Xaluprine 20 mg/ml peroralna suspenzija

Zdravilo Xaluprine je indicirano za zdravljenje akutne limfoblastne levkemije (ALL) pri odraslih, mladostnikih in otrocih.

Zdravljenje z zdravilom Xaluprine mora nadzorovati zdravnik ali drugi zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolnikov z ALL.

Odmerjanje

Odmerek se določa z natančnim spremljanjem hematotoksičnosti in se mora previdno prilagajati, da ustreza potrebam posameznega bolnika v skladu z uporabljenim protokolom zdravljenja. Glede na fazo zdravljenja je začetni ali ciljni odmerek običajno med 25 in 75 mg/m2 telesne površine (TP) na dan, pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem encima tiopurin metiltransferaza (TPMT) ali nudiks hidrolaza 15 (NUDT15) ali brez delovanja teh encimov pa manjši (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Starejši:
Pri starejših bolnikih niso bile opravljene nobene posebne študije. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje delovanja ledvic in jeter, v primeru kakršne koli okvare pa je treba proučiti možnost zmanjšanja odmerka zdravila Xaluprine.

Okvarjeno delovanje ledvic
Ker farmakokinetika merkaptopurina pri okvarjenem delovanju ledvic ni bila uradno raziskana, ni mogoče priporočiti določenega odmerka. Okvarjeno delovanje ledvic lahko povzroča počasnejše izločanje merkaptopurina in njegovih presnovkov ter s tem večji kumulativni učinek, zato je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic treba razmisliti o manjšem začetnem odmerku zdravila.
Pri bolnikih je treba skrbno spremljati morebiten pojav neželenih učinkov, povezanih z odmerkom.

Okvarjeno delovanje jeter
Ker farmakokinetika merkaptopurina pri okvarjenem delovanju jeter ni bila uradno raziskana, ni mogoče priporočiti določenega odmerka. Ker obstaja možnost zmanjšanega izločanja merkaptopurina, je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter treba razmisliti o zmanjšanju začetnega odmerka.
Pri bolnikih je treba skrbno spremljati morebiten pojav neželenih učinkov, povezanih z odmerkom (glejte poglavje 4.4).

Prehod med tabletami in peroralno suspenzijo ter obratno
Merkaptopurin je na voljo tudi v obliki tablet. Peroralna suspenzija in tableta merkaptopurina nimata enake biološke uporabnosti vezano na najvišjo koncentracijo v plazmi, zato se pri zamenjavi formulacije priporoča okrepljeno hematološko spremljanje bolnikov (glejte poglavje 5.2).

Kombiniranje z zaviralci ksantin-oksidaze

Alopurinol in drugi zaviralci ksantin-oksidaze zmanjšujejo hitrost razgradnje merkaptopurina.
Pri sočasni uporabi alopurinola in merkaptopurina je zelo pomembno, da se uporablja samo ena četrtina običajnega odmerka merkaptopurina. Uporabi drugih zaviralcev ksantin-oksidaze se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5)

Bolniki z varianto TPMT

Merkaptopurin se presnavlja s polimorfnim encimom TPMT. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ali dednim nedelovanjem TPMT obstaja povečano tveganje za hudo toksičnost pri uporabi običajnih odmerkov merkaptopurina, zaradi česar je treba običajno bistveno zmanjšati odmerek.
Za ugotavljanje, ali pri bolnikih ni delovanja TPMT ali pa je zmanjšano, se lahko uporablja genotipizacija ali fenotipizacija TPMT. Preverjanje delovanja TPMT ne more nadomestiti hematološkega spremljanja bolnikov, ki prejemajo zdravilo Xaluprine. Optimalni začetni odmerek pri bolnikih s homozigotnim pomanjkanjem ni bil določen (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z varianto NUDT15
Bolniki s podedovano varianto gena NUDT15 so izpostavljeni povečanemu tveganju za hudo toksičnost zaradi merkaptopurina (glejte poglavje 4.4). Pri teh bolnikih je običajno potrebno zmanjšanje odmerka, predvsem pri homozigotnih variantah NUDT15 (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z merkaptopurinom se lahko izvede genotipizacija variant NUDT15. V vsakem primeru je potrebno pozorno spremljanje števila krvnih celic.

Način uporabe

Zdravilo Xaluprine je namenjeno peroralni uporabi in se mora pred odmerjanjem redispergirati (z močnim stresanjem vsaj 30 sekund).

Priloženi sta dve brizgi za odmerjanje (1 ml in 5 ml) za natančno odmerjanje predpisanega odmerka peroralne suspenzije.
Priporočljivo je, da zdravstveni delavci svetujejo bolnikom ali negovalcem, katero brizgo naj uporabljajo, da bodo zagotovili uporabo pravilne količine.

Zdravilo Xaluprine se lahko jemlje s hrano ali na tešče, bolniki pa naj način uporabe poenotijo.
Odmerek zdravila se ne sme jemati z mlekom ali mlečnimi izdelki (glejte poglavje 4.5). Zdravilo Xaluprine se mora vzeti vsaj eno uro pred zaužitjem mleka ali mlečnih izdelkov ali dve uri po njem.

Pri merkaptopurinu se kažejo dnevne spremembe v farmakokinetiki in učinkovitosti. Uporaba zdravila zvečer v primerjavi z uporabo zjutraj lahko zniža tveganje za ponovitev. Zato se mora dnevni odmerek zdravila Xaluprine jemati zvečer.

Za zagotovitev natančnega in enakomernega sproščanja odmerka v želodcu je treba po vsakem odmerku zdravila Xaluprine piti vodo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sočasna uporaba s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

Citotoksičnost in hematološko spremljanje

Zdravljenje s merkaptopurinom povzroča supresijo kostnega mozga, kar vodi v levkopenijo in trombocitopenijo, redkeje pa tudi anemijo. Med zdravljenjem je treba pozorno spremljati hematološke parametre. Število levkocitov in trombocitov se zmanjšuje tudi po prenehanju zdravljenja, zato je treba pri prvih znakih nenormalno velikega zmanjšanja števila zdravljenje takoj prekiniti.

Supresija kostnega mozga je reverzibilna, če se zdravljenje s merkaptopurinom pravočasno prekine.

Bolniki z varianto TPMT

Bolniki z dedno varianto gena TPMT, ki povzroča oslabljeno delovanje ali odsotnost encima TPMT, so zelo občutljivi na mielosupresivni učinek merkaptopurina in nagnjeni k hitremu razvoju depresije kostnega mozga po začetku zdravljenja s merkaptopurinom. Sočasna uporaba učinkovin, ki zavirajo TPMT, kot so olsalazin, mesalazin ali sulfasalazin, lahko to težavo še poslabša. Nekateri laboratoriji ponujajo testiranje pomanjkanja TPMT, čeprav ti testi ne zagotavljajo, da bodo odkriti vsi bolniki, pri katerih obstaja tveganje hude toksičnosti. Zato je potrebno pozorno spremljanje števila krvnih celic. Običajno je treba pri bolnikih s homozigotnim pomanjkanjem TPMT bistveno zmanjšati odmerek, da se prepreči razvoj življenjsko nevarne supresije kostnega mozga.

Pri posameznikih, ki so prejemali merkaptopurin v kombinaciji z drugimi citotoksini

(glejte poglavje 4.8), so poročali tudi o možni povezavi med zmanjšanim delovanjem TPMT,

sekundarno levkemijo in mielodisplazijo.

Bolniki z varianto NUDT15

Bolniki s podedovano varianto gena NUDT15 so ob konvencionalnih odmerkih tiopurina izpostavljeni povečanemu tveganju za hudo toksičnost zaradi merkaptopurina, kot sta zgodnja levkopenija in alopecija. Običajno je potrebno zmanjšanje odmerka, predvsem pri bolnikih s homozigotnimi variantami NUDT15 (glejte poglavje 4.2). Pogostnost NUDT15 c.415C>T je odvisna od etnične pripadnosti, približno 10 % pri bolnikih iz Vzhodne Azije, 4 % pri Latinoameričanih, 0,2 % pri Evropejcih in 0 % pri Afričanih. V vsakem primeru je potrebno pozorno spremljanje števila krvnih celic.

Imunosupresija

Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom lahko po cepljenju z živim cepivom pride do okužbe. Zato cepljenje z živimi cepivi ni priporočljivo.

V vseh primerih bolniki v remisiji ne smejo prejemati živih cepiv, dokler se ne ugotovi, da se lahko odzovejo na cepivo. Časovni interval med prekinitvijo kemoterapije in ponovno vzpostavitvijo bolnikove zmožnosti odziva na cepivo je odvisen od intenzivnosti in vrste uporabljenih zdravil, ki povzročajo imunosupresijo, osnovne bolezni in drugih dejavnikov.

Odmerek merkaptopurina bo morda treba zmanjšati, kadar se to zdravilo kombinira z drugimi zdravili,

katerih primarna ali sekundarna toksičnost je mielosupresija (glejte poglavje 4.5).

Hepatotoksičnost

Zdravilo Xaluprine je hepatotoksično in med zdravljenjem je potrebno tedensko spremljanje delovanja jeter. Pri bolnikih z že obstoječo boleznijo jeter ali bolnikih, ki prejemajo druga potencialno hepatotoksična zdravila, se priporoča pogostejše spremljanje delovanja jeter. Bolnika je treba seznaniti, da mora v primeru pojava zlatenice nemudoma prekiniti zdravljenje z zdravilom Xaluprine (glejte poglavje 4.8).

Toksičnost za ledvice

Med indukcijo remisije, ko prihaja do hitre celične lize, je treba spremljati vrednost sečne kisline v krvi in urinu, saj se lahko razvije hiperurikemija in/ali hiperurikozurija s tveganjem nefropatije zaradi sečne kisline. Zadostna oskrba s tekočino in alkalinizacija urina lahko zmanjšata tveganje možnih ledvičnih zapletov.

Pankreatitis pri zdravljenju bolnikov zunaj obsega indikacij z vnetno boleznijo črevesja

Poročali so, da se pankreatitis pojavlja s pogostostjo od ≥ 1/100 do < 1/10 („pogosto“) pri bolnikih, ki

so jih zdravili zaradi vnetne bolezni črevesja, ki ni med indikacijami za uporabo tega zdravila.

Mutagenost in kancerogenost

Bolniki, ki prejemajo imunosupresivno terapijo, vključno z merkaptopurinom, so izpostavljeni povečanemu tveganju za pojav limfoproliferativnih bolezni in drugih malignih bolezni, predvsem kožnega raka (melanomskega in nemelanomskega), sarkoma (Kaposijevega in ne-Kaposijevega) ter raka materničnega vratu in situ. Kaže, da je povečano tveganje povezano s stopnjo in trajanjem imunosupresivnega zdravljenja. Poročali so, da prekinitev imunosupresivnega zdravljenja lahko povzroči delno regresijo limfoproliferativne bolezni.

Zato je treba shemo zdravljenja z več imunosupresivnimi zdravili (vključno s tiopurini) uporabljati previdno, saj lahko privede do limfoproliferativnih bolezni, pri čemer so poročali tudi o smrtnih izidih. Kombinacija več imunosupresivnih zdravil, ki se dajejo sočasno, poveča tveganje za limfoproliferativne bolezni, povezane z virusom Epstein-Barr (EBV).

V perifernih limfocitih bolnikov z levkemijo, pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic, ki so prejemali nedoločen odmerek merkaptopurina, in pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic, ki so bili zdravljeni z odmerkom 0,4 - 1,0 mg/kg/dan, je bilo opaženo večje število kromosomskih aberacij.

Ker merkaptopurin deluje na celično deoksiribonukleinsko kislino (DNA), je potencialno kancerogen, pri zdravljenju pa je treba upoštevati tudi možno teoretično tveganje za kancerogenezo.

Pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo*, zdravljenih z azatioprinom (predzdravilo merkaptopurina) ali merkaptopurinom, bodisi s sočasnim zdravljenjem s protitelesi proti TNF alfa ali brez njega, so poročali o jetrnovraničnem T-celičnem limfomu. Ta redka oblika T-celičnega limfoma ima agresiven potek bolezni in je navadno smrtna (glejte tudi poglavje 4.8).

*vnetna črevesna bolezen je indikacija, ki ni odobrena.

Sindrom aktivacije makrofagov.

Sindrom aktivacije makrofagov je znana, življenjsko nevarna motnja, ki se lahko pojavi pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, zlasti pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo (neodobrena indikacija). Pri uporabi merkaptopurina se dovzetnost za pojav tega stanja lahko poveča. Če se pojavi sindrom aktivacije makrofagov, je treba čim prej začeti z oceno in zdravljenjem, zdravljenje z merkaptopurinom pa je treba prekiniti. Zdravniki morajo biti pozorni na simptome okužb, kot sta okužba z EBV in citomegalovirusom (CMV), saj sta znana sprožilca sindroma aktivacije makrofagov.

Okužbe

Pri bolnikih, ki se zdravijo s samostojnim merkaptopurinom ali njegovo kombinacijo z drugimi imunosupresivi, vključno s kortikosteroidi, se je pokazala povečana dovzetnost za virusne, glivične in bakterijske okužbe, vključno s hudo ali atipično okužbo, ter virusno reaktivacijo. Pri teh bolnikih so lahko okužbe in zapleti hujši kot pri nezdravljenih bolnikih.

Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti predhodno izpostavljenost virusu varicella zoster ali okužbo z njim. Upoštevate lahko lokalne smernice, vključno s profilakso po potrebi. Pred zdravljenjem je treba razmisliti o serološkem testiranju za hepatitis B. Upoštevate lahko lokalne smernice, vključno s profilakso pri bolnikih, pri katerih je bilo serološko testiranje pozitivno. Pri bolnikih z ALL, ki so prejemali merkaptopurin, so poročali o primerih nevtropenične sepse.

Izpostavljenost UV-žarkom

Bolniki, ki se zdravijo z merkaptopurinom, so bolj občutljivi na sonce. Izpostavljenost sončni svetlobi in UV-žarkom je treba omejiti, bolnikom pa priporočiti nošenje zaščitnih oblačil in uporabo kreme za sončenje z visokim zaščitnim faktorjem.

Presnovne in prehranske motnje

Purinski analogi (azatioprin in merkaptopurin) lahko motijo niacinsko pot, kar lahko povzroči pomanjkanje nikotinske kisline (pelagro). Pri uporabi purinskih analogov so poročali o primerih pelagre, zlasti pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo. O diagnozi pelagre je treba razmisliti pri bolnikih z lokalnim pigmentnim izpuščajem (dermatitisom), gastroenteritisom ali nevrološkimi motnjami, vključno s poslabšanjem kognitivnih sposobnosti. Začeti je treba ustrezno zdravstveno oskrbo z dodajanjem niacina/nikotinamida.

Pediatrična populacija

Pri otrocih z ALL, ki so prejemali merkaptopurin, so poročali o primerih simptomatske hipoglikemije (glejte poglavje 4.8). Večina poročanih primerov je bila povezana z otroci, mlajšimi od šest let, z majhnim indeksom telesne mase.

Medsebojno delovanje

Če se sočasno s merkaptopurinom dajejo peroralni antikoagulanti, je priporočljivo okrepljeno

spremljanje INR (mednarodno normalizirano razmerje) (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi:

Zdravilo vsebuje aspartam (E951), vir fenilalanina. Škoduje lahko ljudem s fenilketonurijo. Predkliničnih in kliničnih podatkov, s pomočjo katerih bi se ocenila uporaba aspartama pri dojenčkih mlajših od 12 tednov, ni.

Vsebuje tudi natrijev metilparahidroksibenzoat in natrijev etilparahidroksibenzoat, ki lahko povzročita alergijske reakcije (lahko zapoznele).

To zdravilo vsebuje saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila. Dolgotrajna uporaba poveča tveganje za zobni karies, zato je treba vzdrževati ustrezno zobno higieno.

Varno ravnanje s suspenzijo

Starši in negovalci se morajo izogibat stiku zdravila Xaluprine s kožo ali sluznico. Če suspenzija pride v stik s kožo ali sluznico, jo je treba takoj temeljito izprati z milom in vodo (glejte poglavje 6.6).

Vpliv prehrane na merkaptopurin

Uporaba merkaptopurina skupaj s hrano lahko nekoliko zmanjša sistemsko izpostavljenost, vendar pa ni verjetno, da bi bilo zmanjšanje klinično pomembno. Zato se lahko zdravilo Xaluprine jemlje s hrano ali na tešče, bolniki pa naj način uporabe poenotijo. Odmerek se ne sme jemati z mlekom ali mlečnimi izdelki, saj ti vsebujejo ksantin-oksidazo, encim, ki presnavlja merkaptopurin in lahko zato povzroča manjšo koncentracijo merkaptopurina v plazmi.

Učinki merkaptopurina na druga zdravila

Cepiva

Sočasna uporaba s cepivom proti rumeni mrzlici je kontraindicirana zaradi tveganja za smrtno bolezen

pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom (glejte poglavje 4.3).

Cepljenja z drugimi živimi cepivi pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom niso priporočljiva

(glejte poglavje 4.4).

Antikoagulanti

Poročali so o zaviranju antikoagulantnega učinka varfarina pri uporabi s merkaptopurinom. Med sočasno uporabo s peroralnimi antikoagulanti se priporoča spremljanje vrednosti INR (mednarodno normalizirano razmerje).

Antiepileptiki

Citotoksična zdravila lahko zmanjšajo absorpcijo fenitoina v prebavilih. Priporoča se pozorno spremljanje ravni fenitoina v serumu. Možno je, da se spremenijo tudi ravni drugih antiepileptikov. Med zdravljenjem z zdravilom Xaluprine je treba pozorno spremljati ravni antiepileptikov v serumu in po potrebi prilagajati odmerke teh zdravil.

Učinki drugih zdravil na merkaptopurin

Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol in drugi zaviralci ksantin-oksidaze

Alopurinol, oksipurinol in tiopurinol zavirajo aktivnost ksantin-oksidaze, kar povzroči zmanjšano

pretvorbo biološko aktivne 6-tioinosinske kisline v biološko neaktivno 6-tioinosinsko kislino.

Pri sočasni uporabi alopurinola in zdravila Xaluprine je zelo pomembno, da se uporablja le četrtina siceršnjega odmerka zdravila Xaluprine, saj alopurinol zmanjšuje hitrost presnavljanja merkaptopurina prek ksantin-oksidaze. Tudi drugi zaviralci ksantin-oksidaze, kot je febuksostat, lahko upočasnijo presnavljanje merkaptopurina, in kadar razpoložljivi podatki ne omogočajo določitve ustreznega zmanjšanja odmerka, se odsvetuje sočasna uporaba.

Aminosalicilati

Ker obstajajo dokazi in vitro, da derivati aminosalicilatov (npr. olsalazin, mesalazin ali sulfalazin) zavirajo encim TPMT, ki presnavlja merkaptopurin, je potrebna posebna previdnosti pri njihovi sočasni uporabi pri bolnikih, ki prejemajo tudi zdravilo Xaluprine (glejte poglavje 4.4).

Infliksimab

Opazili so medsebojni vpliv med azatioprinom, predzdravilom merkaptopurina, in infliksimabom. Pri bolnikih, ki so prejemali azatioprin, so se v prvih tednih po infuziji infliksimaba prehodno zvišale ravni 6-TGN (6 tiogvaninskih nukleotidov, aktivni presnovek azatioprina), zmanjšalo pa se je tudi povprečno število levkocitov, ki se je po 3 mesecih povrnilo na prejšnje vrednosti.

Metotreksat

Metotreksat (20 mg/m² peroralno) je povečal izpostavljenost merkaptopurinu (površina pod krivuljo, AUC) za približno 31 %, metotreksat (2 ali 5 g/m² intravenozno) pa je povečal AUC merkaptopurina za 69 % oziroma 93 %. Pri sočasni uporabi z velikimi odmerki metotreksata bo morda treba odmerek merkaptopurina prilagoditi.

Ribavirin

Ribavirin zavira encim inozin monofosfat dehidrogenazo (IMPDH), zaradi česar se zmanjša proizvodnja aktivnih tioguaninskih nukleotidov (TGN). Po sočasnem jemanju predzdravila merkaptopurina in ribavirina so poročali o hudi mielosupresiji, zato sočasno jemanje ribavirina in merkaptopurina ni priporočljivo (glejte poglavje 5.2).

Mielosupresivna zdravila

Pri kombinaciji merkaptopurina z drugimi mielosupresivnimi zdravili je potrebna previdnost; na podlagi hematološkega spremljanja je morda potrebno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.4).

Kontracepcija pri moških in ženskah

Dokazi o teratogenosti merkaptopurina pri ljudeh niso zanesljivi. Spolno aktivne ženske in moški morajo med zdravljenjem in še najmanj tri oz. šest mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila uporabljati učinkovito metodo kontracepcije. Raziskave pri živalih kažejo na embriotoksične učinke in smrt zarodka (glejte poglavje 5. 3).

Nosečnost

Zdravila Xaluprine ne smejo uporabljati bolnice, ki so noseče ali bodo verjetno zanosile, ne da bi se

skrbno ocenilo razmerje med tveganji in koristmi.

Poročali so o prezgodnjem rojstvu in nizki porodni teži po izpostavljenosti matere merkaptopurinu. Obstajajo tudi poročila o prirojenih nepravilnostih in spontanih splavih po izpostavljenosti matere ali očeta. Pri materah, ki so se zdravile s merkaptopurinom v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, so poročali o več prirojenih nepravilnostih.

Nedavno epidemiološko poročilo kaže, da ni povečanega tveganja za prezgodnji porod, nizko porodno težo ob predvidenem roku ali prirojene nepravilnosti pri ženskah, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene merkaptopurinu.

Priporoča se, da se pri novorojenčkih mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene merkaptopurinu,

spremljajo hematološke motnje in motnje imunskega sistema.

V povezavi z zdravljenjem z azatioprinom (predzdravilom merkaptopurina) so občasno poročali o holestazi med nosečnostjo. Če je holestaza v nosečnosti potrjena, je treba skrbno oceniti korist za mater in vpliv na plod.

Dojenje

Merkaptopurin so našli v kolostrumu in v mleku žensk, ki so jemale azatioprin, zato ženske, ki se zdravijo z zdravilom Xaluprine, ne smejo dojiti.

Plodnost

Učinek merkaptopurina na plodnost pri človeku ni znan, obstajajo pa poročila o uspešnem očetovstvu/materinstvu po zdravljenju v otroštvu ali v obdobju mladostništva. Po izpostavljenosti merkaptopurinu v kombinaciji s kortikosteroidi so poročali o prehodni močni oligospermiji.

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvajali. Škodljivega vpliva na tovrstne aktivnosti ni mogoče predvideti na podlagi farmakologije učinkovine.

Povzetek varnostnega profila

Glavni neželeni učinek pri zdravljenju s merkaptopurinom je supresija kostnega mozga, ki vodi v levkopenijo in trombocitopenijo.

Za merkaptopurin ni zadostne sodobne klinične dokumentacije, ki bi lahko podprla natančno določanje pogostnosti neželenih učinkov.

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

Naslednji dogodki so bili ugotovljeni kot neželeni učinki. Neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

* Pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo, ki je neodobrena indikacija.

† Pri pediatrični populaciji.

Opis izbranih neželenih učinkov

Merkaptopurin je hepatotoksičen za živali in ljudi. Histološke ugotovitve pri ljudeh so pokazale nekrozo jeter in zastoj žolča.

Pojavnost hepatotoksičnosti se bistveno razlikuje in se lahko pojavi pri katerem koli odmerku, vendar je pogostejša ob prekoračitvi priporočenega odmerka.

Spremljanje delovanja jeter lahko omogoča zgodnje odkritje hepatotoksičnosti. Ta je običajno reverzibilna, če se zdravljenje s merkaptopurinom prekine dovolj zgodaj, vendar pa že pride do jetrne okvare s smrtnim izidom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi in znaki

Učinki na prebavila, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko ter anoreksijo so lahko zgodnji simptomi, da je prišlo do prevelikega odmerjanja. Glavni toksični učinek je na kostni mozeg in povzroča mielosupresijo. Verjetno je, da do izrazitejše hematološke toksičnosti pride pri kroničnem prevelikem odmerjanju in ne pri enkratnem zaužitju zdravila Xaluprine. Pojavita se lahko tudi nepravilno delovanje jeter in gastroenteritis.

Tveganje za preveliko odmerjanje je povečano tudi pri sočasni uporabi zaviralcev ksantin-oksidaze in merkaptopurina (glejte poglavje 4.5).

Ukrepi

Ker ni znanega antidota, je treba pozorno spremljati krvno sliko in po potrebi začeti z izvajanjem splošnih podpornih ukrepov skupaj z ustrezno transfuzijo krvi. Aktivni ukrepi (kot so uporaba aktivnega oglja ali izpiranje želodca) morda ne bodo učinkoviti v primeru prevelikega odmerjanja merkaptopurina, razen če se ukrep lahko izvede v 60 minutah po zaužitju.