Metronidazol Braun 5 mg/ml raztopina za infundiranje

Zdravljenje in preprečevanje okužb, katerih povzročitelji so na metronidazol občutljivi

mikroorganizmi (predvsem anaerobne bakterije).

Metronidazol je indiciran pri odraslih in otrocih v naslednjih primerih:

• okužbe osrednjega živčevja (npr. možganski absces, meningitis)

• okužbe pljuč in plevre (npr. nekrotizirajoča pljučnica, aspiracijska pljučnica, pljučni absces)

• endokarditis

• okužbe v prebavilih in predelu trebuha (npr. pri peritonitisu, jetrnem abscesu, pooperacijskih

  okužbah po operacijah kolona ali rektuma, purulentnih boleznih v trebuhu in mali medenici)

• ginekološke okužbe (npr. endometritis, po histerektomiji ali carskem rezu, porodna mrzlica,

  septična splav)

• okužbe v predelu ušes, nosu in žrela ali zob, ust in čeljusti (npr. Plaut-Vincentova angina)

• okužbe kosti in sklepov (npr. pri osteomielitisu)

• plinska gangrena

• septikemija s tromboflebitisom

  Pri kombiniranih okužbah z aerobnimi in anaerobnimi mikroorganizmi je treba poleg zdravila Metronidazol Braun 5 mg/ml uporabiti tudi ustrezne antibiotike za zdravljenje aerobne okužbe.

  Profilaktična uporaba je vedno indicirana pred operacijami, pri katerih obstaja veliko tveganje za anaerobne okužbe (ginekološke in intraabdominalne operacije).

  Upoštevati moramo tudi uradne smernice o ustrezni uporabi protibakterijskih zdravil.

Odmerjanje mora biti prilagojeno bolnikovemu individualnemu odzivu na terapijo, njegovi starosti in telesni masi ter vrsti in resnosti bolezni.

Upoštevati je treba naslednja navodila za odmerjanje:

Odrasli in mladostniki (od 12. do 18. leta)

Zdravljenje anaerobnih okužb

Aplikacija odmerka 500 mg (100 ml) vsakih 8 ur. V tem primeru, če obstaja medicinska indikacija,

lahko na začetku zdravljenja damo začetni odmerek 15 mg/kg telesne mase (TM). Druga možnost je aplikacija enkratnega odmerka 1500 mg (300 ml).

Trajanje zdravljenja je odvisno od njegovega učinka. V večini primerov bo zadostovalo 7 dni zdravljenja. Če je klinično indicirano, se lahko zdravljenja nadaljuje tudi po tem (glejte tudi poglavje 4.4).

Preprečevanje pooperativnih okužb, ki jih povzročajo anaerobne bakterije:

Aplikacija odmerka 500 mg, ki jo moramo dati 1 uro pred operacijo. Odmerek lahko ponovno

apliciramo po 8 in 16 urah glede na nacionalna priporočila.

Pediatrična populacija

Zdravljenje anaerobnih okužb

• Otroci, stari od 8 tednov do 12 let:

  Običajen dnevni odmerek je 20 – 30 mg na kg TM na dan, ki ga apliciramo kot enkratni odmerek ali pa v več odmerkih po 7,5 mg na kg TM vsakih 8 ur. Dnevni odmerek lahko glede na resnost okužbe povečamo na 40 mg na kg TM.

• Otroci, mlajši od 8 tednov:

  15 mg na kg TM na dan, ki ga apliciramo kot enkratni dnevni odmerek ali pa v dveh odmerkih

  po 7,5 mg na kg TM vsakih 12 ur.

• Pri novorojenčkih z gestacijsko starostjo manj kot 40 tednov,

  lahko v prvem tednu življenja pride do akumulacije metronidazola, zato je po nekaj dneh zdravljenja priporočljivo spremljanje serumskih koncentracij metronidazola.

  Zdravljenje običajno traja 7 dni.

  Preprečevanje pooperativnih okužb, ki jih povzročajo anaerobne bakterije:

• Otroci, mlajši od 12 let:

  20 – 30 mg/kg TM kot enkratni odmerek, apliciram 1 – 2 uri pred operacijo

• Novorojenčki z gestacijsko starostjo manj kot 40 tednov: 10 mg/kg TM kot enkratni odmerek pred operacijo

Bolniki z ledvično insuficienco

Zmanjšanje odmerka ni potrebno, glejte poglavje 5.2.

Pri bolnikih na hemodializi moramo običajni odmerek na dializne dni načrtovati po hemodializi, da

nadomestimo med postopkom izgubljeni metronidazol.

Bolniki z jetrno insuficienco

Pri hudi jetrni insuficienci se serumska biološka razpolovna doba podaljša in plazemski očistek pa je

zakasnjen, zato bodo bolniki s hudim obolenjem jeter potrebovali manjše odmerke (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

intravenska uporaba

Vsebino ene plastenke je treba infundirati počasi intravensko, tj. največ 100 ml v najmanj 20 minutah,

praviloma pa v eni uri.

Zdravilo Metronidazol Braun 5 mg/ml je mogoče pred uporabo tudi razredčiti, tako da se zdravilo doda intravenskemu vehiklu, npr. 9 mg/ ml (0,9 %) raztopini natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) raztopini glukoze za infundiranje.

Sočasno predpisane antibiotike je treba aplicirati ločeno.

Preobčutljivost na metronidazol, druge nitroimidazolske spojine ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali z okrnjeno hematopoezo (npr. pri granulocitopeniji) lahko metronidazol uporabimo samo, če pričakovane koristi odtehtajo možna tveganja.

Zaradi možnosti poslabšanja bolezni metronidazola ne smemo uporabljati pri bolnikih z aktivnimi ali s kroničnimi hudimi boleznimi perifernega in osrednjega živčnega sistema, razen če pričakovane koristi odtehtajo možna tveganja.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z metronidazolom, so poročali o epileptičnih napadih, mioklonusu in periferni nevropatiji, za katero je značilna otrplost ali parestezija okončin. Pojav nenormalnih nevroloških znakov zahteva takojšno oceno razmerja med koristi in tveganji nadaljnjega zdravljenja.

V primeru hudih preobčutljivostnih reakcij (npr. anafilaktični šok) moramo zdravljenje z zdravilom Metronidazol Braun 5 mg/ml takoj prekiniti ter začeti z uveljavljenim urgentnim zdravljenjem, ki ga vodi usposobljeno zdravstveno osebje.

Huda persistentna diareja, ki se pojavi med zdravljenjem ali v naslednjih tednih, je lahko posledica

psevdomembranskega kolitisa (v večini primerov ga povzroča Clostridioides difficile), glejte poglavje

4.8. Ta črevesna bolezen, ki jo povzroča zdravljenje z antibiotiki, lahko ogroža življenje in zahteva

takojšnje ustrezno zdravljenje. Bolniki ne smejo prejemati zdravil, ki zmanjšujejo peristaltiko.

Zdravljenje z metronidazolom ali zdravili, ki vsebujejo druge nitroimidazole, ne sme trajati več kot 10 dni. Obdobje zdravljenja se sme podaljšati samo v specifičnih elektivnih primerih in če je to nujno potrebno. Pri tem je treba ustrezno klinično in laboratorijsko spremljanje bolnika. Ponovno zdravljenje je treba čimbolj omejiti in ga uporabiti samo za specifične elektivne primere. To omejitev je treba strogo upoštevati, ker ni mogoče zanesljivo izključiti možnosti mutagenega delovanja metronidazola in ker so v raziskavah na živalih opazili porast incidence določenih tumorjev.

Pojavijo se lahko neravnovesja normalne črevesne flore (prekomerna rast glivic/bakterij) in možne superinfekcije, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju z metronidazolom ali pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom.

Hudi kožni neželeni učinki – pri uporabi metronidazola so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – severe cutaneous adverse reactions), vključno s toksično epidermalno nekrolizo (TEN), Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ter akutno generalizirano

eksantematozno pustulozo (AGEP – acute generalized exanthematous pustulosis). Simptomi so lahko resni in potencialno življenjsko ogrožajoči. Če se pojavijo simptomi ali znaki SCAR, takoj prekinite injiciranje metronidazola in uvedite ustrezno zdravljenje.

Dolgotrajno zdravljenje z metronidazolom je lahko povezano z depresijo kostnega mozga, kar vodi do motenj v hematopoezi. Za manifestacije glejte poglavje 4.8.

Pri dolgotrajnem zdravljenju moramo skrbno spremljati krvno sliko.

Hepatotoksičnost pri bolnikih s Cockaynovim sindromom

Ob uporabi zdravil, ki vsebujejo metronidazol za sistemsko zdravljenje, so pri bolnikih s Cockaynovim sindromom poročali o primerih resne hepatotoksičnosti/akutne odpovedi jeter, vključno s primeri s smrtnim izidom z zelo hitrim pojavom po začetku zdravljenja. Pri tej populaciji se metronidazola ne sme uporabljati, razen če se oceni, da koristi odtehtajo tveganja in če ni na voljo drugega zdravljenja.

Neposredno pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in po koncu zdravljenja je treba izvajati preiskave delovanja jeter, dokler njihovo delovanje ne doseže normalnih vrednosti ali dokler niso dosežene izhodiščne vrednosti. Če preiskave delovanja jeter med zdravljenjem pokažejo izrazito povišane vrednosti, je treba uporabo zdravila prekiniti.

Bolnikom s Cockaynovim sindromom je treba svetovati, naj svojega zdravnika nemudoma obvestijo o vseh simptomih morebitne poškodbe jeter in prenehajo jemati metronidazol (glejte poglavje 4.8).

Posebna opozorila/previdnostni ukrepi v zvezi s pomožnimi snovmi

To zdravilo vsebuje 322 mg natrija na 100 ml, kar je enako 16 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Dnevni odmerek vsebuje 966 mg natrija na 300 ml, kar je enako 48 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Vpliv na laboratorijske teste

Metronidazol vpliva na encimsko-spektrofotometrično določitev vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), alanin-aminotransferase (ALT), laktat-dehidrogenaze (LDH), trigliceridov in glukoza-nikotinamidadenindinukleotidaksokinaze in sicer zmanjša njihove vrednosti (lahko celo do vrednosti nič).

Metronidazol ima visoko absorbanco pri valovni dolžini, pri kateri se določa nikotinamidadenindinukleotid (NADH). Metronidazol lahko tako zakrije povečanje vrednosti jetrnih encimov pri metodah, ki potekajo kontinuirano in temeljijo na zmanjšanju reducirane oblike NADH v končni točki. Poročali so o neobičajno nizkih vrednostih jetrnih encimov, vključno z vrednostmi nič.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Zdravila, ki podaljšajo interval QT

Poročali so o podaljšanju intervala QT, zlasti pri sočasni uporabi metronidazola z zdravili, ki lahko podaljšajo interval QT. Pri sočasni uporabi metronidazola in amjodarona so poročali o podaljšanju intervala QT, pri sočasni uporabi metronidazola in ciprofloksacina pa o pojavu torsade de pointes. Če se amjodaron ali ciprofloksacin uporablja v kombinaciji z metronidazolom, je lahko primerno spremljanje intervala QT na EKG. Ambulantnim bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo simptomi, ki bi lahko kazali na pojav torsade de pointes, na primer omotica, palpitacije ali sinkopa.

Barbiturati

Fenobarbital lahko poveča presnovo metronidazola v jetrih, kar skrajša njegovo biološko razpolovno dobo na 3 ure.

Busulfan

Sočasna uporaba z metronidazolom lahko značilno poveča plazemske koncentracije busulfana. Mehanizem interakcije ni opisan. Zaradi potencialno hude toksičnosti in smrtnosti, ki sta povezani s povečanimi plazemskimi koncentracijami busulfana, se moramo izogibati njegovi sočasni uporabi z metronidazolom.

Karbamazepin

Metronidazol lahko zavira presnovo karbamazepina in posledično poveča njegove plazemske

koncentracije.

Cimetidin

Sočasna uporaba cimetidina lahko v posameznih primerih zmanjša izločanje metronidazola in tako povzroči, da se koncentracija metronidazola v serumu poveča.

Antagonisti vitamina K

Sočasno zdravljenje z metronidazolom lahko poveča antikoagulantni učinek antagonistov vitamina K, npr. kumarinskih derivatov, in poveča tveganje za krvavitve, kar je posledica zmanjšane razgradnje v jetrih. Lahko bo potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Ciklosporin

Pri sočasnem zdravljenju s ciklosporinom in metronidazolom obstaja tveganje za povečanje serumskih

koncentracij ciklosporina. Potrebno je pogosto spremljanje koncentracij ciklosporina in kreatinina.

Disulfiram

Sočasna uporaba disulfirama lahko povzroči stanja zmedenosti ali celo psihotične reakcije, zato se moramo sočasni uporabi teh dveh zdravil izogibati.

Fluorouracil

Pri sočasni uporabi metronidazol zavira presnovo fluorouracila; plazemske koncentracija fluorouracil

se poveča.

Litij

Med sočasno uporabo metronidazola in litijevih soli je potrebna previdnost, ker so med zdravljenjem z metronidazolom opažali povečanje koncentracije litija v serumu.

Mofetilmikofenolat

Zdravila, ki spremenijo črevesno floro (npr. antibiotiki) lahko zmanjšajo peroralno biološko uporabnost zdravil, ki vsebujejo mikofenolno kislino. Pri sočasnem zdravljenju s protimikrobnimi zdravili je priporočljivo skrbno klinično in laboratorijsko spremljanje znakov zmanjšanja imunosupresivnega učinka mikofenolne kisline.

Fenitoin

Pri sočasni uporabi metronidazol zavira presnovo fenitoina; plazemske koncentracija fenitoina se

poveča. Poleg tega je pri sočasni uporabi s fenitoinom zmanjšana tudi učinkovitost metronidazola.

Takrolimus

Sočasna uporaba z metronidazolom lahko poveča krvne kocentracije takrolimusa. Predviden mehanizem interakcije je preko zaviranja jetrne presnove takrolimusa preko CYP 3A4. Krvne koncentracije takrolimusa in delovanje ledvic moramo pogosto preverjati ter po potrebi ustrezno prilagoditi odmerjanje, predvsem ob začetku ali prekinitvi zdravljenja z metronidazolom pri bolnikih s stabilnim režimom zdravljenja s takrolimusom.

Druge oblike interakcij

Alkohol

Med zdravljenjem z metronidazolom se je treba izogniti pitju alkoholnih pijač, ker se lahko pojavijo neželeni učinki, npr. omotica in bruhanje (disulfiramski učinek).

Nosečnost

O varnosti uporabe metronidazola v času nosečnosti ni dovolj podatkov. Podatki o uporabi v zgodnji nosečnosti so si še posebej nasprotujoči. Nekatere študije so pokazale povečano pogostnost malformacij. V poskusih na živalih metronidazol ni imel teratogenih učinkov (glejte poglavje 5.3). V prvem trimesečju lahko zdravilo Metronidazol Braun 5 mg/ml uporabljamo samo za zdravljenje življenje ogrožajočih okužb, v primeru da ni na voljo varnejše alternative. V drugem in tretjem

trimesečju lahko zdravilo Metronidazol Braun 5 mg/ml uporabljamo tudi za zdravljenje drugih okužb, če pričakovane koristi odtehtajo možna tveganja.

Dojenje

Ker se metronidazol izloča v materino mleko, je treba med zdravljenjem dojenje prekiniti. Zaradi dolge biološke razpolovne dobe metronidazola sme ženska znova začeti dojiti šele 2 do 3 dni po koncu zdravljenja z metronidazolom.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale morebitni negativni vpliv metronidazola na reprodukcijski sistem pri samcih le pri velikih odmerkih, ki so bili precej večji od priporočenega odmerka pri ljudeh.

Tudi če se metronidazol uporablja v skladu z navodili, lahko spremeni reakcijski čas in tako vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. To še toliko bolj velja na začetku zdravljenja oz. v kombinaciji s pitjem alkohola.

Neželeni učinki se pojavijo predvsem pri dolgotrajni uporabi ali velikih odmerkih. Najpogosteje opaženi neželeni učinki so slabost, neobičajen okus v ustih in tveganje za pojav nevropatije pri dolgotrajnem zdravljenju.

Spodaj so navedeni izrazi za opis pogostnosti neželenih učinkov:

Infekcijske in parazitske bolezni:

pogosti: superinfekcije z glivicami in bakterijami

redki: psevdomembranski kolitis, ki se lahko pojavi med ali po zdravljenju in se kaže kot huda perzistentna driska. Podrobnosti glede urgentnega zdravljenja so navedene v poglavju 4.4.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

zelo redki: med zdravljenjem z metronidazolom so opazili zmanjšanje števila levkocitov in trombocitov (granulocitopenija, agranulocitoza, pancitopenija in trombocitopenija)

neznana: levkopenija, aplastična anemija

Med dolgotrajnejšo uporabo je obvezno redno spremljanje krvne slike.

Bolezni imunskega sistema:

redki: hude akutne sistemske preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktične reakcije, vse do anafilaktičnega šoka)

neznana: blage do zmerne preobčutljivostne reakcije, npr. kožne reakcije (glejte spodaj ˝Bolezni kože in podkožja˝), angioedem

Presnovne in prehranske motnje

neznana: anoreksija

Psihiatrične motnje:

zelo redki: psihotične motnje vključno s stanji zmedenosti, halucinacije neznana: depresija

Bolezni živčevja:

zelo redki: encefalopatija, glavobol, povišana telesna temperatura, dremavost, omotica, motnje vida in gibanja, vrtoglavica, ataksija, disartrija, epileptični napadi

neznana: somnolenca ali nespečnost, mioklonus, epileptični napadi, periferna nevropatija, ki se kaže kot parestezija, tinitus, okvara sluha, izguba sluha (vključno s senzorinevralno izgubo sluha), bolečina, občutek ščemenja in mravljinčenja v okončinah

aseptični meningitis

Če se pojavijo epileptični napadi, znaki periferne nevropatije ali encefalopatije, je treba takoj obvestiti

lečečega zdravnika.

Očesne bolezni:

zelo redki: motnje vida, npr. diplopija, miopija

neznana: okulogirna kriza, optična nevropatija/nevritis (posamezni primeri)

Srčne bolezni:

redki: spremembe EKG (zmanjšanje vala T)

Bolezni prebavil:

zelo redki: pankreatitis

neznana: bruhanje, slabost, driska, glositis in stomatitis, spahovanje z grenkim okusom, pritisk v epigastriju, izguba teka, kovinski okus, obložen jezik

disfagija (povzročajo jo učinki metronidazola na osrednji živčni sistem)

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

zelo redki: nenormalne vrednosti jetrnih encimov in bilirubina hepatitis, zlatenica

Pri bolnikih s Cockaynovim sindromom so poročali o primerih hude ireverzibilne hepatotoksičnosti/akutne odpovedi jeter, vključno s primeri s smrtnim izidom z zelo hitrim pojavom po začetku sistemske uporabe metronidazola (glejte poglavje 4.4).

Bolezni kože in podkožja:

zelo redki: alergijske kožne reakcije, npr. pruritus, urtikarija

neznana: multiformni eritem, toksična epidermalna nekroliza (TEN), Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), akutna generalizirana eksantematozna pustuloza (AGEP) (glejte poglavje 4.4)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

zelo redki: artralgija, mialgija

Bolezni sečil:

občasni: temen urin (zaradi presnovka metronidazola)

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

neznana: draženje vene (vse do tromboflebitisa) po intravenski uporabi, stanje šibkosti, povišana telesna temperatura

Pediatrična populacija

Pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov so pri otrocih enaki kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Pri prevelikem odmerjanju se lahko pojavijo znaki in simptomi, ki so opisani kot neželeni učinki v

poglavju 4.8.

Zdravljenje

Za izrazito preveliko odmerjanje metronidazola ni specifičnega zdravljenja ali antidota. Če je potrebno, je mogoče metronidazol učinkovito odstraniti s hemodializo.