Combolly 500 mg/20 mg tablete s prirejenim sproščanjem

Zdravilo Combolly je indicirano za simptomatsko zdravljenje odraslih bolnikov z osteoartritisom, revmatoidnim artritisom in ankilozirajočim spondilitisom, pri katerih obstaja tveganje za nastanek razjed na želodcu in/ali dvanajstniku med zdravljenjem z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID - Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug), in ki jim zdravljenje z manjšimi odmerki naproksena ali drugih NSAID ne zadošča.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 1 tableta (500 mg/20 mg) dvakrat na dan.

Neželene učinke naproksena je mogoče omejiti na najmanjšo mero z uporabo najmanjšega učinkovitega odmerka najkrajši možni čas (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z NSAID je treba razmisliti o manjšem odmerku naproksena ali drugega nesteroidnega protivnetnega zdravila. V ta namen so na voljo monokomponentna zdravila. Če celotni dnevni odmerek 1000 mg naproksena (500 mg dvakrat na dan) ni ustrezen, je treba uporabiti zdravilo z manjšo jakostjo naproksena ali z drugim NSAID, v kombinaciji dveh monokomponentnih zdravil.

Zdravljenje mora pri bolniku dosegati individualno zastavljene cilje. Zdravljenje je treba redno ocenjevati in ga prekiniti, če ni opazne koristi, ali če se pojavi poslabšanje.

Ker je sproščanje naproksena iz gastrorezistentne plasti tablete upočasnjeno (3 - 5 ur), zdravilo

Combolly ni namenjeno za hitro lajšanje akutnih bolečinskih stanj (npr. zobobola). Mogoče pa je z zdravilom Combolly zdraviti poslabšanja (»razplamtenje«) osteoartritisa, revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa.

Posebne populacije

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je treba zdravilo Combolly uporabljati previdno, delovanje ledvic pa je treba natančno kontrolirati. Pretehtati je treba zmanjšanje celotnega dnevnega odmerka naproksena (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če celotni dnevni odmerek 1000 mg naproksena (500 mg dvakrat na dan) ni ustrezen, je treba uporabiti drugo zdravilo z manjšo jakostjo naproksena ali druge NSAID v obliki nefiksne kombinacije; poleg tega je treba ponovno oceniti potrebo po nadaljevanju gastroprotektivnega zdravljenja.

Zdravilo Combolly je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina

< 30 ml/minuto), ker so pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih na dializi ugotovili kopičenje presnovkov naproksena (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je treba zdravilo Combolly uporabljati previdno in delovanje jeter je treba natančno kontrolirati. Pretehtati je treba zmanjšanje celotnega dnevnega odmerka naproksena (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Če celotni dnevni odmerek 1000 mg naproksena (500 mg dvakrat na dan) ni ustrezen, je treba uporabiti kombinacijo dveh monokomponentnih zdravil, z manjšo jakostjo naproksena ali drugim NSAID; poleg tega je treba ponovno oceniti potrebo po nadaljevanju gastroprotektivnega zdravljenja.

Zdravilo Combolly je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejše osebe (> 65 let)

Pri starejših osebah obstaja večje tveganje za resne posledice neželenih učinkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Če celotni dnevni odmerek 1000 mg naproksena (500 mg dvakrat na dan) ni ustrezen (npr. pri starejših osebah z okvarjenim delovanjem ledvic ali majhno telesno maso), je treba uporabiti drugo zdravilo z manjšo jakostjo naproksena ali druge NSAID v obliki kombinacije monokomponentnih zdravil; poleg tega je treba ponovno oceniti potrebo po nadaljevanju gastroprotektivnega zdravljenja.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Combolly pri otrocih v starosti od 0 do 18 let nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Tablete zdravila Combolly je treba zaužiti cele z vodo in se jih ne sme lomiti, gristi ali drobiti. Zdravilo Combolly je priporočljivo vzeti vsaj 30 minut pred jedjo (glejte poglavje 5.2).

• preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali preobčutljivost za substituirane benzimidazole

• anamneza astme, urtikarije ali alergijskih reakcij po uporabi acetilsalicilne kisline ali drugih NSAID (glejte poglavje 4.4)

• tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6)

• huda okvara jeter (npr. Child-Pugh C)

• hudo srčno popuščanje

• huda okvara ledvic

• aktivna peptična razjeda (glejte poglavje 4.4, učinki na gastrointestinalni trakt, Naproksen)

• gastrointestinalna krvavitev, cerebrovaskularna krvavitev ali druge hemoragične motnje (glejte poglavje 4.4, Hematološki učinki)

• zdravila Combolly se ne sme uporabljati sočasno z atazanavirjem in nelfinavirjem (glejte poglavji 4.4 in 4.5)

Splošno

Kombinaciji zdravila Combolly in NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2, se je treba izogibati zaradi kumulativnega tveganja za resne neželene učinke, povezane z NSAID. Zdravilo Combolly se lahko uporablja z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline (glejte tudi poglavje 4.5).

Neželene učinke je mogoče omejiti na najmanjšo mero z uporabo najmanjšega učinkovitega odmerka v najkrajšem obdobju, ki je potrebno za obvladanje simptomov (glejte poglavje 4.2 ter tveganja za prebavila in kardiovaskularni sistem, spodaj).

Za preprečitev čezmernega zdravljenja mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, glede na posameznikovo tveganje in upoštevaje značilnosti in izrazitost zdravljene osnovne bolezni, v klinično smiselnih intervalih oceniti, ali bi za zadostno obvladanje bolečine zadoščali manjši odmerki NSAID v obliki kombinacije monokomponentnih zdravil.

Če celotni dnevni odmerek 1000 mg naproksena (500 mg dvakrat na dan) ni ustrezen, je treba uporabiti alternativno zdravljenje z manjšo jakostjo naproksena ali drugega NSAID v obliki kombinacije monokomponentnih zdravil; poleg tega je treba ponovno oceniti potrebo po nadaljevanju gastroprotektivnega zdravljenja.

Med dejavniki tveganja za gastrointestinalne zaplete, povezane z NSAID, so visoka starost, sočasna uporaba antikoagulantov, kortikosteroidov, drugih NSAID, vključno z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline, kardiovaskularne bolezni, ki bolnika zelo prizadenejo, okužba s Helicobacter pylori in anamneza razjed na želodcu in/ali dvanajstniku in krvavitev v zgornjih prebavilih.

Pri bolnikih, ki imajo katero od naslednjih bolezni, se sme naproksen uporabiti le po natančni oceni razmerja med koristjo in tveganjem:

• akutne porfirije,

• sistemski eritematozni lupus ali mešano bolezen vezivnega tkiva, saj so bili pri teh bolnikih opisani redki primeri aseptičnega meningitisa.

Dolgotrajno zdravljeni bolniki (zlasti tisti, ki zdravilo jemljejo več kot 1 leto) potrebujejo redne kontrole. Starejši

Naproksen: Pri starejših osebah je pogostnost neželenih učinkov večja, zlasti krvavitev in perforacij v

prebavilih, ki so lahko smrtne (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Esomeprazol v zdravilu Combolly zmanjša incidenco razjed pri starejših osebah.

Učinki na gastrointestinalni trakt

Naproksen: Pri vseh NSAID so opisane krvavitve, razjede ali perforacije v prebavilih, ki so lahko smrtne, in se pojavijo kadarkoli med zdravljenjem, lahko z opozorilnimi simptomi ali brez njih, z anamnezo resnih gastrointestinalnih dogodkov ali brez nje.

Tveganje krvavitve, razjede ali perforacije v prebavilih z NSAID je večje z večjimi odmerki NSAID, pri bolnikih z anamnezo razjed, zlasti če jih je kot zaplet spremljala krvavitev ali perforacija (glejte poglavje 4.3), in pri starejših osebah. Ti bolniki morajo zdravljenje začeti z najmanjšim odmerkom, ki je na voljo.

Pri takšnih bolnikih pride v poštev kombinirano zdravljenje z zaščitnimi učinkovinami (npr. z mizoprostolom ali zaviralci protonske črpalke). To velja tudi za bolnike, ki potrebujejo sočasno nizkoodmerno zdravljenje z acetilsalicilno kislino ali drugimi zdravili, ki lahko povečajo ogroženost prebavil (glejte spodaj in 4.5). Esomeprazol, sestavila zdravila Combolly, je zaviralec protonske črpalke. Bolniki (še zlasti starejši bolniki) z anamnezo toksičnih učinkov na prebavilih morajo zdravniku povedati za vse neobičajne trebušne simptome, še posebej pa za krvavitev v prebavilih, še posebej v prvih obdobjih zdravljenja.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki prejemajo NSAID sočasno z zdravili, ki bi lahko povečala tveganje za nastanek razjed ali krvavitev, npr. s peroralnimi kortikosteroidi, antikoagulanti, kakršen je varfarin, selektivnimi zaviralci privzema serotonina ali zaviralci agregacije trombocitov, kakršna je acetilsalicilna kislina (za informacije o uporabi zdravila Combolly z nizkoodmerno acetilsalicilno kislino glejte poglavje 4.5).

V preskušanjih z zdravilom Combolly niso raziskovali zapletov razjed, kot so krvavitev, perforacija in obstrukcija.

Če se med zdravljenjem z zdravilom Combolly pojavi krvavitev ali razjeda v prebavilih, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Nesteroidna protivnetna zdravila je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo bolezni prebavil (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen), ker se te bolezni lahko poslabšajo (glejte poglavje 4.8, Neželeni učinki).

Esomeprazol: V primeru katerihkoli zaskrbljujočih simptomov (npr. močnega nenamernega hujšanja, ponavljajočega se bruhanja, disfagije, hematemeze ali melene) in pri sumu na razjedo na želodcu ali ugotovljeni razjedi na želodcu je treba izključiti maligno bolezen. Zdravljenje z magnezijevim esomeprazolatom namreč lahko ublaži simptome in zapozni postavitev diagnoze.

Dispepsija se še vedno lahko pojavi kljub dodatku esomeprazola v kombinirani tableti (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zaviralci protonske črpalke lahko rahlo poveča tveganje okužb gastrointestinalnega trakta, npr. z bakterijami, kakršne so Salmonella in Campylobacter (glejte poglavje 5.1)

Tako kot vsa zdravila, ki zavirajo kislino, lahko tudi esomeprazol zaradi hipo- ali aklorhidrije zmanjša absorpcijo vitamina B12 (cianokobalamina). To je treba upoštevati pri bolnikih z zmanjšano telesno zalogo vitamina B12 ali dejavniki tveganja za zmanjšano absorpcijo tega vitamina, ki prejemajo dolgotrajno zdravljenje.

Kardiovaskularni in cerebrovaskularni učinki

Naproksen: Bolnikom z anamnezo hipertenzije in/ali blagega do zmernega srčnega popuščanja je treba ustrezno svetovati in jih spremljati, kajti med zdravljenjem z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili so opisani zastajanje tekočine in edemi.

Klinična preskušanja in epidemiološki podatki kažejo, da lahko uporabo koksibov in nekaterih NSAID (zlasti v velikih odmerkih in med dolgotrajnim zdravljenjem) spremlja majhno povečanje tveganja za arterijske trombotične dogodke (npr. miokardni infarkt ali možganska kap). Podatki sicer kažejo, da je uporaba naproksena (1000 mg na dan) morda povezana z manjšim tveganjem, a določenega tveganja ni mogoče izključiti.

Bolnike z neurejeno hipertenzijo, srčnim popuščanjem, razvito ishemično boleznijo srca, boleznijo perifernih arterij in/ali cerebrovaskularno boleznijo je dovoljeno zdraviti z naproksenom le po natančnem preudarku. Podoben preudarek je potreben pred uvedbo dolgotrajnega zdravljenja bolnikov z

dejavniki tveganja za kardiovaskularne dogodke (npr. s hipertenzijo, hiperlipidemijo, sladkorno boleznijo, kajenjem).

Učinki na ledvice

Naproksen: Dolgotrajna uporaba NSAID je povzročila ledvično papilarno nekrozo in druge okvare ledvic. Toksične učinke na ledvice so ugotovili tudi pri bolnikih, pri katerih imajo prostaglandini kompenzacijsko vlogo pri vzdrževanju perfuzije ledvic. Pri takšnih bolnikih lahko uporaba NSAID zmanjša nastajanje prostaglandinov sorazmerno z velikostjo odmerka in sekundarno zmanjša krvni pretok v ledvicah, to pa lahko sproži manifestno dekompenzacijo ledvic. Tveganje je največje pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, hipovolemijo, srčnim popuščanjem, motenim delovanjem jeter, pomanjkanjem soli, uporabnikih diuretikov in zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE) ali antagonistov receptorjev angiotenzina II ter pri starejših bolnikih. Prenehanju zdravljenja z NSAID običajno sledi okrevanje do stanja pred zdravljenjem (glejte tudi spodaj in poglavji 4.2 in 4.5).

Pri bolnikih, ki so jemali zdravila, ki vsebujejo esomeprazol in naproksen so opazili akutni tubulointersticijski nefritis (TIN). Pojavi se lahko kadarkoli med zdravljenjem z zdravilom Combolly (glejte poglavje 4.8).

Akutni tubulointersticijski nefritis lahko napreduje v odpoved ledvic.

V primeru suma na TIN je treba zdravljenje z zdravilom Combolly ustaviti in nemudoma začeti ustrezno zdravljenje.

Uporaba pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic

Naproksen in njegovi presnovki se v veliki meri (95 %) odstranijo z izločanjem v urinu preko glomerulne filtracije. Zato je treba naproksen pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic uporabljati zelo previdno, priporočljivo je kontrolirati kreatinin v serumu in/ali očistek kreatinina. Zdravilo Combolly je kontraindicirano pri bolnikih, ki imajo izhodiščni očistek kreatinina manj kot 30 ml/minuto (glejte poglavje 4.3).

Naproksen je v veliki meri vezan na beljakovine, zato hemodializa ne zmanjša njegove koncentracije v plazmi.

Nekaterim bolnikom je treba pred zdravljenjem z zdravilom Combolly in med zdravljenjem oceniti delovanje ledvic. To še posebej velja za bolnike s poslabšanim ledvičnim pretokom krvi zaradi pomanjkanja zunajceličnega volumna, ciroze jeter, omejitve natrija, srčnega popuščanja ali obstoječe bolezni ledvic. V to skupino lahko spadajo tudi nekateri starejši bolniki, pri katerih je mogoče pričakovati okvarjeno delovanje ledvic, in bolniki, ki prejemajo diuretike, zaviralce ACE ali antagoniste receptorjev angiotenzina II. Da bi pri teh bolnikih preprečili možnost čezmernega kopičenja presnovkov naproksena, pride v poštev zmanjšanje dnevnega odmerka.

Učinki na jetra

Bolnikom, ki prejemajo NSAID, se lahko pojavijo mejna zvišanja enega ali več jetrnih testov. Jetrne nepravilnosti so lahko posledica preobčutljivosti, ne neposredne toksičnosti. Opisani so bili redki primeri hudih jetrnih reakcij, vključno z zlatenico ter smrtnim fulminantnim hepatitisom, nekrozo jeter in odpovedjo jeter, v nekaterih primerih s smrtnim izidom.

Hepatorenalni sindrom

Uporaba NSAID je lahko pri bolnikih s hudo cirozo jeter povezana z akutno odpovedjo ledvic. Ti bolniki imajo hkrati pogosto tudi koagulopatijo zaradi nezadostnega nastajanja faktorjev strjevanja krvi.

Antiagregacijski učinki naproksena lahko pri teh bolnikih dodatno povečajo tveganje hudih krvavitev.

Hematološki učinki

Naproksen: Bolnike, ki imajo motnje strjevanja krvi ali prejemajo zdravila, ki zmotijo hemostazo, je treba med uporabo zdravil z naproksenom natančno spremljati.

Pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve in bolnikih na polnem antikoagulantnem zdravljenju (npr. z derivati dikumarola) lahko obstaja večje tveganje za krvavitev, če sočasno dobijo zdravila, ki vsebujejo naproksen (glejte poglavje 4.5).

Naproksen zmanjša agregacijo trombocitov in podaljša čas krvavitve. Ta učinek je treba upoštevati pri določanju časa krvavitve.

Če se pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Combolly, kjerkoli pojavi aktivna in klinično pomembna krvavitev, je treba zdravljenje prekiniti.

Učinki na oči

Naproksen: Zaradi neželenih očesnih učinkov, ugotovljenih v študijah NSAID na živalih, je v primeru kakršnekoli spremembe ali motnje vida priporočljivo opraviti oftalmološki pregled.

Dermatološki učinki

Naproksen: V povezavi z uporabo NSAID so v obdobju trženja poročali o hudih kožnih reakcijah, nekaterih s smrtnim izidom, med njimi o eksfoliativnem dermatitisu, Stevens-Johnsonovemu sindromu (SJS), toksični epidermalni nekrolizi (TEN) in reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), ki so lahko življenje ogrožajoči ali smrtni (glejte poglavje 4.8). Kot kaže, je tveganje za pojav teh reakcij največje na začetku zdravljenja; večinoma se pojavijo v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, ki so se zdravili z NSAID so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). Če se pojavijo simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje z zdravilom Combolly takoj prekiniti. Če se je pri bolniku pojavil SJS ali TEN ali DRESS, se zdravljenja z zdravilom Combolly ne sme ponovno začeti in ga je treba trajno prekiniti ob prvem pojavu kožnega izpuščaja, lezij na sluznicah ali v primeru katerega koli drugega znaka preobčutljivosti.

Esomeprazol: zaviralci protonske črpalke so povezani z zelo redkimi primeri subakutnega kožnega eritematoznega lupusa (SCLE). Če se pojavijo lezije, zlasti na soncu izpostavljenih delih kože, in če jih spremlja artralgija, mora bolnik nemudoma poiskati zdravniško pomoč, zdravnik pa mora razmisliti o prenehanju jemanja zdravila Combolly. SCLE po predhodnem zdravljenju z zaviralcem protonske črpalke lahko poveča tveganje za SCLE pri drugih zaviralcih protonske črpalke.

Anafilaktične (anafilaktoidne) reakcije

Naproksen: Pri občutljivih posameznikih se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije. Anafilaktične (anafilaktoidne) reakcije se lahko pojavijo tako pri bolnikih, ki imajo v anamnezi preobčutljivost po izpostavljenosti acetilsalicilni kislini, drugim NSAID ali zdravilom z naproksenom, kot pri bolnikih brez takšne anamneze. Pojavijo se lahko tudi pri osebah, ki imajo v anamnezi angioedem, bronhospastično reaktivnost (npr. astma), rinitis in nosne polipe.

Obstoječa astma

Naproksen: Uporaba acetilsalicilne kisline pri bolnikih z astmo, občutljivo na acetilsalicilno kislino, je bila povezana s hudim bronhospazmom, ki je lahko smrten. Pri takšnih bolnikih je bila opisana navzkrižna reaktivnost (vključno z bronhospazmom) med acetilsalicilno kislino in drugimi NSAID. Zato zdravila Combolly ne smejo dobiti bolniki s to obliko občutljivosti za acetilsalicilno kislino (glejte poglavje 4.3), pri bolnikih z obstoječo astmo pa je zdravilo Combolly treba uporabljati previdno.

Vnetje

Naproksen: Antipiretično in protivnetno delovanje naproksena lahko zmanjša povišano telesno temperaturo in druge znake vnetja in tako zmanjša njihov diagnostični pomen.

Plodnost žensk

Zdravilo Combolly lahko poslabša plodnost žensk, tako kot vsa zdravila, ki zavirajo

ciklooksigenazo/sintezo prostaglandinov. Zato ni priporočljivo za ženske, ki poskušajo zanositi. Pri ženskah, ki imajo težave z zanositvijo ali opravljajo preiskave zaradi neplodnosti, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila Combolly (glejte poglavje 4.6).

Kombinacija z drugimi zdravili:

Atazanavirja ni priporočljivo uporabljati hkrati z zaviralci protonske črpalke (glejte poglavje 4.5). Če se sočasni uporabi atazanavirja in zaviralca protonske črpalke ni mogoče izogniti, sta priporočljiva natančen klinični nadzor (npr. virusnega bremena) ter povečanje odmerka atazanavirja na 400 mg s 100 mg ritonavirja; ne smemo preseči odmerka 20 mg esomeprazola, zato se zdravila Combolly ne sme uporabljati sočasno z atazanavirjem (glejte poglavje 4.3).

Esomeprazol je zaviralec CYP2C19. Na začetku in na koncu zdravljenja z esomeprazolom je treba upoštevati možnost interakcij z zdravili, ki se presnavljajo s CYP2C19. Opazili so interakcijo med klopidogrelom in esomeprazolom (glejte poglavje 4.5). Klinični pomen te interakcije je negotov. Zaradi previdnosti naj esomeprazola in klopidogrela ne bi uporabljali sočasno.

Hipomagneziemija

Pri bolnikih, ki so vsaj tri mesece – v večini primerov pa eno leto – prejemali zaviralce protonske črpalke (ZPČ), kakršen je esomeprazol, je bila opisana huda hipomagneziemija. Pojavijo se lahko resni znaki hipomagneziemije, npr. utrujenost, tetanija, delirij, konvulzije, omotica in prekatne motnje srčnega ritma, vendar se lahko začnejo postopoma in ostanejo prezrti. Pri večini prizadetih bolnikov se je hipomagneziemija izboljšala po nadomeščanju magnezija in prenehanju uporabe ZPČ. Bolnikom, pri katerih je mogoče pričakovati dolgotrajno zdravljenje, in bolnikom, ki jemljejo ZPČ skupaj z digoksinom ali zdravili, ki lahko povzročijo hipomagneziemijo (npr. diuretiki), je priporočljivo izmeriti koncentracijo magnezija pred začetkom zdravljenja z ZPČ in jo med zdravljenjem redno kontrolirati.

Zlomi kosti

Zaviralci protonske črpalke, zlasti če so uporabljeni v velikih odmerkih in dolgo časa (> 1 leto), lahko zmerno povečajo tveganje za zlom kolka, zapestja in hrbtenice, predvsem pri starejših osebah in v prisotnosti drugih znanih dejavnikov tveganja. Opazovalne študije kažejo, da lahko zaviralci protonske črpalke povečajo celotno tveganje za zlome za 10 – 40 %. Nekaj tega povečanja je lahko posledica drugih dejavnikov tveganja. Bolniki s tveganjem za osteoporozo morajo biti deležni oskrbe v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami ter morajo uživati dovolj vitamina D in kalcija.

Vpliv na laboratorijske teste

Zvišana raven kromogranina A (CgA) lahko moti preiskave nevroendokrinih tumorjev. Da bi se izognili temu vplivu, je treba zdravljenje z zdravilom Combolly prekiniti vsaj 5 dni pred meritvami CgA (glejte poglavje 5.1). Če se vrednosti CgA in gastrina po začetni meritvi ne vrnejo v referenčno območje, je treba meritve ponoviti 14 dni po prenehanju zdravljenja z zaviralci protonske črpalke.

Laktoza

Zdravilo Combolly vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze, ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Combolly vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Kontraindikacije za sočasno uporabo (glejte poglavje 4.3)

Protiretrovirusna zdravila

Opisano je, da omeprazol, racemat D + S omeprazola (esomeprazol), medsebojno deluje z nekaterimi protiretrovirusnimi zdravili. Klinični pomen in mehanizmi teh interakcij niso vedno znani. Zvišanje

želodčnega pH med zdravljenjem z omeprazolom lahko spremeni absorpcijo protiretrovirusnih zdravil. Drugi možni mehanizmi interakcij so prek CYP2C19. Opisano je, da se je med sočasno uporabo z omeprazolom zmanjšala serumska koncentracija nekaterih protiretrovirusnih zdravil, npr. atazanavirja in nelfinavirja. Sočasna uporaba omeprazola (40 mg enkrat na dan) s 300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja je pri zdravih prostovoljcih bistveno zmanjšala izpostavljenost atazanavirju (približno 75 % zmanjšanje AUC, Cmax in Cmin). Povečanje odmerka atazanavirja na

400 mg ni izravnalo vpliva omeprazola na izpostavljenost atazanavirju. Sočasna uporaba z omeprazolom (40 mg na dan) je povprečno AUC, Cmax in Cmin nelfinavirja zmanjšala za 36–39 %, povprečno AUC, Cmax in Cmin farmakološko aktivnega presnovka M8 pa za 75–92 %.

Za druga protiretrovirusna zdravila, npr. sakvinavir, je bila opisana povečana koncentracija v serumu. Koncentracija nekaterih protiretrovirusnih zdravil v serumu pa se med sočasno uporabo z omeprazolom ni spremenila.

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Combolly in atazanavirjem niso izvedli. Zaradi podobnih farmakodinamičnih učinkov in farmakokinetičnih značilnosti omeprazola in esomeprazola se sočasno uporabo atazanavirja in nelfinavirja z esomeprazolom odsvetuje, sočasna uporaba zdravila Combolly pa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Previdnost pri sočasni uporabi

Drugi analgetiki vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze 2

Sočasni uporabi dveh ali več nesteroidnih protivnetnih zdravil se je treba izogibati, ker lahko poveča tveganje neželenih učinkov, zlasti gastrointestinalnih razjed in krvavitev. Sočasna uporaba zdravila Combolly in drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil, razen acetilsalicilne kisline v nizkih odmerkih (≤ 325 mg/dan), ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Acetilsalicilna kislina

Zdravilo Combolly se lahko uporablja sočasno z nizkoodmernim (≤ 325 mg/dan) zdravljenjem z acetilsalicilno kislino. V kliničnih preskušanjih pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Combolly v kombinaciji z nizkoodmerno acetilsalicilno kislino, ni bilo več razjed na želodcu kot pri bolnikih, ki so jemali samo zdravilo Combolly (glejte poglavje 5.1). Toda sočasna uporaba acetilsalicilne kisline in zdravila Combolly lahko vseeno poveča tveganje hudih neželenih učinkov (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Klinični farmakodinamski podatki kažejo, da lahko sočasna uporaba naproksena, ki traja več kot en dan zaporedoma, zavira učinek nizkoodmerne acetilsalicilne kisline na aktivnost trombocitov, ta zavora pa lahko traja do več dni po prenehanju zdravljenja z naproksenom. Klinični pomen tega medsebojnega delovanja ni znan.

Takrolimus

Tako kot pri vseh NSAID obstaja tveganje za nefrotoksičnost, če je naproksen uporabljen sočasno s takrolimusom. Poročali so, da sočasna uporaba esomeprazola zviša koncentracijo takrolimusa v serumu. Med zdravljenjem z zdravilom Combolly je treba pogosteje kontrolirati koncentracijo takrolimusa in delovanje ledvic (očistek kreatinina), odmerek takrolimusa pa prilagoditi, če je treba.

Ciklosporin

Tako kot z vsemi NSAID, je potrebna previdnost v primeru sočasne uporabe ciklosporina, ker obstaja večje tveganje nefrotoksičnosti.

Diuretiki

Klinične študije in opažanja v obdobju trženja so pokazala, da lahko NSAID pri nekaterih bolnikih zmanjšajo natriuretični učinek furosemida in tiazidov. Ta odziv so pripisali zavrtju ledvične sinteze prostaglandinov. Med sočasnim zdravljenjem z NSAID je treba te bolnike natančno spremljati glede znakov odpovedi ledvic in za preverjanje diuretične učinkovitosti (glejte poglavje 4.4).

Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI)

Sočasna uporaba NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, in selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina poveča tveganje krvavitev v prebavilih (glejte poglavje 4.4).

Kortikosteroidi

Med uporabo kortikosteroidov v kombinaciji z NSAID (vključno s selektivnimi zaviralci COX-2) obstaja večje tveganje krvavitev v prebavilih. Pri sočasni uporabi NSAID in kortikosteroidov je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci ACE/antagonisti receptorjev angiotenzina II

Poročila navajajo, da lahko NSAID zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II. NSAID lahko tudi povečajo tveganje za okvaro ledvic, povezano z uporabo zaviralcev ACE ali antagonistov receptorjev angiotenzina II. Kombinacijo NSAID in zaviralcev ACE ali antagonistov receptorjev angiotenzina II je treba pri bolnikih, ki so starejši, hipovolemični ali imajo okvarjeno delovanje ledvic, uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Digoksin

Če so NSAID uporabljeni hkrati s srčnimi glikozidi, kot je digoksin, lahko povečajo koncentracijo srčnih glikozidov v plazmi.

Litij

NSAID so povečali koncentracijo litija v plazmi in zmanjšali ledvični očistek litija. Te učinke so pripisali zavrtju ledvične sinteze prostaglandinov z NSAID. Zato je treba v primeru sočasne uporabe NSAID in litija bolnike natančno spremljati glede znakov toksičnosti litija.

Metotreksat

Pri nekaterih bolnikih so med uporabo skupaj z zaviralci protonske črpalke opazili zvišanje koncentracije metotreksata. Opisano je, da NSAID v živalskem modelu zmanjšajo tubularno sekrecijo metotreksata.

To bi lahko nakazovalo, da lahko tako esomeprazol kot naproksen povečata toksičnost metotreksata. Klinični pomen je verjetno večji pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke metotreksata, in pri bolnikih z motenim delovanjem ledvic. Med sočasno uporabo zdravila Combolly in metotreksata je potrebna previdnost. Med uporabo velikih odmerkov metotreksata je priporočljivo prehodno prenehanje jemanja zdravila Combolly.

Sulfonilsečnine, hidantoini

Naproksen je v veliki meri vezan na albumin v plazmi, zato obstaja teoretična možnost medsebojnih delovanj z drugimi zdravili, vezanimi na albumine, npr. s sulfonilsečninami in hidantoini. Bolnike, ki sočasno prejemajo naproksen in katerega od hidantoinov, sulfonamidov ali sulfonilsečnin, je treba spremljati zaradi morebitne prilagoditve odmerka, če je potrebna.

Klopidogrel

Rezultati študije pri zdravih preiskovancih so pokazali farmakokinetično (FK)/farmakodinamično (FD) medsebojno delovanje med klopidogrelom (300-mg polnilni odmerek/75 mg dnevni vzdrževalni odmerek) in esomeprazolom (40 mg na dan peroralno), ki je zmanjšalo izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela za povprečno 40 % in je posledično zmanjšalo največje zavrtje (z ADP inducirane) agregacije trombocitov za povprečno 14 %.

V študiji pri zdravih preiskovancih se je izpostavljenost aktivnemu presnovku klopidogrela v primeru uporabe fiksnega odmerka kombinacije 20 mg esomeprazola in 81 mg acetilsalicilne kisline skupaj s klopidogrelom zmanjšala za skoraj 40 % v primerjavi z uporabo samega klopidogrela. Največja raven zavrtja (z ADP inducirane) agregacije trombocitov pa je bila pri preiskovancih v obeh skupinah enaka.

Kliničnih študij o medsebojnem delovanju klopidogrela in fiksne kombinacije naproksena in esomeprazola (zdravilo Combolly) niso izvedli.

Opazovalne in klinične študije so dale razhajajoče se podatke o kliničnih posledicah farmakokinetičnega/farmakodinamičnega medsebojnega delovanja esomeprazola in klopidogrela, kar zadeva večje kardiovaskularne dogodke. Zaradi previdnosti naj zdravila Combolly in klopidogrela ne bi uporabljali sočasno (glejte poglavje 4.4).

Antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov

Nesteroidna protivnetna zdravila lahko povečajo učinek peroralnih antikoagulantov (npr. varfarina, dikumarola), heparinov in zaviralcev agregacije trombocitov (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba 40 mg esomeprazola pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom, je pokazala, da so bili časi koagulacije v sprejemljivem razponu, kljub rahlemu povečanju najmanjše plazemske koncentracije v stanju ravnovesja manj aktivnega R-izomera varfarina. Kljub temu so bili v obdobju po začetku trženja opisani primeri klinično pomembnega zvišanja INR pri sočasnem zdravljenju z varfarinom. Ob uvedbi ali končanju zdravljenja z varfarinom ali drugimi kumarinskimi derivati je priporočljivo natančno spremljanje.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta

Naproksen in drugi NSAID lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek propranolola in drugih zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta.

Probenecid

Sočasno uporabljeni probenecid poveča koncentracijo naproksenatnega aniona v plazmi in bistveno podaljša njegovo razpolovni čas.

Zdravila, katerih absorpcija je odvisna od želodčnega pH

Zavrtje želodčne kisline med zdravljenjem z esomeprazolom in drugimi zaviralci protonske črpalke lahko zmanjša ali poveča absorpcijo zdravil, katerih absorpcija je odvisna od pH v želodcu. Tako kot med uporabo drugih zdravil, ki zmanjšajo želodčno kislost, se lahko tudi med uporabo esomeprazola zmanjša absorpcija zdravil, kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol in erlotinib in poveča absorpcija zdravil kot je npr. digoksin. Sočasni uporabi s posakonazolom in erlotinibom se je treba izogniti. Sočasno zdravljenje z omeprazolom (20 mg na dan) in digoksinom je pri zdravih preiskovancih povečalo biološko uporabnosti digoksina za 10 % (do 30 % pri dveh od desetih preiskovancev).

Druge informacije o medsebojnem delovanju z zdravili

Študije, ki so ocenjevale sočasno uporabo esomeprazola z naproksenom (neselektivnim NSAID) ali rofekoksibom (za COX-2 selektivnim NSAID), niso odkrile klinično pomembnih medsebojnih delovanj.

Tako kot velja za druge NSAID, lahko sočasna uporaba holestiramina upočasni absorpcijo naproksena.

Pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba 40 mg esomeprazola povzročila 32 % povečanje AUC (površine pod krivuljo plazemske koncentracije po času) cisaprida in 31 % podaljšanje njegovega razpolovnega časa eliminacije (t1/2), a brez pomembnega povečanja največje koncentracije v plazmi. Rahlo podaljšanje intervala QTc, opaženo po uporabi samega cisaprida, se ni dodatno povečalo, ko je bil cisaprid uporabljen v kombinaciji z esomeprazolom (glejte tudi poglavje 4.4).

Ugotovljeno je, da esomeprazol ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko amoksicilina in kinidina.

Esomeprazol zavira CYP2C19, ki je glavni encim za presnovo esomeprazola. Esomeprazol se presnavlja tudi s CYP3A4. V zvezi s temi encimi je bilo opaženo naslednje:

Sočasna uporaba 30 mg esomeprazola je za 45 % zmanjšala očistek diazepama, ki je substrat CYP2C19. Ni verjetno, da bi bilo to medsebojno delovanje klinično pomembno.

Sočasna uporaba 40 mg esomeprazola je pri bolnikih z epilepsijo zvečala najmanjšo koncentracijo fenitoina v plazmi v stacionarnem stanju za 13 %.

Sočasna uporaba esomeprazola in kombiniranega zaviralca CYP2C19 in CYP3A4, npr. vorikonazola, lahko več kot podvoji izpostavljenost esomeprazolu.

Sočasna uporaba esomeprazola in zaviralca CYP3A4, klaritromicina (500 mg dvakrat na dan) je podvojila izpostavljenost (AUC) esomeprazolu.

Odmerka esomeprazola ni treba prilagoditi v nobenem od teh primerov.

Zdravila, ki inducirajo CYP2C19 ali CYP3A4 ali oba (npr. rifampicin in šentjanževka), lahko zmanjšajo koncentracijo esomeprazola v serumu, ker povečajo njegovo presnovo.

Omeprazol in esomeprazol delujeta kot zaviralca CYP2C19. V navzkrižni študiji je omeprazol, uporabljen v 40 mg odmerkih pri zdravih preiskovancih, povečal Cmax cilostazola za 18 % in njegovo AUC za 26 % ter Cmax enega od njegovih aktivnih presnovkov za 29 % in AUC za 69 %.

Podatki pridobljeni na živalih kažejo, da lahko nesteroidna protivnetna zdravila povečajo tveganje za pojav konvulzij v povezavi s kinolonskimi antibiotiki. Pri bolnikih, ki prejemajo kinolone, lahko obstaja večje tveganje konvulzij.

Vpliv zdravila na laboratorijske preiskave

Naproksen lahko zmanjša agregacijo trombocitov in podaljša čas krvavitve. Ta učinek je treba upoštevati pri določanju časa krvavitve.

Uporaba naproksena lahko povzroči zvišanje vrednosti 17-ketogenih steroidov v urinu zaradi medsebojnega delovanja zdravila in/ali njegovih presnovkov z m-di-nitrobenzenom, ki se uporablja v tem preizkusu. Sicer ne kaže, da bi se pojavili artefakti pri meritvah17-hidroksi-kortikosteroidov (Porter-Silberjev test). Kljub temu naj bi zdravljenje z naproksenom začasno prekinili 72 ur pred preiskavami delovanja nadledvičnih žlez, če bo uporabljen Porter-Silberjev test.

Naproksen lahko vpliva na nekatere urinske preizkuse za določanje 5-hidroksiindolocetne kisline (5HIAA).

Nosečnost

Naproksen:

Zavrtje sinteze prostaglandinov lahko neugodno vpliva na nosečnost in/ali razvoj zarodka oz. ploda. Podatki epidemioloških študij kažejo večje tveganje za spontane splave, srčne napake in gastroshizo po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Absolutno tveganje za kardiovaskularne malformacije se je povečalo z manj kot 1 % na približno 1,5 %. Tveganje se verjetno povečuje z odmerkom in trajanjem zdravljenja. Pri živalih uporaba zaviralca sinteze prostaglandinov poveča pred- in postimplantacijske izgube in embrio-fetalno smrtnost. Poleg tega so med uporabo zaviralcev sinteze prostaglandinov v obdobju organogeneze ugotovili večjo incidenco različnih malformacij, vključno z malformacijami srca in ožilja (glejte poglavje 5.3).

Ženske, ki poskušajo zanositi, in nosečnice v prvem in drugem trimesečju nosečnosti ne smejo dobiti zdravila Combolly, razen če možna korist za bolnico odtehta možno tveganje za plod. Od 20. tedna nosečnosti naprej lahko uporaba zdravila Combolly povzroči oligohidramnij, ki je posledica motenj delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po začetku zdravljenja in je po prekinitvi običajno reverzibilno. Poleg tega so po zdravljenju v drugem trimesečju poročali o konstrikciji arterioznega

duktusa, ki je večinoma po prenehanju zdravljenja izzvenela. Če ženska, ki poskuša zanositi, ali ženska v prvem in drugem tromesečju nosečnosti jemlje zdravilo Combolly, mora odmerek ostati čim manjši, trajanje zdravljenja pa čim krajše.

Po večdnevni izpostavljenosti zdravilu Combolly od 20. tedna nosečnosti dalje je treba razmisliti o prenatalnem spremljanju glede oligohidramnija in konstrikcije arterioznega duktusa. Če se ugotovi oligohidramnij ali konstrikcija arterioznega duktusa, je treba uporabo zdravila Combolly prekiniti.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov pri plodu povzročijo:

• kardiopulmonalne toksične učinke (s prezgodnjo konstrikcijo/zaprtjem arterioznega duktusa in pljučno hipertenzijo),

• moteno delovanje ledvic (glejte zgoraj)

  pri materi in novorojenčku pa lahko na koncu nosečnosti:

• podaljšajo čas krvavitve, zaradi antiagregacijskega učinka, ki se lahko pojavi tudi po majhnih odmerkih,

• zavrejo krčenje maternice in tako zapoznijo ali podaljšajo porod.

Zato je zdravilo Combolly v tretjem trimesečju nosečnosti kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Esomeprazol:

Podatkov o uporabi esomeprazola pri nosečnicah je malo. Podatki epidemioloških študij na podlagi večjega števila izpostavljenih nosečnosti med uporabo racemne zmesi omeprazola ne kažejo vpliva na pojavljanje malformacij ali fetotoksičnih učinkov. Študije z esomeprazolom na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na razvoj zarodka oziroma ploda. Študije z racemno zmesjo na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, porod ali postnatalni razvoj.

Dojenje

Naproksen se v majhni količini izloča v materinem mleku. Ni znano, ali se esomeprazol izloča v materinem mleku. Objavljeno poročilo o primeru z racemno zmesjo omeprazola navaja izločanje majhne količine v materinem mleku pri človeku (na telesno maso prilagojeni odmerek < 7 %).

Zdravila Combolly se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja.

Plodnost

Uporaba NSAID kot je naproksen, lahko poslabša plodnost ženske. Uporaba zdravila Combolly ni priporočljiva pri ženskah, ki poskušajo zanositi (glejte poglavje 4.4).

Nekateri neželeni učinki (npr. omotica), opisani po uporabi zdravila Combolly, lahko zmanjšajo reakcijsko sposobnost, zato ima zdravilo Combolly vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, ki pa je majhen.

Povzetek varnostnega profila

Esomeprazol s takojšnjim sproščanjem je dodan v tableto z namenom zmanjšanja incidence gastrointestinalnih neželenih učinkov naproksena. Ugotovljeno je, da zdravilo Combolly bistveno zmanjša pojavljanje razjed na želodcu in z NSAID povezanih neželenih učinkov v zgornjih prebavilih v primerjavi z naproksenom uporabljenim samostojno (glejte poglavje 5.1).

Med zdravljenjem z zdravilom Combolly v celotni študijski populaciji (n = 1157) ni bilo novih izsledkov glede varnosti v primerjavi z dobro znanimi varnostnimi značilnostmi obeh posameznih učinkovin, naproksena in esomeprazola.

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10), občasni

(> 1/1000 do < 1/100), redki (> 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Combolly

   Naslednji neželeni učinki so bili opisani pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo naproksen/esomeprazol v kliničnih preskušanjih.

   	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki
   Infekcijske in parazitske bolezni			okužba	divertikulitis
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema				eozinofilija, levkopenija
   Bolezni imunskega sistema				preobčutljivostne reakcije
   Presnovne in prehranske motnje			motnja apetita	zastajanje tekočine, hiperkaliemija, hiperurikemija
   Pshiatrične motnje			anksioznost, depresija, nespečnost	zmedenost, nenormalnosti sanj
   Bolezni živčevja		omotica, glavobol, motnje okušanja	parestezije, sinkopa	zaspanost, tremor
   Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta			tinitus, vrtoglavica
   Srčne bolezni			motnje srčnega ritma, palpitacije	miokardni infarkt, tahikardija
   Žilne bolezni		hipertenzija
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora			astma, bronhospazem, dispneja

   Bolezni prebavil	dispepsija	bolečine v trebuhu, zaprtost, driska, ezofagitis, flatulenca, razjede na želodcu/ dvanajstniku*, gastritis, navzea, bruhanje	suha usta, spahovanje, krvavitve v prebavilih, stomatitis	glositis, hematemeza, rektalna krvavitev
   Bolezni kože in podkožja		izpuščaj na koži	dermatitis, hiperhidroza, srbenje, urtikarija	alopecija, ekhimoze
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		artralgija	mialgija
   Bolezni sečil				proteinurija, odpoved ledvic
   Motnje reprodukcije in dojk				menstrualne motnje
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije		edemi	astenija, utrujenost, pireksija
   Preiskave			nenormalni testi delovanja jeter, zvišan kreatinin vserumu

   *kot je bilo ugotovljeno z načrtovano rutinsko endoskopijo

2. Naproksen

   Naslednji neželeni učinki so bili opisani pri bolnikih, ki so jemali naproksen v kliničnih preskušanjih in na podlagi poročanja v obdobju trženja zdravila.

   	Pogosti	Občasni/redki	neznana pogostnost
   Infekcijske inparazitske bolezni	divertikulitis	aseptični meningitis, okužba, sepsa
   Bolezni krvi in limfatičnega sistema		agranulocitoza, aplastična anemija, eozinofilija, granulocitopenija, hemolitična anemija, levkopenija, limfadenopatija, pancitopenija,trombocitopenija
   Bolezni imunskega sistema		anafilaktične reakcije, anafilaktoidne reakcije,preobčutljivostne reakcije
   Presnovne in prehranske motnje		motnja apetita, zastajanje tekočine, hiperglikemija, hiperkaliemija,hiperurikemija,

   		hipoglikemija, spremembe telesne mase
   Pshiatrične motnje	depresija, nespečnost	agitiranost, anksioznost,zmedenost, nenormalnosti sanj, halucinacije, živčnost
   Bolezni živčevja	omotica, zaspanost,glavobol, omedlevica, vrtoglavica	kognitivna disfunkcija, koma, konvulzije, nezmožnost koncentracije, optični nevritis, parestezije, sinkopa,tremor
   Očesne bolezni	motnje vida	zamegljen vid, konjunktivitis, motnjavost roženice, papiledem,papilits
   Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta	tinitus, motnje sluha	okvara sluha
   Srčne bolezni	palpitacije	motnje srčnega ritma, kongestivno srčno popuščanje, miokardniinfarkt, tahikardija
   Žilne bolezni		hipertenzija, hipotenzija,vaskulitis
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora	dispneja	astma, bronhospazem, eozinofilni pnevmonitis, pljučnica, pljučni edem,depresija dihanja
   Bolezni prebavil	dispepsija, bolečine v trebuhu, navzea, bruhanje, driska, zaprtost, zgaga, peptične razjede, stomatitis	suha usta, ezofagitis, razjede na želodcu, gastritis, glositis, spahovanje, flatulenca, razjede na želodcu/dvanajstniku, krvavitve in/ali perforacija v prebavilih, melena, hematemeza, pankreatitis, kolitis, poslabšanje vnetne črevesne bolezni (ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen), nepeptične gastrointestinalne razjede, rektalna krvavitev,ulcerativni stomatitis
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov		holestaza, hepatitis, zlatenica,odpoved jeter
   Bolezni kože in podkožja	srbenje, ekhimoze, purpura, izpuščaj na koži	alopecija, eksantem,urtikarija, bulozne reakcije vključno s Stevens-	reakcija na zdravilo zeozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte

   		Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (TEN), multiformni eritem, nodozni eritem, fiksni medikamentozni izpuščaj, lichen planus, sistemski eritematozni lupus, fotosenzitivni dermatitis, fotosenzibilnostne reakcije, vključno z redkimi primeri, podobnimi pozni kožni porfiriji (pseudoporphyria), eksfoliativni dermatitis, angionevrotični edem,pustulozna reakcija	poglavje 4.4)
   Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva		mišična šibkost, mialgija
   Bolezni sečil		glomerularni nefritis, hematurija, tubulointersticijski nefritis (z možnim napredovanjem do ledvične odpovedi), nefrotski sindrom, oligurija/poliurija, proteinurija, odpoved ledvic, ledvična papilarnanekroza, tubularna nekroza
   Motnje reprodukcije indojk		neplodnost, menstrualne motnje
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	utrujenost, edemi, znojenje, žeja	astenija, splošno slabo počutje, pireksija
   Preiskave		nenormalni testi delovanja jeter, podaljšan čas krvavitve, zvišankreatinin v serumu

3. Esomeprazol

V programu kliničnih preskušanj z gastrorezistentnim esomeprazolom in/ali med njegovo uporabo v obdobju po začetku trženja so ugotovili ali posumili na naslednje neželene učinke. Za nobenega ni bilo ugotovljeno, da bi bil odvisen od odmerka.

Opis izbranih neželenih učinkov

Naproksen

Klinična preskušanja in epidemiološki podatki kažejo, da lahko uporabo koksibov in nekaterih NSAID (zlasti v velikih odmerkih in med dolgotrajnim zdravljenjem) spremlja majhno povečanje tveganja za arterijske trombotične dogodke (npr. miokardni infarkt ali možganska kap). Čeprav podatki kažejo, da je uporaba naproksena (1000 mg na dan) najverjetneje povezana z manjšo stopnjo tveganja, tveganja ni mogoče povsem izključiti (glejte poglavje 4.4).

V povezavi z zdravljenjem z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili so bili opisani edemi, hipertenzija in srčno popuščanje.

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki so učinki na prebavila. Pojavijo se lahko peptične razjede, perforacija ali krvavitev v prebavilih, včasih s smrtnim izidom, zlasti pri starejših osebah (glejte poglavje 4.4). Po uporabi so bili opisani navzea, bruhanje, driska, flatulenca, zaprtost, dispepsija, bolečine v trebuhu, melena, hematemeza, ulcerativni stomatitis, poslabšanje kolitisa in Crohnove bolezni (glejte poglavje 4.4, Posebna opozorila in previdnostni ukrepi). Redkeje so opažali gastritis.

Zdravilo Combolly je bilo razvito z esomeprazolom za zmanjšanje incidence gastrointestinalnih

neželenih učinkov naproksena. Dokazano je, da značilno zmanjša pojavljanje razjed na želodcu in/ali dvanajstniku ter z NSAID povezanih neželenih učinkov na zgornjih prebavilih v primerjavi s samim naproksenom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Kliničnih podatkov o prevelikem odmerjanju zdravila Combolly ni.

Pričakovati je, da bi se učinki prevelikega odmerjanja zdravila Combolly odražali predvsem v učinkih prevelikega odmerjanja naproksena.

Simptomi

Povezani s prevelikim odmerjanjem naproksena

Pomembno preveliko odmerjanje naproksena lahko povzroči letargijo, omotico, zaspanost, bolečine v epigastriju, nelagodje v trebuhu, zgago, težave z želodcem, navzeo, prehodne spremembe delovanja jeter, hipoprotrombinemijo, moteno delovanje ledvic, metabolično acidozo, apnejo, dezorientiranost ali bruhanje.

Pojavi se lahko krvavitev v prebavilih. Pojavijo se lahko hipertenzija, akutna odpoved ledvic, depresija dihanja in koma, a so redke. Pri terapevtskih odmerkih NSAID so bile opisane anafilaktoidne reakcije, ki se lahko pojavijo tudi po prevelikem odmerjanju. Pri nekaj bolnikih so se pojavile konvulzije, vendar ni jasno, ali so bile povezane z zdravilom ali ne. Ni znano, kolikšen odmerek zdravila bi bil smrtno nevaren.

Povezani s prevelikim odmerjanjem esomeprazola

Simptomi, opisani po namernem prevelikem odmerjanju esomeprazola (iz omejenih izkušenj z odmerki, večjimi od 240 mg/dan), so prehodni. Enkratni odmerki 80 mg esomeprazola niso povzročili simptomov.

Obvladovanje

Povezano z naproksenom

Po prevelikem odmerjanju NSAID je treba bolnike obravnavati simptomatsko in s podporno oskrbo, zlasti glede učinkov na prebavila in okvaro ledvic. Specifičnih antidotov ni.

Naproksen je v veliki meri vezan na beljakovine, zato hemodializa ne zmanjša njegove koncentracije v plazmi. Pri bolnikih, pregledanih v 4 urah po zaužitju, ki imajo simptome, ali po znatno prevelikem odmerjanju so lahko indicirani bruhanje in/ali aktivno oglje (od 60 do 100 g pri odraslih, od 1 do 2 g/kg pri otrocih) in/ali osmotska odvajala. Forsirana diureza, alkalizacija urina ali hemoperfuzija morda ne bodo koristile, ker je vezava na beljakovine velika.

Povezano z esomeprazolom

Specifičen antidot ni znan. Esomeprazol je v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi in se zato ne dializira zlahka. Kot vedno v primeru prevelikega odmerjanja mora biti zdravljenje simptomatsko in

uporabiti je treba splošne podporne ukrepe.