Vaxzevria suspenzija za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: cepiva, cepiva proti Covid-19, oznaka ATC: J07BN02 Mehanizem delovanja

Cepivo Vaxzevria je monovalentno cepivo. Kot vektor vsebuje en sam rekombinanten šimpanzji adenovirus, nezmožen replikacije (ChAdOx1), ki kodira glikoprotein S virusa SARS-CoV-2.

Imunogen S virusa SARS-COV-2 v cepivu je izražen v trimerni prefuzijski konformaciji; kodirajoče zaporedje ni bilo spremenjeno z namenom stabilizacije izraženega proteina S v prefuzijsko konformacijo. Po injiciranju se glikoprotein S virusa SARS-CoV-2 izrazi lokalno ter spodbudi nastanek nevtralizirajočih protiteles in celični imunski odziv, kar lahko prispeva k zaščiti proti COVID-19.

Klinična učinkovitost

Analiza podatkov preskušanj D8110C00001

Klinična učinkovitost cepiva Vaxzevria je bila ocenjena na podlagi analize študije D8110C00001: randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije III. faze, ki je bila izvedena v ZDA, Peruju in Čilu. V študijo niso bili vključeni udeleženci s hudimi in/ali nenadzorovanimi srčno-žilnimi gastrointestinalnimi, jetrnimi, ledvičnimi, endokrinimi/presnovnimi in nevrološkimi boleznimi; pa tudi tisti s hudo imunosupresijo, nosečnice in udeleženci z znano anamnezo okužbe z virusom SARS-

CoV-2. Za oceno učinkovitosti proti bolezni COVID-19 je načrtovano, da se bo vse udeležence spremljalo 12 mesecev.

Udeleženci, stari ≥ 18 let, so prejeli dva odmerka (5 × 10¹⁰ virusnih delcev na odmerek, kar ustreza najmanj 2,5 × 10⁸ infektivnih enot) cepiva Vaxzevria (N = 17.662) ali placeba v obliki fiziološke raztopine (N = 8.550), ki so jih aplicirali z i.m. injekcijo na 1. in 29. dan (-3 do +7 dni). Mediana intervala med odmerkoma je bila 29 dni, pri čemer je večina udeležencev (95,7 % iz skupine, ki so prejeli cepivo Vaxzevria oziroma 95,3 % iz skupine, ki so prejeli placebo) prejela drugi odmerek od

≥ 26 do ≤ 36 dni po 1. odmerku.

Izhodiščni demografski podatki so bili med skupino, ki je prejela cepivo Vaxzevria in skupino, ki je prejela placebo, dobro uravnoteženi. V skupini, ki je prejela cepivo Vaxzevria, je bilo 79,1 % udeležencev starih od 18 do 64 let (20,9 % je bilo starih 65 let ali več), 43,8 % preiskovancev je bilo ženskega spola. Od randomiziranih udeležencev je bilo 79,3 % belcev, 7,9 % črncev, 4,2 % Azijcev, 4,2 % ameriških Indijancev ali staroselcev Aljaske. Skupno je 10.376 (58,8 %) udeležencev imelo vsaj eno obstoječo sočasno bolezen, opredeljeno kot: kronična ledvična bolezen, kronična obstruktivna pljučna bolezen, slabše imunsko zdravje zaradi presaditve solidnega organa, debelost v anamnezi (ITM > 30), resne bolezni srca, srpastocelična anemija, sladkorna bolezen tipa 1 ali tipa 2, demenca,

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

cerebrovaskularne bolezni, cistična fibroza, visok krvni tlak, jetrna bolezen, pljučna fibroza, talasemija ali kajenje v anamnezi. V času analize je bil mediani čas spremljanja po 2. odmerku 61 dni.

Dokončno potrditev primerov bolezni COVID-19 je opravil presojevalni odbor. Celotna učinkovitost in učinkovitost cepiva po ključnih starostnih skupinah sta predstavljeni v preglednici 2.

Preglednica 2. Učinkovitost cepiva Vaxzevria proti simptomatski bolezni COVID-19 v študiji D8110C00001

N = število preiskovancev, vključenih v vsako skupino; n = število preiskovancev s potrjenim dogodkom;

IZ = interval zaupanja

a Simptomatska bolezen COVID-19, ki zahteva pozitiven izvid na verižno reakcijo s polimerazo z reverzno transkriptazo (RT-PCR - Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) in vsaj en respiratorni znak ali simptom ali vsaj 2 druga sistemska znaka ali simptoma, kot je opredeljeno v protokolu.

b Interval zaupanja ni bil prilagojen za večkratna testiranja.

Huda ali kritična simptomatska bolezen COVID-19 je bila ocenjena kot ključen sekundarni opazovani dogodek. Med vsemi preiskovanci iz nabora po protokolu v skupini, ki so prejeli cepivo, niso poročali o hudih ali kritičnih primerih simptomov bolezni COVID-19, medtem ko so v skupini, ki je prejela placebo, poročali o 8 primerih. V 9 primerih so preiskovance zdravili v bolnišnici, in sicer v 8 primerih zaradi ocenjene hude ali kritične simptomatske bolezni COVID-19 in v enem dodatnem primeru iz skupine, ki je prejela cepivo. Večina hudih in kritičnih simptomatskih primerov bolezni COVID-19 je za hudo bolezen izpolnjevala le kriterij nasičenosti s kisikom (SpO2) (≤ 93 % na sobnem zraku).

Pri posameznikih s predhodnimi dokazi o okužbi z virusom SARS-CoV-2 ali brez njih je bila učinkovitost cepiva Vaxzevria (≥ 15 dni po 2. odmerku) 73,7 % (95 % IZ: 63,1; 80,1); 76 (0,4 %) primerov bolezni COVID-19 v skupini, ki je prejela cepivo Vaxzevria (N = 18.563), v primerjavi s 135 (1,5 %) primeri bolezni COVID-19 v skupini, ki je prejela placebo (N = 9.031).

Pri udeležencih z eno ali več sočasnimi boleznimi, ki so prejeli cepivo Vaxzevria (≥ 15 dni po

2. odmerku), je bila učinkovitost 75,2 % (95 % IZ: 64,2; 82,9), pri udeležencih, ki niso imeli sočasnih bolezni, pa je bila učinkovitost 71,8 % (95 % IZ: 55,5; 82,1).

V 6-mesečni analizi spremljanja so bile opravljene posodobljene analize učinkovitosti z dodatnimi potrjenimi primeri COVID-19, zbranimi med slepim, s placebom nadzorovanim spremljanjem, z mediano spremljanja 78 dni pri udeležencih, ki so prejeli cepivo Vaxzevria in 71 dni pri udeležencih, ki so prejeli placebo. Celotna učinkovitost cepiva proti simptomatski bolezni COVID-19 je bila

67,0 % (95 % IZ: 58,9; 73,5) s 141 (0,8 %) primeri COVID-19, poročanimi med udeleženci, ki so prejeli dva odmerka cepiva Vaxzevria (N = 17.617) in 184 (2,2 %) primeri, poročanimi med udeleženci, ki so prejeli placebo (N = 8.528). Pri udeležencih, starih od 18 do 64 let, je bilo 135 (1,0 %) primerov v skupini s cepivom Vaxzevria (N = 13.921) v primerjavi s 165 (2,5 %) primeri v skupini s placebom (N = 6.712), kar ustreza učinkovitosti cepiva 64,8 % (95 % IZ: 55,7; 71,9). Pri

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

udeležencih, starih ≥ 65 let, je bila učinkovitost cepiva 86,3 % (95 % IZ: 65,8; 94,6) s 6 (0,2 %) primeri v skupini s cepivom Vaxzevria (N = 3.696) v primerjavi z 19 (1,1 %) primeri v skupini s placebom (N = 1.816).

Analiza združenih podatkov študij COV002 in COV003

Klinično učinkovitost cepiva Vaxzevria so ocenili z vmesno analizo združenih podatkov dveh randomiziranih, slepljenih kontroliranih študij: študije II./III. faze, COV002, pri odraslih, starih ≥ 18 let (vključno s starejšimi) v Združenem kraljestvu in študije III. faze, COV003, pri odraslih, starih

≥ 18 let (vključno s starejšimi) v Braziliji. Študiji nista vključevali oseb s hudo in/ali neurejeno srčno-žilno, gastrointestinalno, jetrno, ledvično, endokrino/presnovno boleznijo ali bolnikov z nevrološkimi boleznimi; prav tako nista vključevali oseb s hudo imunsko supresijo, nosečnic ali udeležencev z znano anamnezo okužbe z virusom SARS-CoV-2. Cepiva proti gripi so bila lahko dana 7 dni pred ali po katerem koli odmerku cepiva Vaxzevria.

V združeni primarni analizi učinkovitosti so udeleženci, stari ≥ 18 let prejeli dva odmerka

(5 × 10¹⁰ virusnih delcev na odmerek, kar ustreza najmanj 2,5 × 10⁸ infektivnim enotam) cepiva Vaxzevria (N = 6.106) ali kontrole (cepiva proti meningokokom ali fiziološke raztopine) (N = 6.090) v obliki intramuskularne injekcije.

Zaradi logističnih omejitev je bil interval med 1. in 2. odmerkom od 3 do 23 tednov (od 21 do 159 dni), pri čemer je 86,1 % udeležencev prejelo dva odmerka v intervalu od 4 do 12 tednov (od 28 do 84 dni).

Izhodiščne demografske značilnosti so bile med skupino prejemnikov cepiva Vaxzevria in skupino prejemnikov kontrole uravnotežene. V združeni primarni analizi je bilo med udeleženci, ki so prejeli cepivo Vaxzevria z intervalom med odmerkoma od 4 do 12 tednov, 87,0 % udeležencev starih od 18 do 64 let (13,0 % 65 let ali več in 2,8 % 75 let ali več); 55,1 % je bilo žensk, 76,2 % je bilo belcev, 6,4 % črncev in 3,4 % Azijcev. Skupno je imelo 2.068 (39,3 %) udeležencev vsaj eno obstoječo sočasno bolezen (opredeljeno kot ITM ≥ 30 kg/m², srčno-žilna bolezen, bolezen dihal ali sladkorna bolezen). V času analize je bil mediani čas spremljanja po 2. odmerku 78 dni.

Končno določitev primerov bolezni COVID-19 je opravil odbor za presojo, ki je ocenil tudi izrazitost bolezni po lestvici kliničnega napredovanja SZO. Skupno se je bolezen COVID-19 (z virološko potrjenim SARS-CoV-2) v ≥ 15 dneh po drugem odmerku pojavila pri 218 udeležencih; vsi so imeli vsaj en simptom te bolezni (objektivno ugotovljeno zvišano telesno temperaturo (opredeljeno kot

≥ 37,8 °C), kašelj, kratko sapo, anozmijo ali agevzijo) in niso imeli dokazov o predhodni okužbi s SARS-CoV-2. Cepivo Vaxzevria je v primerjavi s kontrolo pomembno zmanjšalo pojavnost bolezni COVID-19 (glejte preglednico 3).

Preglednica 3. Učinkovitost cepiva Vaxzevria proti COVID-19 iz študij COV002 in COV003^a

N = število preiskovancev, vključenih v vsako skupino; n = število preiskovancev s potrjenim dogodkom; IZ = interval zaupanja.

a Opazovani dogodek učinkovitosti je temeljil na potrjenih primerih bolezni COVID-19 pri preiskovancih, starih 18 let ali več, ki so bili izhodiščno seronegativni, so prejeli dva odmerka in so sodelovali v študiji še ≥ 15 dni po drugem odmerku.

b Interval zaupanja ni prilagojen za večkratna testiranja.

V vnaprej določeni analizi je bila učinkovitost cepiva 62,6 % (95 % IZ: 50,9; 71,5) pri udeležencih, ki so prejeli dva priporočena odmerka v katerem koli intervalu (v razponu od 3 do 23 tednov).

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

V povezavi s sprejemi v bolnišnico zaradi bolezni COVID-19 (stopnja resnosti ≥ 4 po SZO) med udeleženci, ki so prejeli dva odmerka cepiva Vaxzevria (≥ 15 dni po 2. odmerku) primerov sprejemov v bolnišnico zaradi bolezni COVID-19 ni bilo (0,0 %, N = 5.258), v primerjavi s tistimi, ki so prejeli kontrolo, kjer je bilo takšnih primerov 8 (0,2 %, N = 5.210), vključno z enim hudim primerom (stopnja resnosti ≥ 6 po SZO). Pri udeležencih, ki so prejeli vsaj en odmerek, od 22. dneva po 1. odmerku v skupini s cepivom Vaxzevria ni bilo sprejemov v bolnišnico zaradi bolezni COVID-19 (0,0 %,

N = 8.032), v skupini s kontrolo pa je bilo takšnih primerov 14 (0,2 %, N = 8.026), vključno z enim smrtnim primerom.

Pri udeležencih z eno ali več sočasnimi boleznimi je bila učinkovitost cepiva 58,3 % (95 % IZ: 33,6; 73,9), 25 (1,2 %) primerov bolezni COVID-19 za cepivo Vaxzevria (N = 2.068) in 60 (2,9 %) za kontrolo (N = 2.040); to je podobno učinkovitosti cepiva, opaženi v celotni populaciji.

Izsledki kažejo, da se zaščita začne približno 3 tedne po prvem odmerku cepiva. Drugi odmerek je treba dati od 4 do 12 tednov po prvem odmerku.

Imunogenost po poživitvenem odmerku

Študija D7220C00001, imunogenost poživitvenega odmerka (tretjega odmerka) po primarnem cepljenju s cepivom Vaxzevria ali mRNK cepivom proti COVID-19

D7220C00001 je delno dvojno slepa, z učinkovino nadzorovana študija II./III. faze. Vanjo je bilo vključenih 373 udeležencev, starih ≥ 30 let, ki so bili predhodno cepljeni s cepivom Vaxzevria, in 322 udeležencev, starih ≥ 30 let, ki so bili predhodno cepljeni z mRNK cepivom. Vsi udeleženci so prejeli en poživitveni odmerek cepiva Vaxzevria vsaj 90 dni po drugem odmerku primarnega ciklusa cepljenja. Imunogenost so ocenili pri 345 udeležencih, predhodno cepljenih s cepivom Vaxzevria, in 296 udeležencih, predhodno cepljenih z mRNK cepivom; vsi so bili izhodiščno seronegativni.

Učinkovitost cepiva Vaxzevria, uporabljenega v enem poživitvenem odmerku pri udeležencih, predhodno cepljenih s cepivom Vaxzevria, so dokazali z oceno neinferiornosti imunskega odziva titrov psevdonevtralizacijskih protiteles proti predhodnem sevu v primerjavi z odzivom, ki ga je izzval primarni ciklus cepljenja z 2 odmerkoma v podskupini usklajenih udeležencev v študiji D8110C00001.

Neinferiornost razmerja med geometrijskimi sredinami titrov (GMT - geometric mean titre) je bila dokazana s primerjavo titrov psevdonevtralizacijskih protiteles 28 dni po poživitvenem odmerku in titrov 28 dni po primarnem ciklusu cepljenja (glejte preglednico 4).

Preglednica 4. Titri nevtralizacijskih protiteles proti predhodnem sevu po poživitvenem odmerku cepiva Vaxzevria pri udeležencih, predhodno cepljenih s cepivom Vaxzevria

n = število preiskovancev v analizi; GMT = geometrijska sredina titrov nevtralizacijskih protiteles; IZ = interval zaupanja; razmerje GMT = razmerje med geometrijskimi sredinami titrov.

a. Na podlagi analiz usklajene kohorte udeležencev v študiji D8110C00001.

b. GMT 28 dni po poživitvenem odmerku v primerjavi z GMT 28 dni po drugem odmerku primarnega ciklusa cepljenja.

c. Opisani rezultati so bili prilagojeni z modelom ANCOVA, v katerega so bili kot členi s fiksnim učinkom vključeni okno obiska, čas od prejšnjega cepljenja (za poživitveni odmerek), osnovne sočasne bolezni, spol, starost in naključni učinek preiskovanca.

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

d. Neinferiornost je bila dokazana, če je bila spodnja meja 2-stranskega 95 % intervala zaupanja za razmerje GMT v primerjalni in referenčni skupini > 0,67.

Pokazalo se je tudi, da cepivo Vaxzevria učinkovito izzove odziv protiteles pri udeležencih, ki so prehodno prejeli primarno cepljenje z mRNK cepivom. Pri teh udeležencih je en poživitveni odmerek cepiva Vaxzevria povzročil porast humoralnih odzivov z mnogokratnikom dviga geometrijske sredine (GMFR – geometric mean fold rise) 3,76 (95 % IZ: 3,25; 4,35) titrov nevtralizacijskih protiteles proti predhodnem sevu od vrednosti pred poživitvenim odmerkom do vrednosti 28 dni po poživitvenem odmerku.

Starejša populacija

V študiji D8110C00001 so ocenjevali učinkovitost cepiva Vaxzevria pri 5.508 posameznikih, starih

≥ 65 let; 3.696 preiskovancev je prejelo cepivo Vaxzevria in 1.812 preiskovancev je prejelo placebo. Učinkovitost cepiva Vaxzevria je bila pri starejših (≥ 65 let) skladna s tisto pri mlajših odraslih preiskovancih.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s cepivom Vaxzevria za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri preprečevanju bolezni COVID-19 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Navedba smiselno ni potrebna.

L-histidin

L-histidinijev klorid monohidrat magnezijev klorid heksahidrat polisorbat 80 (E433)

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

etanol saharoza natrijev klorid

dinatrijev edetat (dihidrat) voda za injekcije

Tega cepiva se ne sme mešati z drugimi zdravili ali redčiti.

Neodprta viala

9 mesecev, če je shranjena v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Naslednje informacije predstavljajo smernice za zdravstvene delavce v primeru nepredvidenega začasnega odstopanja od zahtevane temperature shranjevanja. To niso priporočeni pogoji shranjevanja ali pogoji med transportom.

Rok uporabnosti neodprtih vial vključuje naslednja nepredvidena odstopanja od shranjevanja na hladnem (2 °C - 8 °C) za enkratno obdobje:

• 12 ur do 30 °C

• 72 ur do -3 °C

Neodprte viale je treba po odstopanju od zahtevane temperature shranjevanja vedno vrniti v hladilnik (2 °C - 8 °C).

Odstopanje od zahtevane temperature shranjevanja pri neodprtih vialah ne vpliva na to, kako je treba viale shranjevati po prvem odprtju (prvo prebadanje viale).

Odprta viala

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 6 ur pri shranjevanju na temperaturi do 30 °C in 48 ur v hladilniku (2 °C - 8 °C). Po tem času je treba vialo zavreči. Če je cepivo enkrat shranjeno izven hladilnika, ga ne vračajte nazaj v hladilnik.

Alternativno lahko odprto vialo shranjujete v hladilniku (2 °C - 8 °C) največ 48 ur, če jo po vsakem prebadanju takoj vrnete v hladilnik.

Z mikrobiološkega stališča je treba cepivo po prvem odprtju uporabiti takoj. Če cepivo ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja in pogoji med uporabo odgovornost uporabnika.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

Večodmerna viala

Viala z 10 odmerki

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

5 ml suspenzije v viali z 10 odmerki (prozorno steklo tipa I) z zamaškom (elastomer z aluminijasto zaporko). Ena viala vsebuje 10 odmerkov po 0,5 ml. Velikost pakiranja 10 vial.

Navodila za ravnanje in uporaba

S tem cepivom mora ravnati zdravstveni delavec, ki mora uporabljati aseptične postopke za zagotovitev sterilnosti vsakega odmerka.

Tega cepiva ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na nalepki poleg oznake ‘EXP’.

Neodprto večodmerno vialo je treba shranjevati v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte. Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Cepivo je treba pred dajanjem vizualno pregledati glede morebitnih trdnih delcev in spremembe barve. Cepivo Vaxzevria je brezbarvna do rahlo rjava, bistra do rahlo motna suspenzija. Vialo zavrzite, če je suspenzija drugačne barve ali so opazni vidni delci. Ne stresajte. Suspenzije ne redčite.

Cepiva ne smete mešati z nobenim drugim cepivom ali zdravilom v isti injekcijski brizgi.

Vsak 0,5 ml odmerek cepiva je treba aspirirati v injekcijsko brizgo in ga injicirati intramuskularno, po možnosti v deltoidno mišico na nadlahti. Za injiciranje uporabite novo iglo, če je to mogoče.

Normalno je, da v viali po aspiraciji zadnjega odmerka ostane nekaj tekočine. Vsaka viala vsebuje dodatno polnjenje, ki zagotavlja, da je mogoče iz nje dobiti 10 odmerkov (viala s 5 ml) po 0,5 ml. Ne zbirajte skupaj presežkov cepiva iz več vial. Neuporabljeno cepivo zavrzite.

Cepivo uporabite v 6 urah od odprtja viale (prvi vbod z iglo), če je shranjeno pri temperaturi do 30 °C. Po tem času je treba vialo zavreči. Cepiva ne vračajte v hladilnik. Alternativno lahko odprto vialo shranjujete v hladilniku (2 °C - 8 °C) največ 48 ur, če jo po vsakem prebadanju takoj vrnete v hladilnik.

Odstranjevanje

Neuporabljeno cepivo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi smernicami za farmacevtske odpadke. Vsebino, ki se je morda razlila, je treba razkužiti s sredstvi, ki delujejo virocidno proti adenovirusom.