Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinske kinaze, oznaka ATC: L01EX07

Mehanizem delovanja

Kabozantinib je majhna molekula, ki zavira več receptorskih tirozin-kinaz (RTK), vpletenih v rast tumorja in angiogenezo, patološko preoblikovanje kosti, odpornost na zdravilo in metastatsko napredovanje raka. Ocenili so zaviralno aktivnost kabozantiniba pri različnih kinazah in ugotovili, da zavira receptorje MET (receptorski protein za hepatocitni rastni faktor) in VEGF (vaskularni endotelijski rastni faktor). Poleg tega kabozantinib zavira druge tirozin-kinaze, vključno z receptorjem GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorjem faktorja matičnih celic (KIT), TRKB, Fms-ju podobno tirozin-kinazo-3 (FLT3) in TIE-2.

Farmakodinamični učinki

Kabozantinib kaže od odmerka odvisno zaviranje rasti tumorja, regresijo tumorja in/ali zaviranje metastaz v številnih predkliničnih tumorski modelih.

Elektrofiziologija srca

V kontroliranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z medularnim rakom ščitnice so opazili zvišanje od izhodišča pri intervalu QT, popravljenem po Fridericiju (QTcF), za 10–15 ms na 29. dan (vendar ne na 1. dan) po uvedbi zdravljenja s kabozantinibom (odmerek 140 mg enkrat na dan). Ta učinek ni povezan s spremembo morfologije oblike zobcev srca ali novimi ritmi. Nobena oseba, ki je bila zdravljena s kabozantinibom v tej študiji, ni imela potrjenega QTcF > 500 ms, niti ga ni imela nobena

oseba, zdravljena s kabozantinibom v študijah, izvedenih pri bolnikih z RCC, HCC ali NET (pri odmerku 60 mg).

Klinična učinkovitost in varnost

Karcinom ledvičnih celic

Randomizirana študija pri bolnikih z RCC, ki so prejeli predhodno zdravljenje, usmerjeno v vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) (METEOR)

Varnost in učinkovitost zdravila CABOMETYX pri zdravljenju karcinoma ledvičnih celic po predhodnem zdravljenju, usmerjenem v vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF), so vrednotili v randomizirani, odprti, multicentrični študiji 3. faze (METEOR). Bolniki (N = 658) z napredovalim RCC s komponento svetle celice, ki so pred tem prejeli vsaj 1 predhodni zaviralec receptorskih tirozin-kinaz VEGF (VEGFR TKI), so bili randomizirani (1:1) za prejemanje kabozantiniba (N = 330) ali everolimusa (N = 328). Bolniki so lahko pred tem prejemali druge oblike terapij, vključno s citokini in protitelesi, ki ciljajo VEGF, receptorje programirane smrti 1 (PD-1) ali njihove ligande. Bolniki z zdravljenimi metastazami v možganih so bili vključeni. Preživetje brez napredovanja (PFS-progression-free survival) je slepo ocenila neodvisna radiološka komisija, primarno analizo pa so izvedli pri prvih 375 randomiziranih osebah. Sekundarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila objektivna stopnja odziva (ORR-objective response rate) in splošno preživetje (OS-overall survival). Vrednotenje tumorja so prvih 12 mesecev opravili vsakih 8 tednov, nato pa vsakih 12 tednov.

Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile v kraku s kabozantinibom podobne tistim v kraku z everolimusom. Večina bolnikov je bila moških (75 %) z mediano starosti 62 let.

Enainsedemdeset odstotkov (71 %) je pred tem prejelo le en VEGFR TKI; 41 % bolnikov je prejelo sunitinib kot edini prejšnji VEGFR TKI. Po kriterijih Centra za zdravljenje raka Memorial Sloan (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) za prognostično kategorijo obetov je bilo 46 % z ugodnim (0 dejavnikov tveganja), 42 % s srednje ugodnim (1 dejavnik tveganja) in 13 % s slabim obetom (2 ali 3 dejavniki tveganja). Štiriinpetdeset odstotkov (54 %) bolnikov je imelo 3 organe ali več z metastatsko boleznijo, vključno s pljuči (63 %), bezgavkami (62 %), jetri (29 %) in kostmi (22 %).

Mediano trajanje zdravljenja je bilo 7,6 meseca (razpon od 0,3 do 20,5) za bolnike, ki so dobivali kabozantinib, in 4,4 meseca (razpon od 0,21 do 18,9) za bolnike, ki so dobivali everolimus.

Za kabozantinib je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje PFS v primerjavi z everolimusom (slika 1 in preglednica 4). Načrtovana vmesna analiza OS je bila opravljena v času analize PFS in ni dosegla vmesne meje za statistično značilnost (202 dogodka, HR = 0,68 [0,51; 0,90], p = 0,006). V nadaljnji nenačrtovani vmesni analizi OS je bilo statistično značilno izboljšanje dokazano za bolnike, randomizirane za kabozantinib, v primerjavi z everolimusom (320 dogodkov, mediana 21,4 mesecev v primerjavi s 16,5 mesecev; HR = 0,66 [0,53; 0,83], p = 0,0003; slika 2). Pri nadaljnji analizi (opisni) so bili rezultati za OS pri 430 dogodkih primerljivi.

Raziskovalne analize PFS in OS v populaciji ITT so pokazale tudi skladne rezultate v korist kabozantinibu v primerjavi z everolimusom za različne podskupine glede na starost (< 65 v primerjavi z ≥ 65, spol, skupino tveganja MSKCC (ugoden, srednje ugoden, slab), status ECOG (0 v primerjavi z 1), čas od diagnoze do randomizacije (< 1 leto v primerjavi z ≥ 1 leto), status MET za tumor (visok v primerjavi z nizkim v primerjavi z neznanim), metastaze v kosteh (odsotnost v primerjavi s prisotnostjo), visceralne metastaze (odsotnost v primerjavi s prisotnostjo), visceralne in kostne metastaze (odsotnost v primerjavi s prisotnostjo), število predhodnih VEGFR-TKI (1 v primerjavi z

≥ 2), trajanje prvega VEGFR-TKI (≤ 6 mesecev v primerjavi z > 6 mesecev). Izsledki objektivne stopnje odziva so povzeti v preglednici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po oceni neodvisne radiološke komisije pri osebah zRCC po predhodnem zdravljenju, usmerjenem v vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) (prvih 375 randomiziranih oseb) (METEOR)

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

everolimus

CABOMETYX

everolimus

0 3 6 9 12 15 18

187 152 92 68 20 6 2

188 99 46 29 10 2 0

Preglednica 4: Povzetek izsledkov PFS po oceni neodvisne radiološke komisije pri osebah z RCC po predhodnem zdravljenju, usmerjenem v vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) (METEOR)

1 stratificirani test log-rank

Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri osebah z RCC po predhodnem zdravljenju, usmerjenem v vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF) (METEOR)

1 .0

0 .9

0 .8

0 .7

0 .6

0 .5

0 .4

0 .3

0 .2

0 .1

0 .0

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

CABOMETYX

0,2

everolimus

0,1

0,0

izpostavljenih 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

CABOMETYX 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0

everolimus

328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

Preglednica 5: Povzetek izsledkov ORR po oceni neodvisnih radioloških komisij (IRC-independent radiology committee) in oceni raziskovalca, pri osebah z RCC po predhodnem zdravljenju, usmerjenem v vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF)

1 test hi-kvadrat

Randomizirana študija pri predhodno nezdravljenih bolnikih s karcinomom ledvičnih celic (CABOSUN)

Varnost in učinkovitost zdravila CABOMETYX pri zdravljenju predhodno nezdravljenega karcinoma ledvičnih celic so vrednotili v randomizirani, odprti, multicentrični študiji (CABOSUN). Bolniki

(N = 157) s predhodno nezdravljenim, lokalno napredovalim ali metastatskim RCC s komponento svetle celice so bili randomizirani (1:1) za prejemanje kabozantiniba (N = 79) ali sunitiniba (N = 78). Bolniki so morali imeti srednje ugoden ali slab prognostični obet bolezni v skladu s kategorijami

skupin tveganja za RCC po IMDC (IMDC-International Metastatic RCC Database Consortium). Bolniki so bili stratificirani glede na skupino tveganja po IMDC in glede na prisotnost zasevkov v kosteh (da/ne). Pred začetkom zdravljenja je imelo približno 75 % bolnikov opravljeno nefrektomijo.

Pri srednje ugodnem prognostičnem obetu je bil izpolnjen eden ali dva, pri slabem prognostičnem obetu pa trije ali več od naslednjih dejavnikov tveganja: čas od diagnoze RCC do sistemskega zdravljenja < 1 leto, Hgb < spodnje meje normalne vrednosti, korigirani kalcij > zgornje meje normalne vrednosti, KPS < 80 %, število nevtrofilcev > zgornje meje normalne vrednosti in število trombocitov > zgornje meje normalne vrednosti.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Sekundarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila objektivna stopnja odziva (ORR) in celokupno preživetje (OS). Vrednotenje tumorja je bilo opravljeno vsakih 12 tednov.

Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile med skupino s kabozantinibom in skupino s sunitinibom podobne. Večina bolnikov je bila moškega spola (78 %) z mediano starosti

62 let. Porazdelitev bolnikov glede na skupine tveganja po IMDC je bila 81 % za srednje ugoden (1-2 dejavnika tveganja) in 19 % za slab prognostični obet (≥ 3 dejavniki tveganja). Večina bolnikov (87 %) je imela oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1; 13 % bolnikov je imelo oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 2. Zasevke v kosteh je imelo 36 % bolnikov.

Za kabozantinib je bilo v primerjavi s sunitinibom dokazano statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (PFS), kar je retrospektivno slepo ocenila neodvisna radiološka komisija (IRC) (slika 3 in preglednica 6). Rezultati analize raziskovalcev in analize IRC so bili konsistentni.

Pri bolnikih z obema, pozitivnim in negativnim statusom MET, so ugotovili koristen učinek kabozantiniba v primerjavi s sunitinibom, z večjo aktivnostjo pri bolnikih s pozitivnim statusom MET v primerjavi z bolniki z negativnim statusom MET (HR = 0,32 (0,16; 0,63) v primerjavi z 0,67 (0,37; 1,23)).

Zdravljenje s kabozantinibom je bilo povezano s trendom k daljšemu preživetju v primerjavi z zdravljenjem s sunitinibom (preglednica 6). Študija ni imela moči za analizo celokupnega preživetja, podatki pa niso bili zreli.

Povzetek rezultatov deleža objektivnega odziva (ORR) je prikazan v preglednici 6.

Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni po oceni IRC pri

predhodno nezdravljenih osebah z RCC

CABOMETYX

sunitinib

sunitinib

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti pri predhodno nezdravljenih osebah z RCC (ITT-

Intent-To-Treat populacija, CABOSUN)

a v skladu z EU krnjenjem

b Faktorji stratifikacije po IxRS obsegajo kategorije tveganja po IMDC (srednje ugoden, slab prognostičen obet) in zasevke v kosteh (da, ne)

c Ocenjeno s pomočjo Coxovega modela proporcionalne ogroženosti, prilagojeno glede na dejavnike stratifikacije po IxRS. Razmerje ogroženosti < 1 kaže preživetje brez napredovanja bolezni v korist kabozantiniba

Randomizirana študija 3. faze kabozantiniba v kombinaciji z nivolumabom v primerjavi s sunitinibom (CA2099ER)

Varnost in učinkovitost kabozantiniba 40 mg peroralno enkrat na dan v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 240 mg intravensko vsaka 2 tedna za prvo linijo zdravljenja napredovalega/metastatskega RCC so ovrednotili v randomizirani, odprti študiji 3. faze (CA2099ER). V študiji so bili vključeni bolniki (stari 18 let in starejši) z napredovalim ali metastatskim svetloceličnim RCC, z oceno stanja zmogljivosti po Karnofsky (KPS) > 70 % ter ovrednoteno boleznijo po kriterijih RECIST, različica 1.1, ki so bili vključeni ne glede na status PD-L1 ali skupino tveganja po IMDC. Študija ni vključevala bolnikov z avtoimunsko boleznijo ali drugimi zdravstvenimi stanji, ki zahtevajo sistemske imunosupresive, bolnikov s predhodnim zdravljenjem z anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2,

anti-CD137 ali anti-CTLA-4 protitelesi, slabo nadzorovano hipertenzijo kljub zdravljenju z antihipertenzivi, aktivnimi zasevki v možganih in nenadzorovano insuficienco nadledvičnih žlez. Bolnike so stratificirali glede na prognostično oceno po IMDC, ekspresijo PD-L1 tumorja in regijo.

Skupno so randomizirali 651 bolnikov na zdravljenje s kabozantinibom v odmerku 40 mg peroralno enkrat na dan v kombinaciji z nivolumabom v odmerku 240 mg (n = 323) ali na zdravljenje s sunitinibom (n = 328) v odmerku 50 mg na dan peroralno 4 tedne, ki mu je sledilo 2 tedna brez jemanja zdravila. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, pri čemer je zdravljenje z nivolumabom trajalo do 24 mesecev. Zdravljenje po začetnem napredovanju bolezni po merilih RECIST, različica 1.1, je bilo dovoljeno, če je po presoji raziskovalca pri bolniku bila prisotna klinična korist in je bolnik študijsko zdravilo prenašal. Prvo poizhodiščno vrednotenje

tumorja je bilo izvedeno 12 tednov (± 7 dni) po randomizaciji. Nadaljnja vrednotenja tumorja so se nadaljevala do 60. tedna na vsakih 6 tednov (± 7 dni), nato pa na vsakih 12 tednov (± 14 dni) do rentgensko potrjenega napredovanja, potrjenega s slepim neodvisnim centralnim pregledom

(BICR – Blinded Independent Central review). Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), kar je bilo potrjeno z BICR. Dodatni merili izida učinkovitosti sta bili OS in ORR, kot ključna sekundarna opazovana dogodka.

Izhodiščne lastnosti so bile na splošno med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je znašala 61 let (razpon: 28-90), 38,4 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 9,5 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila moškega spola (73,9 %) in belcev (81,9 %). Osem odstotkov bolnikov je bilo azijskega porekla, 23,2 % bolnikov je imelo KPS v izhodišču 70 do 80 %, 76,5 % bolnikov pa 90 do 100 %. Porazdelitev bolnikov v kategorije tveganja po IMDC je bila naslednja: 22,6 % – ugodno, 57,6 % – srednje ugodno in 19,7 % – slabo. Glede izražanja PD-L1 v tumorju je imelo 72,5 % bolnikov rezultat za izražanje PD-L1 ≥ 1 %. Pri 11,5 % bolnikov je tumor imel sarkomatoidne lastnosti.Mediana trajanja zdravljenja je pri bolnikih, ki so se zdravili s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom, znašala 14,26 meseca (razpon: 0,2-27,3 meseca), pri bolnikih, ki so se zdravili s sunitinibom, pa 9,23 meseca (razpon: 0,8-27,6 meseca).

Študija je pokazala statistično značilno korist za PFS, OS in ORR pri bolnikih, randomiziranih na zdravljenje s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na zdravljenje s sunitinibom. Rezultati učinkovitosti iz primarne analize (najkrajše obdobje spremljanja 10,6 meseca; mediana spremljanja 18,1 meseca) so prikazani v preglednici 7.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti (CA2099ER)

a Stratificirani Coxov model proporcionalnih ogroženosti. Razmerje ogroženosti se nanaša na kabozantinib in nivolumab v primerjavi s sunitinibom.

b dvostranske p-vrednosti iz stratificiranega rednega log-rank testa.

c Log-rank test, stratificiran na podlagi prognostične ocene tveganja po IMDC (0, 1-2, 3-6), izražanje PD-L1 v tumorju (≥ 1 % v primerjavi z < 1 % ali neopredeljivim rezultatom) in regija (ZDA/Kanada/zahodna. Evropa/severna Evropa, ROW) na podlagi vnosa v IRT.

d Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.

e Meja za statistično značilnost p-vrednosti < 0,0111.

f IZ na osnovi Clopper in Pearsonove metode.

g Za stratum prilagojena razlika v deležu objektivnega odziva (kabozantinib + nivolumab – sunitinib) na osnovi DerSimoniana in Lairda

h dvostranstranska p-vrednost iz testa CMH. NE = neocenljivo

V primarni analizi PFS je bilo vključeno krnjenje za novo zdravljenje raka (preglednica 7). Rezultati za PFS s krnjenjem za novo zdravljenje raka ali brez njega so bili dosledni.

V skupini zdravljenja s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom je bila v primerjavi s skupino zdravljenja s sunitinibom opažena korist za PFS ne glede na ekspresijo PD-L1 tumorja. V skupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja ≥ 1 % je mediana PFS pri zdravljenju s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom znašala 13,08 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 4,67 meseca (HR = 0,45; 95-% IZ: 0,29; 0,68). V skupini bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % je mediana PFS pri zdravljenju s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom znašala 19,84 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 9,26 meseca (HR = 0,50; 95-% IZ: 0,38; 0,65).

V skupini zdravljenja s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom je bila v primerjavi s skupino zdravljenja s sunitinibom opažena korist za PFS ne glede na kategorijo tveganja po IMDC. V skupini

bolnikov z ugodnim prognostičnim obetom mediana PFS pri zdravljenju s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom ni bila dosežena, pri zdravljenju s sunitinibom pa je znašala 12,81 meseca (HR = 0,60; 95-% IZ: 0,37; 0,98). V skupini bolnikov s srednje ugodno napovedjo je mediana PFS pri zdravljenju s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom znašala 17,71 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 8,38 meseca (HR = 0,54; 95-% IZ: 0,41; 0,73). V skupini bolnikov s slabo napovedjo je mediana PFS pri zdravljenju s kabozantinibom v kombinaciji z nivolumabom znašala 12,29 meseca, pri zdravljenju s sunitinibom pa 4,21 meseca (HR = 0,36; 95-% IZ: 0,23; 0,58).

Posodobljena analiza PFS in OS je bila izvedena, ko so vse bolnike spremljali najmanj 16 mesecev, mediana spremljanja pa je znašala 23,5 meseca (glejte sliki 4 in 5). Razmerje ogroženosti za PFS je znašalo 0,52 (95-% IZ: 0,43; 0,64). Razmerje ogroženosti za OS je znašalo 0,66 (95-% IZ: 0,50; 0,87). Posodobljeni podatki učinkovitosti (PFS in OS) v podskupinah tveganja po IMDC in nivo ekspresije PD-L1 potrjujejo prvotne rezultate. V posodobljeni analizi je bila mediana PFS doseženo v skupini z ugodno napovedjo.

Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni

Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji PFS (CA2099ER)

Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR (meseci)

Število oseb, izpostavljenih tveganju

kabozantinib + nivolumab (dogodki: 175/323), mediana in 95,0-% IZ: 16,95 (12,58; 19,38)

sunitinib (dogodki: 206/328), mediana in 95,0-% IZ: 8,31 (6,93; 9,69)

Verjetnost preživetja

Slika 5 : Kaplan-Meierjevi krivulji OS (CA2099ER)

Celokupno preživetje (meseci)

Število oseb, izpostavljenih tveganju

kabozantinib + nivolumab (dogodki: 86/323), mediana in 95-% IZ: NE sunitinib (dogodki: 116/328), mediana in 95-% IZ: 29,47 (28,35, NE)

Hepatocelularni karcinom

Nadzorovana študija pri bolnikih, ki so prejemali sorafenib (CELESTIAL)

Varnost in učinkovitost zdravila CABOMETYX so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze (CELESTIAL). Bolnike (N=707) s HCC, ki niso bili primerni za kurativno zdravljenje in so se predhodno že zdravili s sorafenibom zaradi napredovale bolezni, so randomizirali (v razmerju 2:1) na prejemanje kabozantiniba (N=470) ali placeba (N=237). Bolniki so poleg sorafeniba predhodno lahko prejeli tudi katero drugo predhodno sistemsko zdravljenje zaradi napredovale bolezni. Randomizacija je bila stratificirana glede na etiologijo bolezni (HBV [s HCV ali brez], HCV [brez HBV] ali drugo), geografsko regijo (Azija, druge regije) in prisotnost ekstrahepatične razširitve bolezni in/ali invazije v večje krvne žile (Da, Ne).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS – overall survival). Sekundarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) in delež objektivnega odziva (ORR – objective response rate), ki ga je ocenil raziskovalec na osnovi različice 1.1 kriterijev za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Vrednotenje tumorja je bilo izvedeno vsakih 8 tednov. Osebe so nadaljevale slepo zdravljenje v študiji po radiološko potrjenem napredovanju bolezni, če je bila prisotna klinična korist ali do potrebe po naknadnem sistemskem ali v jetra usmerjenem lokalnem protitumorskem zdravljenju. Med slepo fazo zdravljenja prehod iz skupine s placebom v skupino s kabozantinibom ni bil dovoljen.

Izhodiščne demografske značilnosti in lastnosti bolezni so bile med skupino s kabozantinibom in skupino s placebom podobne in so v nadaljevanju prikazane za vseh 707 randomiziranih bolnikov. Večina bolnikov (82 %) je bila moškega spola: mediana starosti je bila 64 let. Večina bolnikov (56 %) je bila belcev, 34 % bolnikov pa Azijcev. Triinpetdeset odstotkov (53 %) bolnikov je imelo stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 in 47 % stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 1.

Skoraj vsi bolniki (99 %) so bili Child Pugh A in 1 % Child Pugh B. Etiologija za HCC je vključevala 38 % virusa hepatitisa B (HBV), 21 % virusa hepatitisa C (HCV), 40 % drugih (niti HBV niti HCV). Oseminosemdeset odstotkov (78 %) je imelo makroskopsko vaskularne invazije in/ali ekstrahepatično razširjenost tumorja, 41 % je imelo vrednosti alfa-fetoproteina (AFP) ≥ 400 μg/l, 44 % se jih je zdravilo z loko-regionalno transarterialno embolizacijo ali kemoinfuzijo, 37 % jih je imelo radioterapijo pred zdravljenjem s kabozantinibom. Mediana trajanja zdravljenja s sorafenibom je bila 5,32 meseca. Zaradi napredovalne bolezni se je dvainsedemdest odstotkov (72 %) bolnikov predhodno zdravilo z enim sistemskim režimom zdravljenja, 28 % bolnikov pa z dvema režimoma sistemskega zdravljenja.

Za kabozantinib je bilo v primerjavi s placebom dokazano statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (OS) (preglednica 8 in slika 6).

Povzetek rezultatov za preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in stopnja objektivnega odziva (ORR) je prikazan v preglednici 8.

Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s HCC (ITT-Intent-To-Treat populacija, CELESTIAL)

1 2-stranski stratificirani log-rank test z etiologijo bolezni (HBV [s HCV ali brez], HCV [brez HBV] ali drugo), geografsko regijo (Azija, druge regije) in prisotnost ekstrahepatične razširitve bolezni in/ali invazije v večje krvne žile (Da, Ne) kot faktorji stratifikacije (na osnovi podatkov IVRS)

2 ocenjeno s pomočjo Coxovega modela proporcionalne ogroženosti

3 kot je ocenil raziskovalec v skladu s kriteriji RECIST 1.1

4 stratificirani Cochran-Mantel-Haenszel-ov (CMH) test

Slika 6: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (CELESTIAL)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

placebo

CABOMETYX

placebo

Slika 7: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (CELESTIAL)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CABOMETYX

placebo

CABOMETYX

placebo

Pojavnost sistemskega ne-radiacijskega zdravljenja in lokalno v jetra usmerjenega sistemskega protitumorskega zdravljena, ki ni bil predviden po protokolu (NPACT – non-protocol anticancer therapy) je v skupini s kabozantinibom znašala 26 %, v skupini s placebom pa 33 %. Bolniki, ki so bili deležni teh oblik zdravljenja, so morali zdravljenje v študiji prekiniti. Raziskovalna analiza celokupnega preživetja (OS) s krnjenimi podatki za uporabo NPACT, je podprla primarno analizo: razmerje ogroženosti (HR), prilagojeno za faktorje stratifikacije (po IxRS), je znašalo 0,66 (95-% interval zaupanja: 0,52; 0,84; stratificirana logrank p-vrednost = 0,0005). Kaplan-Meierjevi oceni mediane trajanja celokupnega preživetja (OS) sta znašali 11,1 meseca v skupini s kabozantinibom v primerjavi s 6,9 meseca v skupini s placebom, z ocenjeno razliko mediane 4,2 meseca.

Ovrednotena je bila za bolezen nespecifična kakovost življenja s pomočjo vprašalnika EuroQoL EQ-5D-5L. Med prvimi tedni zdravljenja so v primerjavi s placebom opazili negativen vpliv kabozantiniba na EQ-5D oceno kazalnika koristnosti. Po tem obdobju je na voljo le malo podatkov o kakovosti življenja.

Diferenciran karcinom ščitnice (DTC)

S placebom nadzorovana študija pri odraslih bolnikih, ki so prejeli predhodno sistemsko zdravljenje in so bili neodzivni ali neprimerni za zdravljenje z radioaktivnim jodom (COSMIC-311)

Varnost in učinkovitost zdravila CABOMETYX so vrednotili v randomiziranem (2:1), dvojno slepem, s placebom nadzorovanem multicentričnem preskušanju COSMIC-311 pri odraslih bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim diferenciranim karcinomom ščitnice, ki je napredoval po največ dveh predhodnih zdravljenjih usmerjenih v VEGFR (med drugim tudi z lenvatinibom ali sorafenibom), in ki so bili odporni ali niso bili primerni za zdravljenje z radioaktivnim jodom. Bolniki z ovrednoteno boleznijo in dokumentirano radiografsko progresijo po kriterijih RECIST, različica 1.1, po mnenju raziskovalca, med ali po zdravljenju usmerjenim v VEGFR-TKI, so bili randomizirani (N=258) za prejem kabozantiniba 60 mg peroralno enkrat na dan (N=170) ali placeba (N=88).

Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodno prejemanje lenvatiniba (da v primerjavi z ne) in na starost (≤ 65 let v primerjavi z > 65 let). Primerni bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba, so lahko prešli na kabozantinib po potrditvi napredovanja bolezni s strani neodvisnega slepega radiološkega odbora (BIRC – blinded independent radiology review committee). Osebe so nadaljevale slepo zdravljenje v študiji, dokler je bila prisotna klinična korist ali dokler ni prišlo do nesprejemljive toksičnosti. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) pri ITT populaciji in objektivna stopnja odziva (ORR – objective response rate) pri prvih 100 randomiziranih bolnikih, kot je ocenil BIRC po kriterijih RECIST, različica 1.1. Vrednotenja tumorja so prvih 12 mesecev v študiji opravili vsakih

8 tednov po randomizaciji, nato pa vsakih 12 tednov. Dodatni opazovani dogodek je bilo splošno preživetje (OS- overall survival).

V primarni analizi PFS je bilo vključenih 187 randomiziranih bolnikov, 125 za kabozantinib in 62 za placebo. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile v obeh zdravljenih skupinah na splošno uravnotežene. Mediana starost bolnikov je znašala 66 let (razpon od 32 do 85 let), 51 % je bilo starih ≥ 65 let, 13 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (70 %), 18 % bolnikov je bilo azijskega porekla in 55 % je bilo ženskega spola. Histološko je imelo 55 % bolnikov potrjeno diagnozo papilarnega karcinoma ščitnice, 48 % je imelo folikularni karcinom ščitnice vključno s 17 % bolnikov, ki so imeli Hürthle celični rak ščitnice. Metastaze so bile prisotne pri 95 % bolnikov: v pljučih pri 68 %, v bezgavkah pri 67 %, v kosteh pri 29 %, v plevri pri 18 % in v jetrih pri 15 %. Pet bolnikov zaradi neustreznosti ni prejelo predhodnega RAI, 63 % jih je pred tem prejemalo lenvatinib, 60 % sorafenib, 23 % pa sorafenib in lenvatinib. Ocena stanja telesne zmogljivoti po lestvici ECOG je bila 0 (48 %) ali 1 (52 %).

Mediano trajanje zdravljenja je bilo 4,4 mesecev za bolnike v kraku s kabozantinibom in 2,3 mesece v kraku s placebom.

Rezultati primarne analize (s presečnim datumom 19. avgusta 2020 in mediano spremljanja

6,2 meseca za PFS) in posodobljene analize (s presečnim datumom 8. februarja 2021 in mediano spremljanja 10,1 meseca za PFS) so predstavljeni v preglednici 9. Preskušanje ni pokazalo statistično značilnega izboljšanja ORR pri bolnikih, randomiziranih za kabozantinib (n=67), v primerjavi s

placebom (n=33): 15 % v primerjavi z 0 %. Preskušanje je pokazalo statistično značilno izboljšanje PFS (mediana spremljanja 6,2 meseca) za bolnike randomizirane za kabozantinib (n=125), v primerjavi s placebom (n=62).

Posodobljena analiza PFS in OS (mediana spremljanja do 10,1 meseca) je bila izvedena in je vključevala 258 randomiziranih bolnikov, 170 za kabozantinib in 88 za placebo.

Analiza splošnega preživetja je bila nejasna, saj so imele osebe, ki so prejemale placebo in pri katerih je bilo potrjeno napredovanje bolezni, možnost preiti na kabozantinib.

Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti iz študije COSMIC-311

* primarna analiza PFS je vključevala cenzuro za novo zdravljenje proti raku. Rezultati za PFS z in brez cenzuriranja novega zdravljenja proti raku so bili skladni.

IZ, interval zaupanja; NE, neocenljivo

1presečni datum primarne analize je 19. avgust 2020

2presečni datum sekundarne analize je 08. februar 2021

3 ocenjeno z uporabo stratificiranega Coxovega modela proporcionalnih ogroženosti

4Log-rank test, stratificiran na podlagi predhodnega prejemanja lenvatiniba (da v primerjavi z ne) in starost (≤ 65 let v primerjavi z > 65 let) kot stratifikacija dejavnika (po podatkih IXRS)

5na podlagi prvih 100 bolnikov, vključenih v študijo z mediano spremljanja 8,9 meseca, n=67 v skupini z zdravilom CABOMETYX in n=33 v skupini s placebom. Izboljšanje ORR ni bilo statistično značilno.

Slika 8: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni iz študije COSMIC-311 (posodobljena analiza (presečni datum: 08. februar 2021), N=258)

CABOMETYX

placebo

placebo

Nevroendokrini tumorji (NET)

S placebom nadzorovana študija pri odraslih bolnikih z lokalno napredovalimi ali metastastkimi epNET in pNET, ki so napredovali po predhodnem zdravljenju (CABINET)

Varnost in učinkovitost zdravila CABOMETYX so vrednotili v multicentrični, randomizirani (2:1), dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze CABINET pri odraslih bolnikih z lokalno napredovalimi ali metastatskimi dobro diferenciranimi pNET (kabozantinib: N=64; placebo: N=31) in epNET (kabozantinib: N=134; placebo: N=69), ki so napredovali po predhodno odobrenem zdravljenju.

Bolniki s pNET in epNET so bili razporejeni v dve ločeni kohorti, ki sta bili neodvisno randomizirani in analizirani.

Bolniki so nadaljevali s slepo študijo do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali preklica soglasja. Primerni bolniki, ki so prejemali placebo, so lahko prešli na odprto zdravljenje s kabozantinibom po potrditvi napredujoče bolezni s centralnim pregledom v realnem času. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri ITT populaciji, kot ga je ocenil BIRC po kriterijih RECIST, različica 1.1, z naslednjimi stratifikacijskimi faktorji ob randomizaciji:.

• epNET: Sočasni analogi somatostatina (SSA) in mesto primarnega tumorja (srednji del GIT/neznani v primerjavi z nesrednjim delom GIT/pljuča/drugo)

• pNET: sočasni SSA in predhodni sunitinib

Ocene tumorja so izvajali vsakih 12 tednov od začetka zdravljenja do napredovanja bolezni. Celokupno preživetje (OS) je bil sekundarni opazovani dogodek.

Kohorta epNET:

Večina bolnikov (51,7 %) je bila ženskega spola. Mediana starosti je bila 66 let. Večina bolnikov (83,7 %) je bila belcev. Poleg tega je imelo 39,9 % bolnikov stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0, 59,1 % bolnikov pa stanje telesne zmogljivosti 1. Mesto izvora primarnih tumorjev je bilo najpogosteje tanko črevo z 32,5 %, sledila so pljuča z 19,2 %, druga mesta z 17,2 % in neznana mesta

z 11,8 %. Večina bolnikov je imela nedelujoč tumor, kar je predstavljalo 53,7 % primerov, medtem ko je 32,5 % bolnikov imelo delujoč tumor. Za 13,8 % bolnikov je bil funkcionalni status neznan.

Najpogostejša stopnja tumorja je bila 2. stopnja, ki so jo opazili pri 66 % bolnikov, in 1. stopnja, opažena pri 25,6 % bolnikov. Večina bolnikov (69 %) je sočasno uporabljalo SSA, 92,6 % pa jih je uporabljalo SSA predhodno. 45,3 % bolnikov je imelo samo eno predhodno zdravljenje, ki ni bilo SSA. Večina tumorjev je bila dobro diferenciranih, kar je predstavljalo 93,6 % primerov, medtem ko jih 6,4 % ni bilo določenih. Najpogostejša metastatska mesta so bila jetra, ki so bila prizadeta v 89,7 % primerov, bezgavke v 70 % primerov, kosti v 49,3 % primerov, druga mesta v 35 % primerov in pljuča v 21,2 % primerov.

Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti v kohortah epNET iz študije CABINET

Mediana spremljanja je bila 23 mesecev v obeh skupinah. Po BIRC ocenah napredovanja in odziva na presečni datum

24. avgusta 2023

1 Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene

2 Ocenjeno s pomočjo Coxovega modela proporcionalne ogroženosti. Študija CABINET je bila ustavljena za učinkovitost ob času vmesne analize, ki je bila načrtovana le zaradi nesmiselnosti nadaljevanja. Napaka tipa I ni bila formalno nadzorovana in p-vrednosti niso prikazane. Predstavljeni 95-odstotni interval zaupanja je opisni in ne implicira, da je bila dosežena statistična pomembnost.

Kabozantinib

Placebo

Slika 9: epNET: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (presečni datum: 24. avgust 2023), N=203)

Izvedena je bila posodobljena raziskovalna analiza OS (presečni datum: september 2024) s 126 dogodki OS, ki je pokazala: mediana OS je bila 21,95 meseca v kraku s kabozantinibom in 22,47 meseca v kraku s placebom, z razmerjem ogroženosti (HR) 1,04 (95-% IZ: 0,71; 1,52). Do časa analize je 28 (41 %) bolnikov prešlo s placeba na kabozantinib.

Kohorta pNET:

Večina bolnikov (57,9 %) je bila moškega spola. Mediana starosti je bila 59,5 leta v kraku s kabozantinibom in 64 let v kraku s placebom. Večina bolnikov (83,2 %) je bila belcev. Poleg tega je imelo 52,6 % bolnikov stanje telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0, 46,3 % bolnikov pa stanje telesne zmogljivosti 1. Večina bolnikov je imela nedelujoč tumor, kar je predstavljalo 73,7 % primerov, medtem ko je 16,8 % bolnikov imelo delujoč tumor. Za 9,5 % bolnikov je bil funkcionalni status neznan. Najpogostejša stopnja tumorja je bila 2. stopnja, ki so jo opazili pri 61,1 % bolnikov;

1. stopnjo so opazili pri 22,1 %, 3. stopnjo pri 11,6 % bolnikov, pri 5,3 % bolnikov pa je bila neznana. Večina bolnikov (54,7 %) je sočasno uporabljalo SSA, 97,9 % pa jih je uporabljalo SSA predhodno. 28,4 % bolnikov je imelo samo eno predhodno zdravljenje, ki ni bilo SSA. Večina tumorjev je bila dobro diferenciranih, kar je predstavljalo 97,9 % primerov, medtem ko jih 2,1 % ni bilo določenih. Najpogostejša metastatska mesta so bila jetra, ki so bila prizadeta v 96,8 % primerov, bezgavke v 48,4 % primerov, kosti v 27,4 % primerov, druga mesta v 13,7 % primerov.

Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v kohortah pNET iz študije CABINET

Mediana spremljanja je bila 23 mesecev (kabozantinib) in 25 mesecev (placebo). Po BIRC ocenah napredovanja in odziva na presečni datum 24. avgusta 2023

1 Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene

2 Ocenjeno s pomočjo Coxovega modela proporcionalne ogroženosti. Študija CABINET je bila ustavljena za učinkovitost ob času vmesne analize, ki je bila načrtovana le zaradi nesmiselnosti nadaljevanja. Napaka tipa I ni bila formalno nadzorovana in p-vrednosti niso prikazane. Predstavljeni 95-odstotni interval zaupanja je opisni in ne implicira, da je bila dosežena statistična pomembnost.

Kabozantinib

Placebo

Slika 10: pNET: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni v CABINET (presečni datum: 24. avgust 2023), N=95)

Izvedena je bila posodobljena raziskovalna analiza OS (presečni datum: september 2024) s 46 dogodki OS, ki je pokazala: mediana Kaplan-Meierjeve ocene preživetja (OS) je bila 40,08 meseca v kraku s

kabozantinibom in 31,11 meseca v kraku s placebom, z razmerjem ogroženosti (HR) 1,11 (0,59; 2,09).

Do časa analize je 14 (45 %) bolnikov prešlo s placeba na kabozantinib.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odložila zahtevo za predložitev rezultatov nekaterih študij z zdravilom CABOMETYX za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje čvrstih malignih tumorjev (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

ADVL 1211

Prvo fazo študije (ADVL 1211) kabozantiniba pri pediatričnih bolnikih s solidnimi tumorji so opravili pri Children Oncology Group (COG). Primerni bolniki so bili stari ≥ 2 let in ≤ 18 let. V študijo so bili vključeni bolniki s 3 ravnmi odmerka: 30 mg/m², 40 mg/m² in 55 mg/m² enkrat dnevno v neprekinjenem urniku odmerjanja (tedensko odmerjanje prilagojeno telesni površini in zaokroženo na najbližjih 20 mg). Kabozantinib je bil odmerjen glede na površino telesa (BSA – body surface area) po odmernem nomogramu.

Namen študije je bil definirati z odmerkom omejeno toksičnost (DLT – dose limiting toxicities), da bi določili priporočen odmerek za drugo fazo študije (RP2D), pridobili preliminarne farmakokinetične podatke pri otrocih in bi raziskali učinkovitost pri solidnih tumorjih. V študijo je bilo vključenih enainštirideset bolnikov, od tega je bilo 36 bolnikov v celoti ovrednotenih. Bolniki so imeli vrsto različnih solidnih tumorjev: medularni rak ščitnice (MTC – Medullary Thyroid Cancer) (n=5), osteosarkom (n=2), Ewingov sarkom (EWS) (n=4), rabdomiosarkom (RMS) (n=2), drugi tumorji mehkih tkiv (STS–soft tissue sarcoma) (n=4), Wilmsov tumor (WT) (n=2), hepatoblastom (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), tumorji centralnega živčnega sistema (CNS) (n=9) in ostali (n=6).

Od 36 oseb v ovrednoteni populaciji so imele štiri osebe (11,1 %) najboljši splošni odziv delnega odziva (PR), osem oseb (22,2 %) pa je imelo stabilno bolezen (SD) (trajanje vsaj 6 ciklov). Od 12 oseb s PR ali SD daljšo od ali enako 6 ciklov, je bilo 10 oseb v skupini, ki je prejemala 40 mg/m² ali 55 mg/m² (7 in 3) kabozantiniba.

Glede na centralni pregled, so bili delni odzivi opaženi pri 2/5 bolnikov z MTC, pri enem bolniku z Wilmsovim tumorjem in enem bolniku s svetloceličnim sarkomom.

ADVL1622

Študija ADVL1622 je ocenjevala aktivnost kabozantiniba pri izbranih pediatričnih solidnih tumorjih. Ta multicentrična, odprta, dvostopenjska druga faza preskušanja je vključevala naslednje sloje solidnih tumorjev: sloj z ne-osteosarkomom (vključno z Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS), sarkomom mehkih tkiv brez rabdomiosarkoma (NRSTS) in Wilmsovim tumorjem), sloj z osteosarkomom in sloj redkih solidnih tumorjev (vključno z medularnim rakom ščitnice (MTC), karcinomom ledvičnih celic (RCC), hepatocelularnim karcinomom (HCC), hepatoblastomom, adrenokortikalnim karcinomom in drugimi solidnimi tumorji). Kabozantinib je bil apliciran peroralno enkrat na dan v neprekinjenem urniku odmerjanja znotraj 28-dnevnega ciklusa v odmerku

40 mg/m²/dan (kumulativni tedenski odmerek 280 mg/m² z uporabo odmernega nomograma). Osebe v vseh skupinah so bile ob vključitvi v študijo stare ≥2 in ≤30 let, razen za MTC, RCC IN HCC je bila zgornja starostna meja ≤18 let.

Za sloje ne-osteosarkomov in redkih tumorjev je bil primarni opazovani dogodek objektivna stopnja odziva (ORR). Za sloj z osteosarkomom je bil uporabljen dvostopenjski dizajn, ki je vključeval dva opazovana dogodka objektivnega odziva (CR+PR) glede na kriterije za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST), različica 1.1 in uspeha zdravljenja definiranega z SD ≥ 4 mesece. Ocenjena je bila farmakokinetika kabozantiniba pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih (glejte poglavje 5.2).

Povzetek rezultatov učinkovitosti

Na datum zaključka zbiranja podatkov (30. junij 2021), je 108/109 oseb prejelo vsaj en odmerek kabozantiniba. Vsaka statistična kohorta v sloju z ne-osteosarkomom je vključevala 13 oseb. V teh statističnih kohortah niso opazili odziva. Sloj z osteosarkomom je vključeval skupno 29 oseb, od tega 17 otrok (starih od 9 do 17 let) in 12 odraslih (starih od 18 do 22 let).

V sloju z osteosarkomom so vse osebe predhodno prejele sistemsko terapijo. PR so opazili pri enem odraslem in enem otroku. Stopnja nadzora bolezni (DCR – disease control rate) je bila 34,5 % (95-% IZ: 17,9; 54,3).

Absorpcija

Po peroralni uporabi kabozantiniba so najvišje koncentracije kabozantiniba v plazmi dosežene 3 do

4 ure po odmerku. Po uporabi kažejo profili plazemske koncentracije kabozantiniba glede na čas drugi vrh absorpcije približno 24 ur po dajanju, kar kaže, da je lahko kabozantinib predmet enterohepatične recirkulacije.

Ponavljajoče se dnevno odmerjanje kabozantiniba v odmerku 140 mg za 19 dni je povzročilo približno 4- do 5-kratno povprečno kopičenje kabozantiniba (na podlagi AUC) v primerjavi z uporabo enega odmerka; stanje dinamičnega ravnovesja se doseže na približno 15. dan.

Obrok z visoko vsebnostjo maščob je pri zdravih prostovoljcih, ki so dobili en peroralni odmerek 140 mg kabozantiniba, zmerno zvišal vrednosti Cmax in AUC (41 % oz. 57 %) v primerjavi s stanjem na tešče. Ni informacij o natančnem učinku hrane, če se uporabi 1 uro po dajanju kabozantiniba.

Bioekvivalentnosti med kapsulami kabozantiniba in obliko v tabletah za en 140-mg odmerek pri zdravih prostovoljcih ni uspelo dokazati. Opazili so 19-% povečanje Cmax pri obliki s tabletami v primerjavi s kapsulami. Manj kot 10-% razliko za AUC so opazili za tablete kabozantiniba in kapsule.

Porazdelitev

Kabozantinib se in vitro v humani plazmi močno veže na beljakovine (≥ 99,7 %). Na podlagi farmakokinetičnega modela populacije je bil volumen porazdelitve v centralnem prostoru (Vc/F) ocenjen na 212 litrov.

Biotransformacija

Kabozantinib se in vivo presnavlja. V plazmi so bili prisotni štirje presnovki po izpostavitvah (AUC), večjih od 10 % izhodiščne spojine: XL184-N-oksid, produkt cepitve XL184 amida,

XL184 monohidroksi sulfat in produkt cepitve 6-desmetil amid sulfata. Dva nekonjugirana presnovka (XL184-N-oksid in produkt cepitve XL184 amida), ki imata < 1 % ciljne zaviralne učinkovitosti kinaze izhodiščnega kabozantiniba, vsak predstavljata < 10 % skupne z zdravilom povezane izpostavljenosti v plazmi.

Kabozantinib je in vitro substrat presnove CYP3A4, kot nevtralizirajoče protitelo za nastanek presnovka XL184 N-oksida, ki ga zavre CYP3A4 za > 80 %, v inkubaciji mikrosomov človeških jeter, kataliziranega z NADPH; nasprotno pa nevtralizirajoča protitelesa za CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 in CYP2E1 niso vplivala na nastanek presnovka kabozantiniba.

Nevtralizirajoče protitelo za CYP2C9 je pokazalo minimalni učinek na nastanek presnovka kabozantiniba (tj. zmanjšanje za < 20 %).

Izločanje

V farmakokinetični analizi populacije kabozantiniba s podatki, zbranimi pri 1.883 bolnikih in 140 zdravih prostovoljcih, je končni razpolovni čas kabozantiniba v plazmi po peroralni uporabi odmerkov v razponu od 20 do 140 mg znašal približno 110 ur. Povprečni očistek (CL/F) v stanju dinamičnega ravnovesja je bil ocenjen na 2,48 l/uro. V 48-dnevnem obdobju zbiranja po enem odmerku ¹⁴C-kabozantiniba pri zdravih prostovoljcih se je približno 81 % skupne uporabljene radioaktivnosti izločilo z blatom (54 %) in urinom (27 %).

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Ledvična okvara

V študiji pri osebah z okvaro ledvic, izvedeni z enkratnim 60-mg odmerkom kabozantiniba, so razmerja geometričnega povprečja LS za kabozantinib v celotni plazmi, Cmax in AUC0-inf za 19 % oz. 30 % višja za osebe z blago okvaro ledvic (90-% IZ za Cmax 91,60 % do 155,51 %; AUC0-inf 98,79 % do 171,26 %) ter za 2 % oz. 6 do 7 % višja (90-% IZ za Cmax 78,64 % do 133,52 %; AUC0-inf 79,61 % do 140,11 %) za osebe z zmerno okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Geometrično povprečje LS za nevezani kabozantinib v plazmi AUC0-inf je bilo za 0,2 % večje pri osebah z blago okvaro ledvic (90%-IZ 55,9 % do 180 %) in za 17 % večje (90-% IZ 65,1 % do 209,7 %) pri osebah z zmerno okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Oseb s hudo okvaro ledvic niso preučevali.

Okvara jeter

Podatki integrirane analize populacijske farmakokinetike kabozantiniba pri zdravih osebah in bolnikih z rakom (vključno s HCC) ne kažejo na klinično pomembne razlike v srednji plazemski izpostavljenosti kabozantinibu pri osebah z normalnim delovanjem jeter (n=1.425) in osebah z blago okvaro jeter (n=558). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je v skladu s kriteriji NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction working Group) na voljo le malo podatkov (n=15). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetike kabozantiniba niso vrednotili.

Rasa

Podatki, na podlagi katerih bi bilo mogoče ugotoviti razlike v farmakokinetiki na podlagi rase, niso na voljo.

Pediatrična populacija

Podatki, ki so bili pridobljeni s simulacijo, izvedeno s populacijskim farmakokinetičnim modelom, razvitim na zdravih osebah in odraslih bolnikih z različnimi tipi malignomov, kažejo, da pri mladostnikih, starih 12 let in več, odmerek kabozantiniba 40 mg enkrat na dan pri bolnikih s telesno maso < 40 kg ali odmerek 60 mg enkrat na dan pri bolnikih s telesno maso ≥ 40 kg povzroči podobno plazemsko izpostavljenost, kot jo dosežejo odrasli, zdravljeni z enkratnim 60 mg odmerkom kabozantiniba (glejte poglavje 4.2).

V dveh kliničnih študijah, ki sta bili izvedeni pri COG na pediatričnih bolnikih s solidnimi tumorji (ADVL1211 in ADVL1622), so bili odmerki kabozantiniba prilagojeni glede na telesno površino po odmernem nomogramu, kjer so bile uporabljene razpoložljive 20-mg in 60-mg tablete, ki so namenjene odraslim. Med 55 bolniki je mediana starost znašala 13 let (razpon: od 4 do 18 let). V obeh študijah so zbrali podatke o farmakokinetiki in tako ustvarili populacijsko farmakokinetično analizo. Farmakokinetika kabozantiniba je bila ustrezno opisana s pomočjo dvoprostorskih modelov eliminacije in absorpcije prvega reda. Pri otrocih in madostnikih ni bilo dokazov, da bi starost, spol, rasa, etnična pripadnost ali tip tumorja kakor koli vplivali na farmakokinetiko kabozantiniba. Edini pomemben napovedovalec farmakokinetike kabozantiniba je bila BSA. V razvitem modelu pri treh testiranih ravneh odmerka (30, 40 in 55 mg/m²) niso opazili odvisnosti od odmerka. Izpostavljenost pri otrocih in mladostnikih po dajanju odmerka 40 mg/m² glede na BSA je bila podobna izpostavljenosti odraslih, ki so enkrat dnevno prejemali 60-mg odmerek.

Jedro tablete mikrokristalna celuloza brezvodna laktoza hidroksipropilceluloza

premreženi natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga hipromeloza 2910 titanov dioksid (E171) triacetin

rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Plastenka iz HDPE z za otroke varno zaporko iz polipropilena, tremi vsebniki sušilnega sredstva in poliestrsko tuljavo. Ena plastenka vsebuje 30 filmsko obloženih tablet.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.