Ribavirin Teva 200 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ribavirin 200 mg
Zdravilo Ribavirin Teva je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kronične okužbe
z virusom hepatitisa C (HCV) pri odraslih bolnikih (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo Ribavirin Teva je v kombinaciji z drugimi zdravili indicirano za zdravljenje kronične okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) pri pediatričnih bolnikih (otrocih, starih 3 leta ali več, in mladostnikih), ki predhodno še niso bili zdravljeni in nimajo jetrne dekompenzacije (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).
Zdravljenje mora uvesti in spremljati le zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s kroničnim
hepatitisom C. Odmerjanje
Zdravilo Ribavirin Teva je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili, kot je opisano v poglavju 4.1.
Za dodatne informacije o predpisovanju posameznih zdravil in za dodatna priporočila o odmerjanju pri sočasni uporabi z zdravilom Ribavirin Teva, prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil za zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Ribavirin Teva.
Kapsule Ribavirin Teva naj bolnik jemlje peroralno vsak dan v dveh deljenih odmerkih (zjutraj in
zvečer) s hrano.
Odrasli:
Priporočeni odmerek in trajanje zdravljenja z zdravilom Ribavirin Teva sta odvisna od bolnikove telesne mase in zdravil, ki so uporabljena v kombinaciji. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Ribavirin Teva.
V primerih, kadar ni specifičnih priporočil glede odmerka, naj se uporabi odmerek po naslednjem
izračunu:
Telesna masa bolnika: < 75 kg =1000 mg in > 75 kg = 1200 mg.
Pediatrična populacija:
Podatkov pri otrocih, mlajših od 3 let, ni na voljo.
Opomba: Za bolnike, ki tehtajo < 47 kg ali ne morejo pogoltniti kapsule, je na voljo peroralna raztopina ribavirina.
Odmerek ribavirina za otroke in mladostnike se za zdravilo Ribavirin Teva določi na podlagi
bolnikove telesne mase.
Kot primer je odmerjanje glede na telesno maso med souporabo z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b prikazano v preglednici 1. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z ribavirinom, ker za nekatere kombinirane sheme ne veljajo smernice za odmerjanje ribavirina, navedene v preglednici 1
| Preglednica 1 Odmerek zdravila Ribavirin Teva na podlagi telesne mase, ko se pri pediatrični populaciji uporablja v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b | |||
| Telesna masa bolnika (kg) | Dnevni odmerek ribavirina | Število 200-miligramskih kapsul | |
| 47–49 | 600 mg | 3 kapsulea | |
| 50–65 | 800 mg | 4 kapsuleb | |
| > 65 | Glejte priporočila za odmerjanje pri odraslih bolnikih | ||
a 1 zjutraj, 2 zvečer
b 2 zjutraj, 2 zvečer
Prilagoditev odmerka v primeru neželenih učinkov Prilagoditev odmerka pri odraslih
Zmanjšanje odmerka ribavirina je odvisno od začetnega odmerjanja ribavirina, ki pa je odvisno od
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
zdravila, uporabljenega v kombinaciji z ribavirinom.
Če se pri bolniku pojavijo resni neželeni učinki, ki bi lahko bili povezani z ribavirinom, je treba, če je to primerno, odmerek ribavirina prilagoditi ali uporabo zdravila prekiniti, dokler neželeni učinek ne izzveni oziroma se njegova izrazitost ne zmanjša.
Preglednica 2 prikazuje smernice za prilagoditev odmerka in prenehanje zdravljenja na podlagi bolnikove koncentracije hemoglobina, stanja srca in koncentracije indirektnega bilirubina.
| Preglednica 2 Obvladovanje neželenih učinkov | ||
| Laboratorijske vrednosti | Odmerek ribavirina zmanjšajte*,če: | Ribavirin prenehajteuporabljati, če: |
| Hemoglobin pri bolnikih brezsrčne bolezni | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
| Hemoglobin pri bolnikih z anamnezo stabilne srčne bolezni | ≥ 2 g/dl znižanje hemoglobina v katerem koli4-tedenskem obdobju med zdravljenjem (stalno zmanjšanje odmerka) | < 12 g/dl kljub 4-tedenski uporabi manjšega odmerka |
| Bilirubin – indirektni | > 5 mg/dl | > 4 mg/dl (odrasli) |
*Pri bolnikih, ki prejemajo odmerek 1.000 mg (< 75 kg) ali 1.200 mg (> 75 mg), je treba odmerek ribavirina zmanjšati na 600 mg/dan (uporabljen kot ena 200-mg kapsula zjutraj in dve 200 mg kapsuli zvečer). Če nepravilnost izgine, se lahko ribavirin znova začne uporabljati v odmerku 600 mg na dan, katerega se nato po presoji lečečega zdravnika poveča na 800 mg na dan. Vendar pa vrnitev na večje odmerke ni priporočljiva.
Pri bolnikih, ki prejemajo odmerek 800 mg (< 65 kg) – 1.000 mg (65–80 kg) – 1.200 mg (81–105 kg) ali 1.400 mg (> 105 kg), naj bo prvo zmanjšanje odmerka ribavirina za 200 mg/dan (razen pri bolnikih, ki prejemajo 1.400 mg - pri njih odmerek zmanjšajte za 400 mg/dan). Če je potrebno, lahko opravite tudi drugo zmanjšanje odmerka ribavirina za dodatnih 200 mg/dan. Bolniki, katerih odmerek
ribavirina je zmanjšan na 600 mg na dan, naj prejmejo po eno 200 mg kapsulo zjutraj in dve 200 mg
kapsuli zvečer.
V primeru resnih neželenih učinkov, ki bi lahko bili povezani z zdravili, uporabljenimi v kombinaciji z ribavirinom, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil, ker za nekatere kombinirane sheme ne veljajo smernice za odmerjanje in/ali prenehanje uporabe ribavirina, opisane v
preglednici 2.
Prilagoditev odmerka pri pediatričnih bolnikih
Za zmanjšanje odmerka glede na koncentracije hemoglobina veljajo pri pediatričnih bolnikih brez srčne bolezni enake smernice kot pri odraslih bolnikih brez srčne bolezni (preglednica 2).
Podatkov o pediatričnih bolnikih s srčno boleznijo ni na voljo (glejte poglavje 4.4).
Preglednica 3 prikazuje smernice za prenehanje zdravljenja glede na bolnikovo koncentracijo indirektnega bilirubina.
| Preglednica 3 Obvladovanje neželenih učinkov | |
| Laboratorijske vrednosti | Ribavirin prenehajte uporabljati, če: |
| Bilirubin – indirektni | > 5 mg/dl (> 4 tedne)(otroci in mladostniki, zdravljeni z interferonom alfa-2b) ali> 4 mg/dl (> 4 tedne)(otroci in mladostniki, zdravljeni s peginterferonom alfa-2b) |
Posebne skupine bolnikov
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Starejši (stari ≥ 65 let)
Ni videti, da bi starost pomembno vplivala na farmakokinetiko ribavirina. Vendar je treba, enako kot
pri mlajših bolnikih, pred začetkom uporabe ribavirina preveriti delovanje ledvic (glejte poglavje 5.2).
Pediatrični bolniki (otroci, stari 3 leta ali več, in mladostniki)
Ribavirin se lahko uporablja v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b (glejte poglavje 4.4). Farmacevtsko obliko ribavirina je treba izbrati glede na individualne lastnosti posameznega bolnika.
Varnost in učinkovitost uporabe ribavirina skupaj z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili pri teh bolnikih nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Za dodatna priporočila o odmerjanju pri sočasni uporabi, prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih
značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z ribavirinom.
Okvara ledvic
Farmakokinetika ribavirina je pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic spremenjena zaradi zmanjšanega navideznega očistka kreatinina pri teh bolnikih (glejte poglavje 5.2). Zato je priporočljivo pred uvedbo ribavirina pri vseh bolnikih ovrednotiti delovanje ledvic. Odrasli bolniki z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/min) morajo izmenično prejemati dnevna odmerka 200 mg in 400 mg. Odrasli bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolniki s končno odpovedjo ledvic (ESRD – end stage renal disease) ali tisti na hemodializi morajo prejemati 200 mg ribavirina na dan. Preglednica 4 prikazuje smernice za prilagoditev odmerka pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic. Bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic je treba bolj skrbno spremljati zaradi morebitnega razvoja anemije. Podatkov o prilagoditvi odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni na voljo.
| Preglednica 4 Prilagoditev odmerka v primeru okvare ledvic pri odraslih bolnikih | |
| Očistek kreatinina | Odmerek ribavirina (dnevni) |
| 30 do 50 ml/min | izmenična odmerka 200 mg in 400 mg vsak drugi dan |
| Manj kot 30 ml/min | 200 mg na dan |
| Hemodializa (ESRD) | 200 mg na dan |
Okvara jeter
Med ribavirinom in delovanjem jeter ni farmakokinetičnih interakcij (glejte poglavje 5.2). Za uporabo pri bolnikih z dekompenzirano cirozo jeter glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z ribavirinom.
Način uporabe
Zdravilo Ribavirin Teva je treba uporabljati peroralno s hrano.
-
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
Nosečnost (glejte poglavja 4.4, 4.6 in 5.3). Pri ženskah v rodni dobi zdravljenja z ribavirinom ne
smete uvesti, dokler ne dobite negativnega izvida testa nosečnosti tik pred začetkom zdravljenja
-
Dojenje
-
Huda obstoječa srčna bolezen v anamnezi, vključno z nestabilno ali nenadzorovano srčno
boleznijo v preteklih šestih mesecih (glejte poglavje 4.4)
-
Hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih celic)
Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z zdravilom Ribavirin Teva, za kontraindikacije, specifične za ta zdravila.
Ribavirin je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preden začnete zdravljenje, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti (peg)interferona alfa za podrobnosti o priporočilih za spremljanje in obvladovanje spodaj navedenih neželenih učinkov in upoštevajte druge previdnostne ukrepe povezane s (peg)interferonom alfa.
Kombinirano zdravljenje z ribavirinom in (peg)interferonom alfa je povezano z več resnimi neželenimi učinki. Med njimi so:
-
hudi psihiatrični učinki in učinki na osrednje živčevje (kot so depresija, samomorilne misli, poskus
samomora in agresivno vedenje itd.);
-
zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih, ki je lahko pri nekaterih bolnikih ireverzibilen;
-
zvišanje ščitnico stimulirajočega hormona (TSH) pri otrocih in mladostnikih,
-
hude očesne bolezni,
-
zobne in obzobne bolezni.
Pediatrična populacija
Pri odločitvi, da se kombiniranega zdravljenja s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b ne odloži do odrasle dobe, je pomembno upoštevati, da je to kombinirano zdravljenje povzročilo zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih lahko ireverzibilen. Odločitev za zdravljenje mora biti sprejeta za vsakega bolnika posebej.
Hemoliza
V kliničnih preskušanjih so pri do 14 % odraslih bolnikov in 7 % otrok in mladostnikov, zdravljenih z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b, opažali znižanje vrednosti hemoglobina na < 10 g/dl. Čeprav ribavirin nima neposrednih srčnožilnih učinkov, lahko anemija povezana z ribavirinom povzroči poslabšanje delovanja srca, poslabšanje simptomov koronarne bolezni ali oboje. Zato morate ribavirin pri bolnikih z obstoječo boleznijo srca uporabljati previdno (glejte poglavje 4.3). Pred začetkom zdravljenja morate ovrednotiti stanje srca in ga klinično spremljati med zdravljenjem. Če se pojavi kakršnokoli poslabšanje, morate zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Srčnožilni učinki
Odrasle bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem ali miokardnim infarktom v anamnezi oziroma s predhodnimi ali obstoječimi motnjami srčnega ritma morate skrbno nadzorovati. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja srca je priporočljivo opravljati snemanje EKG pred in med zdravljenjem. Srčne aritmije (predvsem supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno zdravljenje, vendar lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja. Ni podatkov o otrocih in mladostnikih s srčno boleznijo v anamnezi.
Tveganje za teratogenost
Pred uvedbo zdravljenja z ribavirinom mora zdravnik bolnike in bolnice izčrpno seznaniti s teratogenim tveganjem ribavirina, potrebo po učinkoviti in stalni kontracepciji, možnostjo za neuspešnost kontracepcije ter možnimi posledicami nosečnosti, če se ta pojavi med zdravljenjem ali po zdravljenju z ribavirinom (glejte poglavje 4.6). Za laboratorijske kontrole nosečnosti, prosimo, glejte Laboratorijske preiskave.
Akutna preobčutljivost
Če se razvije akutna preobčutljivostna reakcija (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa), morate jemanje ribavirina takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Pri prehodnem izpuščaju ni potrebna prekinitev zdravljenja.
Delovanje jeter
Vsakega bolnika, pri katerem se med zdravljenjem pojavijo pomembne motnje delovanja jeter, je treba skrbno spremljati. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z ribavirinom, za priporočila o prenehanju uporabe oziroma prilagoditvi odmerkov.
Okvara ledvic
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Farmakokinetika ribavirina je pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic spremenjena zaradi zmanjšanega navideznega očistka pri teh bolnikih. Zato je priporočljivo pred uvedbo ribavirina pri vseh bolnikih ovrednotiti delovanje ledvic. Zaradi bistvenega zvišanja koncentracije ribavirina v plazmi pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic je pri odraslih bolnikih z očistkom
kreatinina < 50 ml/minuto odmerek ribavirina priporočljivo prilagoditi. Podatkov o prilagoditvi
odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni na voljo (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Koncentracijo hemoglobina je treba med zdravljenjem skrbno spremljati in po potrebi ustrezno ukrepati (glejte poglavje 4.2).
Možnost za poslabšanje imunosupresije
V literaturi so poročali o pancitopeniji in supresiji kostnega
mozga, ki sta se pojavili v 3 do 7 tednih po dajanju peginterferona in ribavirina sočasno z azatioprinom. Mielotoksičnost je bila reverzibilna v 4 do 6 tednih po prekinitvi protivirusne terapije za HCV in sočasnega azatioprina in se po ponovni uvedbi enega od obeh zdravljenj ni ponovila (glejte poglavje 4.5).
Sočasna okužba s HCV/HIV
Mitohondrijska toksičnost in laktacidoza: Pri bolnikih s pozitivnim izvidom na HIV in sočasno okužbo s HCV, ki se zdravijo z nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NRTI - nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (posebno ddI in d4%) v povezavi z interferonom alfa in ribavirinom, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pozitivnih na HIV, ki se zdravijo po shemi NRTI, mora zdravnik pri sočasnem zdravljenju z ribavirinom skrbno spremljati pokazatelje mitohondrijske toksičnosti in laktacidoze. Za dodatne podrobnosti glejte poglavje 4.5.
Jetrna dekompenzacija pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HCV in HIV in imajo napredovalo cirozo jeter:
Sočasno okuženi bolniki z napredovalo cirozo, ki prejemajo kombinirano protiretrovirusno terapijo (cART – combined anti-retroviral therapy), imajo lahko zvečano tveganje za nastanek jetrne dekompenzacije in smrti. Med druge osnovne dejavnike pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV, ki bi lahko bili povezani z večjim tveganjem za jetrno dekompenzacijo, sodita tudi zdravljenje z didanozinom in zvišane serumske koncentracije bilirubina.
Sočasno okužene bolnike, ki prejemajo tako antiretrovirusno zdravljenje (ARV) kot zdravljenje
hepatitisa, je treba skrbno spremljati in jim v teku zdravljenja določati oceno po Child-Pughu. Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z ribavirinom, za priporočila o prenehanju uporabe oziroma prilagoditvi odmerkov. Če bolezen napreduje do jetrne dekompenzacije, je treba pri teh bolnikih nemudoma ukiniti zdravljenje hepatitisa in ponovno oceniti učinkovitost antiretrovirusnega zdravljenja.
Hematološke motnje pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV
Bolniki, ki so sočasno okuženi z virusom HCV in HIV ter se zdravijo s peginterferonom
alfa-2b/ribavirinom in s terapijo cART, imajo lahko zvečano tveganje za nastanek hematoloških motenj (v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije) v primerjavi s tistimi, ki so okuženi samo s HCV. Čeprav bi lahko pri večini teh bolnikov stanje obvladali z zmanjšanjem odmerka, je pri tej skupini bolnikov potrebno skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.2,
»Laboratorijske preiskave« v nadaljevanju in poglavje 4.8).
Bolniki, zdravljeni z ribavirinom in zidovudinom, imajo zvečano tveganje za pojav anemije, zato pri
njih sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z majhnim številom celic CD4:
Pri bolnikih sočasno okuženi s HCV in HIV, ki imajo število celic CD4 manjše od 200 celic/μl, je na voljo malo podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravila (N = 25). Pri zdravljenju bolnikov z majhnim številom celic CD4 je torej potrebna previdnost.
Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti protiretrovirusnih zdravil, uporabljenih sočasno s terapijo za HCV, da bi se bolj zavedali in bi lahko obvladovali toksične učinke vsakega od teh zdravil ter potencialno prekrivanje njihovih toksičnih učinkov z ribavirinom.
Laboratorijske preiskave
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pred pričetkom zdravljenja morate pri vseh bolnikih opraviti standardne hematološke, biokemične preiskave krvi (celotno krvno sliko in diferencialno krvno sliko, število trombocitov, določanje vrednosti elektrolitov in serumskega kreatinina, teste delovanja jeter, določanje vrednosti sečne kisline) in test nosečnosti. Sprejemljive začetne vrednosti, ki lahko služijo kot smernice pred uvedbo zdravljenja z ribavirinom:
Hemoglobin Odrasli ≥12 g/dl (ženske); ≥13 g/dl (moški)
Otroci in mladostniki ≥11 g/dl (ženske); ≥12 g/dl (moški)
Laboratorijske preiskave je treba opraviti v 2. in 4. tednu zdravljenja, kasneje pa periodično glede na klinično stanje bolnika. Vrednost HCV-RNA je treba med zdravljenjem meriti periodično (glejte poglavje 4.2).
Pri uporabi ribavirina se lahko zaradi hemolize zviša koncentracija sečne kisline. Zato je treba pri k temu nagnjenih bolnikih skrbno spremljati možnost nastanka protina.
Pomožna(e) snov(i)
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.
Izsledki študij in vitro z uporabo pripravkov človeških in podganjih jetrnih mikrosomov niso pokazali
presnove ribavirina prek encimov citokroma P450. Ribavirin ne zavira encimov citokroma P450. Študije toksičnosti niso pokazale znakov, da ribavirin inducira jetrne encime. Možnost interakcij prek encimov citokroma P450 je torej minimalna.
Zaradi inhibitornega učinka na inozin-monofosfat-dehidrogenazo lahko ribavirin vpliva na presnovo azatioprina, kar lahko privede do kopičenja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP). Le-tega so povezovali z mielotoksičnostjo pri bolnikih, ki so se zdravili z azatioprinom. Uporabi pegiliranega alfa interferona in ribavirina sočasno z azatioprinom se je treba izogibati. V posameznih primerih, kjer je korist sočasnega zdravljenja z ribavirinom in azatioprinom večja kot možno tveganje, je med sočasnim zdravljenjem z azatioprinom priporočljivo skrbno spremljanje hematoloških parametrov, da se lahko ugotovijo znaki mielotoksičnosti. V primeru pojava znakov mielotoksičnosti je potrebno zdravljenje z obema zdraviloma prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Ni bilo opravljenih nobenih študij medsebojnega delovanja ribavirina z drugimi zdravili, razen za peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b in antacidi.
V farmakokinetični študiji večkratnih odmerkov niso beležili nobenih farmakokinetičnih interakcij
med ribavirinom in peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b.
Antacid
Biološka uporabnost ribavirina v odmerku 600 mg se je zmanjšala pri sočasni uporabi antacida z magnezijem, aluminijem in simetikonom. Vrednost AUCtf se je zmanjšala za 14 %. Možno je, da je bila zmanjšana biološka uporabnost v tej študiji posledica zakasnjenega prehajanja ribavirina ali spremenjenega pH. Ta interakcija ni klinično pomembna.
Nukleozidni analogi
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Uporaba nukleozidnih analogov, samih ali v kombinaciji z drugimi nukleozidi, je povzročila laktacidozo. Med farmakološke učinke ribavirina sodi tudi zvečanje količine fosforiliranih presnovkov purinskih nukleozidov in vitro. Takšno delovanje lahko zveča tveganje za pojav laktacidoze, ki jo povzročajo analogi purinskih nukleozidov (npr. didanozin ali abakavir). Sočasna uporaba ribavirina in didanozina ni priporočljiva. Poročali so o primerih mitohondrijske toksičnosti, še posebej v obliki laktacidoze in pankreatitisa, od katerih so bili nekateri smrtni (glejte poglavje 4.4).
Kadar je bil zidovudin vključen v shemo zdravljenja okužbe s HIV, so poročali o poslabšanju anemije zaradi uporabe ribavirina, čeprav natančen mehanizem tega pojava ni znan. Zaradi povečanega tveganja za anemijo torej sočasna uporaba ribavirina z zidovudinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z uveljavljeno kombinirano protivirusno shemo (ART) je treba premisliti o zamenjavi zidovudina. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da so imeli v preteklosti že anemijo zaradi jemanja zidovudina.
Zaradi dolge razpolovne dobe lahko do medsebojnega delovanja pride še do dva meseca (5 razpolovnih dob ribavirina) po koncu zdravljenja z ribavirinom (glejte poglavje 5.2).
Ni dokazov o medsebojnem delovanju ribavirina z nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze ali zaviralci proteaz.
V literaturi so poročali o nasprotujočih izsledkih pri sočasni uporabi abakavirja in ribavirina. Nekateri podatki kažejo, da se pri HIV/HCV bolnikih, ki prejemajo ART z abakavirom, lahko pojavi tveganje za nižjo stopnjo odzivnosti na zdravljenje s peginterferonom/ribavarinom. Med uporabo obeh zdravil je potrebna previdnost.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah.
Bolnice
Nosečnice ne smejo uporabljati zdravila Ribavirin Teva (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.3). Izjemno skrbno moramo paziti, da preprečimo zanositev bolnice med zdravljenjem (glejte poglavje 5.3). Zdravljenja z zdravilom Ribavirin Teva ne smete uvesti, dokler ne dobite negativnega izvida testa nosečnosti tik pred začetkom zdravljenja. Ženska v rodni dobi mora uporabljati zanesljivo
kontracepcijo med zdravljenjem in še štiri mesece po njem. V tem času morajo vsak mesec rutinsko opravljati teste nosečnosti (glejte poglavje 4.4). Če bolnica med zdravljenjem ali v roku štirih mesecev po koncu zdravljenja kljub temu zanosi, jo morate opozoriti na veliko teratogenost ribavirina za plod (glejte poglavje 4.4).
Bolniki in njihove partnerke
Izjemno skrbno moramo paziti, da preprečimo zanositev pri partnerkah moških bolnikov, ki jemljejo zdravilo Ribavirin Teva (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.3). Ribavirin se namreč kopiči intracelularno in se iz telesa izloča zelo počasi. Ni znano, ali bo ribavirin iz sperme povzročil svoje potencialne teratogene ali genotoksične učinke na človeški zarodek ali plod. Četudi podatki o približno 300
prospektivno spremljanih nosečnostih z izpostavljenostjo očeta ribavirinu niso pokazali ne povečanega tveganja za pojav malformacij v primerjavi s splošno populacijo ne specifičnega vzorca malformacij, morate moškim bolnikom ali njihovim partnerkam v rodni dobi svetovati, naj
uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Ribavirin Teva in še sedem mesecev po koncu zdravljenja. V tem času morate vsak mesec redno opravljati teste nosečnosti. Moškim z nosečo partnerko naročite, naj uporabljajo kondom, da se čimbolj zmanjša prehajanje ribavirina v partnerko.
Nosečnost
Uporaba ribavirina je kontraindicirana med nosečnostjo. Predklinične študije so pokazale, da je ribavirin
teratogen in genotoksičen (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se ribavirin pri ljudeh izloča v materino mleko. Zaradi nevarnosti za pojav neželenih reakcij pri dojenih otrocih, moramo dojenje ukiniti pred pričetkom zdravljenja.
Plodnost
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Predklinični podatki:
-
Plodnost: V študijah na živalih je ribavirin povzročil reverzibilne učinke na spermatogenezo
(glejte poglavje 5.3).
-
Teratogenost: Za ribavirin je bil dokazan pomemben teratogeni oziroma embriocidni potencial pri vseh živalskih vrstah, pri katerih so bile opravljene ustrezne študije. Tovrstni učinki so se pojavili že pri tako majhnih odmerkih, kot je ena dvajsetina priporočenega odmerka pri ljudeh (glejte poglavje 5.3).
-
Genotoksičnost: Ribavirin povzroča genotoksične učinke (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Ribavirin Teva nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, druga zdravila, uporabljena pri kombiniranem zdravljenju pa imajo lahko tovrsten učinek. Bolnike, ki so med zdravljenjem utrujeni, zaspani ali zmedeni, morate torej opozoriti, da ne smejo voziti ali upravljati s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Izrazit varnostni problem pri ribovirinu je hemolitična anemija, ki se pojavi v prvih tednih zdravljenja. Hemolitična anemija, povezana z uporabo ribovirina, lahko poslabša delovanje srca in/ali že obstoječo srčno bolezen. Pri nekaterih bolnikih so opažali tudi zvišanje vrednosti sečne kisline in indirektnega bilirubina v povezavi s hemolizo.
Neželeni učinki, navedeni v tem poglavju, izvirajo v prvi vrsti iz kliničnih preskušanj in/ali spontano poročanih neželenih učinkov, ko je bil ribovirin uporabljeno v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b.
Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z ribovirinom,
za dodatne neželene učinke, poročane pri teh zdravilih.
Odrasli:
Dvojno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b
Varnost uporabe ribavirina so ovrednotili na podlagi izsledkov štirih kliničnih preskušanj pri bolnikih, ki še niso bili izpostavljeni interferonu (predhodno nezdravljeni bolniki). V dveh preskušanjih so raziskovali ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2b, v dveh pa ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z interferonom alfa-2b in ribavirinom po predhodni ponovitvi bolezni po terapiji z interferonom, ali pri tistih, ki se zdravijo krajši čas, bo varnostni profil verjetno boljši od spodaj opisanega.
Seznam neželenih učinkov pri odraslih v preglednici
Neželeni učinki, ki so navedeni v preglednici 5, so povzeti iz izkušenj, zbranih v kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih, ki se še niso zdravili s tem zdravilom in so jih z njim zdravili eno leto, ter iz obdobja trženja zdravila. V preglednici 5 je za primerjavo podano tudi nekaj
neželenih učinkov, ki so jih običajno pripisovali zdravljenju z interferonom, vendar so o njih poročali tudi med zdravljenjem hepatitisa C (v kombinaciji z ribavirinom). Za neželene učinke, ki bi jih lahko pripisali monoterapiji z interferonom, si preberite povzetek glavnih značilnosti zdravila za peginterferon alfa-2b in interferon alfa-2b. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih, z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (od ≥1/100 do <1/10), občasni (od
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
≥1/1.000 do <1/100), redki (od ≥ 1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Preglednica 5 Neželeni učinki, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji ali v obdobju trženja z uporabo ribavirina skupaj s pegiliranim interferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b | |
| Organski sistemi | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Zelo pogosti: | virusna okužba, faringitis |
| Pogosti: | bakterijska okužba (vključno s sepso), glivične okužbe, gripa, okužba zgornjih dihal, bronhitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media, rinitis, okužba sečil |
| Občasni: | okužba spodnjih dihal |
| Redki: | pljučnica* |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | |
| Pogosti: | neopredeljene novotvorbe |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti: | anemija, nevtropenija |
| Pogosti: | hemolitična anemija, levkopenija, trombocitopenija, limfadenopatija, limfopenija |
| Zelo redki: | aplastična anemija* |
| Neznana: | čista aplazija eritrocitov, idiopatska trombocitopeničnapurpura, trombotična trombocitopenična purpura |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Občasni: | preobčutljivost za zdravila |
| Redki: | sarkoidoza*, revmatoidni artritis (nov pojav ali poslabšanjeobstoječega) |
| Neznana: | sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, sistemski eritematozni lupus, vaskulitis, akutne preobčutljivostne reakcije vključno z urtikarijo, angioedemom, bronhokonstrikcijo, anafilaksijo |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Pogosti: | hipotiroidizem, hipertiroidizem |
| Presnovne in prehranske motnje | |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| Zelo pogosti: | anoreksija |
| Pogosti: | hiperglikemija, hiperurikemija, hipokalciemija, dehidracija,povečan apetit |
| Občasni: | sladkorna bolezen, hipertrigliceridemija* |
| Psihiatrične motnje | |
| Zelo pogosti: | depresija, tesnoba, čustvena labilnost, nespečnost |
| Pogosti: | samomorilne misli, psihoza, agresivno vedenje, zmedenost, vznemirjenost, jeza, spremembe razpoloženja, nenormalno vedenje, živčnost, motnje spanja, zmanjšana spolna sla, apatičnost, nenormalne sanje, nenormalen jok |
| Občasni: | poskus samomora, napad panike, halucinacije |
| Redki: | bipolarna motnja* |
| Zelo redki: | samomor* |
| Neznana: | morilske misli*, manija*, spremembe duševnega stanja |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | glavobol, omotica, suha usta, motnje koncentracije |
| Pogosti: | amnezija, motnje spomina, sinkopa, migrena, ataksija, parestezije, disfonija, izguba okusa, hipoestezija, hiperestezija, hipertonija, somnolenca, motnje pozornosti, tremor, disgevzija |
| Občasni: | nevropatija, periferna nevropatija |
| Redki: | epileptični napadi (konvulzije)* |
| Zelo redki: | cerebrovaskularne krvavitve*, cerebrovaskularna ishemija*, encefalopatija*, polinevropatija* |
| Neznana: | paraliza obraznega živca, mononevropatije |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | motnje vida, zamegljen vid, konjunktivitis, draženje očesa, bolečine v očeh, motnje vida, bolezni solzne žleze, suho oko |
| Redki: | mrežnične krvavitve*, retinopatije (vključno z edemom makule)*, zapora mrežnične arterije*, zapora mrežnične vene*, nevritis vidnega živca*, edem papile*, zmanjšanje ostrine vida ali zmanjšanje vidnega polja*, eksudati na mrežnici |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Pogosti: | vrtoglavica, poslabšanje/izguba sluha, tinitus, bolečine v ušesih |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti: | palpitacije, tahikardija |
| Občasni: | miokardni infarkt |
| Redki: | kardiomiopatija*, aritmije* |
| Zelo redki: | srčna ishemija* |
| Neznana: | perikardni izliv*, perikarditis* |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti: | hipotenzija, hipertenzija, vročinski oblivi |
| Občasni: | vaskulitis |
| Zelo redki: | periferna ishemija* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti: | dispneja, kašelj |
| Pogosti: | epistaksa, motnje dihanja, kongestija sluznice dihal, kongestija sinusov, zamašen nos, rinoreja, povečana sekrecija v zgornjih dihalih, bolečine v žrelu in grlu, neproduktiven kašelj |
| Zelo redki: | pljučni infiltrati*, pnevmonitis*, intersticijski pnevmonitis* |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | diareja, bruhanje, navzea, bolečine v trebuhu |
| Pogosti: | ulcerozni stomatitis, stomatitis, razjede v ustih, kolitis, bolečine v zgornjem desnem kvadrantu trebuha, dispepsija, gastroezofagealni refluks*, glositis, heilitis, napihnjenost trebuha, krvavitve iz dlesni, gingivitis, mehko blato, zobne bolezni, zaprtje, napenjanje |
| Občasni: | pankreatitis, bolečine v ustih |
| Redki: | ishemični kolitis |
| Zelo redki: | ulcerozni kolitis* |
| Neznana: | parodontalna bolezen, zobna bolezen, pigmentacija jezika |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | hepatomegalija, zlatenica, hiperbilirubinemija* |
| Zelo redki: | hepatotoksičnost (vključno s smrtnimi primeri)* |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | alopecija, pruritus, suha koža, izpuščaj |
| Pogosti | psoriaza, poslabšanje psoriaze, ekcem, preobčutljivostna reakcija za svetlobo, makulopapulozni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, nočno potenje, hiperhidroza, dermatitis, akne, furunkli, eritem, urtikarija, kožne bolezni, podplutbe, povečano potenje, nenormalna tekstura las, bolezni nohtov* |
| Občasni: | kožna sarkoidoza |
| Zelo redki: | Stevens-Johnsonov sindrom*, toksična epidermalnanekroliza*, multiformni eritem* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti: | artralgija, mialgija, mišično-skeletne bolečine |
| Pogosti: | artritis, bolečine v hrbtu, mišični krči, bolečine v udih |
| Občasni: | bolečine v kosteh, mišična šibkost |
| Redki: | rabdomioliza*, miozitis* |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti: | pogosto uriniranje, poliurija, nenormalen seč |
| Redki: | odpoved ledvic, insuficienca ledvic* |
| Zelo redki: | nefrotski sindrom* |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Pogosti | ženske: amenoreja, menoragija, menstrualne motnje, dismenoreja, bolečine v dojkah, bolezni jajčnikov, bolezni nožnice; moški: impotenca, prostatitis, motnje erekcije, spolne motnje (neopredeljene)* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, gripi podobna bolezen, astenija, razdražljivost |
| Pogosti: | bolečine v prsih, tiščanje v prsih, periferni edem, splošnoslabo počutje, nenormalno počutje, žeja |
| Občasni: | obrazni edem |
| Preiskave | |
| Zelo pogosto: | zmanjšanje telesne mase |
| Pogosti: | šum na srcu |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
* Ker je bil ribavirin vedno predpisan skupaj z zdravili, ki vsebujejo interferon alfa, in ker našteti neželeni učinki temeljijo na izkušnjah v obdobju trženja in ne omogočajo natančne opredelitve pogostnosti, so zgoraj navedene pogostnosti vzete iz kliničnih preskušanj z uporabo ribavirina v kombinaciji z interferonom alfa-2b (pegiliranim ali nepegiliranim).
Opis izbranih neželenih učinkov
Znižanje koncentracije hemoglobina za > 4 g/dl so opazili pri 30 % bolnikov, ki so prejemali ribavirin in peginterferon alfa-2b, ter pri 37 % bolnikov, ki so prejemali ribavirin in interferon alfa-2b. Pri do 14 % odraslih bolnikov in 7 % otrok in mladostnikov, zdravljenih z ribavirinom v kombinaciji bodisi s
peginterferonom alfa-2b ali z interferonom alfa-2b, se je vrednost hemoglobina znižala pod 10 g/dl.
Večina primerov anemije, nevtropenije in trombocitopenije je bila blagih (1. ali 2. stopnje po WHO). Bilo je tudi nekaj primerov hujše nevtropenije (3. stopnje po WHO: 39 od 186 [21 %] in 4. stopnje po WHO: 13 od 186 [7 %]) med bolniki, zdravljenimi z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b; pri 7 % bolnikov iz te terapevtske skupine so poročali tudi o levkopeniji 3. stopnje po WHO.
Pri nekaterih bolnikih, ki so bili zdravljeni z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b v kliničnih preskušanjih, so opažali zvečanje vrednosti sečne kisline in indirektnega bilirubina v povezavi s hemolizo, vendar so se te vrednosti povrnile na začetno raven v štirih tednih po koncu terapije. Med bolniki s povečanimi vrednostmi sečne kisline se je le pri zelo majhnem številu bolnikov, zdravljenih s to kombinacijo, pojavil klinično opazen protin in pri nobenem ni bila potrebna prilagoditev zdravljenja ali izločitev iz kliničnega preskušanja.
Bolniki, sočasno okuženi s HCV in HIV
Bolniki, ki so bili sočasno okuženi s HCV in HIV in so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, so imeli naslednje dodatne neželene učinke, ki jih niso opažali pri bolnikih s samo eno okužbo, v študijah pa so o njih poročali s pogostnostjo > 5 %: peroralna kandidoza (14 %), pridobljena lipodistrofija (13 %), zmanjšano število limfocitov CD4 (8 %), zmanjšan tek (8 %), zvišana vrednost gama glutamiltransferaze (9 %), bolečine v hrbtu (5 %), zvišana vrednost amilaze v krvi (6 %), zvišana koncentracija mlečne kisline v krvi (5 %), citolitični hepatitis (6 %), zvišana vrednost lipaze (6 %) in bolečine v udih (6 %).
Mitohondrijska toksičnost:
Pri HIV-pozitivnih bolnikih, ki so prejemali shemo NRTI skupaj z ribavirinom zaradi sočasne okužbe s HCV, so poročali o mitohondrijski toksičnosti in o laktacidozi (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Laboratorijske vrednosti pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV
Četudi se je hematološka toksičnost v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije pogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi s HCV in HIV, so lahko pri večini teh bolnikov toksične učinke odpravili s prilagoditvijo odmerka in je bila zaradi njih le redko potrebna predčasna ukinitev zdravila (glejte poglavje 4.4). O hematoloških motnjah so poročali pogosteje pri bolnikih, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, kot pri tistih, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2b. V študiji 1 (glejte poglavje 5.1) so opazili zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm3 pri 4 % (8/194) bolnikov in zmanjšanje števila trombocitov pod 50.000/mm3 pri 4 % (8/194) bolnikov, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b. O anemiji (hemoglobin < 9,4 g/dl) so poročali pri 12 % (23/194) bolnikov, zdravljenih z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b.
Zmanjšanje števila limfocitov CD4:
Zdravljenje z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b je bilo povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih, brez zmanjšanja odstotka celic CD4+. Zmanjšanje števila celic CD4+ je bilo reverzibilno in se je popravilo po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi terapije. Uporaba ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ni imela opaznega negativnega vpliva na nadzor prisotnosti virusa HIV v krvi med samim zdravljenjem ali pozneje, med spremljanjem bolnikov. Za sočasno okužene bolnike s številom celic CD4+ < 200/µl je na voljo malo podatkov o varnosti zdravila (N = 25) (glejte poglavje 4.4).
Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti protiretrovirusnih zdravil, uporabljenih sočasno s terapijo za HCV, da bi se bolj zavedali in bi lahko obvladovali toksične učinke vsakega od teh zdravil ter potencialno prekrivanje njihovih toksičnih učinkov z ribavirinom v kombinaciji z drugimi zdravili.
Pediatrična populacija:
Kombinirana terapija s peginterferonom alfa-2b
V kliničnem preskušanju pri 107 otrocih in mladostnikih (starih od 3 do 17 let), zdravljenih s kombinirano terapijo s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom, je bila potrebna prilagoditev odmerka pri 25 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije, nevtropenije in izgube telesne mase. Na splošno je bil
profil neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih podoben, kot so ga opazili pri odraslih, čeprav pri pediatričnih bolnikih obstaja tudi posebna skrb glede zastoja rasti. V času kombinirane terapije s pegiliranim interferonom alfa-2b in ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, so opazili zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo telesno višino (glejte poglavje 4.4). Izguba telesne mase in zastoj rasti sta bila zelo pogosta med zdravljenjem (ob koncu zdravljenja je znašalo povprečno zmanjšanje telesne mase in višine glede na izhodiščno vrednost 15 percentilov oziroma 8 percentilov) in tudi njihova hitrost rasti je bila zmanjšana (upočasnila se je za do 3 percentile pri 70 % bolnikov).
Po 24. tednih spremljanja bolnikov po zaključku zdravljenja, se je njihova telesna masa, glede na izhodiščne vrednosti, zmanjšala za 3 percentile, telesna višina pa za 7 percentilov. Pri 20 % otrok se je nadaljevala tudi počasnejša rast ((upočasnila se je za do 3 percentile). Štiriindevetdeset od 107 otrok je bilo vključenih v 5-letno dolgoročno spremljevalno preskušanje. Učinki na rast so bili pri otrocih, zdravljenih 24 tednov, manjši kot pri otrocih, zdravljenih 48 tednov. Otrokom, zdravljenim 24 tednov, se je percentil telesne višine za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja zmanjšal za 1,3 percentila, zdravljenim 48 tednov pa za 9,0 percentilov. Štiriindvajsetim odstotkom otrok (11/46), zdravljenih 24 tednov, in 40 % otrok (19/48), zdravljenih 48 tednov, se je od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja telesna višina za starost zmanjšala za >
15 percentilov v primerjavi z izhodiščnim percentilom pred zdravljenjem. Pri enajstih odstotkih otrok (5/46), zdravljenih 24 tednov, in 13 % otrok (6/48), zdravljenih 48 tednov, so od časa pred zdravljenjem do konca 5-letnega dolgoročnega spremljanja opazili zmanjšanje > 30 percentilov telesne višine za starost. Za telesno maso se je percentil telesne mase za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja otrokom, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za
1,3 percentila in otrokom, zdravljenim 48 tednov, za 5,5 percentila. Za indeks telesne mase (ITM) se je percentil ITM za starost od časa pred zdravljenjem do konca dolgoročnega spremljanja otrokom, zdravljenim 24 tednov, zmanjšal za 1,8 percentila in otrokom, zdravljenim 48 tednov, za
7,5 percentila. Znižanje srednjega percentila telesne višine po 1 letu po začetku spremljanja je bilo
najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto. Pri otrocih, zdravljenih 48 tednov, se zmanjšanje
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Z vrednosti telesne višine, telesne mase in ITM, ki so ga opazili v času zdravljenja, v primerjavi z
normativno populacijo na koncu dolgoročnega spremljanja ni povsem popravilo (glejte poglavje 4.4).
V fazi zdravljenja v tej študiji so bili neželeni učinki z največjo prevalenco pri vseh preiskovancih zvišana telesna temperatura (80 %), glavobol (62 %), nevtropenija (33 %), utrujenost (30 %), anoreksija (29 %) in eritem na mestu injiciranja (29 %). Zaradi neželenih učinkov je bilo zdravljenje ukinjeno le pri enem preiskovancu (po pojavu trombocitopenije). Neželeni učinki, o katerih so poročali v tej študiji, so bili po jakosti večinoma blagi ali zmerni. O hudih neželenih učinkih so poročali pri 7 % (8/107) vseh preiskovancev in mednje so sodili bolečina na mestu injiciranja (1 %), bolečina v udih (1 %), glavobol (1 %), nevtropenija (1 %) in zvišana telesna temperatura (4 %).
Pomembni neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem pri tej populaciji bolnikov, so bili živčnost (8 %), agresija (3 %), jeza (2 %), depresija/depresivno razpoloženje (4 %) ter hipotireoza
(3 %), 5 preiskovancev pa je prejelo zdravljenje z levotiroksinom zaradi hipotireoze oziroma zvišane vrednosti TSH.
Kombinirana terapija z interferonom alfa-2b
V kliničnih preskušanjih pri 118 otrocih in mladostnikih, starih od 3 do 16 let, zdravljenih s kombinacijo interferona alfa-2b in ribavirina, so pri 6 % ukinili terapijo zaradi neželenih učinkov. Na splošno je bil profil neželenih učinkov v omejeni proučevani populaciji otrok in mladostnikov, ki je bila vključena v študije, podoben profilu pri odraslih, čeprav se je pri njih pojavila dodatna skrb glede zaviranja rasti, saj so med zdravljenjem opažali zmanjšanje percentila telesne višine (srednje odstotno zmanjšanje hitrosti rasti za 9 percentilov) in telesne mase (srednje odstotno zmanjšanje za
13 percentilov). V obdobju 5-letnega spremljanja bolnikov po koncu zdravljenja je bila srednja višina otrok v 44. percentilu, kar je pod mediano vrednostjo normativne populacije in manj od srednje vrednosti njihove višine na začetku zdravljenja (48. percentil). Dvajset otrok (21 %) od skupaj
97 otrok je imelo zmanjšanje telesne višine za > 15 percentilov, 10 od teh 20 otrok pa je imelo zmanjšanje telesne višine za > 30 percentilov od začetka zdravljenja do konca dolgoročnega spremljanja bolnikov (do 5 let). Podatki o končni višini v odrasli dobi so bili na voljo za 14 od teh otrok in so pokazali, da je bilo pri dvanajstih 10 do 12 let po koncu zdravljenja zmanjšanje percentila telesne višine še vedno > 15 percentilov. V času kombinirane terapije z interferonom alfa-2b in
ribavirinom, ki je trajala do 48 tednov, so opazili zastoj rasti, ki je pri nekaterih bolnikih povzročil manjšo končno telesno višino v odrasli dobi. Zmanjšanje srednjega percentila višine od začetka zdravljenja do konca dolgoročnega spremljanja bolnikov pa je bilo najbolj izrazito pri otrocih pred puberteto (glejte poglavje 4.4).
Poleg tega so pri pediatričnih bolnikih pogosteje poročali o samomorilnih mislih ali poskusih samomora kot pri odraslih bolnikih (2,4 % v primerjavi z 1 %) med zdravljenjem in v 6-mesečnem obdobju spremljanja bolnikov po zdravljenju. Kot odrasli bolniki so imeli tudi otroci in mladostniki še druge psihiatrične neželene učinke (npr. depresijo, čustveno labilnost in zaspanost) (glejte poglavje 4.4). Poleg tega so se pri otrocih in mladostnikih pogosteje kot pri odraslih bolnikih pojavile težave na mestu injiciranja, pireksija, anoreksija, bruhanje in čustvena labilnost. Prilagoditev odmerka je bila potrebna pri 30 % bolnikov, najpogosteje zaradi anemije in nevtropenije.
Seznam neželenih učinkov pri pediatrični populaciji v preglednici
Neželeni učinki, o katerih so poročali in so navedeni v preglednici 6, temeljijo na izkušnjah iz dveh multicentričnih študij pri otrocih in mladostnikih, kjer so uporabljali ribavirin z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih, z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (od
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
≥ 1/1.000 do < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Preglednica 6 Neželeni učinki, o katerih so zelo pogosto, pogosto ali občasno poročali med kliničnimipreskušanji pri otrocih in mladostnikih z ribavirinom v kombinaciji z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2b. | |
| Organski sistem | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Zelo pogosti: | virusna okužba, faringitis |
| Pogosti: | glivna okužba, bakterijska okužba, okužba pljuč, nazofaringitis, streptokokni faringitis, otitismedia, sinuzitis, zobni absces, gripa, herpes v ustih, herpes simpleks, okužba sečil, vaginitis, gastroenteritis |
| Občasni: | pljučnica, askarioza, enterobiaza, herpes zoster, celulitis |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | |
| Pogosti: | neopredeljene novotvorbe |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti: | anemije, nevtropenija |
| Pogosti: | trombocitopenija, limfadenopatija |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Zelo pogosti: | hipotiroidizem |
| Pogosti: | hipertiroidizem, virilizem |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti: | anoreksija, povečan apetit, zmanjšan apetit |
| Pogosti: | hipertrigliceridemija, hiperurikemija |
| Psihiatrične motnje | |
| Zelo pogosti: | depresija, nespečnost, tesnoba, čustvena labilnost |
| Pogosti: | samomorilne misli, agresija, zmedenost, občutek odgovonosti, vedenjske motnje, vznemirjenost, somnambulizem, tesnoba, spreminjajoče razpoloženje, nemir, živčnost, motnje spanja, nenormalne sanje, apatija |
| Občasni: | nenormalno obnašanje, depresivno razpoloženje, emocijske motnje, strah, nočne more |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | glavobol, omotica |
| Pogosti: | hiperkinezija, tremor, disfonija, parestezije, hipoestezija, hiperestezija, motnje koncentracije, somnolenca, motnje |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
| pozornosti, slaba kakovost spanja | |
| Občasni: | nevralgija, letargija, psihomotorična hiperaktivnost |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | konjunktivitis, bolečine v očeh, motnje vida, bolezni solzne žleze |
| Občasni: | krvavitev veznice, očesni pruritus, keratitis, zamegljen vid,fotofobija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Pogosti: | vertigo |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti: | tahikardija, palpitacije |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti: | bledica, vročinski oblivi |
| Občasni: | hipotenzija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | dispneja, tahipneja, epistaksa, kašelj, zamašen nos, draženje nosne sluznice, rinoreja, kihanje, faringolaringealne bolečine |
| Občasni: | piskanje v pljučih, neugodje v nosu |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, bruhanje, diareja, naveza |
| Pogosti: | razjede v ustih, ulcerozni stomatitis, stomatitis, aftičen stomatitis, dispepsija, heiloza, glositis, gastroezofagealni refluks, bolezen danke, bolezen prebavil, zaprtje, mehko blato, zobobol, zobna bolezen, neugodje v trebuhu, bolečine v ustih |
| Občasni: | gingivitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | motnje delovanja jeter |
| Občasni: | hepatomegalija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | alopecija, izpuščaj |
| Pogosti | pruritus, preobčutljivostna reakcija za svetlobo, makulopapulozni izpuščaj, ekcem, hiperhidroza, akne, kožne bolezni, bolezni nohtov, obarvanje kože, suha koža, eritem, podplutbe |
| Občasni: | motnje pigmentacije, atopijski dermatitis, luščenje kože |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti: | artralgija, mialgija, mišično-skeletne bolečine |
| Občasni: | bolečine v udih, bolečine v križu, mišični krči |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti: | enureza, motnje uriniranja, inkontinenca seča, proteinurija |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Pogosti | ženske: amenoreja, menoragija, menstrualne motnje, bolezni nožnice; moški: bolečine v testisih |
| Občasni: | ženske: dismenoreja |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | utrujenost, mrzlica, zvišana telesna temperatura, gripi podobna bolezen, astenija, splošno slabo počutje, razdražljivost |
| Pogosti: | bolečine v prsih, edem, bolečine, občutek mraza |
| Občasni: | neugodje v prsih, obrazna bolečina |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti: | zmanjšana hitrost rasti (zmanjšana telesna višina oziroma telesna masa glede na starost) |
| Pogosti: | zvečana količina ščitnico stimulirajočega hormona v krvi, zvečana količina tiroglobulina |
| Občasni: | pozitivna protitelesa anti-TSH |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Pogosti: | laceracije kože |
| Občasni: | zmedenost |
V kliničnem preskušanju z ribavirinom in peginterferonom alfa-2b so bile spremembe v laboratorijskih vrednostih večinoma blage ali zmerne. Zaradi zmanjšanja vrednosti hemoglobina, levkocitov, trombocitov in nevtrofilcev ter povečanja vrednosti bilirubina je lahko potrebno bodisi zmanjšanje odmerka ali pa trajna ukinitev terapije (glejte poglavje 4.2). Čeprav so v kliničnem preskušanju pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, opazili spremembe laboratorijskih vrednosti, pa so se le-te povrnile na začetne vrednosti že v nekaj tednih po koncu zdravljenja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V kliničnih preskušanjih z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b so poročali o prevelikem odmerku 10 g ribavirina (50 x 200 mg kapsul) in 39 mio i.e. interferona alfa-2b (13 subkutanih injekcij po 3 mio i.e. vsaka), ki ga je v enem dnevu vzel bolnik v
poskusu samomora. Bolnika so opazovali dva dni na urgentnem oddelku in v tem času niso ugotovili
nobene neželene reakcije zaradi prevelikega odmerka.
Farmakološke lastnosti - Ribavirin 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij z virusom hepatitisa C, oznaka ATC: J05AP01
Mehanizem delovanja
Ribavirin je sintetični nukleozidni analog, ki je pokazal aktivnost proti nekaterim RNA in DNA virusom in vitro. Mehanizem delovanja, preko katerega ribavirin v kombinaciji z drugimi zdravili deluje proti HCV, ni znan. Peroralne pripravke ribavirina v monoterapiji so proučevali v več kliničnih preskušanjih kot možnost zdravljenja kroničnega hepatitisa C. Izsledki teh raziskav so pokazali, da monoterapija z ribavirinom ni imela nobenega učinka na uničenje virusa hepatitisa (serumska RNA- HCV) ali na izboljšanje jetrnega histološkega izvida po 6. do 12. mesecih terapije in nadaljnjih 6. mesecih spremljanja bolnikov.
Klinična učinkovitost in varnost
Ribavirin v kombinaciji z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili (DAA – direct antiviral agent):
Prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti zadevnega DAA za celoten opis kliničnih podatkov v
takšni kombinaciji.
V tem povzetku glavnih značilnosti zdravila je podrobno obravnavan le opis uporabe ribavirina iz originalnega programa razvoja s (peg)interferonom alfa-2b:
Dvojno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b:
Uporabo ribavirina v kombinirani terapiji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b so ovrednotili v številnih kliničnih preskušanjih. V ta klinična preskušanja so vključili bolnike s kroničnim hepatitisom C, potrjenim s pozitivnim izvidom testa polimerazne verižne reakcije (PCR) na HCV-RNA (> 30 i.e./ml), izvid jetrne biopsije pa je bil v skladu s histološko diagnozo kroničnega hepatitisa brez drugih vzrokov za kronični hepatitis, poleg tega pa so imeli bolniki tudi nenormalne serumske vrednosti ALT.
Predhodno nezdravljeni bolniki
V treh preskušanjih so raziskovali uporabo interferona pri predhodno nezdravljenih bolnikih in sicer z ribavirinom + interferonom alfa-2b (C95-132 in I95-143) in v eni z ribavirinom + peginterferonom alfa-2b (C/I98-580). V vseh primerih je zdravljenje trajalo eno leto z nadaljnjim šestmesečnim spremljanjem bolnikov. Trajni odziv na koncu spremljanja bolnikov je bil bistveno večji (41 % proti 16 %, p < 0,001) zaradi dodatka ribavirina interferonu alfa-2b.
V kliničnih preskušanjih C95-132 in I95-143 se je kombinirana terapija z ribavirinom in interferonom alfa-2b izkazala za statistično značilno bolj učinkovito od monoterapije z interferonom alfa-2b (podvojen trajni odziv). Kombinirana terapija je tudi zmanjšala odstotek ponovitev bolezni. To je veljalo za vse HCV genotipe, a še posebej za genotip 1, kjer se je delež ponovitev zmanjšal za 30 % v primerjavi z monoterapijo z interferonom alfa-2b.
V kliničnem preskušanju C/I98-580 je 1.530 predhodno nezdravljenih bolnikov leto dni prejemalo enega od naslednjih kombiniranih režimov zdravljenja:
-
Ribavirin (800 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg/teden) (n = 511).
-
Ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg/teden en mesec, temu je sledilo 11 mesecev 0,5 mikrogramov/kg/teden) (n = 514).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
Ribavirin (1.000/1.200 mg/dan) + interferon alfa-2b (3 mio. i.e. trikrat na teden) (n = 505).
V tem preskušanju je bila kombinacija ribavirina in peginterferona alfa-2b (1,5 mikrograma/kg/ teden) bistveno bolj učinkovita od kombinacije ribavirina in interferona alfa-2b, še posebej pri bolnikih, okuženih z genotipom 1. Trajni virološki odziv so ocenjevali na podlagi odziva šest mesecev po prenehanju zdravljenja.
HCV genotip in začetna vrednost virusne obremenitve sta prognostična dejavnika, za katera je znano, da vplivata na odziv. Vendar pa je bil odziv v tem preskušanju odvisen tudi od odmerka ribavirina, ki so ga dajali v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b ali interferonom alfa-2b. Pri bolnikih, ki so prejeli > 10,6 mg/kg ribavirina (800 mg odmerek pri tipičnem bolniku s telesno maso 75 kg), je bil delež odziva bistveno višji kot pri tistih, ki so prejeli ≤ 10,6 mg/kg ribavirina, ne glede na genotip ali virusno obremenitev (preglednica 7), delež odziva pri tistih, ki so prejeli > 13,2 mg/kg zdravila ribavirina, pa je bil še višji.
| Preglednica 7 Trajni virološki odziv pri uporabi ribavirin + peginterferon alfa-2b (glede na odmerek ribavirina [mg/kg], genotip in virusno obremenitev) | ||||
| HCV genotip | odmerek ribavirina (mg/kg) | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R |
| Vsi genotipi | vsi | 54 % | 47 % | 47 % |
| ≤ 10,6 | 50 % | 41 % | 27 % | |
| > 10,6 | 61 % | 48 % | 47 % | |
| Genotip 1 | vsi | 42 % | 34 % | 33 % |
| ≤ 10,6 | 38 % | 25 % | 20 % | |
| > 10,6 | 48 % | 34 % | 34 % | |
| Genotip 1 ≤ 600.000 i.e./ml | vsi | 73 % | 51 % | 45 % |
| ≤ 10,6 | 74 % | 25 % | 33 % | |
| > 10,6 | 71 % | 52 % | 45 % | |
| Genotip 1 > 600.000 i.e./ml | vsi | 30 % | 27 % | 29 % |
| ≤ 10,6 | 27 % | 25 % | 17 % | |
| > 10,6 | 37 % | 27 % | 29 % | |
| Genotip 2/3 | vsi | 82 % | 80 % | 79 % |
| ≤ 10,6 | 79 % | 73 % | 50 % | |
| > 10,6 | 88 % | 80 % | 80 % |
P1,5/R ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrograma/kg)
P0,5/R ribavirin (1.000/1.200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 to 0,5 mikrograma/kg) I/R ribavirin (1.000/1.200 mg) + interferon alfa-2b (3 mio)
V ločenem preskušanju je 224 bolnikov z genotipom 2 ali 3 prejemalo peginterferon alfa-2b v odmerku 1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden, v kombinaciji z ribavirinom v odmerku od 800 mg do 1.400 mg peroralno, v času 6 mesecev (glede na telesno maso - 1.400 mg za bolnike s telesno maso > 105 kg; vključeni so bili le 3 bolniki) (preglednica 8). 24 % bolnikov je imelo mostno fibrozo ali cirozo (Knodell 3/4).
| Preglednica 8 Virološki odziv ob koncu zdravljenja, trajni virološki odziv in ponovitev bolezni po HCV genotipih in virusni obremenitvi* | |||
| Ribavirin v odmerku 800 do 1.400 mg na dan plus peginterferon alfa-2b v odmerku 1,5 µg/kg enkrat na teden | |||
| odziv ob koncu zdravljenja | trajni virološki odziv | ponovitev bolezni | |
| Vsi preiskovanci | 94 % (211/224) | 81 % (182/224) | 12 % (27/224) |
| HCV 2 | 100 % (42/42) | 93 % (39/42) | 7 % (3/42) |
| ≤ 600.000 i.e./ml | 100 % (20/20) | 95 % (19/20) | 5 % (1/20) |
| > 600.000 i.e./ml | 100 % (22/22) | 91 % (20/22) | 9 % (2/22) |
| HCV 3 | 93 % (169/182) | 79 % (143/182) | 14 % (24/166) |
| ≤ 600.000 i.e./ml | 93 % (92/99) | 86 % (85/99) | 8 % (7/91) |
| > 600.000 i.e./ml | 93 % (77/83) | 70 % (58/83) | 23 % (17/75) |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
*Vsakega preiskovanca z nemerljivo koncentracijo HCV-RNA ob obisku v 12. tednu spremljanja bolnikov ali z manjkajočimi podatki ob obisku v 24. tednu spremljanja bolnikov so šteli med bolnike s trajnim virološkim odzivom. Vsakega preiskovanca z manjkajočimi podatki v časovnem obdobju 12. tedna spremljanja bolnikov in po njem pa so ob obisku v 24. tednu spremljanja bolnikov šteli med bolnike brez virološkega odziva.
V pivotnem kombiniranem preskušanju so bolniki bolje prenašali 6-mesečno kot enoletno terapijo;
prekinitev zdravljenja 5 % v primerjavi s 14 %, prilagoditev odmerka 18 % v primerjavi z 49 %.
V neprimerjalnem preskušanju je 235 bolnikov, ki so bili okuženi z virusom genotipa 1 in so imeli majhno virusno obremenitev (< 600.000 i.e./ml), prejemalo peginterferon alfa-2b v odmerku
1,5 mikrograma/kg subkutano enkrat na teden, v kombinaciji z ribavirinom v odmerku, prilagojenem glede na telesno maso. Skupna stopnja trajnega virološkega odziva po 24-tedenskem zdravljenju je bila 50 %. 41 % preiskovancev (97/235) ni imelo merljivih koncentracij HCV-RNA v plazmi v 4. in
24. tednu zdravljenja. V tej podskupini bolnikov je bila stopnja trajnega virološkega odziva 92 % (89/97). Vmesna analiza je pokazala visoko stopnjo trajnega virološkega odziva v tej podskupini (n = 49), ki je bila tudi prospektivno potrjena (n = 48).
Majhna količina predhodnih podatkov kaže, da je lahko zdravljenje, ki traja 48 tednov, povezano z večjo stopnjo trajnega virološkega odziva (11/11) in z manjšim tveganjem za ponovitev bolezni (0/11 v primerjavi s 7/96 po 24 tednih zdravljenja).
V velikem randomiziranem preskušanju so primerjali varnost in učinkovitost 48-tedenskega zdravljenja z dvema shemama peginterferona alfa-2b in ribavirina [peginterferon alfa-2b v odmerku 1,5 μg/kg in 1 μg/kg subkutano enkrat na teden, oboje v kombinaciji z ribavirinom 800 do 1.400 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih)] in zdravljenja s peginterferonom alfa-2a 180 μg enkrat na teden subkutano z ribavirinom od 1.000 do 1.200 mg peroralno na dan (v dveh deljenih odmerkih) pri 3.070 odraslih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, ki predhodno niso bili zdravljeni. Odziv bolnikov na zdravljenje so merili na podlagi trajnega virološkega odziva (SVR - Sustained Virologic
Response), ki je opredeljen kot nemerljiva koncentracija HCV-RNA v 24. tednu po koncu zdravljenja (glejte preglednico 9).
Preglednica 9 Virološki odziv v 12. tednu zdravljenja, odziv ob koncu zdravljenja, pogostnost ponovnih izbruhov bolezni* in trajni virološki odziv (SVR)
| Terapevtska skupina | % (število) bolnikov | ||
| peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg+ ribavirin | peginterferon alfa-2b 1 µg/kg+ ribavirin | peginterferon alfa-2a 180 µg+ ribavirin | |
| Virološki odziv pri bolnikih z nemerljivo koncentracijo HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja | 40 (407/1.019) | 36 (366/1.016) | 45 (466/1.035) |
| Odziv ob koncu zdravljenja* | 53 (542/1.019) | 49 (500/1.016) | 64 (667/1.035) |
| Ponovitev bolezni* | 24 (123/523) | 20 (95/475) | 32 (193/612) |
| SVR* | 40 (406/1.019) | 38 (386/1.016) | 41 (423/1.035) |
| SVR pri bolnikih z nemerljivo koncentracijo HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja | 81 (328/407) | 83 (303/366) | 74 (344/466) |
*PCR test za določitev HCV-RNA s spodnjo mejo kvantifikacije 27 i.e./ml
Kriterij za ukinitev zdravljenja je bila odsotnost zgodnjega virološkega odziva do 12. tedna zdravljenja (merljiva koncentracija HCV-RNA z zmanjšanjem za < 2 log10 glede na začetne vrednosti).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V vseh treh terapevtskih skupinah so bile pogostnosti trajnega virološkega odziva podobne. Pri Afroameričanih (kar je znan neugoden prognostični dejavnik za izkoreninjenje HCV) je zdravljenje s kombinirano terapijo z peginterferonom alfa-2b (1,5 μg/kg) in ribavirinom vodilo do večje pogostnosti trajnega virološkega odziva kot pri odmerku peginterferona alfa-2b 1 μg/kg. Pri odmerku peginterferona alfa-2b 1,5 μg/kg z odmerkom ribavirinoma pa so bile pogostnosti trajnega virološkega odziva nižje pri bolnikih s cirozo, pri tistih z normalnimi vrednostmi ALT, pri tistih z začetnim virusnim bremenom > 600.000 i.e./ml in pri tistih, ki so bili starejši od 40 let. Kavkazijci so imeli večje pogostnosti trajnega virološkega odziva kot Afroameričani. Med bolniki z nemerljivimi koncentracijami HCV-RNA ob koncu zdravljenja je bila pogostnost ponovnih izbruhov bolezni 24 %.
Predvidljivost trajnega virološkega odziva pri predhodno nezdravljenih bolnikih
Virološki odziv do 12. tedna je opredeljen kot najmanj 2-log zmanjšanje virusne obremenitve ali nemerljive koncentracije HCV-RNA. Virološki odziv do 4. tedna je opredeljen kot zmanjšanje virusne obremenitve za najmanj 1-log ali nemerljive koncentracije HCV-RNA. Za navedene časovne točke
(4. teden zdravljenja in 12. teden zdravljenja) so pokazali, da napovedujejo trajni virološki odziv (preglednica 10).
| Preglednica 10 Napovedna vrednost virološkega odziva med kombiniranim zdravljenjem peginterferonom alfa-2b 1,5 μg/kg in ribavirinom od 800 do 1.400 mg | s | |||||
| Negativna | Pozitivna | |||||
| Ni odziva v tednu zdravljenja | Ni trajnega odziva | Napovedn a vrednost | Odziv v tednu zdravljenja | Trajni odziv | Napovedn a vrednost | |
| Genotip 1* | ||||||
| Do 4. tedna***(n= 950) | ||||||
| Negativen izvid testa na | 834 | 539 | 65 % | 116 | 107 | 92 % |
| HCV-RNA | (539/834) | (107/116) | ||||
| Negativen izvid testa na HCV-RNAali zmanjšanje virusnega bremena za ≥ 1 log | 220 | 210 | 95 %(210/220) | 730 | 392 | 54 %(392/730) |
| Do 12. tedna***(n= 915) | ||||||
| Negativen izvid testa na HCV-RNA | 508 | 433 | 85 %(433/508) | 407 | 328 | 81 %(328/407) |
| Negativen izvid testa na HCV-RNAali zmanjšanje virusnega bremena za ≥ 2 log | 206 | 205 | N/A† | 709 | 402 | 57 %(402/709) |
| Genotip 2, 3** | ||||||
| Do 12. tedna (n=215) | ||||||
| Negativen izvid testa na HCV-RNAali zmanjšanje virusnega bremena za ≥ 2 log | 2 | 1 | 50 %(1/2) | 213 | 177 | 83 %(177/213) |
*Genotip 1 naj prejme 48 tednov zdravljenja.
** Genotipa 2 in 3 naj prejmeta 24 tednov zdravljenja.
***Predstavljeni izsledki se nanašajo na eno časovno točko. Možno je, da manjka en bolnik oziroma da je imel v 4. tednu in v 12. tednu različna rezultata.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
† V protokolu so bili uporabljeni naslednji kriteriji: Če je izvid določanja HCV-RNA v 12. tednu pozitiven in se je virusno breme zmanjšalo za < 2 log10 glede na začetne vrednosti, naj bolnik preneha z zdravljenjem. Če pa je izvid določanja HCV- RNA v 12. tednu pozitiven in za ≥ 2 log10 manjši od začetne vrednosti, pa v 24. tednu ponovno opravite določanje vrednosti HCV-RNA in če je izvid pozitiven, naj bolnik preneha z zdravljenjem.
Bolniki, sočasno okuženi s HCV in HIV
Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, sta bili opravljeni dve preskušanji. V preglednici 11 je predstavljen odziv bolnikov na zdravljenje pri obeh preskušanjih. Študija 1 (RIBAVIC; P01017) je bila randomizirana, multicentrična študija, v katero so vključili 412 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki bo prejemala ribavirin (800 mg/dan) in peginterferon alfa-2b (1,5 µg/kg/teden), ali pa v skupino, ki bo prejemala ribavirin (800 mg/dan) in interferon alfa-2b (3 mio. i.e. trikrat na teden) v času 48 tednov, s 6 mesečnim spremljanjem. Študija 2 (P02080) je bila randomizirana, enocentrična študija, v katero so vključili 95 predhodno nezdravljenih odraslih bolnikov s kroničnim hepatitisom C, ki so bili sočasno okuženi tudi z virusom HIV. Bolnike so naključno razporedili bodisi v skupino, ki bo prejemala ribavirin (800-1.200 mg/dan glede na telesno maso) in peginterferon alfa-2b (100 ali 150 µg/teden glede na telesno maso) ali pa ribavirin (800-1.200 mg/dan glede na telesno maso) in interferon alfa-2b (3 mio. i.e. trikrat na teden).
Zdravljenje je trajalo 48 tednov, bolnike pa so spremljali 6 mesecev, razen tistih, ki so bili okuženi z genotipoma 2 ali 3 in so imeli virusno breme < 800.000 i.e./ml (Amplicor) - te so zdravili 24 tednov in jih spremljali 6 mesecev.
| Preglednica 11 Stalni virološki odziv glede na genotip po jemanju ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b pri bolnikih, sočasno okuženih s HCV in HIV | ||||||
| Študija 11 | Študija 22 | |||||
| ribavirin (800 mg/dan)+peginterferon alfa-2b (1,5µg /kg/ teden) | ribavirin (800 mg/dan)+ interferon alfa-2b (3 mio i.e., TNT) | p vrednosta | ribavirin (800-1.200 mg/dan) d + peginterferon alfa-2b (100 | ribavirin (800-1.200 mg/dan) d + interferon alfa-2b (3 mio i.e., TNT) | p | |
| or 150cµg/teden) | vrednostb | |||||
| Vsi | 27 % (56/205) | 20 % (41/205) | 0,047 | 44 % (23/52) | 21 % (9/43) | 0,017 |
| Genotip 1, 4 | 17 % (21/125) | 6 % (8/129) | 0,006 | 38 % (12/32) | 7 % (2/27) | 0,007 |
| Genotip 2, 3 | 44 % (35/80) | 43 % (33/76) | 0,88 | 53 % (10/19) | 47 % (7/15) | 0,730 |
mio i.e.= milijonov mednarodnih enot; TNT = trikrat na teden
a: vrednost p pri Cochran-Mantel Haenszelovem testu hi-kvadrat b: vrednost p pri testu hi-kvadrat
c: preiskovanci s telesno maso < 75 kg so prejemali 100 µg peginterferona alfa-2b na teden, preiskovanci s telesno maso ≥ 75
kg pa so prejemali 150 µg peginterferona alfa-2b na teden.
d: odmerek ribavirina je znašal 800 mg za bolnike s telesno maso < 60 kg, 1000 mg za bolnike s telesno maso od 60 do 75 kg in 1200 mg za tiste s telesno maso > 75 kg.
1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S in sod. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L in sod. AIDS 2004; 18(13): F27-36.
Histološki odziv na zdravljenje
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V študiji 1 so biopsijo jeter opravili pred in po zdravljenju - na voljo so podatki za 210 od 412 preiskovancev (51 %). Pri preiskovancih, zdravljenih z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b, sta se zmanjšali tako ocena po Metavirju kot ocena po Ishaku. Ta upad je bil statistično značilen pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje (-0,3 pri oceni po Metavirju in -1,2 pri oceni po Ishaku) in stabilen (-0,1 pri oceni po Metavirju in -0,2 pri oceni po Ishaku) pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje. Kar zadeva aktivnost bolezni, se je pri približno eni tretjini bolnikov s trajnim odzivom pokazalo izboljšanje, pri nobenem od bolnikov pa ni prišlo do poslabšanja. Glede fibroze v tej študiji niso opažali izboljšanja, steatoza pa je bila bistveno izboljšana pri bolnikih, okuženih z genotipom 3 virusa HCV.
Predhodno zdravljeni bolniki
Ponovno zdravljenje s peginterferonom alfa-2b v kombinaciji z ribavirinom v primeru neuspešnega predhodnega zdravljenja (za bolnike s ponovitvijo bolezni in tiste, ki se niso odzvali na predhodno terapijo):
V neprimerjalnem preskušanju so skupaj 2.293 bolnikov z zmerno do hudo fibrozo, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje s kombinacijo interferona alfa in ribavirina neuspešno, ponovno zdravili s peginterferonom alfa-2b v odmerku 1,5 mikrograma/kg enkrat na teden subkutano, v kombinaciji z ribavirinom v odmerku, odvisnem od bolnikove telesne mase. Neuspešnost predhodnega zdravljenja so opredelili kot ponovitev bolezni (relaps) ali odsotnost odziva na zdravljenje (bolniki so imeli pozitiven izvid na HCV-RNA ob koncu najmanj 12-tedenskega zdravljenja).
Bolniki, ki so imeli negativen izvid na HCV-RNA v 12. tednu zdravljenja, pa so nadaljevali z zdravljenjem še 48 tednov, po zdravljenju pa so jih spremljali še 24 tednov. Odziv v 12. tednu so opredelili kot nezaznavno količino HCV-RNA po 12. tednih zdravljenja. Trajni virološki odziv (SVR) pa je bil opredeljen kot nezaznavna vrednost HCV-RNA 24 tednov po zdravljenju (preglednica 12).
| Preglednica 12 Stopnje odziva na ponovno zdravljenje v primeru, da je bilo predhodno zdravljenje neuspešno | |||||
| Bolniki, pri katerih je bila vrednost HCV–RNA nemerljiva v 12. tednu zdravljenja in SVR pri ponovnem zdravljenju | |||||
| interferon alfa /ribavirin | peginterferon alfa /ribavirin | Celotna populacija* | |||
| Odziv v 12. tednu%(n/N) | SVR % (n/N) 99 % IZ | Odziv v 12. tednu % (n/N) | SVR % (n/N) 99 % IZ | SVR % (n/N) 99 % IZ | |
| Skupaj | 38,6 | 59,4 | 31,5 | 50,4 | 21,7 |
| (549/1.423) | (326/549) | (272/863) | (137/272) | (497/2.293) | |
| 54,0; 64,8 | 42,6; 58,2 | 19,5; 23,9 | |||
| Prejšnji odziv | |||||
| Ponovitev bolezni | 67,7 (203/300) | 59,6 | 58,1 | 52,5 | 37,7 (243/645) |
| (121/203) | (200/344) | (105/200) | 32,8; 42,6 | ||
| 50,7; 68,5 | 43,4; 61,6 | ||||
| Genotip 1/4 | 59,7 (129/216) | 51,2 (66/129) | 48,6 | 44,3 (54/122) | 28,6 (134/468) |
| 39,8; 62,5 | (122/251) | 32,7; 55;8 | 23,3; 34,0 | ||
| Genotip 2/3 | 88,9 (72/81) | 73,6 (53/72) | 83,7 (77/92) | 64,9 (50/77) | 61,3 (106/173) |
| 60,2; 87,0 | 50,9; 78,9 | 51,7; 70,8 | |||
| Neodzivni (NR) | 28,6 (258/903) | 57,0 | 12,4 (59/476) | 44,1 (26/59) | 13,6 |
| (147/258) | 27,4; 60,7 | (188/1.385) | |||
| 49,0; 64,9 | 11,2; 15,9 | ||||
| Genotip 1/4 | 23,0 (182/790) | 51,6 (94/182) | 9,9 (44/446) | 38,6 (17/44) | 9,9 (123/1.242) |
| 42,1; 61,2 | 19,7; 57,5 | 7,7; 12,1 | |||
| Genotip 2/3 | 67,9 (74/109) | 70,3 (52/74) | 53,6 (15/28) | 60,0 (9/15) | 46,0 (63/137) |
| 56,6; 84,0 | 27,4; 92,6 | 35,0; 57,0 | |||
| Genotip | |||||
| 1 | 30,2 | 51,3 | 23,0 | 42,6 (69/162) | 14,6 |
| (343/1.135) | (176/343) | (162/704) | 32,6; 52,6 | (270/1.846) | |
| 44,4; 58,3 | 12,5; 16,7 | ||||
| 2/3 | 77,1 (185/240) | 73,0 | 75,6 (96/127) | 63,5 (61/96) | 55,3 (203/367) |
| (135/185) | 50,9; 76,2 | 48,6; 62,0 | |||
| 64,6; 81,4 | |||||
| 4 | 42,5 (17/40) | 70,6 (12/17) | 44,4 (12/27) | 50,0 (6/12) | 28,4 (19/67) |
| 42,1; 99,1 | 12,8; 87,2 | 14,2; 42,5 | |||
| METAVIROcena fibroze | |||||
| F2 | 46,0 (193/420) | 66,8 | 33,6 (78/232) | 57,7 (45/78) | 29,2 (191/653) |
| (129/193) | 43,3; 72,1 | 24,7; 33,8 | |||
| 58,1; 75,6 | |||||
| F3 | 38,0 (163/429) | 62,6 | 32,4 (78/241) | 51,3 (40/78) | 21,9 (147/672) |
| (102/163) | 36,7; 65,9 | 17,8; 26,0 | |||
| 52,8; 72,3 | |||||
| F4 | 33,6 (192/572) | 49,5 (95/192) | 29,7 | 44,8 (52/116) | 16,5 (159/966) |
| 40,2; 58,8 | (116/390) | 32,9; 56,7 | 13,4; 19,5 | ||
| Začetno virusno breme | |||||
| HVL | 32,4 (280/864) | 56,1 | 26,5 | 41,4 (63/152) | 16,6 |
| (> 600.000 i.e./ml) | (157/280) | (152/573) | 31,2; 51,7 | (239/1,441) | |
| 48,4; 63,7 | 14,1; 19,1 | ||||
| LVL (≤ 600.000 i.e. | 48,3 (269/557) | 62,8 | 41,0 | 61,0 (72/118) | 30,2 (256/848) |
| /ml) | (169/269) | (118/288) | 49,5; 72,6 | 26,1, 34,2 | |
| 55,2; 70,4 |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
NR: Neodzivni bolniki so opredeljeni kot tisti, ki imajo pozitiven izvid na serumsko ali plazemsko HCV-RNA ob koncu najmanj 12 tednov zdravljenja.
Plazemska vrednost HCV-RNA je bila izmerjena z raziskovalnim kvantitativnim testom polimerazne verižne reakcije v centralnem laboratoriju.
*V skupini, ki so jo nameravali zdraviti, je bilo 7 ljudi, pri katerih ni bilo mogoče potrditi najmanj 12 tednov predhodnega zdravljenja.
Skupaj je imelo v 12. tednu zdravljenja približno 36 % (821/2.286) bolnikov nezaznavne koncentracije HCV-RNA v plazmi, kar so merili z raziskovalnim testom (meja detekcije 125 i.e./ml).
V tej podskupini je bila stopnja trajnega virološkega odziva 56 % (463/823). Pri bolnikih s predhodno neuspešnim zdravljenjem z nepegiliranim interferonom oziroma s pegiliranim interferonom in negativnim izvidom v 12. tednu sta bili pogostnosti trajnega virološkega odziva 59 % oziroma 50 %. Med 480 bolniki z zmanjšanjem količine virusa za > 2 log vrednosti, vendar še vedno z merljivo količino virusa v krvi v 12. tednu zdravljenja, je z zdravljenjem nadaljevalo skupaj 188 bolnikov. Pri teh bolnikih je vrednost SVR znašala 12 %.
Pri bolnikih, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa/ribavirinom, je bila verjetnost, da se bodo odzvali na ponovno zdravljenje v 12. tednu, manjša kot pri tistih, ki se niso odzvali na zdravljenje z nepegiliranim interferonom alfa/ribavirinom (12,4 % v primerjavi z 28,6 %). Če pa se je v 12. tednu pojavil odziv na zdravljenje, je bila razlika v trajnem virološkem
odzivu (SVR) majhna, ne glede na predhodno zdravljenje ali bolnikov predhodni odziv na zdravljenje.
Ponovno zdravljenje bolnikov s ponovitvijo bolezni z ribavirinom in interferonom alfa-2b v kombinirani terapiji
V dveh preskušanjih so raziskovali uporabo kombinacije ribavirina in interferona alfa-2b pri bolnikih s ponovitvijo bolezni (C95-144 in I95-145); 345 bolnikov s kroničnim hepatitisom, pri katerih se je bolezen ponovila po predhodnem zdravljenju z interferonom, so zdravili šest mesecev, in jih nato spremljali še šest mesecev. Pri kombinirani terapiji z ribavirinom in interferonom alfa-2b je bil trajen virološki odziv kar desetkrat večji kot pri monoterapiji z interferonom alfa-2b (49 % proti 5 %, p < 0,0001). Ta koristen učinek se je ohranjal ne glede na standardne napovedne dejavnike odziva na interferon alfa-2b, kot so virusno breme, HCV genotip in histološka stopnja bolezni.
Dolgoročni podatki o učinkovitosti – odrasli
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V dve veliki, dolgoročni študiji spremljanja bolnikov po zdravljenju v prejšnjih študijah so vključili skupaj 1.071 bolnikov po končanem zdravljenju z nepegiliranim interferonom alfa-2b (z ali brez ribavirina) ter 567 bolnikov po končanem zdravljenju s pegiliranim interferonom alfa-2b (z ali brez ribavirina). Namen teh študij je bil oceniti dolžino trajnega virološkega odziva (SVR-sustained virologic response) in tudi vpliv nadaljnjega negativnega izvida testov na prisotnost virusa na klinični izid bolezni. Pri 462 bolnikih oziroma pri 327 bolnikih je bilo opravljeno najmanj 5-letno dolgoročno spremljanje. Bolezen se je ponovila pri dvanajstih od 492 bolnikov s trajnim virološkim odzivom iz prve skupine in le pri 3 od 366 bolnikov s trajnim virološkim odzivom iz druge skupine, ki so bili vključeni v študijo.
Kaplan-Meierjeva ocena nadaljnjega neprekinjenega trajnega odziva v času 5 let je znašala 97 % (95 % IZ: 95-99 %) pri bolnikih, ki so prejemali nepegiliran interferon alfa-2b (z ali brez ribavirina), oziroma 99 % (95 % IZ: 98-100 %) pri tistih, ki so prejemali pegiliran interferon alfa-2b (z ali brez ribavirina).
Trajni virološki odziv po zdravljenju kronične okužbe s HCV z interferonom alfa-2b (pegiliranim ali nepegiliranim, z ali brez ribavirina) vodi do dolgoročne odstranitve virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično "ozdravitev" kronične okužbe z virusom hepatitisa C. Vendar pri bolnikih s cirozo jeter to izključuje pojavljanja različnih težav z jetri (vključno s karcinomom jeter).
Pediatrični populacija
Klinična učinkovitost in varnost
Ribavirin v kombinaciji z peginterferonom alfa-2b
Otroke in mladostnike, stare od 3 do 17 let, s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivimi
koncentracijami HCV-RNA so vključili v multicentrično preskušanje in jih zdravili z ribavirinom
15 mg/kg na dan in pegiliranim interferonom alfa-2b 60 μg/m2 enkrat na teden v času 24 ali 48 tednov,
glede na njihov genotip HCV in virusno breme na začetku preskušanja. Vse bolnike so spremljali še
24 tednov po zdravljenju. Zdravljenje je prejelo skupaj 107 bolnikov, od tega je bilo 52 % žensk, 89 % kavkazijcev, 67 % jih je imelo HCV genotipa 1 in 63 % jih je bilo starih < 12 let.
Skupina bolnikov, vključenih v preskušanje, je bila sestavljena predvsem iz otrok z blagim do zmernim hepatitisom C. Zaradi pomanjkanja podatkov pri otrocih z močno napredovalo boleznijo in zaradi nevarnosti za pojav neželenih učinkov je treba pri tej skupini bolnikov skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja s kombinacijo ribavirina in pegiliranega
interferona alfa-2b (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 4.8). Izsledki študije so povzeti v preglednici 13.
| Preglednica 13 Pogostnosti trajnega virološkega odziva (na,b (%)) pri predhodno nezdravljenih otrocih in mladostnikih po genotipu in dolžini zdravljenja - vsi preiskovancin = 107 | ||
| 24 tednov | 48 tednov | |
| Vsi genotipi | 26/27 (96 %) | 44/80 (55 %) |
| Genotip 1 | - | 38/72 (53 %) |
| Genotip 2 | 14/15 (93 %) | - |
| Genotip 3c | 12/12 (100 %) | 2/3 (67 %) |
| Genotip 4 | - | 4/5 (80 %) |
a: Odziv na zdravljenje je bil opredeljen kot nemerljiva vrednost HCV-RNA v 24. tednu po zdravljenju, spodnja meja detekcije = 125 i.e./ml.
b: n = število preiskovancev, ki so se odzvali na zdravljenje, in število preiskovancev z danim genotipom virusa ter določena
dolžina zdravljenja.
c: Bolniki z genotipom 3 in majhnim virusnim bremenom (< 600.000 i.e./ml) so prejeli 24-tedensko zdravljenje, tisti z
genotipom 3 in velikim virusnim bremenom (≥ 600.000 i.e./ml) so prejeli 48-tedensko zdravljenje.
Ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2b
Otroci in mladostniki, stari od 3 do 16 let in s kompenziranim kroničnim hepatitisom C in merljivimi količinami serumske RNA-HCV (kar je ocenil osrednji laboratorij z uporabo raziskovalnega testa RT- PCR), so bili vključeni v dve multicentrični preskušanji in so ribavirin prejemali v odmerku 15 mg/kg na dan skupaj z interferonom alfa-2b v odmerku 3 mio i.e./m2 trikrat na teden v času enega leta, čemur je sledilo 6-mesečno spremljanje po zdravljenju. V študijo je bilo vključenih 118 bolnikov; od tega je bilo 57 % moških, 80 % kavkazijcev, 78 % bolnikov z genotipom 1 in 64 % otrok, starih ≤12 let.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Populacija je vključevala predvsem otroke z blagim do zmernim hepatitisom C. V dveh multicentričnih študijah je bil delež trajnega virološkega odziva pri otrocih in mladostnikih podoben tistemu pri odraslih. Zaradi pomanjkanja podatkov v teh dveh multičentričnih študijah pri otrocih s hudim napredovanjem bolezni in možnostjo pojava neželenih učinkov je potrebno pred uporabo kombinacije ribavirina in interferona alfa-2b v tej populaciji skrbno pretehtati razmerje med koristnostjo zdravljenja in tveganjem (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 4.8).
Povzetek izsledkov študije je podan v preglednici 14.
| Preglednica 14 Trajen virološki odziv pri predhodno nezdravljenih otrocih in mladostnikih | |
| ribavirin 15 mg/kg/dan+interferon alfa-2b 3 mio i.e./m2 3-krat na teden | |
| Skupni odziva (n=118) | 54 (46 %)* |
| Genotip 1 (n=92) | 33 (36 %)* |
| Genotip 2/3/4 (n=26) | 21 (81 %)* |
* Število (%) bolnikov
-
Opredeljeno kot vrednost serumske RNA-HCV pod mejo detekcije z uporabo raziskovalnega testa RT-PCR ob koncu zdravljenja in v obdobju spremljanja bolnikov.
Dolgoročni podatki o učinkovitosti zdravila
Ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b
Petletna dolgoročna opazovalna spremljevalna študija je zajela 94 pediatričnih bolnikov s kroničnim hepatitisom C po zdravljenju v multicentričnem preskušanju. Triinšestdeset od teh bolnikov je imelo trajen odziv. Namen študije je bilo letno ocenjevanje trajanja trajnega virološkega odziva in ugotavljanje vpliva nadaljnje virološke negativnosti na klinične izide pri bolnikih, ki so imeli trajni odziv 24 tednov po 24- ali 48-tedenskem zdravljenju s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom. Na koncu 5-letnega obdobja je študijo dokončalo 85 % (80/94) vseh vključenih preiskovancev in 86 %
(54/63) tistih s trajnim odzivom. Med 5-letnim spremljanjem ni bilo ponovitve pri nobenem
pediatričnem preiskovancu s SVR.
Ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2b
V petletno dolgoročno opazovalno študijo za spremljanje bolnikov so vključili 97 pediatričnih bolnikov s kroničnim hepatitisom C po zdravljenju v dveh prej omenjenih multicentričnih preskušanjih. 70 % (68/97) vseh v študijo vključenih preiskovancev je študijo dokončalo in od tega jih je 75 % (42/56) doseglo trajni virološki odziv. Namen študije je bil opravljati letne ocene ohranjanja trajnega virološkega odziva in oceniti vpliv nadaljnjega negativnega izvida o navzočnosti virusa na klinični izid zdravljenja pri bolnikih, ki so pokazali trajni virološki odziv 24 tednov po 48-tedenskem zdravljenju z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Pri vseh pediatričnih bolnikih razen enem se je ohranil trajni virološki odziv med dolgoročnim spremljanjem po zaključku zdravljenja z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Kaplan-Meierjeva ocena ohranitve trajnega virološkega odziva v času 5 let pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z interferonom alfa-2b in ribavirinom, znaša 98 % [95 % IZ: 95 %, 100 %]. Poleg tega so bile pri 98 % bolnikov (51/52), ki so imeli normalne vrednosti ALT v 24. tednu spremljanja, ob njihovem zadnjem obisku ohranjene normalne vrednosti ALT.
SVR po zdravljenju kronične okužbe s HCV z nepegiliranim interferonom alfa-2b in zdravilom Ribavirin Teva vodi do dolgoročne odstranitve virusa, s čimer zagotovimo odpravo jetrne okužbe in klinično »ozdravitev« kronične okužbe s HCV. Vendar pri bolnikih s cirozo jeter to ne izključuje pojavljanja različnih težav z jetri, vključno s karcinomom jeter.
V navzkrižni študiji z enkratnim odmerkom ribavirina pri zdravih odraslih preiskovancih je bila za kapsule in peroralno raztopino dokazana bioekvivalenca.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Absorpcija
Ribavirin se hitro absorbira po zaužitju enkratnega odmerka (srednji Tmax = 1,5 ure), čemur sledita hitra faza porazdelitve in faza podaljšanega izločanja (razpolovna doba absorpcije, porazdelitve in izločanja po enkratnem odmerku je 0,05; 3,73 in 79 ur). Absorpcija zdravila je obsežna. Približno 10 % radioaktivno označenega odmerka se izloči z blatom, vendar je absolutna biološka uporabnost
zdravila približno 45 % do 65 %, verjetno zaradi presnove pri prvem prehodu skozi jetra. Po enkratnih odmerkih od 200 do 1.200 mg ribavirina je odvisnost AUCtf od odmerka linearna. Volumen porazdelitve je približno 5.000 l. Ribavirin se ne veže na plazemske beljakovine.
Porazdelitev
Prehajanje ribavirina v neplazemske prostore so najobsežneje proučevali na eritrocitih in ugotovili, da poteka predvsem preko ekvilibracijskega nukleozidnega prenašalca tipa es. Ta vrsta prenašalca je prisotna na skoraj vseh vrstah celic in je morda odgovorna za velik porazdelitveni volumen ribavirina. Razmerje koncentracij ribavirina v polni krvi proti plazmi je približno 60 proti 1; prebitek ribavirina v polni krvi pa je v obliki ribavirinskih nukleotidov, sekvestriranih v eritrocitih.
Biotransformacija
Ribavirin ima dve presnovni poti: 1) reverzibilno fosforilacijsko pot ter; 2) razgradno pot, ki obsega deribozilacijo in amidno hidrolizo in tvori triazolski karboksikislinski presnovek. Tako ribavirin kot njegovi triazolski karboksamidni in triazolski karboksikislinski presnovki se izločajo tudi skozi ledvice.
Pokazalo se je, da ima ribavirin veliko inter- in intra-individualno variabilnost farmakokinetičnih parametrov po enkratnem peroralnem odmerku (variabilnost pri posamezniku je bila približno 30 % tako za AUC kot za Cmax). To je lahko posledica obsežne presnove pri prvem prehodu skozi jetra in porazdelitve v krvnem prostoru in izven njega.
Izločanje
Po večkratnem odmerjanju se ribavirin obsežno kopiči v plazmi, s šestkratnim razmerjem med
vrednostima AUC12 ur za večkratno in za enkratno odmerjanje. Po peroralnem odmerjanju ribavirina
600 mg dvakrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v približno štirih tednih; srednja plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila približno 2.200 ng/ml. Po prekinitvi odmerjanja je bila razpolovna doba približno 298 ur, kar je verjetno odraz počasnega izločanja zdravila iz neplazemskih prostorov.
Prehajanje v semensko tekočino
Proučevali so prehajanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracija ribavirina v semenski tekočini je približno dvakrat večja kot v serumu, vendar ko so
ocenili sistemsko izpostavljenost ribavirinu pri partnerki po spolnem odnosu z zdravljenim bolnikom, je bila ta še vedno zelo majhna v primerjavi s terapevtskimi plazemskimi koncentracijami ribavirina.
Učinek hrane
Biološka uporabnost enkratnega peroralnega odmerka ribavirina se je povečala ob sočasnem zaužitju zdravila z zelo mastnim obrokom (tako AUCtf kot Cmax sta se povečala za 70 %). Možno je, da je bila povečana biološka uporabnost v tej študiji posledica zakasnjenega prehajanja ribavirina ali spremenjenega pH. Klinični pomen izsledkov te študije z enkratnim odmerkom ni znan. V ključnem preskušanju klinične učinkovitosti so bolnikom naročili, naj za doseganje kar največje plazemske koncentracije ribavirina zdravilo jemljejo sočasno s hrano.
Delovanje ledvic
Glede na objavljene podatke je bila farmakokinetika ribavirina po enkratnem odmerku pri bolnikih z motnjami delovanja ledvic spremenjena (povečanje AUCtf in Cmax) v primerjavi s kontrolno skupino (očistek kreatinina > 90 ml/minuto). Povprečna AUCtf je bila pri osebah z očistkom kreatinina med 10 in 30 ml/min trikrat večja kot pri kontrolnih preiskovancih. Pri osebah z očistkom kreatinina med 30 in
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
50 ml/min je bila AUCtf dvakrat večja kot pri kontrolnih preiskovancih. Kot kaže, je to posledica zmanjšanja navideznega očistka ribavirina pri tovrstnih bolnikih. Hemodializa praktično ne spremeni koncentracije ribavirina.
Delovanje jeter
Pri bolnikih z blagimi, zmernimi ali hudimi motnjami delovanja jeter (A, B ali C po Child–Pughu) je farmakokinetika enkratnih odmerkov ribavirina podobna kot pri normalnih preiskovancih iz kontrolne skupine.
Starejši bolniki (≥ 65 let starosti)
Specifičnih farmakokinetičnih raziskav pri starostnikih niso opravljali, vendar v populacijski farmakokinetični študiji starost ni bila ključni dejavnik kinetike ribavirina – odločilni dejavnik je delovanje ledvic.
Populacijska farmakokinetična analiza je bila opravljena z uporabo redko vzorčenih serumskih koncentracij iz štirih kontroliranih kliničnih preskušanj. Razviti model očistka je pokazal, da so glavne sospremenljivke telesna masa, spol, starost in serumski kreatinin. Pri moških je bil očistek približno
20 % večji kot pri ženskah. Očistek se je povečeval kot funkcija telesne mase in je upadal po 40. letu. Kaže, da so učinki teh sospremenljivk na očistek ribavirina omejenega kliničnega pomena zaradi precejšnje rezidualne variabilnosti, ki je ta model ni upošteval.
Pediatrična populacija
Ribavarin v kombinirani terapiji s peginterferonom alfa-2b
V klinični študiji so ovrednotili farmakokinetične lastnosti ribavirina in peginterferona alfa-2b pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C po prejemanju večkratnih odmerkov. Pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali odmerek peginterferona alfa-2b 60 μg/m2 na teden, prilagojen glede na telesno površino, je bila napovedana logaritemska vrednost ocene razmerja izpostavljenosti zdravilu v času odmernega intervala za 58 % (90 % IZ: 141-177 %) večja od ugotovljene vrednosti pri odraslih, ki so prejemali odmerek 1,5 μg/kg na teden. Farmakokinetika ribavarina (pri uporabi normaliziranega odmerka) v tem preskušanju je bila podobna farmakokinetiki, ugotovljeni v prejšnji študiji uporabe ribavarina v kombinaciji z interferonom alfa-2b pri otrocih in mladostnikih ter pri odraslih bolnikih.
Ribavirin v kombinirani terapiji z interferonom alfa-2b
Farmakokinetične lastnosti pri večkratnem odmerjanju ribavirina in interferona alfa-2b pri otrocih in mladostnikih s kroničnim hepatitisom C v starosti od 5 do 16 let so povzete v preglednici 15. Farmakokinetika ribavirina in interferona alfa-2b (z normaliziranim odmerkom) je podobna pri odraslih in otrocih ali mladostnikih.
| Preglednica 15. Srednja vrednost (% CV) farmakokinetičnih parametrov pri večkratnemodmerjanju interferona alfa-2b in ribavirina pediatričnim bolnikom s kroničnim hepatitisom C | ||
| Parameter | Ribavirin15 mg/kg/dan v obliki 2 deljenih odmerkov(n = 17) | Interferon alfa-2b3 mio i.e./m2 3-krat na teden (n = 54) |
| Tmax (hr) | 1,9 (83) | 5.9 (36) |
| Cmax (ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) |
| AUC* | 29.774 (26) | 622 (48) |
| Navidezni očistek l/hr/kg | 0,27 (27) | ni bil določen |
*AUC12 (ng.h/ml) za ribavirin; AUC0-24 (i.e. x h/ml) za interferon alfa-2b
Farmacevtski podatki - Ribavirin 200 mg
Vsebina kapsule kalcijev hidrogenfosfat
premrežen natrijev karmelozat povidon
magnezijev stearat
Ovojnica kapsule titanov dioksid (E171) želatina
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Napis na kapsuli šelak
titanov dioksid (E171) indigotin
Kapsule zdravila Ribavirin Teva so pakirane v pretisne omote iz polivinilklorida (PVC)/polietilena (PE)/polivinilidenklorida (PVdC) – pakiranja v aluminijasti pretisni omot.
Pakiranje po 84, 112, 140 in 168 kapsul. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Posebni varnostni ukrepi za shranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.