Anexate 100 mikrogramov/ml raztopina za injiciranje ali infundiranje

Zdravilo Anexate je indicirano za delno ali popolno zmanjševanje centralnih sedativnih učinkov benzodiazepinov v anesteziji, urgentni in intenzivni medicini. Uporabljamo ga za:

• prekinitev indukcijske ali vzdrževalne splošne anestezije z benzodiazepini;

• prekinitev sedacije z benzodiazepini po kratkih diagnostičnih in terapevtskih posegih pri bolnišničnih in ambulantnih bolnikih;

• diagnostiko in/ali zdravljenje namerne ali slučajne zastrupitve z benzodiazepini;

• potrditev ali izključitev hude zastrupitve z benzodiazepini kadar ni možna takojšnja toksikološka analiza;

• prekinitev zaviralnih učinkov benzodiazepinov na osrednje živčevje in povrnitev zavesti ter

  ustreznega dihanja, da bi se tako izognili potrebi po endotrahealni intubaciji ali omogočili ekstubacijo;

• prekinitev sedacije ob ohranjeni zavesti z benzodiazepini pri otrocih, starejših od 1 leta.

Zdravilo Anexate je namenjeno samo za intravensko uporabo. Uporablja ga lahko samo zdravnik z ustreznim znanjem in izkušnjami. Zdravilo Anexate lahko uporabljamo razredčenega ali nerazredčenega. Lahko ga razredčujemo v 5-% vodni raztopini glukoze, Ringerjevega laktata ali 0,9-% raztopini natrijevega klorida (glejte poglavje 6.6). Lahko ga dajemo skupaj z drugimi reanimacijskimi ukrepi.

Odmerke dajemo postopoma, dokler ne dosežemo želenega učinka. Ker traja učinek nekaterih

benzodiazepinov dalj časa, kot pri zdravilu Anexate, so lahko potrebni ponovni odmerki, če se zavest ponovno poslabša.

Odmerjanje

Anestezija

Priporočen začetni odmerek zdravila Anexate je 200 mikrogramov intravensko v 15 sekundah. Če po 60

sekundah ne dosežemo želene stopnje zavesti, lahko injiciramo po potrebi še odmerke po 100 mikrogramov intravensko vsakih 60 sekund do največjega skupnega odmerka 1 mg. Običajno zadošča odmerek 300 do 600 mikrogramov, vendar so lahko odmerki pri posameznikih zelo različni, odvisno od bolnikovega stanja ter

odmerka in trajanja delovanja benzodiazepina.

Intenzivno zdravljenje in obravnava nepojasnjene nezavesti

Priporočeni začetni odmerek zdravila Anexate je 300 mikrogramov intravensko. Če v 60 sekundah ne

dosežemo želene stopnje zavesti, lahko ponavljamo odmerke po 100 mikrogramov vsakih 60 sekund, dokler se bolnik ne prebudi oz. največ do 2 mg. Če se po prebujanju ponovno pojavijo motnje zavesti, lahko damo drugo bolusno injekcijo flumazenila. V takih primerih lahko damo tudi intravensko infuzijo s 100 do 400 mikrogramov flumazenila na uro. Posamezniku je treba prilagoditi odmerek in hitrost pretoka infuzije do

želene stopnje sedacije.

Če tudi po večkratnih ponovljenih odmerkih zdravila Anexate ne pride do ustreznega izboljšanja zavesti ali dihanja, moramo upoštevati možnost drugih, nebenzodiazepinskih vzrokov motene zavesti.

Če dajemo postopoma majhne odmerke zdravila Anexate v obliki počasnih injekcij ali infuzije, običajno ne sprožimo odtegnitvenega sindroma pri bolnikih, ki so predhodno dobivali daljši čas velike odmerke

benzodiazepinov in so postali od njih odvisni. Če pa vseeno pride do nepričakovanih odtegnitvenih znakov, damo individualno, glede na bolnikov odziv, majhne intravenske odmerke diazepama ali midazolama (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Otroci, starejši od 1 leta

Za prekinitev sedacije ob ohranjeni zavesti z benzodiazepini je priporočeni začetni odmerek zdravila Anexate pri otrocih, starejših od 1 leta, 10 mikrogramov/kg telesne mase (do največ 200 mikrogramov) intravensko v 15 sekundah. Če v naslednjih 45 sekundah ne dosežemo želene stopnje zavesti, lahko damo naslednjo injekcijo v odmerku 10 mikrogramov/kg (do 200 mikrogramov) telesne mase in če je treba, ponavljamo enake odmerke vsakih 60 sekund (največ 4-krat) do največjega skupnega odmerka 50 mikrogramov/kg telesne mase oz. največ do skupno 1 mg, kar je nižje. Odmerek je treba prilagajati bolniku glede na njegovo odzivnost.

Podatkov o varnosti in učinkovitosti ponavljajočih odmerkov flumazenila pri ponovni sedaciji pri otrocih ni na voljo.

Otroci, mlajši od 1 leta

Na voljo ni dovolj podatkov o uporabi zdravila Anexate pri otrocih, mlajših od 1 leta, zato priporočil za odmerjanje ni na voljo.

Starejši bolniki

Na voljo ni dovolj podatkov o uporabi zdravila Anexate pri starejših bolnikih. Starejša populacija je bolj občutljiva na učinke benzodiazepinov, zato je treba zdravilo Anexate uporabljati previdno.

Bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic in jeter

Prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic. Ker se flumazenil primarno presnavlja v jetrih, se pri bolnikih z zmanjšano funkcijo jeter priporoča previdna titracija odmerka.

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov.

• Zdravilo Anexate je kontraindicirano pri bolnikih, ki so dobili benzodiazepinski pripravek za nadzor oz. zdravljenje potencialno življenjsko ogrožajočega stanja (npr. pri zvečanem intrakranialnem tlaku ali za zdravljenje epileptičnega statusa).

Pediatrična populacija

Dokler ne bo na voljo zadostnih podatkov, se zdravilo Anexate lahko daje otrokom mlajšim od 1 leta le, kadar korist zdravljenja pretehta tveganja za bolnika (še posebno v primeru nenamernega prevelikega odmerjanja).

Bolniki z jetrno okvaro

Izločanje zdravila je lahko pri bolnikih z jetrno okvaro zakasnjeno.

Antagonistični učinek flumazenila je specifičen na bezodiazepine, zato učinka ni pričakovati, če je nezavestno stanje povzročeno z drugimi snovmi.

Če se zdravilo Anexate uporablja v anesteziji po končani operaciji, mora najprej učinek perifernih mišičnih relaksantov izzveneti. Ker ima ponavadi flumazenil krajše delovanje kot benzodiazepini, se lahko ponovno pojavi sedacija in zato je treba spremljati klinično stanje bolnika, najbolje na intenzivnem oddelku, dokler učinek flumazenila popolnoma ne izzveni.

Pri bolnikih z visokim tveganjem je treba korist sedacije, inducirane z benzodiazepini, pretehtati glede na tveganje pri hitri vrnitvi zavesti. Pri bolnikih v zgodnjem pooperativnem obdobju (npr. s srčnimi težavami) je boljše vzdrževati določeno stopnjo sedacije kot popolno zavest.

Izogibati se moramo hitremu injiciranju zdravila Anexate. Pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke

benzodiazepinov in/ali so dalj časa izpostavljeni benzodiazepinom, lahko prekinitev kadar koli v tednih pred prejemom hitre injekcije zdravila Anexate, v odmerku enakem ali večjem od 1 mg, privede do odtegnitvenega sindroma s palpitacijami, vznemirjenostjo, anksioznostjo, čustveno nestabilnostjo tudi z blago zmedenostjo in motnjami zaznavanja.

Pri bolnikih, ki so pred operacijo anksiozni ali pri bolnikih z znano kronično ali prehodno anksioznostjo, se mora odmerek zdravila Anexate previdno prilagoditi.

Po večjih operacijah je treba pretehtati, če je bolje pustiti bolnika rahlo sediranega zaradi pooperativne bolečine.

Pri bolnikih, ki so bili dalj časa zdravljeni z visokimi odmerki benzodiazepinov, je treba pretehtati prednosti uporabe zdravila Anexate in tveganje za odtegnitvene simptome. Če se kljub previdnemu odmerjanju pojavijo odtegnitveni sindromi, je treba pretehtati uporabo nizkih odmerkov benzodiazepinov, titriranih intravensko, glede na bolnikov odziv.

Uporaba antagonista ni priporočljiva pri epileptikih, ki so se dalj časa zdravili z benzodiazepini. Čeprav ima flumazenil sam tudi blago intrinzično antikonvulzivno delovanje, pa lahko nenadna prekinitev zaviralnega učinka agonistov benzodiazepinov sproži konvulzije pri bolnikih z epilepsijo.

Pri bolnikih s hudimi poškodbami glave (in/ali z nestabilnim intrakranialnim tlakom), ki se zdravijo s flumazenilom ̶ antagonistom učinkov benzodiazepinov ̶ se lahko pojavi povečan intrakranialni tlak.

Posebna previdnost je potrebna pri uporabi zdravila Anexate v primerih prevelikega odmerjanja kombiniranih zdravil.

Zlasti v primeru zastrupitve z benzodiazepini in cikličnimi antidepresivi se nekateri toksični učinki, kot so konvulzije in motnje srčnega ritma, ki jih povzročajo ti antidepresivi, vendar se pojavijo redkeje pri sočasni uporabi z benzodiazepini, poslabšajo po uporabi zdravila Anexate.

Bolnike, ki so prejeli zdravilo Anexate za zavrtje učinkov benzodiazepinov, je treba spremljati glede ponovne sedacije, depresije dihanja in drugih rezidualnih učinkov benzodiazepinov. Trajanje spremljanja je odvisno od odmerka in trajanja učinka uporabljenega benzodiazepina. Ker se lahko pri bolnikih, ki imajo v anamnezi jetrno okvaro, ti učinki pojavijo kasneje, bo pri njih morda potrebno daljše obdobje opazovanja.

Zdravilo Anexate ni priporočljivo za zdravljenje benzodiazepinske odvisnosti ali za zdravljenje podaljšanega benzodiazepinskega abstinenčnega sindroma.

Zdravilo Anexate vsebuje 0,16 mmola (3,7 mg) natrija na ml (0,8 mmola (18,5 mg) na 5-ml ampulo).

Odmerki, ki presegajo 600 mikrogramov vsebujejo več kot 1 mmol natrija (23 mg). To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Flumazenil je antagonist centralnih učinkov benzodiazepinov s kompetitivno interakcijo na benzodiazepinskih receptorjih. Zavira tudi učinke nebenzodiazepinskih agonistov, ki delujejo preko benzodiazepinskih receptorjev, kot so zopiklon, triazolopiridazin in drugi. Medsebojnega delovanja z drugimi centralno

delujočimi zdravili niso opazili.

Na farmakokinetiko benzodiazepinov antagonist flumazenil ne vpliva.

Pri sočasni uporabi flumazenila in benzodiazepinov midazolama, flunitrazepama in lormetazepama so bili farmakokinetični parametri flumazenila nespremenjeni.

Med etanolom in flumazenilom ni nobene farmakokinetične interakcije.

Nosečnost

Na voljo ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila pri nosečnicah za vrednotenje možnih škodljivih učinkov in učinkovitosti na zarodek. Zato je potrebna previdnost. Do danes študije na živalih niso pokazale škodljivih

učinkov. V študijah na živalih učinkovitosti na zarodek niso proučevali.

Dojenje

Ni znano ali flumazenil prehaja v materino mleko. Vendar v nujnih primerih parenteralna uporaba zdravila Anexate pri doječih materah ni kontraindicirana.

Zdravilo ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Čeprav so bolniki po prejetem zdravilu Anexate budni in pri zavesti, jim je potrebno svetovati, da naj prvih 24 ur ne upravljajo nevarnih strojev ali vozijo vozil, ker se učinek prej prejetega benzodiazepina lahko ponovno pojavi.

Poročali so o spodaj navedenih neželenih učinkih. Neželeni učinki ponavadi hitro izzvenijo brez posebnega zdravljenja.

Neželeni učinki so razvrščeni v poglavja glede na pogostnost: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

Pogostnost neznana: pojavijo se lahko preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilakso.

Psihiatrične motnje

Občasni: anksioznost, strah: po hitri injekciji. Ponavadi zdravljenje ni bilo potrebno.

Pogostnost neznana: odtegnitveni simptomi (npr. vznemirjenost, zaskrbljenost, čustvena nestabilnost, zmedenost, motnje zaznavanja), po hitri injekciji 1 mg ali več, pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke in/ali so kadar koli v tednih pred prejemom zdravila Anexate dobivali odmerke benzodiazepinov dalj časa, (glejte poglavje 4.4.); panična reakcija (pri bolnikih, ki so imeli panične reakcije že v preteklosti); nenormalen jok, vznemirjenost, agresivne reakcije (profil neželenih učinkov pri otrocih je ponavadi podoben tistemu pri odraslih). O nenormalnem joku, vznemirjenosti in agresivnih reakcijah so poročali, ko so flumazenil dajali za prekinitev sedacije ob ohranjeni zavesti.

Bolezni živčevja

Pogostnost neznana: epileptični napadi: še posebej pri bolnikih z epilepsijo ali hudo jetrno okvaro, zlasti pri tistih, ki so se dalj časa zdravili z benzodiazepini ali pri prevelikem odmerjanju kombiniranih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Srčne bolezni

Občasni: palpitacije: po hitri injekciji. Ponavadi zdravljenje ni bilo potrebno.

Žilne bolezni

Pogostnost neznana: prehodno povečanje krvnega tlaka (pri zbujanju).

Bolezni prebavil

Pogosti: navzea, bruhanje: med pooperativno uporabo, še posebej, če so bili uporabljeni tudi opiati.

Bolezni kože in podkožja Pogostnost neznana: zardevanje.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogostnost neznana: mrazenje: po hitri injekciji. Ponavadi zdravljenje ni bilo potrebno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

V primerih prevelikega odmerjanja kombiniranih zdravil, zlasti s cikličnimi antidepresivi, se lahko zaradi zmanjšanega ali izničenega učinka benzodiazepinov s flumazenilom pojavijo toksični učinki (kot so konvulzije in motnje srčnega ritma).

Z akutnim prevelikim odmerjanjem z zdravilom Anexate pri ljudeh je zelo malo izkušenj.

Za preveliko odmerjanje z zdravilom Anexate ni specifičnega antidota. Zdravljenje naj bi sestavljali splošni podporni ukrepi, vključno s spremljanjem vitalnih znakov in opazovanjem kliničnega statusa bolnika.

Tudi pri intravenskih odmerkih 100 mg niso opazili simptomov prevelikega odmerjanja.