Palonosetron STADA 250 mikrogramov raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotoninskih 5-HT3-receptorjev. Oznaka ATC: A04AA05.

Palonosetron je selektiven antagonist 5-HT3-receptorjev z veliko afiniteto.

V dveh randomiziranih, dvojno slepih študijah, v katerih je sodelovalo 1.132 bolnikov, ki so prejemali zmerno emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≤ 50 mg/m², karboplatin, ciklofosfamid

≤ 1500 mg/m² in doksorubicin > 25 mg/m², so primerjali odmerka palonosetrona 250 mikrogramov in 750 mikrogramov v primerjavi z ondansetronom 32 mg (razpolovni čas 4 ure) ali dolasetronom 100 mg (razpolovni čas 7,3 ure), danih intravensko prvi dan kemoterapije, brez deksametazona.

V randomizirani, dvojno slepi študiji, v kateri je sodelovalo 667 bolnikov, ki so prejemali visoko emetogeno kemoterapijo, ki je vključevala cisplatin ≥ 60 mg/m², ciklofosfamid > 1500 mg/m² in dakarbazin, so primerjali odmerka 250 mikrogramov in 750 mikrogramov palonosetrona v primerjavi z ondansetronom 32 mg, danim intravensko prvi dan kemoterapije. 67 % bolnikov je prejemalo deksametazon profilaktično pred kemoterapijo.

Osrednje študije niso bile zasnovane tako, da bi ocenjevale učinkovitost palonosetrona pri odloženem nastopu navzee in bruhanja. Antiemetično učinkovitost so opazovali od 0–24 ur, 24–120 ur in 0–120 ur. Rezultati študij pri zmerno in visoko emetogenih kemoterapijah so povzeti v preglednicah v nadaljevanju.

Palonosetron je bil v akutni fazi bruhanja enako učinkovit, tako pri zmerno kot visoko emetogeni kemoterapiji, kot primerjalna zdravila.

Čeprav v nadzorovanih kliničnih študijah niso dokazali primerjalne učinkovitosti palonosetrona v multiplih ciklusih, je 875 bolnikov, vključenih v tri preskušanja tretje faze, nadaljevalo v odprti študiji varnosti in so prejemali palonosetron 750 mikrogramov še v 9 dodatnih ciklusih kemoterapije. Celotna varnost je bila obdržana tekom vseh ciklusov.

Preglednica 1: Odstotek bolnikov^a, ki se odzivajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

a Skupina z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne-manjvrednost palonosetrona i.v. proti primerjalnemu zdravilu.

c Hi-kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Preglednica 2: Odstotek bolnikov^a, ki se odzivajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji zmerno emetogene kemoterapije v primerjavi z dolasetronom

a Skupina z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne-manjvrednost palonosetrona i.v. proti primerjalnemu zdravilu.

c Hi-kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Preglednica 3: Odstotek bolnikov^a, ki se odzivajo na zdravljenje, glede na vrsto zdravljenja in stopnjo zdravljenja v študiji visoko emetogene kemoterapije v primerjavi z ondansetronom

a Skupina z namenom zdravljenja.

b Študija je bila zasnovana tako, da prikaže ne-manjvrednost. Spodnja meja višja od –15 % dokazuje ne-manjvrednost palonosetrona i.v. proti primerjalnemu zdravilu.

c Hi-kvadrat test. Signifikanca je α = 0,05.

Učinki palonosetrona na krvni tlak, srčno frekvenco in parametre EKG, vključno z intervalom QTc, so bili primerljivi z učinki ondansetrona in dolasetrona v kliničnih študijah CINV. V nekliničnih študijah ima palonosetron sposobnost blokiranja ionskih kanalčkov, ki so vpleteni v ventrikularno depolarizacijo in repolarizacijo, in podaljšanja trajanja akcijskega potenciala.

Učinek palonosetrona na interval QTc so ocenili v dvojno slepem, randomiziranem, paralelnem, s placebom in pozitivno (moksifloksacin) nadzorovanem preskušanju pri odraslih moških in ženskah. Namen je bil oceniti učinke i.v. danega palonosetrona v enkratnih odmerkih po 0,25, 0,75 ali 2,25 mg na EKG pri 221 zdravih preiskovancih. Študija ni pokazala nikakršnega učinka na trajanje intervala QT/QTc ali na kakšen drug EKG interval v odmerkih do 2,25 mg. Pokazale se niso nikakršne klinično pomembne spremembe srčne frekvence, atrioventrikularnega (AV) prevajanja in repolarizacije srca.

Pediatrična populacija

Preprečevanje s kemoterapijo povzročene navzee in bruhanja (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV):

Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enkratnem odmerku 3 μg/kg in 10 μg/kg so raziskovali v klinični študiji z 72 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev (12 bolnikov), 2 do 11 let (31 bolnikov) in 12 do 17 let (29 bolnikov), ki so prejemali visoko ali zmerno emetogeno kemoterapijo. Pri nobeni velikosti odmerka ni bilo varnostnih pomislekov. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bilo razmerje bolnikov s popolnim odzivom (opredeljen kot brez bruhanja in dodatnega zdravila) v prvih 24 urah po uvedbi kemoterapije. Učinkovitost po dajanju palonosetrona 10 μg/kg je bila 54,1 % in učinkovitost palonosetrona 3 μg/kg 37,1 %.

Učinkovitost palonosetrona za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, pri pediatričnih bolnikih z rakom, so pokazali v drugem ključnem preskušanju ne-manjvrednosti, v katerem so primerjali enkratno intravensko infuzijo palonosetrona z i.v. shemo odmerjanja ondansetrona. Vsega skupaj 493 pediatričnih bolnikov, starih od 64 dni do 16,9 let, ki so prejemali zmerno (69,2 %) ali visoko emetogeno kemoterapijo (30,8 %), so zdravili s palonosetronom 10 μg/kg (največji odmerek 0,75 mg), palonosetronom 20 μg/kg (največji odmerek 1,5 mg) ali ondansetronom

(3 x 0,15 mg/kg, največji celotni odmerek 32 mg) 30 minut pred začetkom emetogene kemoterapije med ciklusom 1. Večina bolnikov (78,5 %) v vseh zdravljenih skupinah je prej že prejemala kemoterapijo. Emetogene kemoterapije, ki so jih uporabljali, so vključevale doksorubicin, ciklofosfamid (< 1500 mg/m²), ifosfamid, cisplatin, daktinomicin, karboplatin in davnorubicin.

Dodatne kortikosteroide, vključno z deksametazonom, so dajali skupaj s kemoterapijo pri 55 % bolnikov. Primarni kriterij učinkovitosti je bil popolni odziv v akutni fazi prvega ciklusa kemoterapije, ki so ga definirali kot brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez dodatnega zdravila v prvih 24 urah po začetku kemoterapije. Učinkovitost je temeljila na prikazu ne-manjvrednosti intravenskega palonosetrona v primerjavi z intravenskim ondansetronom. Kriteriji ne-manjvrednosti so bili izpolnjeni, če je bila spodnja meja 97,5-odstotnega intervala zaupanja (IZ) za razliko med pogostnostjo popolnega odziva pri intravenskem palonosetronu in pri intravenskem ondansetronu večja kot -15 %. V skupinah s palonosetronom 10 μg/kg, 20 μg/kg in ondansetronom je bil delež bolnikov s CR^0-24h 54,2 %, 59,4 % in 58,6 %. Ker je bil 97,5-odstotni IZ (stratifikacija prilagojena Mantel-Haenszelovemu testu) razlike v CR^0-24h med palonosetronom 20 μg/kg in ondansetronom [-11,7 %, 12,4 %], je bil palonosetron v odmerku 20 μg/kg ne-manjvreden ondansetronu.

Medtem ko je ta študija pokazala, da je pri pediatričnih bolnikih za preprečevanje navzee in bruhanja, ki ju povzroča kemoterapija, potreben večji odmerek palonosetrona kot pri odraslih, se varnostni profil sklada z uveljavljenim profilom pri odraslih (glejte poglavje 4.8). Farmakokinetične informacije so navedene v poglavju 5.2.

Preprečevanje pooperativne navzee in bruhanja (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Opravili so dve pediatrični preskušanji. Varnost in učinkovitost palonosetrona i.v. pri enkratnem odmerku 1 μg/kg in 3 μg/kg so primerjali v klinični študiji s 150 bolniki v naslednjih starostnih skupinah: > 28 dni do 23 mesecev (7 bolnikov), 2 do 11 let (96 bolnikov) in 12 do 16 let (47 bolnikov) z elektivno operacijo. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo varnostnih pomislekov. Razmerje bolnikov brez bruhanja v 0–72 urah po operaciji je bilo podobno pri uporabi palonosetrona 1 μg/kg (88 %) in 3 μg/kg (84 %).

Drugo pediatrično preskušanje je bila multicentrična, dvojno slepa, dvojno zakrita randomizirana študija ne-manjvrednosti s paralelnimi skupinami, aktivnimi kontrolami in enkratnim odmerkom, v kateri so primerjali i.v. palonosetron (1 μg/kg, največji odmerek 0,075 mg) z i.v. ondansetronom. Sodelovalo je vsega skupaj 670 pediatričnih kirurških bolnikov, starih od 30 dni do 16,9 let. Primarni kriterij učinkovitosti, popolni odziv (CR: brez bruhanja, brez siljenja na bruhanje in brez dodatnega antiemetičnega zdravila) med prvimi 24 urami po operaciji je doseglo 78,2 % bolnikov v skupini s palonosetronom in 82,7 % bolnikov v skupini z ondansetronom. Ob vnaprej določeni meji ne-manjvrednosti, ki je bila -10 %, je bil Mantel-Haenszelov statistični ne-manjvrednostni interval zaupanja s prilagojeno stratifikacijo za razliko v primarnem kriteriju, popolnem odzivu (CR), [-10,5, 1,7 %], kar pomeni, da ne-manjvrednost ni bila dokazana. V nobeni skupini zdravljenja ni bilo novih varnostnih pomislekov.

Za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2.

Absorpcija

Po intravenskem dajanju sledi prvotnemu padcu plazemske koncentracije počasno izločanje iz telesa s srednjim končnim razpolovnim časom izločanja približno 40 ur. Srednja najvišja plazemska koncentracija (C^max) in površina pod krivuljo (AUC^0-∞) sta običajno v območju odmerka 0,3–90 μg/kg pri zdravih preiskovancih in bolnikih z rakom večinoma proporcionalna odmerku.

Po intravenskem dajanju palonosetrona v odmerku 0,25 mg vsak drugi dan je po 3 odmerkih pri 11 bolnikih z rakom mod koncentracija v plazmi od 1. do 5. dne povprečno (± SD) zrasla za 42 ± 34 %. Po intravenskem dajanju palonosetrona 12 zdravim preiskovancem v odmerku 0,25 mg enkrat na dan 3 dni je koncentracija palonosetrona v plazmi od 1. do 3. dne povprečno (± SD) zrasla za 110 ± 45 %.

Farmakokinetične simulacije kažejo, da je bila celotna izpostavljenost (AUC^0-∞) po 0,25 mg intravenskega palonosetrona, danega enkrat na dan 3 zaporedne dni, podobna kot po enkratnem intravenskem odmerku 0,75 mg, čeprav je bila C^max enkratnega odmerka 0,75 mg višja.

Porazdelitev

Palonosetron se v priporočenem odmerku v veliki meri porazdeli v telesu, z volumnom porazdelitve približno 6,9 do 7,9 l/kg. Približno 62 % palonosetrona je vezanega na plazemske proteine.

Biotransformacija

Palonosetron se iz telesa izloča po dveh poteh. Približno 40 % se ga izloči preko ledvic, 50 % pa se ga presnovi v dva primarna presnovka, ki imata manj kot 1 % aktivnosti antagonista receptorja 5-HT3 palonosetrona. Študije presnove in vitro so pokazale, da so v presnovo palonosetrona vključeni CYP2D6 in v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2 izoencimi. Vendar pa klinični farmakokinetični parametri niso pomembno različni med tistimi, ki slabo in tistimi, ki dobro presnavljajo CYP2D6 substrate. Palonosetron pri klinično pomembnih koncentracijah ne zavira ali inducira izoencimov citokrom P450.

Izločanje

Po enkratnem intravenskem odmerku 10 mikrogramov/kg [¹⁴C]-palonosetrona, se 80 % odmerka v 144 urah izloči v urinu, kjer je 40 % danega odmerka palonosetrona aktivna nespremenjena učinkovina. Po enkratnem intravenskem bolusu danem zdravim preiskovancem je očistek palonosetrona 173 ± 73 ml/min in ledvični očistek 53 ± 29 ml/min. Zaradi nizkega očistka in velikega volumna porazdelitve je končni razpolovni čas izločanja v plazmi približno 40 ur. Deset odstotkov bolnikov ima srednji končni razpolovni čas izločanja večji od 100 ur.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Starejši

Starost ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Odmerjanja pri starejših bolnikih ni treba prilagajati.

Spol

Spol bolnika ne vpliva na farmakokinetiko palonosetrona. Odmerjanja glede na spol bolnika ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Farmakokinetične podatke o enkratnem odmerku i.v. danega palonosetrona so pridobili iz podskupine pediatričnih bolnikov z rakom (n = 280), ki so prejeli 10 μg/kg ali 20 μg/kg. Ko so odmerek povečali z 10 μg/kg na 20 μg/kg, so opazili odmerku sorazmerno zvišanje povprečne AUC. Po intravenski infuziji palonosetrona v enkratnem odmerku 20 μg/kg so bile najvišje koncentracije v plazmi (C^T) na koncu 15-minutne infuzije v vseh starostnih skupinah zelo spremenljive, so se pa nagibale k temu, da bi bile nižje pri bolnikih, mlajših od 6 let, kot pri starejših pediatričnih bolnikih. Srednji razpolovni čas v vseh starostnih skupinah skupaj je bil 29,5 ure, v posameznih starostnih skupinah pa je bil po dajanju 20 μg/kg v mejah od okrog 20 do 30 ur.

Celotni telesni očistek (l/h/kg) pri bolnikih, starih 12 do 17 let, je bil podoben kot pri zdravih preiskovancih. V volumnu porazdelitve, izraženem v l/kg, ni očitnih razlik.

Preglednica 4: Farmakokinetični parametri pri pediatričnih bolnikih z rakom po intravenski infuziji palonosetrona s hitrostjo 20 µg/kg v času 15 min in pri odraslih bolnikih z rakom, ki so prejeli odmerka 3 in 10 µg/kg palonosetrona v obliki intravenskega bolusa.

^a FK parametri so izraženi kot geometrična sredina (CV), razen T½, ki so mediane vrednosti.

b FK parametri so izraženi kot aritmetična sredina (SD).

c Očistek in volumen porazdelitve pri pediatričnih bolnikih sta bila izračunana za skupino, združeno iz skupin z odmerkoma 10 μg/kg in 20 μg/kg, popravljeni za telesno maso. Pri odraslih sta različni velikosti odmerkov navedeni v glavi stolpcev.

d Vss je naveden za pediatrične bolnike z rakom, Vz pa je naveden za odrasle bolnike z rakom.

Ledvična okvara

Blaga do zmerna ledvična okvara bistveno ne vpliva na farmakokinetične parametre palonosetrona. Huda ledvična okvara zniža ledvični očistek, vendar je celotni očistek pri teh bolnikih podoben zdravim preiskovancem. Odmerjanja pri bolnikih z ledvično insuficienco ni treba prilagajati. Za bolnike na hemodializi ni farmakokinetičnih podatkov.

Jetrna okvara

Jetrna okvara v primerjavi z zdravimi preiskovanci ne vpliva pomembno na celotni očistek palonosetrona. Čeprav sta končni razpolovni čas izločanja in povprečna sistemska izpostavljenost povečana pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, odmerka ni treba zmanjšati.

manitol (E421) dinatrijev edetat natrijev citrat (E331)

citronska kislina monohidrat (E330) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) (E507) voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Po odprtju viale zdravilo takoj uporabite in vso neuporabljeno raztopino zavrzite.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Viala iz stekla tipa I s sivim zamaškom iz klorobutilne/butilne gume (obložen s floropolimerom) in aluminijastim pokrovčkom s plastičnim polipropilenskim diskom.

Na voljo je pakiranje z 1 vialo, ki vsebuje 5 ml raztopine.

Pred uporabo je treba raztopino vizualno pregledati. Uporabi se lahko le bistro, brezbarvno raztopino brez delcev.

Za enkratno uporabo, vso neuporabljeno raztopino zavrzite.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.