KANUMA 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - KANUMA 2 mg/ml
Zdravilo KANUMA je indicirano za dolgotrajno nadomestno encimsko zdravljenje pri bolnikih vseh starosti s pomanjkanjem lizosomske kisle lipaze (LAL - lysosomal acid lipase).
Zdravljenje z zdravilom KANUMA mora nadzirati zdravstveni delavec z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s pomanjkanjem LAL, drugimi presnovnimi boleznimi ali kroničnimi boleznimi jeter.
Zdravilo KANUMA mora dajati usposobljen zdravstveni delavec, ki obvlada obravnavo nujnih zdravstvenih primerov.
Odmerjanje
Pomembno je, da se zdravljenje uvede čim prej po postavitvi diagnoze pomanjkanja LAL.
Za navodila glede preventivnih ukrepov in spremljanja preobčutljivostnih reakcij glejte poglavje 4.4. Po pojavu preobčutljivostne reakcije je treba razmisliti o ustrezni premedikaciji v skladu s standardno nego (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s hitro napredujočim pomanjkanjem LAL, ki se pojavi v prvih 6 mesecih življenja
Priporočeni začetni odmerek pri dojenčkih (< 6 mesecev starosti) s hitro napredujočim pomanjkanjem LAL je bodisi 1 mg/kg bodisi 3 mg/kg, ki se ga da v obliki intravenske infuzije enkrat na teden, odvisno od kliničnega stanja bolnika. Večji začetni odmerek 3 mg/kg naj pride v poštev na podlagi stopnje izraženosti bolezni in hitrega napredovanja bolezni.
Zvečanja odmerka naj temeljijo na suboptimalnem odzivu na klinična in biokemijska merila, vključno npr. s počasno rastjo (posebno obsega sredine nadlakta (MUAC - mid-upper arm circumference)), poslabševanja biokemijskih markerjev (npr. jetrnih aminotransferaz, feritina, C-reaktivnega proteina in koagulacijskih parametrov), trdovratne ali napredujoče organomegalije, zvečane pogostnosti sočasnih okužb in trdovratnega slabšanja drugih simptomov (npr. gastrointestinalnih simptomov):
-
zvečanje odmerka na 3 mg/kg naj pride v poštev v primeru suboptimalnega kliničnega odziva;
-
nadaljnje zvečanje odmerka na do 5 mg/kg naj pride v poštev v primeru vztrajnega suboptimalnega kliničnega odziva.
Nadaljnje prilagoditve odmerka, kot je zmanjšanje odmerka ali podaljšanje intervala med odmerki, je treba opraviti na individualni osnovi, na podlagi doseganja in vzdrževanja terapevtskih ciljev. V kliničnih študijah so ocenjevali odmerke v razponu od 0,35 do 5 mg/kg enkrat na teden, en bolnik pa je prejemal večji odmerek, in sicer 7,5 mg/kg enkrat na teden. Odmerkov, večjih od 7,5 mg/kg, niso raziskovali.
Pediatrični in odrasli bolniki s pomanjkanjem LAL
Priporočeni odmerek za otroke in odrasle, ki nimajo hitro napredujočega pomanjkanja LAL pred 6. mesecem starosti, je 1 mg/kg, ki se ga da v obliki intravenske infuzije enkrat vsak drugi teden. Zvečanje odmerka na 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden naj pride v poštev na podlagi suboptimalnega odziva na klinična biokemijska merila, ki vključujejo npr. počasno rast, biokemijske markerje, ki vztrajajo ali se slabšajo (npr. parametre poškodbe jeter (ALT, AST), parametre presnove lipidov (TC, LDL-c, HDL-c, TG), organomegalijo, ki vztraja ali se slabša, in vztrajno slabšanje drugih simptomov (npr. gastrointestinalnih simptomov).
Posebne populacije
Okvara ledvic
Na podlagi trenutnega znanja o farmakokinetiki in farmakodinamiki sebelipaze alfa prilagajanje odmerkov pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Na podlagi trenutnega znanja o farmakokinetiki in farmakodinamiki sebelipaze alfa prilagajanje odmerkov pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Starejša populacija (stari ≥ 65 let)
Varnosti in učinkovitosti sebelipaze alfa pri bolnikih, starejših od 65 let, niso ocenili in za te bolnike ni mogoče priporočiti alternativnih shem odmerjanja (glejte poglavje 5.1).
Bolniki s prekomerno telesno maso
Varnosti in učinkovitosti sebelipaze alfa pri bolnikih s prekomerno telesno maso niso natančno ocenili in zato za te bolnike trenutno ni mogoče priporočiti alternativnih shem odmerjanja.
Pediatrična populacija
Dajanje sebelipaze alfa dojenčkom s potrjeno odpovedjo več organov je dovoljeno po presoji zdravnika, ki vodi zdravljenje.
Način uporabe
Zdravilo KANUMA je samo za intravensko (i.v.) uporabo.
Skupno količino infuzije je treba dati v približno 2-urnem obdobju. Pri tistih bolnikih, ki prejemajo odmerek 1 mg/kg, potem ko se ugotovi, da bolnik zdravilo prenaša, se lahko razmisli o 1-urni infuziji (Za priporočene volumne infundiranja glejte poglavje 6.6). Obdobje infundiranja se lahko v primeru povečanja odmerka podaljša.
Zdravilo KANUMA je treba dati skozi filter velikosti 0,2 μm (glejte poglavje 6.6).
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Življenjsko nevarna preobčutljivost (anafilaktična reakcija) na učinkovino, če so poskusi ponovnega zdravljenja neuspešni, ali na jajca ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilakso
Pri bolnikih, zdravljenih s sebelipazo alfa, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilakso; glejte poglavje 4.8. Zato mora biti pri dajanju sebelipaze alfa takoj na voljo ustrezna zdravstvena oskrba. Če se pojavijo hude reakcije, takoj prenehajte z infundiranjem sebelipaze alfa in uvedite ustrezno zdravljenje. Upoštevati je treba koristi in tveganja ponovnega zdravljenja s sebelipazo alfa po hudi reakciji.
Po prvem infundiranju sebelipaze alfa, vključno s prvo infuzijo po povečanju odmerka, je treba bolnike opazovati 1 uro in spremljati morebitne znake ali simptome anafilaksije ali hudih preobčutljivostnih reakcij.
Obvladovanje preobčutljivostne reakcije lahko vključuje začasno prekinitev infundiranja, zmanjšanje infuzijske hitrosti in/ali zdravljenje z antihistaminiki, antipiretiki in/ali kortikosteroidi. Pri bolnikih, ki so med infundiranjem imeli alergijske reakcije, je potrebna previdnost pri ponovnem dajanju. Po prekinitvi je možno infundiranje nadaljevati počasneje, z večanjem hitrosti glede na to, kako bolnik prenaša zdravilo. Premedikacija z antipiretiki in/ali antihistaminiki lahko prepreči nadaljnje reakcije v primerih, kjer je bilo potrebno simptomatsko zdravljenje.
V primerih hude reakcije ob infundiranju in v primeru pomanjkanja ali izgube učinka, je treba bolnike testirati na prisotnost protiteles.
To zdravilo lahko vsebuje sledove jajčnih beljakovin. Bolniki z znano alergijo na jajca so bili iz kliničnih študij izključeni (glejte poglavje 4.3).
Imunogenost
Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. V kliničnem programu sebelipaze alfa so bolnike rutinsko testirali na protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) anti-sebelipaza alfa, da bi ugotovili imunogenostni potencial sebelipaze alfa. Bolnike, ki so bili pozitivni za ADA, so testirali tudi glede inhibicijske aktivnosti protiteles. V kliničnih študijah so zaznali prisotnost inhibicijske aktivnosti v nekaterih časovnih točkah po izhodišču (glejte
poglavje 4.8). V celoti gledano ne moremo narediti sklepa o razmerju med razvojem ADA/NAb in z njim povezanimi preobčutljivostnimi reakcijami ali suboptimalnim kliničnim odzivom.
V kliničnih študijah se je pri 3 bolnikih, homozigotnih za delecijo, ki vpliva na oba alela genov za lipazo A, lizosomsko kislino [LIPA] in holesterol 25-hidroksilazo, razvila inhibicijska aktivnost protiteles, povezana s suboptimalnim kliničnim odzivom. Tem bolnikom so dali imunomodulacijsko terapijo, bodisi samo bodisi v kombinaciji s presaditvijo hematopoetičnih matičnih celic (HSCT - haematopoietic stem cell transplant) ali presaditvijo kostnega mozga (BMT - bone marrow transplant), kar je izboljšalo klinični odziv na sebelipazo alfa.
4
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 33 mg natrija na vialo, kar je enako 1,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Daje se v natrijevem kloridu 9 mg/ml (0,9 %) raztopini za infundiranje (glejte poglavje 6.6). To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Ker je sebelipaza alfa rekombinantna humana beljakovina, ni verjetno, da bi bila kandidat za medsebojno delovanje, pri katerem je vključen citokrom P450, ali druga medsebojna delovanja z zdravili.
Nosečnost
Podatkov o uporabi sebelipaze alfa pri nosečnicah ni ali so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Kot previdnostni ukrep se uporabo sebelipaze alfa med nosečnostjo odsvetuje.
Dojenje
Ni podatkov iz študij z ženskami, ki dojijo. Ni znano, ali se sebelipaza alfa izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s sebelipazo alfa, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Ni kliničnih podatkov o vplivu sebelipaze alfa na plodnost. Študije na živalih niso pokazale vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo KANUMA ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi sebelipaze alfa so poročali o neželenem učinku omotici, ki bi lahko vplivala na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
V nadaljevanju opisani podatki so bili pridobljeni pri 125 bolnikih, ki so prejemali sebelipazo alfa v odmerkih v razponu od 0,35 mg/kg enkrat vsak drugi teden do 7,5 mg/kg enkrat na teden v kliničnih študijah (glejte poglavje 5.1), zdravljenje pa je trajalo od 1 dne do 60,5 meseca (5 let).
Od 106 otrok in odraslih, vključenih v klinične študije, sta 102 (96,2 %) prejemala sebelipazo alfa v odmerjanju 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden z medianim trajanjem izpostavljenosti 33 mesecev (6, 59 mesecev). Mediano trajanje izpostavljenosti za 19 dojenčkov, vključenih v klinične študije, je bilo 35,5 meseca (od 1 dne do 60 mesecev).
Najresnejši neželeni učinki, ki so jih doživeli 4 % bolnikov v kliničnih študijah, so bili znaki in simptomi, skladni z anafilakso. Znaki in simptomi so vključevali nelagodje v prsnem košu, pordelost
5
očesne veznice, dispnejo, hiperemijo, edem veke, rinorejo, hudo dihalno stisko, tahikardijo, tahipnejo, razdražljivost, vročinske oblive, pruritus, urtikarijo, stridor, hipoksijo, bledico in drisko.
Seznam neželenih učinkov
Podatki v preglednici 1 opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali pri dojenčkih, ki so v kliničnih študijah prejemali sebelipazo alfa. Podatki v preglednici 2 opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali pri otrocih in odraslih, ki so v kliničnih študijah prejemali sebelipazo alfa.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri dojenčkih, ki so prejemali sebelipazo alfa (N = 19 bolnikov)
| Organski sistem po MedDRA | Priporočeni izraz po MedDRA | Pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivosta anafilaktična reakcijab | zelo pogosti |
| Očesne bolezni | edem vek | zelo pogosti |
| Srčne bolezni | tahikardija | zelo pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dihalna stiska | zelo pogosti |
| Bolezni prebavil | bruhanjedriska | zelo pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščajmakulo-papularni izpuščaj | zelo pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija hipertermija | zelo pogosti |
| Preiskave | prisotnost protitelesa, specifičnega za zdravilozvišana telesna temperatura zmanjšana zasičenost s kisikom zvišan krvni tlakpospešen srčni utrip zvišana frekvenca dihanja | zelo pogosti |
a Vključuje lahko: razdražljivost, agitiranost, bruhanje, urtikarijo, ekcem, pruritus, bledico in preobčutljivost na zdravilo.
b Pojavila se je pri 3 bolnikih dojenčkih, ki so jih zdravili v kliničnih študijah. Temelji na priporočenem izrazu ‘anafilaktična reakcija’ in uporabi Sampsonovega kriterija za prepoznavo znakov/simptomov, skladnih z anafilakso.
6
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri otrocih in odraslih, ki so prejemali sebelipazo alfa (N = 106 bolnikov)
| Organski sistem po MedDRA | Priporočeni izraz po MedDRA | Pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostb | zelo pogosti |
| anafilaktična reakcijaa | pogosti | |
| Bolezni živčevja | omotica | zelo pogosti |
| Srčne bolezni | tahikardija | pogosti |
| Žilne bolezni | hiperemija hipotenzija | pogosti |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja | pogosti |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu driska | zelo pogosti |
| abdominalna distenzija | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj papularni izpuščaj | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenostpireksija | zelo pogosti |
| nelagodje v prsnem košu reakcija na mestu infundiranjac | pogosti | |
| Preiskave | zvišana telesna temperatura | pogosti |
a Pojavila se je pri 2 bolnikih, zdravljenih v kliničnih študijah. Temelji na priporočenem izrazu ‘anafilaktična reakcija’ in uporabi Sampsonovega kriterija za prepoznavo znakov/simptomov, skladnih z anafilakso.
b Lahko vključuje: mrzlico, ekcem, laringealni edem, navzeo, pruritus, urtikarijo.
c Vključuje: ekstravazacijo na mestu infundiranja, bolečino na mestu infundiranja in urtikarijo na mestu infundiranja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
Pri petih bolnikih od 125 (4 %) bolnikov, zdravljenih s sebelipazo alfa v kliničnih študijah, vključno pri 3 od 19 (16 %) dojenčkov in 2 od 106 (2 %) otrok ter odraslih, so se pojavili resni znaki in simptomi, skladni z anafilakso na sebelipazo alfa. Anafilaksa se je med infundiranjem pojavila tudi še 1 leto po uvedbi zdravljenja.
V kliničnih študijah je 59 od 125 (47 %) bolnikov, zdravljenih s sebelipazo alfa, vključno s 13 od 19 (68 %) dojenčkov in 46 od 106 (43 %) otrok in odraslih, doživelo vsaj 1 preobčutljivostno reakcijo (izbrano z uporabo validiranega, vnaprej izbranega niza izrazov, uvrščenih skupaj za prepoznavo možnih preobčutljivostnih reakcij). Znaki in simptomi, ki so bili skladni ali povezani s preobčutljivostno reakcijo in so se pojavili pri dveh ali več bolnikih, so vključevali med drugim tudi bolečino v trebuhu, agitiranost, bronhospazem, mrzlico, drisko, edem vek, ekcem, edem obraza, hipertenzijo, razdražljivost, laringealni edem, otekanje ustnic, navzeo, edem, bledico, pruritus, pireksijo/zvišano telesno temperaturo, izpuščaj, tahikardijo, urtikarijo in bruhanje. Večina reakcij se je pojavila med infundiranjem ali v 4 urah po njem.
Prehodna hiperlipidemija
V skladu z znanim mehanizmom delovanja so po uvedbi zdravljenja opazili asimptomatsko povečanje cirkulirajočega holesterola in trigliceridov. Ta povečanja so se načeloma pojavila v prvih 2 do 4 tednih in so se v naslednjih 8 tednih zdravljenja izboljšala. Glejte poglavje 5.1.
7
Imunogenost
Obstaja možnost za imunogenost (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih so se razvila protitelesa proti zdravilu (ADA-anti-drug antibodies) na sebelipazo alfa. Ugotovili so zvečano pogostnost pozitivnih ADA v populaciji dojenčkov (10/19 bolnikov) v primerjavi z otroki in odraslimi.
Od 125 bolnikov s pomanjkanjem LAL, vključenih v klinične študije, je bilo 19/125 (15,0 %) bolnikov pozitivnih za protitelesa proti zdravilu (ADA) v neki časovni točki po začetku zdravljenja s sebelipazo alfa (9 otrok in odraslih bolnikov in 10 dojenčkov). Pri otrocih in odraslih bolnikih s pomanjkanjem LAL je bil pozitiven rezultat ADA prehoden z na splošno nizkimi titri ADA, o katerih so poročali. Trajnost pozitivnosti ADA so ugotovili pri vseh 10 dojenčkih, trajnost visokih titrov ADA pa pri 3 od 10 dojenčkov. Od teh 19 bolnikov je 11 (58 %) v neki časovni točki po izhodišču kazalo tudi prisotnost inhibicijske aktivnosti protiteles (NAbs).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - KANUMA 2 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi; oznaka ATC: A16AB14
Pomanjkanje lizosomske kisle lipaze (LAL)
Pomanjkanje LAL je redka bolezen, povezana z znatno obolevnostjo in smrtnostjo, ki prizadene posameznike od dojenčkov do odraslih. Pomanjkanje LAL pri dojenčkih je nujno zdravstveno stanje s hitrim napredovanjem bolezni v obdobju nekaj tednov, ki se običajno konča s smrtjo v prvih
6 mesecih življenja. Pomanjkanje LAL je avtosomna recesivna motnja lizosomskega skladiščenja, za katero je značilna genska okvara, ki povzroči močno zmanjšanje ali izgubo aktivnosti encima lizosomska kisla lipaza (LAL).
Pomanjkanje encima LAL povzroči lizosomsko kopičenje holesterolnih estrov in trigliceridov v različnih celičnih populacijah, organih in organskih sistemih, med drugim v hepatocitih in makrofagih. V jetrih povzroči to kopičenje hepatomegalijo, povečano vsebnost jetrnih maščob, zvišano raven transaminaz, ki kaže na kronično poškodbo jeter, in napredovanje do fibroze, ciroze in zapletov bolezni jeter v končnem stadiju. V vranici povzroči pomanjkanje LAL splenomegalijo, anemijo in trombocitopenijo. Kopičenje maščob v črevesni steni povzroči malabsorpcijo in zaostanek v rasti.
Pogosta je dislipidemija z zvišanim holesterolom z lipoproteini nizke gostote (LDL-C) in trigliceridi in znižanim holesterolom z lipoproteini visoke gostote (HDL-C), kar je povezano s povečano vsebnostjo jetrnih maščob in zvišano ravnijo aminotransferaz. Poleg bolezni jeter se pri bolnikih s pomanjkanjem LAL pojavi večje tveganje za srčno-žilna obolenja in pospešeno aterosklerozo.
Mehanizem delovanja
Sebelipaza alfa je rekombinantna humana lizosomska kisla lipaza (rhLAL - recombinant human lysosomal acid lipase).
8
Sebelipaza alfa se veže na receptorje na površini celice s pomočjo glianov, izraženih na beljakovini, in se nato internalizira v lizosome. Sebelipaza alfa katalizira lizosomsko hidrolizo holesterolnih estrov in trigliceridov v prosti holesterol, glicerol in proste maščobne kisline. Nadomeščanje aktivnosti encima LAL vodi v zmanjšanje vsebnosti jetrnih maščob in transaminaz ter omogoča presnovo holesterolnih estrov in trigliceridov v lizosome, kar povzroči zmanjšanje LDL-C in ne-HDL-C, trigliceridov in zvišanje HDL-C. Posledica zmanjšanja substrata v črevesju je izboljšanje rasti.
Klinične študije
Dojenčki s pomanjkanjem LAL Študija LAL-CL03
LAL-CL03 je bila multicentrična, odprta študija z enim krakom za sebelipazo alfa pri 9 bolnikih, mlajših od 24 mesecev, s potrjeno diagnozo pomanjkanja LAL in zaostajanjem v rasti z začetkom pred
6. mesecem starosti. Bolniki so imeli tudi hitro napredujočo bolezen jeter in resno hepatosplenomegalijo. Mediana starost bolnikov v času začetka odmerjanja je bila 3 mesece
(razpon = od 1 do 6 mesecev). Mediano trajanje izpostavljenosti sebelipazi alfa je bilo 55,6 meseca na bolnika (razpon = od 1 dne do 60 mesecev). Bolniki so prva 2 tedna dobivali sebelipazo alfa v odmerku 0,35 mg/kg enkrat na teden, nato pa 1 mg/kg enkrat na teden. Na podlagi kliničnega odziva so pri 6 bolnikih odmerek zvečali na 3 mg/kg enkrat na teden že 1 mesec in do 20 mesecev po začetku zdravljenja z 1 mg/kg enkrat na teden. Dvema od teh 6 bolnikov so pozneje zvečali odmerek na
5 mg/kg enkrat na teden, kot je dovoljeval protokol študije.
Učinkovitost so ocenili s primerjavo izkušnje preživetja pri bolnikih, zdravljenih s sebelipazo alfa, ki so preživeli več kot 12 mesecev starosti v študiji LAL-CL03 z zgodovinsko kohorto nezdravljenih dojenčkov, ki so imeli pomanjkanje LAL s podobnimi kliničnimi značilnostmi. V LAL-CL03 je 6 od 9 dojenčkov, zdravljenih s sebelipazo alfa, živelo več kot 12 mesecev (67 % 12-mesečno preživetje, 95 % IZ: 30 % do 93 %). Z nadaljevanjem zdravljenja do 48. meseca starosti je v starosti 15 mesecev umrl še 1 bolnik. V zgodovinski kohorti ni nobeden od 21 bolnikov preživel več kot 8 mesecev (0 % 12-mesečno preživetje, 95 % IZ: 0 % do 16 %).
Sebelipaza alfa je izboljšala ravni alanin-aminotransferaze (ALT) / aspartat-aminotransferaze (AST) (ki kažeta zmanjšanje poškodbe jeter) in pridobivanje telesne mase; izboljšanja so opazili v prvih nekaj tednih zdravljenja in so trajala do konca študije. Od izhodišča do 240. tedna (60. mesec) sta se vrednosti ALT in AST povprečno zmanjšali za -43,5 e./l oz. -45,25 e./l. Od izhodišča do 240. tedna se je povprečni percentil telesne mase glede na starost izboljšal z 12,74 % na 43,17 %, povprečne ravni serumskega albumina pa so se zvišale s 26,9 g/l na 31,98 g/l. Večanje odmerka na 3 mg/kg enkrat na teden je bilo povezano z dodatnim izboljšanjem v pridobivanju telesne mase, limfadenopatiji in serumskem albuminu.
Študija LAL-CL08
Študija LAL-CL08 je bila multicentrična odprta študija sebelipaze alfa pri 10 dojenčkih, starih
≤ 8 mesecev, s potrjeno diagnozo hitro napredujočega pomanjkanja LAL, pri katerem je bila potrebna nujna intervencija; bolezen je vključevala med drugim tudi znatno abdominalno distenzijo in hepatomegalijo, upočasnjeno rast, motnje koagulacije, hudo anemijo in/ali brata ali sestro s hitro napredujočim potekom pomanjkanja LAL.
Mediana starost bolnikov v študiji na dan, ko so prejeli prvo infuzijo sebelipaze alfa, je bila 3 mesece (razpon: od 0,5 do 4 mesece). Osem (80 %) bolnikov je dokončalo študijo. Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 34 mesecev (razpon: od 1 do 37 mesecev). Upoštevali so, da sta dva bolnika (20 %) predčasno končala študijo, ker sta umrla. Vseh 10 bolnikov je prejelo začetni odmerek 1 mg/kg enkrat na teden. Od 9 bolnikov, ki so preživeli dlje od 4. tedna, je vsak prejel zvečanje odmerka na
3 mg/kg enkrat na teden, 7 od teh bolnikov je prejelo poznejše zvečanje odmerka na 5 mg/kg enkrat na teden, kot je dovoljeval protokol študije. En bolnik je prejel še dodatno zvečanje odmerka na
9
7,5 mg/kg enkrat na teden. Dvema bolnikoma so pozneje odmerek zmanjšali, kar se je zgodilo po uspešnih postopkih presaditve; enemu bolniku so naredili BMT, drugemu pa HSCT. Odstotni deleži (95-% intervali zaupanja [IZ]) bolnikov, ki so preživeli do 12., 18., 24. oziroma 36. meseca starosti, so bili 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) oziroma 75 % (34,9 %;
96,8 %). Dva bolnika sta bila ob dokončanju študije stara < 36 mesecev in sta bila izključena iz analize preživetja do 36. meseca. V celotni populaciji študije so ugotovili zmanjšanje AST,
gama-glutamiltransferaze (GGT) in skupnega bilirubina in zvečanje serumskega albumina, mediane spremembe od izhodišča do zadnje ocene pa so bile -34,5 e./l, -66,67 i.e./l, -63,64 μmol/l oziroma 33,3 g/l.
Telesna višina in telesna masa sta se zvečevali postopoma. Mediana spremembe od izhodišča
Z-vrednosti za telesno maso glede na telesno višino (WFH - weight for height) so se zmanjševale do konca 4. tedna. Od 24. tedna naprej so bila izboljšanja dosledna. V 144. tednu je bila mediana spremembe (razpon) Z-vrednosti za WFH 3,07 (-1,0; 5,3) od izhodišča.
Otroci in odrasli s pomanjkanjem LAL Študija LAL-CL02
Študija LAL-CL02 je bila multicentrična, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija pri 66 otrocih in odraslih s pomanjkanjem LAL. Bolniki so bili randomizirani za dobivanje sebelipaze alfa v odmerku 1 mg/kg (n=36) ali placeba (n=30) enkrat na vsak drugi teden v 20-tedenskem dvojno slepem obdobju. Povprečni starostni razpon ob randomizaciji je bil 16,5 let, razpon 4-58 let (36 % jih je bilo starih < 12 let, 71 % pa < 18 let). Za vstop v študijo so bolniki morali imeti ravni ALT ≥ 1,5 X zgornja meja normalne vrednosti (ULN - upper limit of normal). Večina bolnikov (58 %) je imela ob vstopu v študijo holesterol LDL > 190 mg/dl in 24 % bolnikov, ki je imelo holesterol LDL > 190 ml/dl je jemalo zdravila za zmanjševanje maščob. Od 32 bolnikov, pri katerih so ob vstopu v študijo opravili biopsijo jeter, jih je imelo 100 % fibrozo in 31 % cirozo. Starostni razpon bolnikov s cirozo, dokazano z biopsijo, je bil od 4 do 21 let.
Ocenjeni so bili naslednji opazovani dogodki: normalizacija ALT, zmanjšanje LDL-holesterola, zmanjšanje ne-HDL-holesterola, normalizacija AST, zmanjšanje trigliceridov, zvišanje HDL-holesterola, zmanjšanje vsebnosti jetrnih maščob, ocenjeno s slikanjem z magnetno resonanco z multi-odmevom in gradientnim odmevom (MEGE-MR - multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging), in izboljšanje jetrne steatoze, izmerjeno z morfometrijo.
V skupini, zdravljeni s sebelipazo alfa, so v primerjavi s skupino s placebom ob koncu 20-tedenskega dvojno slepega obdobja študije opazili statistično značilno izboljšanje več opazovanih dogodkov, kot prikazuje preglednica 3. Absolutno zmanjšanje povprečne ravni ALT je bilo -57,9 e./l (-53 %) v skupini, zdravljeni s sebelipazo alfa, in -6,7 e./l (-6 %) v skupini s placebom.
10
Preglednica 3: Primarni in sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti v študiji LAL-CL02
| Opazovani dogodek | Sebelipaza alfa(n = 36) | Placebo (n = 30) | Vrednost Pd |
| Primarni opazovani dogodek | |||
| Normalizacija vrednosti ALTa | 31 % | 7 % | 0,0271 |
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| LDL-holesterol, povprečna sprememba v % od izhodišča | -28 % | -6 % | < 0,0001 |
| Ne-HDL-holesterol, povprečna sprememba v % odizhodišča | -28 % | -7 % | < 0,0001 |
| Normalizacija vrednosti ASTb | 42 % | 3 % | 0,0003 |
| Trigliceridi, povprečna sprememba v % od izhodišča | -25 % | -11 % | 0,0375 |
| HDL-holesterol, povprečna sprememba v % od izhodišča | 20 % | -0,3 % | < 0,0001 |
| Vsebnost jetrnih maščobc, povprečna sprememba v % od izhodišča | -32 % | -4 % | < 0,0001 |
a Delež bolnikov, ki so dosegli normalizacijo, opredeljeno kot 34 ali 43 e./l, odvisno od starosti in spola.
b Delež bolnikov, ki so dosegli normalizacijo, opredeljeno kot 34 do 59 e./l, odvisno od starosti in spola. Ocenjeno pri bolnikih z abnormalnimi izhodiščnimi vrednostmi (n=36 za sebelipazo alfa; n=29 za placebo).
c Ocenjeno pri bolnikih z opravljeno preiskavo z MEGE-MRI (n=32 za sebelipazo alfa; n=25 za placebo).
d Vrednosti P so iz Fisherjevega testa natančnosti za opazovane dogodke normalizacije in Wilcoxonov preizkus vsot rangov za vse druge opazovane dogodke.
Parne jetrne biopsije ob izhodišču in v 20. tednu so bile na voljo za podskupino bolnikov (n=26). Pri bolnikih s parnimi jetrnimi biopsijami se je pri 63 % (10/16) bolnikov, zdravljenih s sebelipazo alfa, jetrna steatoza izboljšala (vsaj ≥ 5-% zmanjšanje), izmerjeno z morfometrijo, v primerjavi s 40 % (4/10) bolnikov s placebom. Ta razlika ni bila statistično značilna.
Odprto obdobje
Bolniki, ki so sodelovali v študiji LAL-CL02, so bili primerni za nadaljevanje zdravljenja v odprtih obdobjih študije. 66 bolnikov je bilo vključenih v prvo odprto obdobje (do 130 tednov) z odmerkom sebelipaze alfa 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden. Pri bolnikih, ki so sebelipazo alfa prejemali v dvojno slepem obdobju, so se zmanjšane ravni ALT ohranile prvih 20 tednov zdravljenja, nadaljnja izboljšanja pa so opazili pri parametrih maščob, vključno z ravnmi LDL-holesterola in
HDL-holesterola. Dvanajstim (12) od 66 bolnikov je bil v odprtem obdobju odmerek povečan na 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden glede na klinični odziv.
Bolniki na placebu so imeli v dvojno slepem obdobju stalno zvišane ravni serumske transaminaze in nenormalne ravni maščob v serumu. V skladu z opažanji pri bolnikih, zdravljenih s sebelipazo alfa v dvojno slepem obdobju, je uvedba zdravljenja s sebelipazo alfa v odprtem obdobju povzročila hitro izboljšanje ravni ALT in parametrov maščob, vključno z ravnmi LDL-holesterola in HDL-holesterola.
Izboljšanja ravni ALT in lipidnih parametrov (ravni LDL-holesterola in HDL-holesterola) so trajale ves čas med odprtim obdobjem podaljšanega zdravljenja do 256 tednov (5 let), celotno povprečno trajanje zdravljenja pa je bilo 42,5 meseca.
Študija LAL-CL01/LAL-CL04
V ločeni odprti študiji (LAL-CL01/LAL-CL04) pri odraslih bolnikih s pomanjkanjem LAL so se izboljšanja serumskih transaminaz in ravni maščob ohranile do konca 260-tedenskega obdobja zdravljenja. Osem od devetih bolnikov je prešlo iz študije LAL-CL01 po 4 tednih zdravljenja
11
(0,35 mg/kg enkrat na teden, 1 mg/kg enkrat na teden ali 3 mg/kg enkrat na teden) v študijo LAL-CL04 (1 mg/kg enkrat vsak drugi teden ali 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden), od njih je 5 bolnikov prejemalo odmerek 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden, 3 bolniki pa so prejemali odmerek 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden. V obdobju, v katerem bolniki niso prejemali zdravljenja s sebelipazo alfa, so opazili zvišanje serumskih aminotransferaz in LDL-holesterola ter znižanje HDL-holesterola.
Študija LAL-CL06
Študija LAL-CL06 je bila multicentrična odprta študija pri 31 otrocih in odraslih s pomanjkanjem LAL in je bila oblikovana, da bi vključila bolnike, ki mogoče niso bili primerni za predhodne klinične študije zaradi starosti, napredovanja bolezni, predhodnega zdravljenja s hematopoetičnimi matičnimi celicami ali presaditve jeter, manj pogostih znakov bolezni ali značilnosti bolezni, ki so preprečile sodelovanje v študiji, kontrolirani s placebom. Vsaj 4 bolniki v študiji so morali biti stari med 2 in
4 leti. Študijo so sestavljali obdobje presejanja do 45 dni, obdobje zdravljenja do 96 tednov in obdobje podaljšanega zdravljenja do 48 tednov (celotno obdobje zdravljenja je bilo do 144 tednov). Mediano trajanje izpostavljenosti sebelipazi alfa je bilo 33 mesecev (razpon: od 14 do 33,5 meseca).
Osemindvajset od 31 bolnikov je dokončalo 96-tedensko obdobje zdravljenja (1 bolnik je prekinil zdravljenje v 61. tednu zaradi umika soglasja, 1 bolnica v 64. tednu zaradi nosečnosti in 1 bolnik v
76. tednu zaradi prehoda na komercialno zdravljenje). Petindvajset od 28 bolnikov, ki so dokončali
96-tedensko obdobje zdravljenja, je nadaljevalo s prejemanjem zdravljenja s sebelipazo alfa v obdobju podaljšanega zdravljenja. Vseh 31 bolnikov je prejemalo sebelipazo alfa v začetnem odmerku 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden. Trinajst od 31 bolnikov je prejelo zvečanja odmerka, ki jih je dovoljeval protokol študije. Enajst od teh 13 bolnikov je prejelo začetno zvečanje odmerka od 1 mg/kg enkrat vsak drugi teden na 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden, 4 od teh bolnikov pa so prejeli še nadaljnje zvečanje odmerka na 3 mg/kg enkrat na teden.
Serumske aminotransferaze (ALT/AST) so bile zvišane v izhodišču pri približno 75 % bolnikov, približno polovica bolnikov je imela ravni > 1,5 x ULN. Znižanja ALT in AST so bila očitna po
4 tednih in so trajala med dolgoročnim zdravljenjem s sebelipazo alfa s povprečnimi spremembami od izhodišča do 144. tedna -40,3 e./l (-32,0 %) oziroma -42,2 e./l (34,2 %).
Kratek čas po uvedbi zdravljenja (4. teden) so opazili prehodna zvišanja skupnega holesterola,
ne-HDL-C in LDL-C, nato so do naslednje ocene v 8. tednu ravni padle na ravni pod izhodiščem. Ta ugotovitev se sklada z mobilizacijo nakopičenih lipidnih substratov iz prizadetih tkiv in so jo opazili v predhodnih kliničnih študijah sebelipaze alfa. Med nadaljevanjem dolgoročnega zdravljenja s sebelipazo alfa se je izboljšal profil serumskih lipidov; povprečne spremembe od izhodišča do
144. tedna LDL-C, trigliceridov in ne-HDL-C so bile -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl oziroma -63,7 mg/dl, povprečne odstotne spremembe pa so bile -31,2 %, -19,1 %, oziroma -30,3 %. Opazili so zvišanje ravni HDL-C s povprečnim zvišanjem od izhodišča do 144. tedna za 10,2 mg/dl ter povprečnim odstotnim zvišanjem za 39,7 %.
Podatki biopsij jeter pri otrocih in odrasli populaciji
Biopsija jeter je sprejeti standard za histološko oceno aktivnosti bolezni jeter in fibroze, kljub takšnim omejitvam, kot so variabilnost vzorčenja, možni zapleti invazivne tehnike in subjektivno ocenjevanje.
Biopsije jeter 59 bolnikov, vključenih v študiji LAL-CL02 in LAL-CL06, je ocenjeval neodvisen patolog v osrednji ustanovi, ki ni vedel za časovno točko ocenjevanja in dodeljeno zdravljenje. Vse biopsije so bile ocenjene semikvantitativno glede histoloških značilnosti, kot so rezultat fibroze po Ishaku, portalno vnetje, lobularno vnetje, makrovezikularna steatoza in mikrovezikularna steatoza. Za kvantifikacijo odstotnega deleža steatoze, fibrinogenih celic, kolagena in makrofagov so uporabljali računalniško podprto morfometrijo.
Biopsije jeter je bilo možno oceniti glede rezultatov fibroze po Ishaku pri 59 bolnikih v izhodišču in 38 bolnikih v 12. mesecu (to pomeni po 12 mesecih izpostavljenosti sebelipazi alfa). 36 bolnikov je imelo rezultate po Ishaku tako v izhodišču kot v 12. mesecu.
12
V izhodišču so imeli 3 od 59 bolnikov (5 %) rezultat po Ishaku 0 (brez fibroze), 15 (25 %) bolnikov je imelo rezultat po Ishaku 6, kar kaže na ugotovljeno ali napredovalo cirozo. Rezultati po Ishaku so se izboljšali do 12. meseca, ko je imelo 9 od 38 bolnikov (24 %) rezultat po Ishaku 0, 7 bolnikov (18 %) pa rezultat po Ishaku 6. V celoti gledano je imelo 31 od 36 bolnikov (86,1 %) rezultate po Ishaku, ki so se do 12. meseca izboljšali ali niso napredovali. Pri 10 bolnikih (28 %) se je rezultat po Ishaku od izhodišča do 12. meseca zmanjšal za ≥ 2 točki, vključno s spremembami od stadija 2 do stadija 0, od stadija 3 do stadijev 1 in 0, od stadija 5 do stadija 0 (zmanjšanje za > 3 točke) in od stadija 6 do stadijev 4 in 3. V celoti gledano je imelo teh 10 bolnikov z zmanjšanjem rezultata stadija po Ishaku za
≥ 2 točki tudi znatna izboljšanja drugih ocen, povezanih s študijo, na primer znižanje ALT, LDL-C, HDL-C in ne-HDL-C v istem časovnem obdobju.
Na podlagi meril primernosti je bilo na splošno pričakovati, da bodo imeli bolniki v študiji LAL-CL06 več ciroze in na zdravljenje odporne bolezni kot bolniki v študiji LAL-CL02 zaradi bolj napredovale bolezni jeter v izhodišču. Rezultati biopsij jeter v študijah LAL-CL02 in LAL-CL06 so bili med seboj skladni. V izhodišču je v obeh študijah imela večina bolnikov mikrovezikularno steatozo (57 od 59,
97 %), vključno s 45 od 59 bolnikov (76 %) z rezultatom 4 (lestvica 0-4, kjer je huda opredeljena kot 4 in ustreza prizadetosti/nadomestitvi > 66 % hepatocitov), kot je bilo pričakovano glede na osnovno bolezen. Po 12 mesecih se je odstotni delež bolnikov s hudo mikrovezikularno steatozo zmanjšal; 17 od 38 bolnikov (45 %) je imelo prizadetost/nadomestitev > 66% hepatocitov (rezultat 4).
Pediatrična populacija
Oseminosemdeset od 125 bolnikov (70 %), ki so v kliničnih študijah prejemali sebelipazo alfa je bilo pediatričnih bolnikov in mladostnikov (starih v razponu od 1 meseca do 18 let) v času prvega odmerka. Rezultati, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1.
Register o pomanjkanju LAL
Medicinske oziroma zdravstvene delavce spodbujamo k sodelovanju in vpisu vseh bolnikov z diagnozo pomanjkanja LAL v register o pomanjkanju LAL.
Farmakokinetiko sebelipaze alfa pri otrocih in odraslih so določili s pomočjo analize populacijske farmakokinetike pri 102 bolnikih s pomanjkanjem LAL, ki so prejemali intravenske infuzije sebelipaze alfa v 4 kliničnih študijah LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 in LAL-CL06 (preglednica 4).
Napovedane farmakokinetične parametre in parametre izpostavljenosti sebelipazi alfa iz kliničnih preskušanj po starostnih skupinah kaže preglednica 4.
Preglednica 4: Povprečni (SD) napovedani farmakokinetični parametri in parametri izpostavljenosti po večkratnem dajanju 1 mg/kg sebelipaze alfa bolnikom s pomanjkanjem LAL po starostnih skupinah
| Parameter | Starost < 4 leta (N = 5) | Starost 4 do< 12 let(N = 32) | Starost 12 do < 18 let(N = 34) | Starost ≥ 18 let (N = 31) |
| CL (l/h) | 17,2 (7,07) | 22,8 (11,2) | 32,7 (10,8) | 37,6 (13,8) |
| Q (l/h) | 1,96 (0,963) | 1,41 (0,633) | 1,61 (0,551) | 1,54 (0,594) |
| Vc (l) | 2,06 (1,22) | 2,72 (1,43) | 4,06 (2,01) | 6,01 (5,43) |
| Vss (l) | 6,13 (1,22) | 6,79 (1,43) | 8,13 (2,01) | 10,1 (5,43) |
| t½β (h) | 1,88 (0,69) | 2,71 (1,63) | 2,18 (1,28) | 2,24 (1,05) |
| AUCss(ng × h/ml) | 521 (174) | 1410 (774) | 1610 (658) | 2060 (793) |
13
| Parameter | Starost < 4 leta (N = 5) | Starost 4 do< 12 let(N = 32) | Starost 12 do < 18 let(N = 34) | Starost ≥ 18 let (N = 31) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 247 (80,6) | 679 (370) | 786 (315) | 997 (367) |
Opomba: ocene izvirajo iz podatkov iz študij LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 in LAL-CL06.
AUCss = površina pod krivuljo serumska koncentracija-čas v stanju dinamičnega ravnovesja; CL = očistek; Cmax,ss = največja izmerjena serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja; FK = farmakokinetika;
Q = periferni očistek; t½β = končni razpolovni čas izločanja; Vc = osrednji volumen porazdelitve; Vss = volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja
Linearnost/nelinearnost
Zaradi omejenih podatkov pri večjih izpostavljenostih ni mogoče sklepati o linearnosti farmakokinetike sebelipaze alfa. Po odmerjanju 1 mg/kg ali 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden niso ugotovili kopičenja zdravila, čeprav rezultati kopičenja zdravila pri odmerku 3 mg/kg enkrat vsak drugi teden temeljijo na omejenem številu bolnikov. Po odmerjanju enkrat na teden zaradi razmeroma hitrega očistka zdravila ne pričakujemo kopičenja zdravila.
Posebne skupine bolnikov
V analizi sospremenljivk populacijskega farmakokinetičnega modela za sebelipazo alfa je bilo ugotovljeno, da starost, spol in dozorelost encima nimajo značilnega vpliva na CL (očistek zdravila) in Vc (osrednji volumen porazdelitve) sebelipaze alfa. Telesna masa in telesna površina sta značilni sospremenljivki na CL. Sebelipaze alfa niso preučili pri bolnikih, starih 65 let ali več.
Informacije o farmakokinetiki sebelipaze alfa so pri drugih etničnih skupinah, razen pri belcih, omejene.
Sebelipaza alfa je beljakovina in pričakuje se, da se bo s presnovo razgradila s pomočjo peptidne hidrolize. Posledično se ne pričakuje, da bi okvarjeno delovanje jeter vplivalo na farmakokinetiko sebelipaze alfa. Podatki za bolnike s hudo okvaro jeter so pomanjkljivi.
Izločanje sebelipaze alfa skozi ledvice je manj pomembna pot očistka. Podatki za bolnike z okvaro ledvic so pomanjkljivi.
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost razvoja imunogenosti (glejte poglavje 4.8).
Farmacevtski podatki - KANUMA 2 mg/ml
14
natrijev citrat
citronska kislina monohidrat humani serumski albumin voda za injekcije
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Neodprte viale: 2 leti
Po redčenju: Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za do 24 ur pri 2 °C do 8 °C ali za do 12 ur pod 25 °C.
Z mikrobiološkega vidika je treba razredčeno raztopino porabiti takoj. Če zdravilo ni porabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme biti daljši kot 24 ur pri 2 °C do 8 °C ali do 12 ur pod 25 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 ºC do 8 ºC). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Brezbarvna steklena viala (tip I) s silikoniziranim zamaškom iz butilne gume in aluminijasto zaporo s plastično dvižno zaporko, ki vsebuje 10 ml koncentrata.
Velikost pakiranja: 1 viala.
Ena viala zdravila KANUMA je samo za enkratno uporabo. Zdravilo KANUMA je treba razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za infundiranje z aseptično tehniko.
Razredčeno raztopino je treba bolniku dati z infuzijskim kompletom z majhno vezavo beljakovin, opremljenim z vgrajenim filtrom velikosti 0,2 μm z majhno vezavo beljakovin, s površino večjo kot 4,5 cm2, ki je na voljo, da se prepreči zamašitev filtra.
Priprava infuzije sebelipaze alfa
Zdravilo KANUMA je treba pripraviti in uporabiti v skladu z naslednjimi koraki. Uporabiti je treba aseptično tehniko.
-
Na podlagi bolnikove telesne mase in predpisanega odmerka je treba določiti število vial, ki jih želite razredčiti za infundiranje.
-
Priporočljivo je, da viale z zdravilom KANUMA pred redčenjem dosežejo sobno temperaturo med 15 in 25 ºC, da se zmanjša možnost nastajanja beljakovinskih delcev sebelipaze alfa v raztopini. Vial ni dovoljeno pustiti zunaj hladilnika dlje kot 24 ur pred razredčitvijo za infundiranje. Vial ni dovoljeno zamrzovati, segrevati ali dajati v mikrovalovno pečico; zaščititi jih je treba pred svetlobo.
15
-
Vial ni dovoljeno stresati. Pred razredčitvijo je treba koncentrat v vialah pregledati s prostim očesom; koncentrat mora biti bister do nekoliko moten, brezbarven do nekoliko obarvan (rumeno). Ker je to beljakovinska raztopina, je lahko v koncentratu viale prisotna rahla flokulacija (npr. tanka prosojna vlakna), ta pa je kljub temu uporabna.
-
Ne uporabite koncentrata, ki je moten ali v katerem plavajo tuji delci.
-
Iz vsake viale je treba počasi odvzeti do 10 ml koncentrata in ga razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za infundiranje. Za priporočeno skupno količino za infundiranje glede na razpon telesne mase glejte preglednico 5. Raztopino je treba nežno premešati, ni pa je dovoljeno stresati.
Preglednica 5: Priporočeni volumni za infundiranje*
| Razpon telesne mase (kg) | Odmerek 1 mg/kg | Odmerek 3 mg/kg | Odmerek 5 mg/kg** |
| Skupni volumen za infundiranje (ml) | Skupni volumen za infundiranje (ml) | Skupni volumen za infundiranje (ml) | |
| 1-2,9 | 4 | 8 | 12 |
| 3-5,9 | 6 | 12 | 20 |
| 6-10,9 | 10 | 25 | 50 |
| 11-24,9 | 25 | 50 | 150 |
| 25-49,9 | 50 | 100 | 250 |
| 50-99,9 | 100 | 250 | 500 |
| 100-120,9 | 250 | 500 | 600 |
* Količina za infundiranje mora temeljiti na predpisanem odmerku; pripraviti je treba končno koncentracijo sebelipaze alfa 0,1 do 1,5 mg/ml.
** Za bolnike s pomanjkanjem LAL, sprejete v obravnavo v prvih 6 mesecih življenja, ki z odmerkom 3 mg/kg ne dosežejo optimalnega kliničnega odziva.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.