Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja

Rivaroksaban je zelo selektiven direktni zaviralec faktorja Xa s peroralno biološko uporabnostjo. Zaviranje faktorja Xa moti obe poti kaskade koagulacije krvi, intrinzično in ekstrinzično, pri čemer zavre tako formacijo trombina kot nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira trombina (aktivirani faktor II) in ne kaže vpliva na trombocite.

Farmakodinamični učinki

Pri ljudeh so opazili učinek zaviranja faktorja Xa, ki je odvisen od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastinom, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne rezultate.

Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulantov.

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban za zdravljenje DVT in PE in preprečevanje ponovne DVT in PE, so bili percentili 5/95 za PČ (Neoplastin) od 2 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) za odmerek 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan v razponu od 17 do 32 sekund in za odmerek 20 mg rivaroksabana enkrat na dan v razponu od 15 do 30 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili percentili 5/95 za odmerek 15 mg dvakrat na dan (od 8 do 16 ur po zaužitju tablete) v razponu od 14 do 24 sekund in za odmerek 20 mg enkrat na dan (od 18 do 30 ur po zaužitju tablete) v razponu od 13 do 20 sekund.

Pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so prejemali rivaroksaban za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije, so bili percentili 5/95 za PČ (Neoplastin) od 1 do 4 ure po zaužitju tablete (tj. v času največjega učinka) pri bolnikih, zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan, v razponu od 14 do 40 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, v raz- ponu od 10 do 50 sekund. Pri najnižji koncentraciji so bili percentili 5/95 pri bolnikih, zdravljenih z odmerkom 20 mg enkrat na dan (od 16 do 36 ur po zaužitju tablete), v razponu od 12 do 26 sekund in pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, zdravljenih z odmerkom 15 mg enkrat na dan, v razponu od 12 do 26 sekund.

V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke enkratnih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorskega PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorskega PCC (faktorji II, VII, IX in X) na preobrat farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih preiskovancih (n= 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah, v primerjavi z zmanjšanjem za približno 3,5 sekund, ki so ga opazili pri 4-faktorskem PCC. Nasprotno pa je imel 3-faktorski PCC večji in hitrejši celokupni vpliv na vzvratne spremembe v tvorbi endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9).

Aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) in HepTest se prav tako podaljšata v odvisnosti od odmerka; vendar ti dve preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. Rutinsko klinično spremljanje kazalcev koagulacije med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno.

Če pa je klinično indicirano, se lahko ravni rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Testi PČ (Neoplastin), aPTČ in anti-FXa (s kalibriranim kvantitativnim merjenjem) kažejo tesno povezanost s plazemskimi koncentracijami pri otrocih. Korelacija med anti-FXa in koncentracijami v plazmi je linearna z naklonom blizu 1. Pojavijo se lahko posamezna neskladja z večjimi ali manjšimi vrednostmi anti-FXa v primerjavi z ustreznimi koncentracijami v plazmi. Med kliničnim zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko koncentracije rivaroksabana izmeri s kalibriranim kvantitativnim merjenjem anti-FXa v mikrogramih/l (glejte preglednico 13 v poglavju 5.2 za razpone opaženih koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih). Kadar se test anti-FXa uporablja za določitev koncentracij rivaroksabana v plazmi pri otrocih, je treba upoštevati spodnjo mejo določljivosti. Prag za učinkovitost ali z varnostjo povezane dogodke ni bil določen.

Klinična učinkovitost in varnost

Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo Klinični program rivaroksabana je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. V ključni dvojno slepi klinični študiji ROCKET AF je bilo 14.264 bolnikov razvrščenih ali v skupino, ki je prejemala rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan (15 mg enkrat na dan za bolnike z očistkom kreatinina od 30 - 49 ml/min) ali v skupino, ki je prejemala varfarin, titriran na ciljni INR 2,5 (terapevtske meje od 2,0 do 3,0). Povprečni čas zdravljenja je bil 19 mesecev; celokupno pa je zdravljenje trajalo

do 41 mesecev. 34,9 % bolnikov je prejemalo acetilsalicilno kislino in 11,4 % bolnikov je bilo zdravljenih z antiaritmiki III. razreda, vključno z amiodaronom.

Rivaroksaban je bil neinferioren varfarinu glede primarnega opazovanega izida, možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja. V preiskovani populaciji, ki je bila zdravljena po protokolu, sta se možganska kap ali sistemska embolija pojavili pri 188 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (1,71 % na leto) in pri 241 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,16 % na leto) (razmerje tveganja (HR - Hazard Ratio) 0,79; 95 % IZ 0,66 - 0,96; p < 0,001 za neinferiornost). V populaciji vseh randomiziranih bolnikov so se glede na statistično analizo ITT (intention to treat) primarni dogodki pojavili pri 269 bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban (2,12 % na leto) in pri 306 bolnikih, ki so prejemali varfarin (2,42 % na leto) (razmerje tveganja 0,88; 95 % IZ 0,74 – 1,03; p < 0,001 za neinferiornost; p = 0,117 za superiornost). Izsledki glede sekundarnih opazovanih izidov, kot so jih preskušali po hierarhičnem vrstnem redu v ITT analizi, so prikazani v preglednici 4.

Med bolniki, ki so prejemali varfarin, je bil INR v terapevskih mejah (od 2,0 do 3,0) povprečno 55 % časa (mediana 58 %; interkvartilni razpon od 43 do 71). Učinek rivaroksabana se ni razlikoval v vrednosti TTR (Time in Target INR v razponu od 2,0 do 3,0) v enakomerno velikih kvartilih (p = 0,74 za intera- kcije). V najvišji kvartili glede na sredino je bilo razmerje tveganja (HR) z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,74 (95 % IZ 0,49 - 1,12).

Incidenca glavnega izida varnosti (velike in klinično pomembne majhne krvavitve) je bila podobna v obeh skupinah bolnikov (glejte preglednico 5).

Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF

Preglednica 5: Izsledki glede varnosti iz klinične študije III. faze ROCKET AF

a) populacija preiskovancev za oceno varnosti zdravila, na zdravljenju

* nominalno značilno

Poleg klinične študije III. faze ROCKET AF je bila izvedena prospektivna, enoskupinska (“single-arm”), postavtorizacijska, neintervencijska, odprta kohortna študija (XANTUS) s centralnim ocenjevanjem izi- dov, ki so vključevali trombembolične dogodke in velike krvavitve. V študijo je bilo vključenih 6.704 bolnikov z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, ki so zdravilo prejemali za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije izven osrednjega živčevja (CNS) v klinični praksi. V študiji XANTUS je bila pov- prečna vrednost ocene CHADS2 1,9 in HAS-BLED 2,0 v primerjavi s povprečno vrednostjo CHADS2 in oceno HAS-BLEDv študiji ROCKET AF, ki sta bili 3,5 oz. 2,8. Velike krvavitve so se pojavile pri 2,1 na 100 bolnikov-let. O krvavitvi s smrtnim izidom so poročali pri 0,2 na 100 bolnikov-let in o intrakranialni krvavitvi pri 0,4 na 100 bolnikov-let. Možganska kap ali sistemska embolija izven osrednjega živčevja je bila zabeležena pri 0,8 na 100 bolnikov-let.

Ta opažanja v vsakdanji klinični praksi so v skladu z dokazanim varnostnim profilom pri tej indikaciji. V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet pri več kot 162 000 bolnikov iz štirih

držav, je bil rivaroksaban predpisan za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik-let za ishemično možgansko kap je bila 0,70 (95 % IZ 0,44–1,13). Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,43 (95 % IZ 0,31–0,59) za intrakranialne krvavitve, 1,04 (95 % IZ 0,65–1,66) za gastrointesti-

nalne krvavitve, 0,41 (95 % IZ 0,31–0,53) za urogenitalne krvavitve in 0,40 (95 % IZ 0,25–0,65) za druge krvavitve.

Bolniki z načrtovano kardioverzijo

Izvedena je bila prospektivna, randomizirana, odprta, za ocenjevalce slepa, raziskovalna multicentrična študija (X-VERT) pri 1.504 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila načrtovana kar- dioverzija (bolniki, ki so ali niso bili predhodno zdravljeni s peroralnimi antikoagulanti). Primerjali so uporabo rivaroksabana proti uporabi prilagojenih odmerkov VKA (randomizirano 2:1) pri preprečevanju kardiovaskularnih dogodkov. Opravili so TEE-vodeno (1 - 5 dni predhodnega zdravljenja) ali konven- cionalno kardioverzijo (najmanj tri-tedensko predhodno zdravljenje). Primarni opazovani izid učinkovi- tosti (vse možganske kapi, prehodni ishemični napadi, sistemske embolije izven osrednjega živčevja, mi- okardni infarkti (MI) ali kardivaskularne smrti) se je pojavil pri 5 (0,5 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 978) in 5 (1.0 %) bolnikih, v skupini, ki je prejemala VKA (n = 492; razmerje tveganja 0,50; 95 % interval zaupanja 0,15 – 1,73; modificirana ITT populacija). Primarni izid varnosti (velike krvavitve) se je pojavil pri 6 (0,6 %) bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (n = 988), in pri 4 bolnikih (0,8 %) v skupini, ki je prejemala VKA (n = 499) (razmerje tveganja 0,76; 95 % interval zaupanja 0,21 – 2,67; varnostna populacija). Ta raziskovalna študija je pokazala primerljivo učinkovitost in varnost med uporabo rivaroksabana in VKA pri bolnikih z načrtovano kardioverzijo.

Bolniki z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila opravljena PCI z vstavitvijo žilne opornice Izvedena je bila randomizirana, odprta, multicentrična študija (PIONEER AF-PCI) pri 2.124 bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih so opravili PCI z vstavitvijo žilne opornice zaradi primarne aterosklerotične bolezni. Primerjali so varnost dveh režimov zdravljenja z rivaroksabanom in enega režima zdravljenja z VKA. Bolnike so naključno razdelili po shemi 1:1:1 za skupno 12 mesecev zdravljenja. Bolniki z anamnezo možganske kapi/TIA so bili izključeni.

Skupina 1 je prejemala rivaroksaban v odmerku 15 mg enkrat na dan (10 mg enkrat na dan pri bolnikih z očistkom kreatinina od 30 – 49 ml/min) in zaviralec P2Y12. Skupina 2 je prejemala rivaroksaban v od- merku 2,5 mg dvakrat na dan in DAPT (dual antiplatelet therapy - dvotirno antiagregacijsko zdravljenje, tj. klopidogrel v odmerku 75 mg [ali kakšen drug zaviralec P2Y12] in majhen odmerek acetilsalicilne kis- line). Tak režim zdravljenja je trajal 1, 6 ali 12 mesecev, čemur je sledilo zdravljenje z rivaroksabanom v odmerku 15 mg (ali 10 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina od 30 - 49 ml/min) enkrat na dan in majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline. Skupina 3 je prejemala prilagojene odmerke VKA in DAPT 1, 6 ali 12 mesecev, čemur je sledilo zdravljenje s prilagojenimi odmerki VKA in majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline.

Primarni izid varnosti, dogodki klinično pomembnih krvavitev, se je pojavil pri 109 (15,7 %) bolnikih v skupini 1, 117 (16,6 %) bolnikih v skupini 2 in 167 (24.0 %) bolnikih v skupini 3 (razmerje tveganja

0,59; 95 % IZ 0,47 – 0,76; p < 0,001 oziroma razmerje tveganja 0,63; 95 % IZ 0,50 – 0,80; p < 0,001). Sekundarni opazovani izid, ki ga sestavljajo kardiovaskularni dogodki (kardiovaskularna smrt, srčni infarkt ali možganska kap), se je pojavil pri 41 (5,9 %) bolnikih v skupini 1, 36 (5,1 %) bolnikih v skupini 2 in 36 (5,2 %) bolnikih v skupini 3. Vsak od režimov zdravljenja z rivaroksabanom je pokazal pomembno zmanjšanje števila dogodkov klinično pomembnih krvavitev v primerjavi z zdravljenjem z VKA pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri katerih je bila opravljena PCI z vstavitvijo žilne opornice.

Primarni cilj študije PIONEER AF-PCI je bila ocena varnosti. Podatkov o učinkovitosti (vključno s poja- vom trombemboličnih dogodkov) pri tej populaciji je malo.

Zdravljenje DVT, PE in preprečevanje ponovne DVT in PE

Klinični program z uporabo rivaroksabana je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri začetnem in nadaljevalnem zdravljenju akutne DVT in PE ter pri preprečevanju ponovne DVT in PE.

Več kot 12.800 bolnikov je bilo vključenih v štiri randomizirane primerjane klinične študije III. faze (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension in Einstein Choice). Dodatno je bila izvedena vnaprej de- finirana analiza združenih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in Einstein PE. Celokupno je zdravljenje v vseh kliničnih študijah trajalo do 21 mesecev.

V klinični študiji Einstein DVT so preučevali 3.449 bolnikov z akutno DVT pri zdravljenju DVT in pre- prečevanju ponovne DVT in PE (bolniki, ki so imeli simptomatsko PE, so bili izključeni iz te študije). Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne DVT so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V klinični študiji Einstein PE so preučevali 4.832 bolnikov z akutno PE pri zdravljenju PE in preprečevanju ponovne DVT in PE. Zdravljenje je trajalo 3, 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca.

Prve 3 tedne zdravljenja akutne PE so bolniki prejemali 15 mg rivaroksabana dvakrat na dan, nato pa nadaljevali z odmerkom 20 mg rivaroksabana enkrat na dan.

V obeh kliničnih študijah, Einstein DVT in Einstein PE, so kot primerjalni režim zdravljenja uporabili kombinacijo enoksaparina, vsaj 5 dni, in antagonista vitamina K, dokler ni PČ/INR dosegel terapevtske vrednosti (≥ 2,0). Nato se je zdravljenje nadaljevalo samo z antagonistom vitamina K v odmerkih, prilagojenih za vzdrževanje vrednosti PČ/INR znotraj terapevtskih vrednosti od 2,0 do 3,0.

V klinični študiji Einstein Extension so preučevali 1.197 bolnikov z DVT ali PE pri preprečevanju ponovne DVT in PE. Zdravljenje je pri bolnikih, ki so predhodno zaključili od 6 do 12 mesecev zdravljenja zaradi venske trombembolije, trajalo dodatnih 6 ali 12 mesecev, odvisno od klinične presoje raziskovalca. Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan so primerjali s placebom.

V kliničnih študijah Einstein DVT, PE in Extension so uporabili enake predhodno opredeljene primarne in sekundarne izide učinkovitosti. Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne DVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida. Sekundarni izid učinkovitosti je bil sestavljen iz ponovne DVT, PE brez smrtnega izida in umrljivosti zaradi vseh vzrokov.

V klinični študiji Einstein Choice so preučevali 3.396 bolnikov s potrjeno simptomatsko DVT in/ali PE, ki so predhodno zaključili od 6 do 12 mesečno zdravljenje z antikoagulantom, pri preprečevanju PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida ali ponovne simptomatske DVT ali PE brez smrtnega izida.

Bolniki z indikacijo za nadaljevanje antikoagulacije s terapevtskimi odmerki so bili iz študije izključeni. Zdravljenje je trajalo do 12 mesecev, odvisno od individualnega dneva randomizacije (mediana: 351 dni). Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan in rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan so primer- jali z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg enkrat na dan.

Primarni izid učinkovitosti je bila ponovna simptomatska VTE, sestavljena iz ponovne DVT ali PE s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida.

Klinična študija Einstein DVT (glejte preglednico 6) je pokazala, da je rivaroksaban neinferioren zdravl- jenju s kombinacijo enoksaparina in antagonista vitamina K glede primarnega izida učinkovitosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (test superiornosti)).

Vnaprej določena čista klinična korist zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in dogodki velikih krvavi- tev) je bila z razmerjem tveganja 0,67 ((95 % IZ: 0,47 - 0,95), nominalna vrednost p = 0,027) v korist ri- varoksabana. INR vrednosti so bile znotraj terapevtskih meja povprečno 60,3 % časa zdravljenja pri povprečnem trajanju zdravljenja 189 dni in 55,4 %, 60,1 % in 62,8 % časa pri načrtovanem trajanju zdravljenja v posamezni skupini 3-, 6- in 12 mesecev. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/antagonist vitamina K, ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v razponu od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenco ponovne VTE (p = 0,932 za interakcije). V najvišji

tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,69 (95 % IZ: 0,35 do 1,35).

Incidence za primarni (dogodki velikih ali klinično pomembnih majhnih krvavitev) in sekundarni izid varnosti (dogodki velikih krvavitev) so bile pri obeh zdravljenih skupinah podobne.

Preglednica 6: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein DVT

a) rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan

^b) enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno z antagonistom vitamina K (VKA - vitamin K antagonist), nato pa nadaljevanje z VKA

• p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (superiornost)

  V klinični študiji Einstein PE (glejte preglednico 7) je bilo dokazano, da je rivaroksaban neinferioren v primerjavi z zdravljenjem z enoksaparinom/VKA glede primarnega izida učinkovitosti (p = 0.0026 (test neinferiornosti); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)). O vnaprej določeni čisti klinični koristi (pri- marni izid učinkovitosti in dogodki velikih krvavitev) so poročali z razmerjem tveganja 0,849 ((95 % IZ: 0,633 - 1,139), nominalna vrednost p = 0,275). INR vrednosti so bile znotraj terapevtskih meja povprečno 63 % časa pri povprečnem trajanju zdravljenja 215 dni in 57 %, 62 % in 65 % časa pri načrtovanem tra- janju zdravljenja v posamezni skupini 3-, 6-, in 12-mesecev. V skupini, ki je prejemala enoksaparin/VKA ni bilo jasnega razmerja med povprečno vrednostjo TTR (Time in Target INR v razponu od 2,0 do 3,0) pri enako velikih tercilih in incidenci ponovne VTE (p = 0,082 za interakcije). V najvišji tercili glede na sredino je bilo razmerje tveganja z rivaroksabanom v primerjavi z varfarinom 0,642 (95 % IZ: 0,277 - 1,484).

  Incidenca za primarni izid varnosti (dogodki velikih ali klinično pomembnih majhnih krvavitev) je bila rahlo manjša v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (10,3 % (249/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/VKA (11,4 % (274/2405)). Incidenca sekundarnega izida varnosti (dogodki velikih

  krvavitev) je bila manjša v skupini, ki je prejemala rivaroksaban (1,1 % (26/2412)) kot v skupini, ki je prejemala enoksaparin/VKA (2,2 % (52/2405)) z razmerjem tveganja 0,493 (95 % IZ: 0,308 - 0,789).

  Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein PE

  Populacija preiskovancev	4.832 bolnikov z akutno simptomatsko PE
  Odmerjanje in trajanje zdravljenja	rivaroksaban a)3, 6 ali 12 mesecev n=2.419	enoksaparin/VKAb)3, 6 ali 12 mesecev n=2.413
  Simptomatska ponovna VTE*	50	44
  	(2,1 %)	(1,8 %)
  Simptomatska ponovna PE	23	20
  	(1,0 %)	(0,8 %)
  Simptomatska ponovna DVT	18	17
  	(0,7 %)	(0,7 %)
  Simptomatska PE in DVT	0	2(<0,1%)
  PE s smrtnim izidom/smrt,	11	7
  pri kateri PEni mogoče izključiti	(0,5 %)	(0,3 %)
  Velike ali klinično pomembne	249	274
  majhne krvavitve	(10,3 %)	(11,4 %)
  Dogodki velikih krvavitev	26	52
  	(1,1 %)	(2,2 %)

  a) rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan

  b) enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno z VKA nato pa nadaljevanje zdravljenja z VKA

• p < 0,0026 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 2,0); razmerje tveganja: 1,123 (0,749 - 1,684)

  Izvedena je bila vnaprej definirana analiza zbranih podatkov iz kliničnih študij Einstein DVT in PE (glejte preglednico 8).

  Preglednica 8: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz analize zbranih podatkov iz kliničnih študij III. faze Einstein DVT in Einstein PE

  Populacija preiskovancev	8.281 bolnikov z akutno simptomatsko DVT ali PE
  Odmerjanje in trajanje zdravljenja	rivaroksaban a)3, 6 ali 12 mesecev n=4.150	enoksaparin/VKAb)3, 6 ali 12 mesecev n=4.131
  Simptomatska ponovna VTE*	86	95
  	(2,1 %)	(2,3 %)
  Simptomatska ponovna PE	43	38
  	(1,0 %)	(0,9 %)
  Simptomatska ponovna DVT	32	45
  	(0,8 %)	(1,1 %)
  Simptomatska PE in DVT	1	2
  	(<0,1 %)	(<0,1 %)

  PE s smrtnim izidom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti	15(0,4 %)	13(0,3 %)
  Velike ali klinično pomembne majhne krvavitve	388(9,4 %)	412(10,0 %)
  Dogodki velikih krvavitev	40(1,0 %)	72(1,7 %)

  a) rivaroksaban v odmerku 15 mg dvakrat na dan 3 tedne, nato pa rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan

  b) enoksaparin vsaj 5 dni, sočasno z VKA, nato pa nadaljevanje zdravljenja z VKA

• p < 0,0001 (neinferiornost glede na predhodno opredeljeno razmerje tveganja 1,75); razmerje tveganja: 0,886 (0,661 - 1,186)

  O vnaprej določeni čisti klinični koristi zdravljenja (primarni izid učinkovitosti in dogodki velikih krva- vitev) analize zbranih podatkov so poročali z razmerjem tveganja 0,771 ((95 % IZ: 0,614 – 0,967), nomi- nalna vrednost p = 0,0244).

  V klinični študiji Einstein Extension (glejte preglednico 9) je bil rivaroksaban superioren placebu glede na primarni in sekundarni izid učinkovitosti. Za primarni izid varnosti (dogodki velikih krvavitev) je bila incidenca neznačilno numerično večja pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan, v primerjavi s placebom. Sekundarni izid varnosti (velike ali klinično pomembne majhne krvavitve) je bil pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerku 20 mg enkrat na dan, v primerjavi s placebom.

  Preglednica 9: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Extension

  Populacija preiskovancev	1.197 bolnikov je nadaljevalo zdravljenje in preprečevanje ponovne venske trombembolije
  Odmerjanje in trajanje zdravljenja	rivaroksabana)6 ali 12 mesecev n=602	placebo6 ali 12 mesecev n=594
  Simptomatska ponovna VTE*	8	42
  	(1,3 %)	(7,1 %)
  Simptomatska ponovna PE	2	13
  	(0,3 %)	(2,2 %)
  Simptomatska ponovna DVT	5	31
  	(0,8 %)	(5,2 %)
  PE s smrtnim izidom/smrt, pri	1	1
  kateri PE ni mogoče izključiti	(0,2 %)	(0,2 %)
  Dogodki velikih krvavitev	4	0
  	(0,7 %)	(0,0 %)
  Klinično pomembne majhne	32	7
  krvavitve	(5,4 %)	(1,2 %)

  a) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan

• p < 0,0001 (superiornost); razmerje tveganja: 0,185 (0,087 - 0,393)

  V študiji Einstein Choice (glejte preglednico 10) sta bila tako rivaroksaban v odmerku 20 mg kot riva- roksaban v odmerku 10 mg superiorna acetilsalicilni kislini v odmerku 100 mg glede primarnega izida učinkovitosti. Glavni izid varnosti (dogodki velikih krvavitev) je bil podoben pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom v odmerkih 20 mg in 10 mg enkrat na dan, kot pri bolnikih, zdravljenih z acetilsalicilno kislino v odmerku 100 mg.

  Preglednica 10: Izsledki glede učinkovitosti in varnosti iz klinične študije III. faze Einstein Choice

  Populacija preiskovancev	3.396 bolnikov je nadaljevalo s preprečevanjem ponovne venske trombembolije
  Odmerjanje	rivaroxaban 20 mg enkrat na dan n=1.107	rivaroxaban 10 mg enkrat na dan n=1.127	acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na danN=1.131
  Mediana trajanja zdravljenja [interkvartilni razpon]	349 [189-362] dni	353 [190-362] dni	350 [186-362]dni
  Simptomatska ponovna VTE	17(1,5 %)*	13(1,2 %)**	50(4,4 %)
  Simptomatska ponovna PE	6(0,5 %)	6(0,5 %)	19(1,7 %)
  Simptomatska ponovna DVT	9(0,8 %)	8(0,7 %)	30(2,7 %)
  PE s smrtnim izi-dom/smrt, pri kateri PE ni mogoče izključiti	2(0,2 %)	00,0 %	2(0,2 %)
  Simptomatska ponovitev VTE, miokardnega infarkta, možganske kapi ali sistemske embolije izven osrednjegaživčevja	19(1,7 %)	18(1,6 %)	56(5,0 %)
  Dogodki velikih krvavitev	6(0,5 %)	5(0,4 %)	3(0,3 %)
  Klinično pomembne majhne krvavitve	30(2,7)	22(2,0)	20(1,8)
  Simptomatska ponovna VTEali velika krvavitev (čista klinična korist)	23(2,1 %)+	17(1,5 %)++	53(4,7 %)

• p < 0,001(superiornost) rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan proti acetilsalicilni kislini v od- merku 100 mg enkrat na dan; razmerje tveganja = 0,34 (0,20-0,59)

  ** p < 0,001 (superiornost) rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan proti acetilsalicilni kislini v od- merku 100 mg enkrat na dan; razmerje tveganja = 0,26 (0,14-0,47)

  + rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan proti acetilsalicilni kislini v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje tveganja = 0,44 (0,27-0,71), p = 0,0009 (nominalno)

  ++ rivaroksaban v odmerku 10 mg enkrat na dan proti acetilsalicilni kislini v odmerku 100 mg enkrat na dan; razmerje tveganja = 0,32 (0,18-0,55), p < 0,0001 (nominalno)

  Poleg kliničnega programa III. faze EINSTEIN je bila izvedena prospektivna, neintervencijska, odprta kohortna študija (XALIA) s centralnim ocenjevanjem izidov, ki so vključevali ponovne VTE, velike krvavitve in smrti. V študijo je bilo vključenih 5.142 bolnikov z akutno DVT, pri katerih so preiskovali varnost dolgotrajnega zdravljenja z rivaroksabanom v primerjavi s standardnim antikoagulacijskim zdravljenjem v klinični praksi. Odstotki velikih krvavitev, ponovnih VTE in smrti zaradi vseh vzrokov za rivaroksaban so bili 0,7 %, 1,4 % in 0,5 %. Bolniki so se razlikovali v osnovnih značilnostih, kot so starost, prisotnost raka in okvara ledvic. S pomočjo predhodno opredeljene stratificirane analize nagnjenja so bile upoštevane opažene razlike v značilnostih vključenih bolnikov, vendar pa bi kljub temu lahko

  preostali dejavniki vplivali na izsledke. Prilagojena razmerja tveganja za primerjavo med uporabo rivaroksabana in standardnega antikoagulacijskega zdravljenja so bila 0,77 (95 % IZ 0,40 - 1,50) za velike krvavitve, 0,91 (95 % IZ 0,54 - 1,54) za ponovno VTE in 0,51 (95 % IZ 0,24 - 1,07) za smrt zaradi vseh vzrokov.

  Ti izsledki v vsakdanji klinični praksi so v skladu z dokazanim varnostnim profilom pti tej indikaciji.

  V neintervencijski študiji po pridobitvi dovoljenja za promet pri več kot 40.000 bolnikov brez anamneze raka iz štirih držav, je bil rivaroksaban predpisan za zdravljenje ali preprečevanje DVT in PE. Pogostnost dogodkov na 100 bolnik let za simptomatske/klinične VTE/trombembolične dogodke, ki privedejo do hospitalizacije, je bila od 0,64 (95 % IZ 0,4 - 0,97) v Združenem kraljestvu do 2,30 (95 % IZ 2,11 - 2,51) v Nemčiji. Pogostnost krvavitev na 100 bolnik-let, ki so privedle do hospitalizacije, je bila 0,31 (95 % IZ 0,23 - 0,42) za intrakranialne krvavitve, 0,89 (95 % IZ 0,67 - 1,17) za gastrointestinalne krvavitve, 0,44

  (95 % IZ 0,26 - 0,74) za urogenitalne krvavitve in 0,41 (95 % IZ 0,31 - 0,54) za druge krvavitve.

  Pediatrična populacija

  Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri pediatričnih bolnikih

  Skupno 727 otrok s potrjeno akutno VTE, od katerih jih je 528 prejelo rivaroksaban, so preučevali v šestih odprtih, multicentričnih pediatričnih študijah. Na telesno maso prilagojeno odmerjanje pri bolnikih od rojstva do manj kot 18 leta starosti je povzročilo izpostavljenosti rivaroksabanu, podobne tistim, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih z GVT, zdravljenih z rivaroksabanom 20 mg enkrat na dan, in so bile potrjene v študiji III. faze (glejte poglavje 5.2).

  Študija III. faze EINSTEIN Junior je bila randomizirana, z učinkovino nadzorovana, odprta multicentrična klinična študija pri 500 pediatričnih bolnikih (starih od rojstva do < 18 let) s potrjeno akutno VTE.

  Vključenih je bilo 276 otrok, starih od 12 do < 18 let, 101 otrok, starih od 6 do < 12 let, 69 otrok, starih od 2 do < 6 let, in 54 otrok, starih < 2 leti.

  Indeksne VTE so bile razvrščene kot VTE zaradi centralnega venskega katetra (CVC-VTE - central venous catheter-related VTE); 90/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 37/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo), tromboza možganskih ven in venskih sinusov (CVST – cerebral vein and sinus thrombosi); 74/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 43/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo) ter vse druge, vključno z DVT in PE (ne-CVC- VTE; 171/335 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, 85/165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo). Najpogosteje opažena indeksna tromboza pri otrocih, starih od 12 do < 18 let, je bila ne-CVC-VTE pri 211 (76,4 %); pri otrocih, starih od 6 do < 12 let je bila CVST pri 48 (47,5 %), pri otrocih, starih od 2 do < 6 let je bila CVST pri 35 (50,7 %), in pri otrocih, starih < 2 leti, je bila CVC-VTE pri 37 (68,5 %). V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, ni bilo otroka < 6 mesecev s CVST. 22 bolnikov s CVST je imelo okužbo osrednjega živčevja (13 bolnikov v skupini, ki je prejemala rivaroksaban in 9 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo).

  VTE so izzvali stalni, prehodni ali oboje, stalni in prehodni, dejavniki tveganja pri 438 (87,6 %) otrocih.

  Bolniki so prejeli začetno zdravljenje s terapevtskimi odmerki nefrakcioniranega heparina, nizkomoleku- larnega heparina ali fondaparinuksa, ki je trajalo vsaj 5 dni, in so bili naključno razporejeni v razmerju

  2 : 1 v skupino, ki je prejemala na telesno maso prilagojene odmerke rivaroksabana ali skupino s primer- jalnim zdravilom (heparini, antagonisti vitamina K) v glavnem 3-mesečnem študijskem obdobju zdravljenja (1 mesec za otroke < 2 leti s CVC-VTE). Po koncu glavnega študijskega obdobja zdravljenja so diagnostični test s slikanjem, pridobljen ob izhodišču, ponovili, če je bilo to klinično izvedljivo.

  Zdravljenje s preskušanim zdravilom je bilo mogoče na tej točki ustaviti, ali po presoji raziskovalca nadaljevati še do skupno 12 mesecev (za otroke < 2 leti s CVC-VTE pa do skupno 3 mesecev).

  Primarni izid učinkovitosti je bila simptomatska ponovna VTE. Primarni varnostni izid je bil sestavljen iz velike krvavitve in klinično pomembne krvavitve (CRNMB - clinically relevant non-major bleeding). Vsi izidi učinkovitosti in varnosti so bili centralno ovrednoteni s strani neodvisne komisije, ki ni poznala dodeljenega zdravljenja. Izid učinkovitosti in varnosti so prikazani v nadaljevanju v preglednicah 11 in 12.

  Ponovne VTE so se v skupini bolnikov, ki so prejemali rivaroksaban, pojavile pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 5 od 165 bolnikov. O dogodku, ki so ga sestavljale velike krvavitve in CRNMB, so poročali pri 10 od 329 bolnikov (3 %), zdravljenih z rivaroksabanom, in pri 3 od 162 bolnikov (1,9 %), zdravljenih s primerjalnim zdravilom. O čisti klinični koristi (simptoma- tska ponovna VTE z velikimi krvavitvami) so poročali v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, pri 4 od 335 bolnikov, v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo pa pri 7 od 165 bolnikov. Pri ponovnem sli- kanju je bilo breme strdkov normalizirano pri 128 od 335 bolnikov v skupini, zdravljeni z rivaroksaba- nom, in pri 43 od 165 bolnikov v skupini, ki je prejemala primerjalno zdravilo. Ti izsledki so bili podobni med starostnimi skupinami. Katero koli nujno zdravljenje krvavitev je bilo potrebno pri 119 otrocih (36,2

  %) v skupini, ki je prejemala rivaroksaban, in pri 45 otrocih (27,8 %) v skupini, ki je prejemala primer- jalno zdravilo.

  Preglednica 11: Izsledki glede učinkovitosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja

  Dogodek	rivaroksaban N = 335*	primerjalno zdravilo N = 165*
  Ponovna VTE (primarniopazovani dogodek za učinkovitost)	4(1,2 %, 95 % IZ 0,4 % - 3,0 %)	5(3,0 %, 95 % IZ 1,2 % - 6,6 %)
  Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + asimptomatsko poslabšanje priponovnem slikanju	5(1,5 %, 95 % IZ 0,6 % - 3,4 %)	6(3,6 %, 95 % IZ 1,6 % - 7,6 %)
  Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE + asimptomatsko poslabšanje +brez spremembe pri ponovnem slikanju	21(6,3 %, 95 % IZ 4,0 % - 9,2 %)	19(11,5 %, 95 % IZ7,3 % - 17,4 %)
  Normalizacija pri ponovnem slikanju	128(38,2 %, 95 % IZ33,0 % - 43,5 %)	43(26,1 %, 95 % IZ19,8 % - 33,0 %)
  Sestavljen dogodek: simptomatska ponovna VTE +velika krvavitev (čista klinična korist)	4(1,2 %, 95 % IZ 0,4 % - 3,0 %)	7(4,2 %, 95 % IZ 2,0 % - 8,4 %)
  Smrtna ali nesmrtna pljučna embolija	1(0,3 %, 95 % IZ 0,0 % - 1,6 %)	1(0,6 %, 95 % IZ 0,0 % - 3,1 %)

• FAS= polni nabor podatkov za analizo (ang. full analysis set), vsi randomizirani otroci

Preglednica 12: Izsledki glede varnosti ob koncu glavnega obdobja zdravljenja

SAF= nabor podatkov za analizo varnosti (ang. safety analysis set), vsi randomizirani otroci, ki so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila

Profil učinkovitosti in varnosti rivaroksabana je bil pri pediatrični populaciji z VTE v veliki meri podoben kot pri odrasli populaciji z DVT/PE, čeprav je bil delež oseb s katero koli krvavitvijo večji pri pediatrični populaciji z VTE v primerjavi z odraslo populacijo z DVT/PE.

Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo anti- fosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Preskušanje so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih s kreati- ninskim očistkom (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomiziranih na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala var- farin, pa pri 2 bolnikih (3 %).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z rivaroksabanom za vse podskupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombemboličnih dogodkov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Naslednje informacije temeljijo na podatkih, pridobljenih pri odraslih.

Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju tablete.

Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost je za 2,5-mg in 10-mg tablete visoka (80 - 100 %), ne glede na to ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5-mg in

10-mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana.

Zaradi zmanjšanega obsega absorpcije je bila za 20-mg tableto, zaužito na tešče, določena biološka uporabnost 66 %. Kadar so tablete rivaroksabana v odmerku 20 mg dajali skupaj s hrano, so opazili povečanje povprečne vrednosti AUC za 39 % v primerjavi z jemanjem na tešče, kar kaže na skoraj popolno absorpcijo in visoko biološko uporabnost. Zdravilo Ribas 15 mg in 20 mg je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana na tešče je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri jemanju skupaj s hrano se je pri tabletah rivaroksabana v odmerkih 10 mg, 15 mg in 20 mg pokazala sorazmernost z odmerkom. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta.

Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna z interindividualno variabilnostjo (koeficient vari- acije %) v razponu od 30 % do 40 %.

Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.

Biološka uporabnost (AUC in Cmax) rivaroksabana v odmerku 20 mg, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi, če- mur je sledil tekoči obrok, je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.

Pediatrična populacija

Otroci so prejeli tablete ali peroralno suspenzijo rivaroksabana med hranjenjem ali takoj po hranjenju ali vnosu hrane z običajno postreženo tekočino za zagotovitev ustreznega odmerjanja pri otrocih. Tako kot pri odraslih se rivaroksaban tudi pri otrocih hitro absorbira po peroralnem dajanju v obliki tablet ali zrnc za peroralno suspenzijo. Razlik v hitrosti absorpcije ali obsegu absorpcije med tabletami in zrnci za peroralno suspenzijo niso opazili. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju otrokom ni na voljo, tako da absolutna biološka uporabnost rivaroksabana pri otrocih ni znana. Ugotovili so zmanjšanje relativne biološke uporabnosti pri povečanih odmerkih (v mg/kg telesne mase), kar kaže na omejitve absorpcije pri večjih odmerkih, tudi če se jemljejo skupaj s hrano.

15 mg tablete rivaroksabana je treba jemati s hrano oziroma med hranjenjem (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev

Vezava na beljakovine v plazmi je pri odraslih velika (približno od 92 do 95 %). V glavnem se veže na serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.

Pediatrična populacija

Podatkov o vezavi rivaroksabana na plazemske beljakovine, specifične za otroke, ni. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom ni na voljo. Vrednost Vss, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo, pri čemer je povprečje 113 l za osebe s telesno maso 82,8 kg.

Biotransformacija in izločanje

Pri odraslih se približno dve tretjini uporabljenega odmerka rivaroksabana presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči z urinom, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.

Rivaroksaban se presnavlja s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Glavna mesta biotransformacije so oksidativna razgradnja morfolinonske skupine in hidroliza amidnih vezi. Glede na in vitro preizkuse je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P-glikoprotein) in Bcrp (breast cancer resistance protein).

V humani plazmi je najpomembnejša spojina rivaroksaban v nespremenjeni obliki; pomembnih ali ak- tivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/h, kar ga uvršča med spojine z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1-mg odmerka je razpolovni čas izločanja prib- ližno 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje omejeno s hitrostjo absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme izloči s končnim razpolovnim časom od 5 do 9 ur pri mladih osebah in s končnim razpolovnim časom od 11 do 13 ur pri starejših.

Pediatrična populacija

Podatkov o presnovi, specifičnih za otroke, ni na voljo. Farmakokinetičnih podatkov po intravenskem dajanju rivaroksabana otrokom ni na voljo. Vrednost Cl, ocenjena na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja pri otrocih (razpon starosti od 0 do < 18 let) po peroralni uporabi rivaroksabana, je odvisna od telesne mase in jo je mogoče opisati z alometrično funkcijo s povprečjem

8 l/h za osebe s telesno maso 82,8 kg. Geometrične povprečne vrednosti za dispozicijsko razpolovno dobo (t1/2), ocenjeno na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja, se zmanjšujejo glede na starost (manjše pri nižji starosti) in so v razponu od 4,2 h pri mladostnikih do približno 3 h pri otrocih, starih od 2 do 12 let, do 1,9 h pri otrocih, starih od 0,5 do < 2 leti in do 1,6 h pri otrocih, starih manj kot 0,5 leta.

Posebne skupine

Spol

Med odraslimi bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih razlik v izpostavljenosti rivaroksabanu med dečki in deklicami.

Starejša populacija

Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna vrednost AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.

Skupine glede na telesno maso

Pri odraslih je zelo nizka ali zelo visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg)le malo (manj kot za 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.

Pri otrocih se rivaroksaban odmerja glede na telesno maso. V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnega vpliva premajhne telesne mase ali debelosti na izpostavljenost rivaroksabanu pri otrocih.

Razlike med etničnimi skupinami

Med odraslimi belci, Afroameričani, Latinoameričani, Japonci ali Kitajci niso opazili klinično pomemb- nih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.

V eksplorativni (odkrivalni) analizi niso odkrili pomembnih medetičnih razlik v izpostavljenosti riva- roksabanu med japonskimi, kitajskimi ali azijskimi otroki zunaj Japonske in Kitajske v primerjavi z za- devno celotno pediatrično populacijo.

Okvara jeter

Pri odraslih bolnikih z jetrno cirozo z blago okvaro jeter (klasificirano kot Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje vrednosti AUC rivaroksabana), skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo z zmerno okvaro jeter (klasificirano kot Child-Pugh B) se je povprečna vrednost AUC rivaroksabana pomembno povečala za 2,3-krat, v primerjavi z AUC pri zdravih prostovoljcih. Vrednost AUC nevezanega rivaroksabana se je povečala za 2,6-krat. Pri teh bolnikih so opazili tudi zmanjšano izločanje rivaroksabana skozi ledvice, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Zaviranje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter povečano za faktor 2,6 v pri- merjavi z zdravimi prostovoljci. Podobno se je podaljšal PČ za faktor 2,1. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bili bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz strmejše krivulje farmakokinetičnega/farmakodinamičnega razmerja med koncentracijo in PČ.

Uporaba zdravila Ribas je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, povezano s koagulopatijo in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih z okvaro jeter ni na voljo.

Okvara ledvic

Pri odraslih so z meritvami očistka kreatinina ugotovili povečanje v izpostavljenosti rivaroksabanu, povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic. Pri posameznikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 50 - 80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracij rivaroksabana v plazmi (AUC), pri posa- meznikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno povečanje in pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Ustrezna po- večanja farmakodinamičnih učinkov so bila bolj izrazita. Pri posameznikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic je bilo celokupno zaviranje aktivnosti faktorja Xa večje za faktor 1,5, 1,9 in 2,0 v primer- javi z zdravimi prostovoljci. PČ je bil podobno podaljšan za faktor 1,3, 2,2 in 2,4. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni.

Ker se rivaroksaban v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi ga lahko odstranili z dializo.

Uporaba zdravila Ribas ni priporočljiva pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zdravilo Ribas je treba uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov o uporabi zdravila pri otrocih, starih 1 leto ali več, z zmerno ali hudo okvaro ledvic (glomerulna filtracija < 50 ml/min/1,73 m²), ni na voljo.

Farmakokinetični podatki pri bolnikih

Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban za zdravljenje akutne DVT v odmerku 20 mg enkrat na dan, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 24 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 215 (22 - 535) oziroma 32 (6 - 239) mikrogramov/l.

Pri pediatričnih bolnikih z akutno VTE, ki so prejemali odmerek rivaroksabana, prilagojen glede na telesno maso, z izpostavljenostjo, podobno kot pri odraslih bolnikih z DVT, ki so prejemali dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan, so povprečne geometrične koncentracije (90-odstotni interval) v časovnih intervalih vzorčenja, ki so predstavljali približno največjo in najmanjšo koncentracijo med intervalom odmerjanja, povzete v preglednici 13.

Preglednica 13: Povzetek statistike (geometrično povprečje (90-odstotni interval)) koncentracije rivaroksabana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (mikrogramov/l) glede na režim odmerjanja in starost

n.i. = ni izračunano

Vrednosti pod spodnjo mejo določljivosti (LLOQ - lower limit of quantification) so nadomestili z 1/2 LLOQ za statistični izračun (LLOQ = 0,5 mikrogramov/l).

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in več farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenili po uporabi širokega razpona odmerkov (od 5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo riva- roksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisal model Emax. Za PČ je bil primernejši linearni model. Naklon krivulje se je pomembno razlikoval glede na uporabljen reagent za merjenje PČ. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do 4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so bili skladni s po- datki, ki so jih ugotovili pri zdravih preiskovancih.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikacijo preprečevanje možganske kapi in sistemske em- bolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo, pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.