Zdravilo Belorostin je indicirano za sekundarno preprečevanje srčno-žilnih dogodkov, kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, ki so ustrezno nadzorovani s posameznimi učinkovinami, ki jih dajemo sočasno v enakovrednih terapevtskih odmerkih.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočen odmerek zdravila Belorostin je ena kapsula na dan. Odmerek fiksne kombinacije ni primeren za začetno zdravljenje.

Pred prehodom na zdravilo Belorostin je treba bolnike nadzorovati pri stabilnih odmerkih posameznih učinkovin, ki se jemljejo sočasno.Odmerek zdravila Belorostin mora temeljiti na odmerkih posameznih učinkovin kombinacije v času prehoda.

Če je zaradi katerega koli vzroka (npr. na novo diagnosticirana bolezen, sprememba bolnikovega stanja ali zaradi interakcije z zdravili) potrebna sprememba v odmerjanju za katero koli učinkovino fiksne kombinacije, je treba ponovno uporabiti posamezne učinkovine, da bi določili odmerjanje.

Starejši

Prilagajanje odmerka ni potrebno.

Bolniki z okvaro ledvic

Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je jemanje zdravila Belorostin kontraindicirano za vse odmerke (glejte poglavji 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je jemanje zdravila Belorostin kontraindicirano za vse odmerke.

Pri bolnikih z oceno 7 ali manj po Child-Pughovi lestvici sistemska izpostavljenost rosuvastatinu ni bila povečana. Pri bolnikih z oceno 8 ali 9 po Child-Pughovi lestvici pa so opazili povečano sistemsko izpostavljenost (glejte poglavje 4.3).

Rasa

Pri osebah azijskega porekla so opazili povečano sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2)

Genetski polimorfizmi

Znano je, da lahko specifične vrste genetskih polimorfizmov povečajo izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, za katere je znano, da imajo takšne specifične vrste polimorfizmov, je priporočljiv nižji dnevni odmerek rosuvastatina.

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je treba rosuvastatin uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za pojav miopatije (vključno z rabdomiolizo) je povečano, če se rosuvastatin jemlje sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina zaradi medsebojnega delovanja s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in nekateri zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.5).

Višji odmerki acetilsalicilne kisline zmanjšujejo učinek rosuvastatina, zato se je treba dodatnim odmerkom acetilsalicilne kisline izogibati (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kombinacije rosuvastatin/acetilsalicilna kislina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Uporaba kombinacije rosuvastatin/acetilsalicilna kislina pri bolnikih, mlajših od 18 let ni priporočljiva.

Način uporabe

Zdravilo Belorostin je mogoče vzeti kadar koli čez dan s hrano. Kapsule je treba pogoltniti z veliko tekočine in se jih ne sme žvečiti.

Povezane z rosuvastationom:

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, vključno z nepojasnjenim vztrajnim povečanjem vrednosti serumskih transaminaz in kakršnim koli povečanjem vrednosti serumskih transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti (upper limit of normal – ULN),

• pri hudi ledvični okvari (očistek kreatinina <30 ml/min),

• pri miopatiji,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvirja/velpatasvirja/voksilaprevirja (glejte poglavje 4.5),

• pri sočasnem zdravljenju s ciklosporinom,

• med nosečnostjo in dojenjem in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo primerne kontracepcije,

• pri preobčutljivosti na rosuvastatin.

  Povezane z acetilsalicilno kislino:

• pri preobčutljivosti na acetilsalicilno kislino. Pri preobčutljivosti na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID); pri bolnikih z astmo, rinitisom in nosnimi polipi; pri bolnikih z že obstoječo mastocitozo pri katerih lahko uporaba acetilsalicilne kisline povzroči hude preobčutljivostne reakcije (vključno s cirkulacijskim šokom z zardevanjem, hipotenzijo, tahikardijo in bruhanjem),

• pri aktivni peptični razjedi ali ponavljajoči se peptični razjedi v anamnezi in/ali želodčnih/črevesnih krvavitvah ali drugih vrst krvavitvah, npr. možganske krvavitve;

• pri hemoragični diatezi, motnjah v strjevanju krvi, kot sta hemofilija in trombocitopenija,

• pri hudi jetrni ali ledvični okvari,

• pri hudem nekompenziranem srčnem popuščanju,

• pri bolnikih, ki jemljejo metotreksat v odmerkih 15 mg/teden ali več (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnicah, ki jemljejo acetilsalicilno kislino v odmerkih > 100 mg/dan zadnje tri mesece nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

  Povezane z zdravilom Belorostin:

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

  Zdravilo Belorostin vsebuje sojino olje.

  Če ste alergični na arašide ali sojo, ne uporabljate tega zdravila.

Rosuvastatin

Učinki na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, je bila opažena pri bolnikih, ki so jemali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg. V večini primerov je bila prehodna ali intermitentna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih ledvičnih dogodkih pri uporabi v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg.

Učinki na skeletne mišice

O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji in v redkih primerih rabdomiolizi, so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z vsemi odmerki rosuvastatina, še zlasti pa pri uporabi odmerkov, večjih od 20 mg. O zelo redkih primerih rabdomiolize so poročali pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA. Farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5), zato je pri kombiniranem zdravljenju potrebna previdnost.

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je interpretacija rezultatov težavna. Če je izhodiščna vrednost CK pomembno zvišana (>5x ULN), je treba test za potrditev rezultatov v 5 do 7 dneh ponoviti. Če ponovitveni test potrdi izhodiščno vrednost CK >5x ULN, se ne sme začeti z zdravljenjem.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba zdravilo Belorostin previdno predpisovati bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo zaradi rosuvastatina. Ti dejavniki so:

• ledvična okvara,

• hipotiroidizem,

• dedne mišične bolezni v osebni ali družinski anamnezi,

• toksično delovanje drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata na mišice v preteklosti,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko plazemska koncentracija zdravila zviša (glejte poglavje 5.2),

• sočasno jemanje fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja glede na možno tveganje, bolnike pa je priporočljivo klinično spremljati. Če je izhodiščna raven CK bistveno povečana (>5xULN), se z zdravljenjem ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, še posebej če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo zdravnika. Pri teh bolnikih je treba izmeriti raven CK. Zdravljenje je treba prekiniti, če je raven CK izrazito povečana (>5xULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi je raven ≤5x ULN). Če simptomi minejo in se raven CK vrne na normalno vrednost, je treba pretehtati, ali

je za bolnika smiselna ponovna uvedba rosuvastatina oziroma drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjših odmerkih in ob natančnem spremljanju zdravljenja. Rutinsko spremljanje ravni CK pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno. Med zdravljenjem s statini, vključno z rosuvastatinom, so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Za IMNM sta klinično značilni proksimalna mišična oslabelost in zvišana raven CK v serumu, ki vztrajata kljub prenehanju zdravljenja s statini.

V kliničnih preizkušanjih se pri manjšem številu bolnikov, ki so sočasno prejemali rosuvastatin in druga zdravila, učinki na skeletne mišice niso povečali. Povečala pa se je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA sočasno s fibrati, vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če ga bolnik jemlje hkrati z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, zato kombinacija rosuvastatina/acetilsalicilna kislina in gemfibrozila ni priporočljiva. Skrbno je treba pretehtati razmerje med koristjo sočasne uporabe zdravila Belorostin in fibratov ali niacina zaradi vpliva na nadaljnjo spremembo ravni lipidov ter morebitnim tveganjem take kombinacije (glejte poglavji 4.8).

Zdravila Belorostin se ne sme dajati sočasno s fusidno kislino v oblikah za sistemsko zdravljenje ali v času 7 dni od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč. Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Belorostin in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Belorostin ne smejo jemati bolniki s hudo akutno boleznijo, ki kaže na miopatijo ali pa bi lahko povzročila odpoved ledvic kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, telesna poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

Daptomicin

Pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze in daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Pri predpisovanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze z daptomicinom je potrebna previdnost, saj lahko katera koli od teh učinkovin povzroči miopatijo in/ali rabdomiolizo, če se daje samostojno. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi uporabe zdravila Belorostin, razen če koristi sočasne uporabe pretehtajo tveganje. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba raven CPK meriti pogosteje kot enkrat na teden, bolnike pa je treba skrbno spremljati za kakršne koli znake ali simptome, ki bi lahko predstavljali miopatijo.

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni (glejte poglavje 4.8). Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Belorostin nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Belorostin pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Belorostin.

Učinki na jetra

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Belorostin uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkoholne pijače in/ali imajo v anamnezi bolezen jeter.

Priporočeno je, da se pred začetkom zdravljenja z rosuvastatinom in tri mesece po njegovem začetku opravijo testi delovanja jeter. Zdravljenje z zdravilom Belorostin je treba prekiniti oziroma odmerek rosuvastatina zmanjšati, če vrednosti serumskih transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipertiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom uporabe zdravila Belorostin najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa 

V farmakokinetičnih raziskavah so ugotovili, da je izpostavljenost bolnikov azijskega rodu večja od izpostavljenosti bolnikov kavkazijskega porekla (glejte poglavja 5.2).

Zaviralci proteaz 

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z rosuvastatinom kot možnost za povečanje koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja z rosuvastatinom in med povečevanjem njegovega odmerjanja pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz brez prilagoditve odmerka rosuvastatina ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o intersticijski bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Simptomi, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen 

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot skupina zdravil zvišajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekateri bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za nastanek sladkorne bolezni v prihodnosti, povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. To tveganje je vseeno manjše v primerjavi z zmanjšanjem tveganja za žilne bolezni pri jemanju statinov in zato ni razloga za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za hiperglikemijo (s koncentracijo glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/L, ITM >30 kg/m², povišano ravnjo trigliceridov, hipertenzijo) je potrebno klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER so poročali o povečani pojavnosti sladkorne bolezni za 2,8 % pri jemanju rosuvastatina in 2,3 % pri bolnikih, ki so jemali placebo, predvsem pri bolnikih, ki so imeli koncentracijo glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih značilnosti spolnega dozorevanja po Tannerjevi lestvici pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnih preizkušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvišanje kreatin kinaze >10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali

intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preizkušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Miastenija gravis ali očesna miastenija

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Belorostin prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Acetilsalicilna kislina (ASA)

Sočasno zdravljenje z antikoagulanti (derivati kumarina, heparin) ni priporočljivo in se ga je treba na splošno izogibati. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je indicirano pogosto spremljanje mednarodno umerjenega razmerja (INR), bolnike pa je treba opozoriti, naj bodo pozorni na znake krvavitve, zlasti v prebavilih.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki so preobčutljivi na druge analgetike/protivnetna zdravila/antirevmatike in druge alergene snovi (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z že obstoječimi alergijami (npr. z reakcijami na koži, pruritusom, urtikarijo), astmo, senenim nahodom, oteklo nosno sluznico (nosnimi polipi) ali kroničnimi boleznimi dihal je tudi potreben skrben zdravniški nadzor.

Pri bolnikih z razjedami prebavil v anamnezi in/ali krvavitve v prebavilih se morajo uporabi ASA izogibati (kar lahko povzroči draženje želodčne sluznice in krvavitev).

Pri bolnikih z jetrno insuficienco je potrebna previdnost (ker se ASA presnavlja predvsem v jetrih, glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z okvaro ledvic ali bolnikih z motnjami v srčno-žilnem obtoku (npr. bolezni ledvičnih žil, kongestivna okvara srca, zmanjšan intravaskularni volumen, večji kirurški posegi, sepsa ali večje krvavitve): acetilsalicilna kislina lahko dodatno poveča tveganje za okvaro ledvic ali akutno odpoved ledvic.

Majhni odmerki acetilsalicilne kisline zmanjšajo izločanje sečne kisline. To lahko pri dovzetnih bolnikih sproži napade protina.

Sočasna uporaba te učinkovine z urikozuričnimi zdravili, kot so benzbromaron, probenecid, sulfinpirazon, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

V primeru zelo hude menstrualne krvavitve je treba ASA uporabiti previdno.

Zaželeno je, da prenehate uporabljati ASA pred operativnim posegom (vključno z izdrtjem zoba) zaradi nevarnosti podaljšanega časa krvavenja ali poslabšanja krvavitve. Dolžino prekinitve zdravljenja je treba določiti za vsak primer posebej, običajno pa naj bi trajala en teden.

Obstaja možna povezava med ASA in Reyevim sindromom, kadar jo dajemo otrokom. Reyejev sindrom je zelo redka bolezen, ki prizadene možgane in jetra, in je lahko smrtna. Zdravila Belorostin se ne sme dajati otrokom ali mladostnikom z vročinsko boleznijo, razen kadar ga zdravnik posebej predpiše, in samo če drugi ukrepi niso učinkoviti (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze lahko acetilsalicilna kislina povzroči hemolizo ali hemolitično anemijo. Dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za hemolizo, so visoki odmerki,

povišana telesna temperatura ali akutne okužbe.

Alkohol lahko poveča tveganje za gastrointestinalne poškodbe, če se ga jemlje skupaj z ASA. Bolnikom je treba svetovati glede tveganj za gastrointestinalne poškodbe in krvavitve med jemanjem rosuvastatina in ASA z alkoholom, zlasti če je uživanje alkohola kronično ali v veliki količini.

Laktoza

Bolniki z redko dedno intolerance za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Povezano z rosuvastatinom

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin 

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina in zdravil, ki zavirajo transportne beljakovine, lahko zviša koncentracijo rosuvastatina v plazmi in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 1)

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Rosuvastatin je kontraindiciran pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ni vplivala na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko sočasno jemanje zaviralcev proteaz močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte preglednico 1). Na primer, v farmakokinetični študiji je bila sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombinacije dveh zaviralcev proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno trikratnim povečanjem AUC in sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina v stanju dinamičnega ravnovesja. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem pretehtanju odmerka rosuvastatina, prilagoditve pa morajo temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Med sočasno uporabo rosuvastatina in gemfibrozila sta bili AUC in Cmax rosuvastatina dvakrat večji (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij s fenofibratom, lahko pa se pojavijo farmakodinamične interakcije. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata in drugih fibratov v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinska kislina), se poveča tveganje za pojav miopatije, najverjetneje zato, ker ta zdravila lahko tudi sama povzročajo miopatijo.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je povzročila 1,2-kratno povečanje AUC rosuvastatina pri bolnikih s hiperholesterolemijo (preglednica 1). Kljub temu farmakodinamične interakcije, v smislu neželenih učinkov, med zdravilom Belorostin in ezetimibom ne moremo izključiti (glejte poglavje 4.4).

Daptomicin: Tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze in daptomicina. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi uporabe zdravila Belorostin, razen če koristi sočasne uporabe pretehtajo tveganje. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba raven CPK meriti pogosteje kot enkrat na teden, bolnike pa je treba skrbno spremljati za kakršne koli znake ali simptome, ki bi lahko predstavljali miopatijo (glejte

poglavje 4.4).

Antacid: Pri sočasni uporabi rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, se je koncentracija rosuvastatina v plazmi zmanjšala za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, če so dajali antacid dve uri po jemanju rosuvastatina. Klinični pomen interakcije ni raziskan.

Eritromicin: Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in eritromicina se je AUC rosuvastatina zmanjšala za 20

% in Cmax za 30 %. Interakcija je lahko posledica povečane črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati študij in vitro in in vivo kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Interakcij, ki so posledica presnove s pomočjo citokroma P450, zato ni pričakovati. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 and CYP3A4) ali

ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

Ticagrelor: Ticagrelor lahko vpliva na izločanje rosuvastatina skozi ledvica, kar poveča tveganje za kopičenje rosuvastatina. Čeprav natančen mehanizem ni znan, je v nekaterih primerih sočasna uporaba ticagrelorja in rosuvastatina povzročila zmanjšano delovanje ledvic, zvišanje ravni CPK in rabdomiolizo.

Medsebojna delovanja, ki zahtevajo prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Če je treba rosuvastatin uporabiti z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek rosuvastatina prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, začnite z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat na dan. Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost, ki je dosežena, če je 40 mg odmerek rosuvastatina na dan uporabljenega brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20 mg odmerek rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10 mg odmerek rosuvastatina s kombinacijo ritonavir/atazanavir (3,1 - kratno povečanje).

Če se izkaže, da zdravilo poveča AUC rosuvastatina za manj kot 2-krat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati, vendar pa je pri povečanju odmerka rosuvastatina nad 20 mg potrebna previdnost.

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil v primeru sočasne uporabe niso klinično pomembno vplivala/vplivale na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina: aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni; fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3x/dan; flukonazol 200 mg, odmerjanje 11 dni 1x/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2x/dan; ketokonazol 200 mg, odmerjanje 7 dni 2x/dan; rifampin 450 mg, odmerjanje 7 dni 1x/dan; silimarin 140 mg, odmerjanje 5 dni 3x/dan.

Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila 

Antagonisti vitamina K: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA se lahko na začetku zdravljenja ali ob povečanju odmerka rosuvastatina pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), poveča INR (mednarodno umerjeno razmerje). Ob

prekinitvi zdravljenja z rosuvastatinom ali zmanjšanju njegovega odmerka pa se vrednost INR lahko zmanjša. V teh situacijah je zaželeno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/hormonsko nadomestno zdravljenje: Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in peroralnega kontraceptiva se je AUC etinilestradiola povečala za 26 %, AUC norgestrela pa 34 %. Zvišanje ravni v plazmi je treba upoštevati pri izbiri odmerka peroralnega kontraceptiva. O sočasnem jemanju rosuvastatina in nadomestnega hormonskega zdravljenja ni podatkov o farmakokinetiki, zato podobnega učinka ni mogoče izključiti. Kljub temu je bila ta kombinacija v kliničnih preizkušanjih pogosta in so jo ženske dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih raziskav o interakcijah ni pričakovati klinično pomembnih interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij medsebojnega delovanja rosuvastatina in fusidne kisline niso izvedli. Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko ali farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statina, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z rosuvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Povezano z acetilsalicilno kislino

Uporaba več zaviralcev agregacije trombocitov, tj. ASA, NSAID, tiklopidina, klopidogrela, tirofibana, eptifibatida, povečuje tveganje za krvavitve, prav tako njihova kombinacija s heparinom in njegovimi derivati (hirudinom, fondaparinuksom), peroralnimi antikoagulanti in trombolitiki. Pri bolnikih, ki bodo prejemali trombolitično zdravljenje, je treba redno spremljati klinične in biološke parametre hemostaze.

Kontraindicirane kombinacije

Metotreksat (uporabljen v odmerkih > 15 mg/teden): kombinacija učinkovin metotreksata in ASA poveča hematološko toksičnost metotreksata, ker acetilsalicilna kislina zmanjša ledvični očistek metotreksata. Zato je sočasna uporaba metotreksata z zdravilom Belorostin kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Nepriporočljive kombinacije

• Urikozurična zdravila (benzbromaron, probenecid in sulfinpirazon): učinek izločanja sečne kisline je zmanjšan zaradi kompetitivnega delovanja v ledvičnih tubulih. Sočasna uporaba zdravila Belorostin z urikozuričnimi zdravili zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

• Valprojska kislina: tveganje za neželene učinke je povečano, ker salicilati izpodrivajo valprojsko kislino iz vezavnih mest na plazemskih beljakovinah.

• Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI): povečano tveganje za pojav krvavitev v prebavilih zaradi sinergističnega učinka.

• Digoksin: povečana koncentracija v plazmi.

• Antidiabetiki, kot so inzulin in sulfonilsečnine, sočasno uporabljeni z višjimi odmerki acetilsalicilne kisline: povečano tveganje za hipoglikemični učinek.

  Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost pri uporabi

• Diuretiki: tveganje za akutno ledvično odpoved zaradi zmanjšane glomerulne filtracije, ki nastane zaradi zmanjšane sinteze prostaglandinov v ledvicah. Priporoča se hidriranje bolnika in spremljanje delovanja ledvic ob začetku zdravljenja. Zmanjšanje učinka lahko povzročijo antagonisti aldosteronskih receptorjev (spironolakton in kalijev kanrenoat) ali diuretiki Henlejeve zanke (npr. furosemid).

• Sistemski glukokortikoidi: sočasna uporaba steroidov (razen s hidrokortizonom, ki se uporablja za nadomestno zdravljenje pri Addisonovi bolezni): povečano tveganje za neželene učinke v prebavilih.

• Metotreksat, uporabljen v odmerkih, manjših od 15 mg/teden: kombinacija učinkovin metotreksata in ASA poveča hematološko toksičnost metotreksata, ker acetilsalicilna kislina zmanjša ledvični očistek metotreksata. V prvih tednih sočasnega zdravljenja je zato treba spremljati krvno sliko v tedenskih intervalih. Skrbnejše spremljanje je potrebno že pri rahlo okvarjenem delovanju ledvic pa tudi pri starejših bolnikih.

• Metamizol lahko ob sočasnem jemanju zmanjša učinek acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Zato je treba to kombinacijo uporabljati previdno pri bolnikih, ki jemljejo acetilsalicilno kislino v majhnih odmerkih za preprečevanje bolezni srca.

• Heparin, uporabljen v odmerkih za zdravljenje ali pri starejših: kadar se ASA sočasno jemlje s heparinom v odmerkih za zdravljenje ali pri starejših bolnikih, obstaja povečano tveganje za krvavitve. V primeru sočasnega jemanja obeh zdravil je treba natančno spremljati INR, aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTT) in/ali čas krvavitve.

• Nesteroidna protivnetna zdravila: povečano tveganje za krvavitve in poškodbe sluznice prebavil ter podaljšanje časa krvavitve.

  Kombinacije, ki jih je treba upoštevati:

• Drugi antikoagulanti (derivati kumarina, heparin v preventivnem odmerku): če bolniki pred trombolitičnim zdravljenjem prejemajo acetilsalicilno kislino, se lahko poveča tveganje za krvavitve. Bolnike, ki bodo prejemali trombolitično zdravljenje, je treba skrbno opazovati za znake zunanjih ali notranjih krvavitev (npr. modric).

• drugi zaviralci agregacije trombocitov in drugi trombolitiki (npr. tiklopidin, klopidogrel): povečano tveganje za krvavitev zaradi podaljšanega časa strjevanja.

• Nesteroidna protivnetna zdravila: Sočasna uporaba (na isti dan) nekaterih nesteroidnih protivnetnih zdravil (razen acetilsalicilne kisline), kot sta ibuprofen in naproksen, lahko zmanjša ireverzibilni zaviralni učinek acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Klinična pomembnost teh interakcij ni znana. Pri bolnikih z večjim srčno-žilnim tveganjem lahko zdravljenje z nekaterimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, kot sta ibuprofen ali naproksen, zmanjša učinek acetilsalicilne kisline pri preprečevanju srčno-žilnih bolezni.

• Antihipertenzivi (še posebno zaviraci angiotenzinske konvertaze)

• Antacidi: antacidi lahko povečajo izločanje ASA skozi ledvice zaradi alkalizacije seča.

• Alkohol: sam po sebi prispeva k poškodbam sluznice prebavnega trakta in podaljšanju časa krvavitve.

Eksperimentalni podatki kažejo, da lahko ibuprofen pri sočasni uporabi z acetilsalicilno kislino zavre

učinek majhnih odmerkov acetilsalicilne kisline na agregacijo trombocitov. Vendar pa zaradi omejenih podatkov in nezanesljivosti ekstrapolacije ex vivo podatkov v klinično situacijo ni možno podati zanesljivih zaključkov glede redne uporabe ibuprofena. Ob občasni uporabi ibuprofena ni pričakovati klinično pomembnih učinkov (glejte poglavje 5.1)

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Belorostin uporabljati ustrezno kontracepcijo (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Zdravilo Belorostin je v nosečnosti kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Če bolnica med uporabo tega zdravila zanosi, je treba zdravljenje nemudoma prekiniti.

Rosuvastatin

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastajajo pri biosintezi holesterola, ključne za razvoj ploda, je nevarnost morebitnih škodljivih posledic zaviranja reduktaze HMG-CoA večja od prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Študije na živalih dajejo omejene podatke o vplivu rosuvastatina na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Acetilsalicilna kislina

Varnost acetilsalicilne kisline v času nosečnosti pri ljudeh ni bila dokazana. Zaviranje sinteze prostaglandina lahko škodljivo vpliva na nosečnost in/ali embriofetalni razvoj.

Podatki iz epidemioloških raziskav kažejo na povečano tveganje za pojav splava, srčnih malformacij in gastroshize pri uporabi zaviralcev sinteze prostaglandina v zgodnji nosečnosti.

Nizki odmerki (do vključno 100 mg/dan):

Klinične študije kažejo, da so odmerki do 100 mg/dan za omejeno uporabo v porodništvu, ki zahtevajo specializirano spremljanje, videti varni.

Odmerki večji od 100 mg/dan in do 500 mg/dan:

Ni zadostnih kliničnih izkušenj glede uporabe odmerkov večjih od 100 mg/dan in do 500 mg/dan. Spodnja priporočila zato veljajo tudi za odmerke 500 mg/dan in več.

Odmerki 500 mg/dan in več:

Od 20. tedna nosečnosti naprej lahko uporaba zdravila Belorostin povzroči oligohidramnij zaradi motenj delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po začetku zdravljenja in je običajno reverzibilno po ukinitvi zdravljenja. Poleg tega so po zdravljenju v drugem trimesečju poročali o konstrikciji arterioznega duktusa, ki je v večini primerov izzvenela po ukinitvi zdravljenja.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov pri plodu povzročijo:

• kardiopulmonalno toksičnost (prezgodnja konstrikcija/zaprtje arterioznega duktusa in pljučna hipertenzija);

• motnje delovanja ledvic (glejte zgoraj);

  pri materi in novorojenčku na koncu nosečnosti pa:

• morebitno podaljšanje časa krvavitve, tj. antiagregacijski učinek, ki se lahko pojavi tudi pri zelo majhnih odmerkih;

• zavrtje krčenja maternice s posledičnim zapoznelim ali podaljšanim porodom.

Plodnost

Rosuvastatin

Ni znanih učinkov na plodnost po uporabi rosuvastatina.

Acetilsalicilna kislina

V študijah na živalih so pri velikih odmerkih acetilsalicilne kisline opazili vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Dojenje 

Zdravilo Belorostin je med dojenjem kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Rosuvastatin

Omejeni podatki iz objavljenih poročil kažejo, da je rosuvastatin prisoten v materinem mleku. Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Zaradi mehanizma delovanja rosuvastatina obstaja potencialno tveganje za pojav neželenih učinkov pri dojenčkih.

Acetilsalicilna kislina

Majhne količine acetilsalicilne kisline in njenih razpadnih produktov tudi prehajajo v materino mleko.

Zdravilo Belorostin ima blag do zmeren vpliv na spobnost vožnje in upravljanja strojev.

Študije o vplivu rosuvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti pa je malo verjetno, da bi rosuvastatin vplival na to sposobnost. Med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji je treba upoštevati, da se lahko med zdravljenjem pojavi omotica.

Acetilsalicilna kislina nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki so razvrščeni na podlagi organskih sistemov. V vsakem organskem sistemu so pogostnosti opredeljene kot:

• Zelo pogosti (≥ 1/10)

  - Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

  - Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100)

  - Redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

  - Zelo redki (< 1/10.000)

• Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) Preglednica neželenih učinkov

  Organski sistem	Neželeni učinki	Pogostnost
  		rosuvastatin	acetilsalicilna kislina
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	krvavitve, kot so krvavitev iz nosu, krvavitve iz dlesni, ekhimoza ali krvavitev v urogenitalnem traktu zmožnim podaljšanjem časa strjevanja	-	pogosti

  	(glejte poglavje 4.4)
  	intrakranialna krvavitev, kri v urinu, po dolgotrajni uporabi 100 mg acetilsalicilne kisline lahko pride do anemije zaradi pomanjkanja železa, ki je posledica prikrite izgube krvi iz prebavil	-	občasni
  	močne krvavitve, kot je možganska krvavitev, zlasti pri bolnikih z nekompenziranim visokim krvnim tlakom in/ali sočasnim zdravljenjem z antikoagulanti, ki so lahko v posameznih primerih smrtno nevarne	-	redki
  	trombocitopenija	redki	-
  	hemoliza in hemolitična anemija pri bolnikih s hudim pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze	-	neznana
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivostne reakcije kože, dihal, prebavil in kardiovaskularnega sistema, zlasti pri bolnikih z astmo. Možni simptomi so: znižani krvni tlak, napadi zadihanosti, rinitis, zamašitev nosu, anafilaktični šok ali Quinckejev edem.	-	redki
  	preobčutljivostne reakcije vključno z angioedemom	redki	-
  Presnovne in prehranske motnje	hipoglikemija	-	zelo redki
  	zmanjšano izločanje sečne kisline, kar povzroči napade protina pri občutljivih bolnikih	-	zelo redki
  Bolezni endokrinega sistema	sladkorna bolezen1	pogosti	-
  Psihiatrične motnje	depresija	neznana	-
  	stanje zmedenosti	-	redki
  Bolezni živčevja	glavobol, omotica	pogosti	redki
  	polinevropatija, izguba spomina	zelo redki	-
  	periferna nevropatija, motnje spanja (vključno z nespečnostjo in nočnimi morami)	neznana	-
  	miastenija gravis	neznana	-
  Očesne bolezni	očesna miastenija	neznana	-
  Ušesne bolezni,	okvarjen sluh ali tinitus	-	redki

  vključno z motnjami labirinta
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora	kašelj, dispneja	neznana	-
  Bolezni prebavil	zgaga	-	pogosti
  	bruhanje	-	pogosti
  	bolečine v trebuhu	pogosti	pogosti
  	navzea	pogosti	pogosti
  	manjša izguba krvi iz prebavil (mikrokrvavitev)	-	pogosti
  	zaprtje	pogosti	-
  	pankreatitis	redki	-
  	driska	neznana	pogosti
  	razjede v prebavilih, ki lahko v zelo redkih primerih povzročijo perforacije	-	občasni
  	krvavitve v prebavilih	-	občasni
  	vnetje prebavil	-	občasni
  	V primeru predhodno poškodovane sluznice črevesja, se lahko v črevesni votlini tvorijo membrane kar lahko vodi v stenozo (zožitev posameznihdelov črevesa)	-	neznana
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	hepatitis	zelo redki	-
  	zlatenica	zelo redki	-
  	zvišane vrednosti jetrnih transaminaz	redki	-
  	povišane vrednosti jetrnih testov	-	zelo redki
  Bolezni kože in podkožja	kožne reakcije	-	občasni
  	izpuščaj	občasni	-
  	pruritus	občasni	-
  	urtikarija	občasni	-
  	Stevens-Johnsonov sindrom	neznana	-
  	multiformni eritem		zelo redki
  	reakcija na zdravilo z eozinofilijo insistemskimi simptomi (sindrom DRESS)	neznana
  Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija	pogosti	-
  	miopatija (vključno z miozitisom), rabdomioliza, lupusu podobensindrom, ruptura mišice	redki	-
  	artralgija	zelo redki	-
  	imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija	neznana	-

  	poškodbe kit, včasih tudi zapleteno pretrganje kit	neznana	-
  Bolezni sečil	okvarjeno delovanje ledvic in akutna odpoved ledvic	-	zelo redki
  	hematurija	zelo redki
  Motnje reprodukcije in dojk	ginekomastija	zelo redki	-
  Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije	astenija	pogosti	-
  	edem	neznana	-

  1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/L, ITM >30 kg/m2, povišana raven trigliceridov, anamneza hipertenzije).

  Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA, je pojavnost neželenih učinkov zdravila povezana z velikostjo odmerka.

  Opis izbranih neželenih učinkov, povezanih z rosuvastatinom

  Učinki na ledvice: Pri bolnikih, ki so se zdravili z rosuvastatinom, se je pojavila proteinurija, ki je bila v glavnem tubulna in so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi. Sprememba beljakovin v seču z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov med zdravljenjem z 10 mg in 20 mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in približno pri 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg odmerke. Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. Pri večini primerov se je proteinurija zmanjšala ali spontano izginila med nadaljevanjem terapije. Po ponovnem pregledu podatkov kliničnih preskušanj in podatkovv obdobju trženja zdravila do danes niso odkrili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

  Hematurija je bila opažena pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom. Podatki iz kliničnih preizkušanj kažejo, da je pogostnost majhna.

  Učinki na skeletne mišice: O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in, redko, rabdomiolizi z akutno ledvično odpovedjo ali brez nje, so poročali pri jemanju vseh odmerkov rosuvastatina, še zlasti pa pri odmerkih, ki so bili večji od 20 mg.

  Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili od velikosti odmerka odvisno zvišanje ravni kreatin kinaze; v večini primerov blago, nesimptomatsko in prehodno. Če se raven kreatin kinaze zviša (na več kot petkratno zgornjo mejo normalne vrednosti), je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.4).

  Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povišanje ravni transaminaz. V večini primerov je bilo blago, nesimptomatsko in prehodno.

  Med uporabo nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

  • motnje v spolnosti,

  • posamični primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

  Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem zvišanju ravni jetrnih transaminaz) je večje pri 40 mg odmerku.

  Pediatrična populacija: V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so zvišanje kreatin-kinaze > 10-kratne ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  tel: +386 (0)8 2000 500

  faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Rosuvastatin

Do sedaj so bile izkušnje s prevelikim odmerjanjem rosuvastatina omejene.

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju ni. Po zaužitju prevelikega odmerka je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in raven kreatin kinaze. Hemodializa predvidoma ni učinkovita.

Acetilsalicilna kislina

Preveliko odmerjanje je malo verjetno zaradi nizke koncentracije ASA v zdravilu Belorostatin. Vendar pa je zastrupitev (naključno preveliko odmerjanje) pri zelo majhnih otrocih ali terapevtsko prevelikem odmerjanju pri starejših lahko naslednja: Zmerna zastrupitev, ki je povezana z: omotico, glavobolom, tinitusom, zmedenostjo in prebavne simptome (slabost, bruhanje in bolečine v trebuhu).

S hudo zastrupitvijo se pojavijo hude motnje kislinsko-bazičnega ravnovesja. Začetna hiperventilacija povzroči respiratorno alkalozo. Pozneje se pojavi respiratorna acidoza zaradi zavrtja dihalnega centra. Dodatno se zaradi prisotnosti salicilata pojavi še metabolična acidoza. Glede na to, da otroke, dojenčke in malčke pogosto zdravimo šele v pozni fazi zastrupitve, bodo običajno že dosegli stopnjo acidoze.

Pojavijo se lahko tudi: hipertermija in znojenje, kar povzroči dehidracijo, nemir, krče, halucinacije in hipoglikemijo. Depresija živčnega sistema lahko povzroči komo, kardiovaskularni kolaps in zastoj dihanja.

Smrtni odmerek ASA je 25-30 gramov. Koncentracije salicilata v plazmi nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) kažejo na zastrupitev.

Ukrepi

Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba zdravljenje z zdravilom Belorostin prekiniti in zagotoviti podporno in simptomatsko zdravljenje.

Če bolnik zaužije toksičen odmerek, je nujen sprejem v bolnišnico. Pri zmerni zastrupitvi lahko poskusimo sprožiti bruhanje; če to ne uspe, je indicirano izpiranje želodca. Kasneje se bolniku da aktivno oglje (adsorbent) in natrijev sulfat (odvajalo). Sledi naalkaljenje urina (250 mmol NaHCO3 v 3 urah) ob spremljanju pH vrednosti urina. Hemodializa je najprimernejše zdravljenje za hudo zastrupitev.

Treba je spremljati delovanje jeter in raven kreatininskega očistka