibom. Med temi se jih 116 še ni zdravilo z drugim sistemskim zdravljenjem, 27 pa jih je predhodno prejemalo drugo sistemsko zdravljenje. Med bolniki, ki se še niso zdravili s kabozantinibom in vandetanibom, je bila mediana starosti 57 let (razpon od 15 do 87 let). Dva bolnika (1,4 %) sta bila stara < 18 let. 58,0 % bolnikov je bilo moških. 86,7 % bolnikov je bilo belcev, 5,6 % Azijcev in 1,4 % temnopoltih. Večina bolnikov (97,9 %) je imela ob vključitvi metastatsko bolezen. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0–1 (95,9 %) ali 2 (4,2 %). Najpogostejša mutacija je bila M918T (60,1 %), sledile pa so ji mutacije zunajceličnega cisteina (23,8 %). Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z MTC z mutacijo RET, predhodno nezdravljenih s kabozantinibom in vandetanimom, so povzeti v preglednici 13.
Preglednica 13 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 143 |
| Objektivni odziv (CR + PR) | |
| % (95-% IZ) | 82,5 (75,3; 88,4) |
| Popolni odziv n (%) | 34 (23,8) |
| Delni odziv n (%) | 84 (58,7) |
| Trajanje odziva (meseci)* | |
| Mediana (95-% IZ) | NE (51,3; NE) |
| Stopnja (%) trajanja odziva | |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 91,4 (84,6; 95,3) |
| ≥ 24 mesecev (95-% IZ) | 84,1 (75,9; 89,7) |
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR
= delni odziv (partial response)
*Mediana trajanja spremljanja je bila 39,4 meseca (25., 75. percentil: 32,3; 45,4). Datum zaključka zbiranja podatkov 13. januar 2023
Predhodno zdravljen medularni rak ščitnice z mutacijo RET
Med bolniki z MTC z mutacijo RET, ki so bili vključeni v študijo LIBRETTO-001, se jih je
152 predhodno zdravilo s kabozantinibom in/ali vandetanibom in so veljali za primerne za ocenjevanje
učinkovitosti. Mediana starosti je bila 58 let (razpon od 17 do 90 let), en bolnik (0,7 %) je bil star
< 18 let. 63,8 % bolnikov je bilo moških. 90,1 % bolnikov je bilo belcev, 1,3 % je bilo Azijcev in
1,3 % temnopoltih. Poročana stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0–1 (92,7 %) ali 2 (7,2 %). 98,0 % bolnikov je imelo metastatsko bolezen. Najpogostejša mutacija je bila M918T (65,1 %), sledile pa so ji mutacije zunajceličnega cisteina (15,8 %). 100 % (n = 152) bolnikov je prejelo predhodno sistemsko zdravljenje z mediano dveh predhodnih sistemskih režimov zdravljenja, 27,6 % (n = 42) pa je prejelo tri ali več predhodnih sistemskih režimov zdravljenja.
Rezultati učinkovitosti pri predhodno zdravljenem MTC z mutacijo RET so povzeti v preglednici 14.
Preglednica 14 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 152 |
| Objektivni odziv (CR + PR) | |
| % (95-% IZ) | 77,6 (70,2; 84,0) |
| Popolni odziv n (%) | 19 (12,5) |
| Delni odziv n (%) | 99 (65,1) |
| Trajanje odziva (meseci)* |
| Mediana (95-% IZ) | 45,3 (33,6; NE) |
| Stopnja (%) trajanja odziva | |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 83,0 (74,6; 88,8) |
| ≥ 24 mesecev (95-% IZ) | 66,4 (56,3; 74,7) |
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR
= delni odziv (partial response)
*Mediana trajanja spremljanja je bila 38,3 meseca (25., 75. percentil: 23,0; 46,1) Datum zaključka zbiranja podatkov 13. januar 2023
Drugi solidni tumorji, pozitivni na fuzijo RET
Učinkovitost so ocenili pri 75 bolnikih s tumorji, pozitivnimi na fuzijo RET, ki niso bili NSCLC in rak ščitnice, pri katerih je bolezen med predhodnim sistemskim zdravljenjem ali po njem napredovala ali za katere ni bilo nobenih drugih zadovoljivih možnosti zdravljenja. Mediana starosti je bila 59 let (razpon od 21 do 92); 50,7 % je bilo žensk; 60,0 % je bilo belcev, 34,7 % Azijcev in 4,0 % temnopoltih; stopnja zmogljivosti po ECOG je bila 0–1 (90,6 %) ali 2 (9,3 %) in 96,0 % bolnikov je imelo metastatsko bolezen. Devetinšestdeset bolnikov (92,0 %) je predhodno prejemalo sistemsko zdravljenje z mediano 2 predhodnima sistemskima zdravljenjema (razpon od 0 do 9), 36,0 % pa je prejelo 3 ali več predhodnih sistemskih zdravljenj. Noben bolnik predhodno ni bil zdravljen s selektivnim zaviralcem RET. Najpogostejše vrste raka so bile rak debelega črevesa (29,3 %), trebušne slinavke (24,0 %), žlez slinavk (6,7 %), sarkom (6,7 %) in holangiokarcinom (6,7 %). Najpogostejši fuzijski partnerji so bili NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) in KIF5B (8,0 %). Rezultati učinkovitosti za solidne tumorje, pozitivne na fuzijo RET, ki niso NSCLC in rak ščitnice, so povzeti v
preglednici 15 in preglednici 16.
Preglednica 15 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva
| Bolniki primerni za oceno učinkovitostiOcena IRC | |
| N | 75 |
| Objektivni odziv (CR+PR) | |
| % (95-% IZ) | 46,7 (35,1; 58,6) |
| Popolni odziv n (%) | 4 (5,3) |
| Delni odziv n (%) | 31 (41,3) |
| Trajanje odziva (meseci)* | |
| Mediana (95-% IZ) | 24,54 (11,2; 49,1) |
| Stopnja (%) trajanja odziva | |
| ≥ 6 mesecev (95-% IZ) | 82,0 (64,2; 91,5) |
| ≥ 12 mesecev (95-% IZ) | 68,6 (49,3; 81,8) |
| ≥ 24 mesecev (95-% IZ) | 52,5 (32,6; 69,0) |
| ≥ 36 mesecev (95-% IZ) | 43,3 (24,0; 61,1) |
* Mediana trajanja spremljanja je bila 32,23 meseca (25., 75. percentil: 13,3; 50,8)
IZ = interval zaupanja, CR= popolni odziv (complete response), NE = ni ocenljivo (not estimable), PR = delni odziv (partial response) Datum zaključka zbiranja podatkov 14. februar 2025
Preglednica 16 LIBRETTO-001: objektivni odziv in trajanje odziva glede na vrsto tumorja
| Vrsta tumorja | Bolniki (N = 75) | ORR (ocena IRC) | Razpon DOR(meseci) | |
| n (%) | 95-% IZ | |||
| Rak danke in debelegačrevesa | 22 | 10 (45,5) | 24,4; 67,8 | 4,63; 36,14+ |
| Rak trebušne slinavke | 18 | 9 (50,0) | 26,0; 74,0 | 2,50; 52,14 |
| Rak žlez slinavk | 5 | 3 (60,0) | 14,7; 94,7 | 5,72; 37,19 |
| Holangiokarcinom | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 7,36; 14,82 |
| Sarkom | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 3,71; 56,51+ |
| Karcinom kože | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 27,14 |
| Neznani primarni | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 9,23 |
| Rak dojke | 2 | PR, CR | 15,8; 100,0 | 2,30+; 17,28 |
| Ksantogranulom | 2 | NE, NE a | 0,0; 84,2 | NA |
| Karcinoid | 1 | PR | 2,5; 100,0 | 49,08 |
| Rak jajčnikov | 1 | PR | 2,5; 100,0 | 28,55+ |
| Pljučni karcinosarkom | 1 | NE | 0,0; 97,5 | NA |
| Rektalni nevroendokrini | 1 | NE | 0,0; 97,5 | NA |
| Rak tankega črevesa | 1 | CR | 2,5; 100,0 | 24,54 |
| Nevroendokrini | 1 | PR | 2,5; 100,0 | 23,13 |
| Drobnocelični pljučnirak | 1 | SD | 0,0; 97,5 | NA |
| Rak gastroezofagealnega prehoda | 1 | SD | 0,0; 97,5 | NA |
| Nevroendokrini rak trebušne slinavke | 1 | PR | 2,5; 100,0 | 17,51+ |
| Rak želodca | 1 | SD | 0,0; 97,5 | NA |
+ označuje trajajoči odziv
a En bolnik s ksantogranulomom je imel bolezen, ki je IRC ni mogel oceniti, ker je bila koža edino mesto bolezni. Po oceni raziskovalca je ta bolnik imel CR.
IZ = interval zaupanja, CR = popolni odziv (complete response), DOR = trajanje odziva (duration of response), NA = ni relevantno (not applicable), NE = ni ocenljivo (not evaluable), ORR = objektivna stopnja odziva (ORR - objective response rate), PR = delni odziv (partial response), SD = stabilna bolezen (stable disease).
Datum zaključka zbiranja podatkov 14. februar 2025
Zaradi redkosti raka, pozitivnega na fuzijo RET, so preučevali bolnike z različnimi vrstami tumorjev, pri čemer je bilo število bolnikov z nekaterimi vrstami tumorjev omejeno, zato je bila ocena ORR pri posamezni vrsti tumorja negotova. ORR v celotni populaciji morda ne odraža pričakovanega odziva pri določeni vrsti tumorja.
Pediatrična populacija
Do 8. novembra 2024 so ovrednotili učinkovitost pri 36 bolnikih, starih od 2 do ≤ 20 let, zdravljenih v študiji LIBRETTO-121, študiji 1./2. faze pri pediatričnih bolnikih z napredovalim solidnim ali primarnim tumorjem CŽS z aktivacijsko spremembo RET. Od teh 36 bolnikov jih je bilo 31 starih manj kot 18 let. Od 36 bolnikov je 14 bolnikov imelo MTC z mutacijo RET, en bolnik je imel MTC, pozitiven na fuzijo RET, 15 bolnikov je imelo raka ščitnice, pozitivnega na fuzijo RET, trije bolniki so imeli druge solidne tumorje, pozitivne na fuzijo RET, trije bolniki pa so imeli druge solidne tumorje z mutacijo RET.
Od 14 bolnikov z MTC z mutacijo RET je bilo 11 bolnikov mlajših od 18 let, od tega jih je bilo pet mlajših od 12 let. Pri vseh 14 bolnikih je bil delež objektivnega odziva po oceni IRC 57,1 % (95- % IZ: 28,9; 82,3). Pri petih bolnikih je bil potrjen popolni odziv, pri treh pa delni odziv.
Pri 14 bolnikih mediane trajanja odziva (v mesecih) ni bilo mogoče oceniti (95-% IZ: 24,9; NE (not evaluable – ni bilo mogoče oceniti). Delež (%) bolnikov s trajanjem odziva po ≥ 24 mesecih je bil 100 % (95- % IZ: 100; 100), po ≥ 30 mesecih pa 83,3 % (95- % IZ: 27,3; 97,5).
Od 15 bolnikov z rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, je bilo 13 bolnikov mlajših od 18 let, od tega so bili trije mlajši od 12 let. Od 15 bolnikov se jih je sedem predhodno zdravilo z radioaktivnim jodom. Pri vseh 15 bolnikih je bil delež objektivnega odziva po oceni IRC 53,3 % (95- % IZ: 26,6; 78,7). Pri štirih bolnikih je bil potrjen popolni odziv, pri štirih pa delni odziv. Pri 15 bolnikih mediane trajanja odziva (v mesecih) ni bilo mogoče oceniti (95- % IZ: NE; NE). Delež (%) bolnikov s trajanjem odziva po ≥ 42 mesecih je bil 100 % (95- % IZ: 100; 100).
Od treh bolnikov z drugimi solidnimi tumorji, pozitivnimi na fuzijo RET, so bili vsi trije bolniki mlajši od 18 let, od tega je bil eden mlajši od 12 let. Med tremi bolniki je bil pri dveh bolnikih potrjen delni odziv.
Od treh bolnikov z drugimi solidnimi tumorji z mutacijo RET so bili vsi trije bolniki mlajši od 18 let, od tega sta bila dva mlajša od 12 let. Od treh bolnikov z drugimi solidnimi tumorji z mutacijo RET se noben bolnik ni odzval na zdravljenje s selperkatinibom.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s selperkatinibom za bolnike, stare 6 mesecev in manj, pri solidnih tumorjih (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko selperkatiniba so ovrednotili pri bolnikih z lokalno napredovalimi ali metastatskimi solidnimi tumorji, ki so prejemali 160 mg dvakrat na dan, razen če je navedeno drugače. Vrednosti AUC in Cmax selperkatiniba v stanju dinamičnega ravnovesja sta se povečevali v linearni do
nadsorazmerni odvisnosti od odmerka v razponu odmerkov od 20 mg enkrat na dan do 240 mg dvakrat na dan.
Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po približno sedmih dneh, mediana razmerja kopičenja po dajanju 160 mg dvakrat na dan je bila 3,4-kratna. Povprečna Cmax selperkatiniba v stanju dinamičnega ravnovesja [koeficient variacije (KV %)] je znašala 2980 (53 %) ng/ml, AUC0–24h pa
51 600 (58 %) ng*h/ml.
Študije in vivo kažejo, da je selperkatinib blag zaviralec P-gp.
Študije in vitro kažejo, da selperkatinib v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira in ne inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6.
Študije in vitro kažejo, da selperkatinib v klinično pomembnih koncentracijah zavira MATE1 in BCRP, vendar pa ne zavira OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP in MATE2-K.
Selperkatinib lahko zviša vrednost kreatinina v serumu, tako da z zaviranjem MATE1 zmanjša ledvično tubularno izločanje kreatinina.
Farmacevtski obliki selperkatiniba trda kapsula in filmsko obložena tableta sta bioekvivalentni. Absorpcija
Po peroralnem odmerku 160 mg se je zdravilo Retsevmo hitro absorbiralo, pri čemer je tmax znašal približno dve uri. Geometrijska sredina absolutne peroralne biološke uporabnosti selperkatiniba je bila 73,2 % (razpon: 60,2 – 81,5 %).
Učinek hrane
V primerjavi z AUC in Cmax selperkatiniba na tešče se je AUC po peroralnem dajanju enkratnega 160 mg odmerka pri zdravih preiskovancih z obrokom z veliko vsebnostjo maščob povečala za 9 %, Cmax pa zmanjšala za 14 %. Te spremembe niso bile ocenjene kot klinično pomembne. Selperkatinib se torej lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Povprečni (KV %) navidezni volumen porazdelitve (Vss/F) selperkatiniba, ocenjen s populacijsko farmakokinetično analizo, znaša 203,1 l (69 %) po peroralnem dajanju selperkatiniba odraslim bolnikom. Selperkatinib se v 96 % veže na človeške beljakovine v plazmi in vitro, vezava pa ni odvisna od koncentracije. Razmerje koncentracij med krvjo in plazmo je 0,7.
Biotransformacija
Selperkatinib se večinoma presnavlja preko CYP3A4. Po peroralnem dajanju enkratnega radioaktivno označenega [14C] 160 mg odmerka selperkatiniba zdravim preiskovancem je nespremenjen selperkatinib predstavljal 86 % izmerjenih radioaktivnih spojin v plazmi.
Izločanje
Po peroralnem dajanju selperkatiniba odraslim bolnikom je povprečni (KV %) navidezni očistek
(CL/F) selperkatiniba 5,5 l/h (45 %), razpolovna doba pa 26,5 ure.
Po peroralnem dajanju enkratnega radioaktivno označenega [14C] 160 mg odmerka selperkatiniba zdravim preiskovancem so 69 % (14 % v nespremenjeni obliki) dane radioaktivnosti zaznali v blatu, 24 % (11,5 % v nespremenjeni obliki) pa v urinu.
Posebne populacije
Starost, spol in telesna masa
Starost (razpon: od 2 do 92 let) ali spol nista imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko zdravila Retsevmo. Vrednosti Vss/F in CL/F selperkatiniba se povečujeta z naraščajočo telesno maso (od 9,6 kg do 179 kg).
Bolniki, stari 12 let in več, s telesno maso < 50 kg morajo začeti zdravljenje z zdravilom Retsevmo v odmerku 120 mg dvakrat na dan, bolniki s telesno maso ≥ 50 kg pa morajo začeti zdravljenje z zdravilom Retsevmo v odmerku 160 mg dvakrat na dan.
Pediatrični bolniki, stari od 2 do manj kot 12 let, morajo začeti zdravljenje z zdravilom Retsevmo v odmerku, določenem na podlagi njihove telesne površine (preglednica 1). Zdravilo Retsevmo ni priporočljivo za pediatrične bolnike s telesno površino, manjšo od 0,45 m2.
Okvara jeter
AUC0-∞ selperkatiniba se je pri preiskovancih z blago okvaro jeter po klasifikaciji Child-Pugh povečala za 7 %, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter pa za 32 %. Zato je izpostavljenost selperkatinibu (AUC) pri preiskovancih z blago in zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child-Pughu) pri dajanju odmerka 160 mg primerljiva z izpostavljenostjo pri zdravih preiskovancih.
AUC0–∞ selperkatiniba se je pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu C) povečala za 77 %. Kliničnih podatkov o varnosti selperkatiniba pri bolnikih s hudo okvaro jeter je malo. Zato je pri bolnikih s hudo okvaro jeter priporočljivo prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
V klinični farmakološki študiji z enkratnim odmerkom selperkatiniba 160 mg je bila izpostavljenost (AUC) pri preiskovancih z blago, zmerno ali s hudo okvaro ledvic nespremenjena. Bolnikov s končno ledvično odpovedjo (eGFR < 15 ml/min) ali bolnikov na dializi niso preučevali.
Pediatrična populacija
Izpostavljenosti selperkatinibu pri pediatričnih bolnikih, starih 2 leti in več, so primerljive z izpostavljenostmi pri odraslih bolnikih, ki prejemajo priporočene odmerke.
Farmacevtski podatki - Retsevmo 80 mg
Vsebina kapsule
celuloza, mikrokristalna
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni Ovoj kapsule
Retsevmo 40 mg trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) železov oksid (E172) Retsevmo 80 mg trde kapsule želatina
titanov dioksid (E171) briljantno modro FCF (E133)
Sestava črnila na kapsulah
šelak
etanol, 96-odstotni izopropil alkohol butanol
propilen glikol voda, prečiščena
amoniak, koncentrirana raztopina kalijev hidroksid
črni železov oksid
Plastenka
Eno pakiranje vsebuje en vsebnik za kapsule iz HDPE s plastično navojno zaporko.
Retsevmo 40 mg trde kapsule
Zdravilo Retsevmo 40 mg trde kapsule je na voljo v vsebniku iz HDPE s 60 kapsulami.
Retsevmo 80 mg trde kapsule
Zdravilo Retsevmo 80 mg trde kapsule je na voljo v vsebniku iz HDPE s 60 kapsulami ali vsebniku iz HDPE s 120 kapsulami.
Pretisni omot
Retsevmo 40 mg trde kapsule
Na voljo v pretisnih omotih iz PCTFE/PVC, zatesnjenih z aluminijasto folijo v pretisni kartici, v
pakiranjih s 14, 42, 56 ali 168 trdimi kapsulami.
Retsevmo 80 mg trde kapsule
Na voljo v pretisnih omotih iz PCTFE/PVC, zatesnjenih z aluminijasto folijo v pretisni kartici, v
pakiranjih s 14, 28, 56 ali 112 trdimi kapsulami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.