Menopur 1200 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Zdravilo Menopur je indicirano za zdravljenje neplodnosti v naslednjih kliničnih okoliščinah:

• Anovulacija (vključno z boleznijo policističnih jajčnikov (PCOD - polycystic ovarian disease)) pri

  ženskah, ki se niso odzvale na zdravljenje s klomifenijevim citratom.

• Kontrolirana hiperstimulacija jajčnikov za indukcijo razvoja več foliklov za postopke asistirane reprodukcije (ART - assisted reproductive technologies) (npr. zunajtelesna oploditev/prenos zarodkov v maternico (IVF/ET - in vitro fertilisation/embryo transfer), prenos gamete v jajcevod

  (GIFT - gamete intra-fallopian transfer) in neposredni vnos semenčice v citoplazmo jajčne celice (ICSI - intracytoplasmic sperm injection)).

Zdravljenje z zdravilom Menopur se sme uvesti le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z

zdravljenjem težav s plodnostjo.

Odmerjanje

Odziv jajčnikov na eksogene gonadotropine se od ženske do ženske zelo razlikuje. Zaradi tega ni mogoče določiti enotne odmerne sheme. Odmerjanje mora biti zato prilagojeno individualno, odvisno od odziva jajčnikov. Zdravilo Menopur se lahko uporablja samo ali v kombinaciji z agonistom ali antagonistom gonadoliberina (GnRH – Gonadotropin Releasing Hormone). Priporočila za odmerjanje in trajanje zdravljenja se lahko spreminjajo glede na dejansko uporabljeni protokol zdravljenja.

Ženske z anovulacijo (vključno z boleznijo policističnih jajčnikov):

Namen zdravljenja z zdravilom Menopur je razvoj posameznega Graafovega folikla, iz katerega se bo po

aplikaciji humanega horionskega gonadotropina (hCG – Human Chorionic Gonadotropin) sprostil oocit.

Zdravljenje z zdravilom Menopur je treba začeti v prvih 7 dneh menstruacijskega cikla. Priporočeni začetni odmerek zdravila Menopur je 75–150 i.e. na dan. Zdravljenje z začetnim odmerkom mora trajati najmanj 7 dni. Na osnovi kliničnega spremljanja (vključno z ultrazvočnim pregledom jajčnikov, samim ali v kombinaciji z določanjem vrednosti estradiola) je treba nadaljnje odmerke prilagoditi glede na odziv pri posamezni bolnici. Odmerka se ne sme prilagajati pogosteje kot vsakih 7 dni. Priporočeno povečanje odmerka pri posamezni prilagoditvi je 37,5 i.e. in ne sme preseči 75 i.e. Največji dnevni odmerek ne sme biti večji od 225 i.e. Če pri bolnici po 4 tednih zdravljenja ni ustreznega odziva, je treba ta cikel zdravljenja opustiti in bolnica naj pri naslednjem ciklu zdravljenja začne z višjim začetnim odmerkom kot je bil uporabljen pri opuščenem ciklu.

Ko je dosežen optimalni odziv, mora bolnica 1 dan po zadnji aplikaciji zdravila Menopur prejeti eno injekcijo hCG, in sicer od 5.000 do 10.000 i.e. Priporočljivo je, da ima bolnica spolni odnos na dan injiciranja hCG in naslednji dan. Druga možnost je intrauterina inseminacija (IUI - intrauterine insemination). Če je odziv na zdravljenje z zdravilom Menopur prekomeren, je treba zdravljenje prekiniti. V tem primeru bolnica ne sme prejeti hCG (glejte poglavje 4.4) in mora uporabljati pregradno metodo kontracepcije oz. do začetka naslednje menstrualne krvavitve ne sme imeti spolnih odnosov.

Ženske, pri katerih se izvaja kontrolirana hiperstimulacija jajčnikov za razvoj več foliklov za postopke asistirane reprodukcije:

V protokolu s supresijo z agonisti GnRH, je treba zdravljenje z zdravilom Menopur začeti približno 2 tedna po začetku zdravljenja z agonistom. V protokolu s supresijo z antagonisti GnRH je treba zdravljenje z zdravilom Menopur začeti 2. ali 3. dan menstruacijskega ciklusa. Priporočeni začetni odmerek zdravila Menopur je od 150 do 225 i.e. na dan, ki ga mora bolnica prejemati najmanj prvih 5 dni zdravljenja. Na podlagi kliničnega spremljanja (vključno z ultrazvočnim pregledom jajčnikov, samim ali v kombinaciji z določanjem vrednosti estradiola) je treba nadaljnje odmerjanje prilagoditi glede na odziv pri posamezni bolnici in ne sme preseči 150 i.e. na prilagoditev. Največji uporabljeni dnevni odmerek ne sme biti večji od 450 i.e.; v večini primerov ni priporočljiva več kot 20-dnevna uporaba.

Ko primerno število foliklov doseže ustrezno velikost, mora bolnica za indukcijo dokončnega dozoretja foliklov pred odvzemom oocitov prejeti eno injekcijo do 10.000 i.e. hCG. Bolnico je treba natančno spremljati še vsaj 2 tedna po aplikaciji hCG. Če je odziv na zdravljenje z zdravilom Menopur prekomeren, je treba zdravljenje prekiniti. V tem primeru bolnica ne sme prejeti hCG (glejte poglavje 4.4) in mora

uporabljati pregradno metodo kontracepcije oz. do začetka naslednje menstrualne krvavitve ne sme imeti spolnih odnosov.

Ledvična/jetrna okvara

Bolnice z okvarami ledvic ali jeter niso bile vključene v klinična preskušanja (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo Menopur ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

Zdravili Menopur 600 i.e. in Menopur 1200 i.e. sta po pripravi s priloženim vehiklom namenjeni za subkutano (s.c.) injiciranje. Priložena brizga je namreč namenjena samo subkutani (s.c.) uporabi.

Prašek je pred uporabo potrebno pripraviti/rekonstituirati. Pripravljena raztopina je namenjena za večkratno injiciranje in je uporabna do 28 dni.

Splošno

Izogniti se je treba stresanju. Raztopine se ne sme uporabiti, če vsebuje delce ali ni bistra.

Zdravilo Menopur je kontraindicirano pri ženskah, ki:

• so preobčutljive na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• imajo tumorje hipofize ali hipotalamusa,

• imajo karcinom na jajčniku, maternici ali dojki,

• so noseče ali dojijo,

• imajo ginekološke krvavitve neznane etiologije,

• imajo ciste na jajčnikih ali zvečanje jajčnikov, ki ni posledica policistične bolezni jajčnikov. V naslednjih primerih je ugoden izid zdravljenja malo verjeten, zato se zdravila Menopur ne sme uporabljati:

• primarna insuficienca jajčnikov,

• malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo,

• maternični miomi, ki niso združljivi z nosečnostjo.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Zdravilo Menopur je močno gonadotropno zdravilo, ki ima lahko blage do hude neželene učinke. Zdravilo se sme uporabljati le pod nadzorom zdravnika, ki ima veliko izkušenj s težavami, povezanimi z neplodnostjo in njihovim zdravljenjem.

Gonadotropinsko zdravljenje terja od zdravnika in sodelujočega zdravstvenega osebja določen vložek časa in zahteva redno spremljanje odziva jajčnikov z ultrazvokom samim ali po možnosti v kombinaciji z merjenjem koncentracije estradiola. Odziv na uporabo humanega menopavzalnega gonadotropina se med bolnicami občutno razlikuje in nekatere bolnice se nanj lahko slabše odzovejo. Uporabiti je treba najmanjši učinkovit odmerek glede na cilj zdravljenja.

Prvo injiciranje zdravila Menopur je treba opraviti pod neposrednim zdravniškim nadzorom.

Pred začetkom zdravljenja je treba ustrezno razjasniti vzroke za neplodnost para in oceniti morebitne kontraindikacije za nosečnost. Bolnice je treba preiskati zlasti glede hipotiroidizma, adrenokortikalne insuficience, hiperprolaktinemije in hipofiznih ali hipotalamičnih tumorjev in ta stanja ustrezno specifično zdraviti.

Pri bolnicah, pri katerih se izvaja stimulacija folikelske rasti za postopke asistirane reprodukcije ali pri neplodnosti zaradi anovulacije, se lahko pojavita zvečanje ali hiperstimulacija jajčnikov. Z upoštevanjem priporočil za odmerjanje in načina uporabe zdravila Menopur ter s skrbnim spremljanjem zdravljenja se pojavnost takšnih dogodkov zmanjša na najmanjšo možno mero. Točno interpretacijo indeksov razvoja in dozoretja foliklov mora opraviti zdravnik, izkušen na področju interpretiranja relevantnih testov.

Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (SHSJ)

SHSJ je medicinski zaplet, ki se razlikuje od nezapletenega zvečanja jajčnikov. SHSJ je sindrom, ki se lahko pokaže z naraščajočimi stopnjami izrazitosti. Obsega občutno zvečanje jajčnikov, visoko serumsko raven spolnih steroidov in zvečanje žilne permeabilnosti, ki lahko povzroči kopičenje tekočine v peritonealni, plevralni in redko v perikardialni votlini.

V hudih primerih SHSJ se lahko pojavijo naslednji simptomi: bolečine v trebuhu, napihnjenost trebuha, močno zvečanje jajčnikov, povečanje telesne mase, dispneja, oligurija in gastrointestinalni simptomi, npr. navzea, bruhanje in driska. Klinični pregled lahko pokaže hipovolemijo, hemokoncentracijo, neravnovesje elektrolitov, ascites, hemoperitonej, plevralni izliv, hidrotoraks, akutno pljučno stisko in trombembolične dogodke.

Čezmeren odziv jajčnikov na zdravljenje z gonadotropini le redko povzroči SHSJ, razen če za sprožitev ovulacije ni uporabljen hCG. Zato je v primerih hiperstimulacije jajčnikov pametno zadržati uporabo hCG in bolnici svetovati, naj vsaj 4 dni nima spolnih odnosov oz. naj v tem času uporablja pregradno metodo kontracepcije. SHSJ lahko hitro (v 24 urah do nekaj dneh) napreduje v resen medicinski zaplet, zato je treba bolnice spremljati še vsaj dva tedna po uporabi hCG.

Z upoštevanjem priporočil za odmerjanje in načina uporabe zdravila Menopur ter skrbnim spremljanjem zdravljenja se pojavnost hiperstimulacije jajčnikov in mnogoplodne nosečnosti zmanjša na najmanjšo možno mero (glejte poglavji 4.2 in 4.8). Aspiracija foliklov pred ovulacijo lahko pri postopkih asistirane reprodukcije zmanjša pojav hiperstimulacije.

SHSJ utegne biti hujši in dolgotrajnejši, če pride do nosečnosti. Večinoma se SHSJ pojavi po prekinitvi hormonskega zdravljenja in doseže vrh približno sedem do deset dni po zdravljenju. Običajno SHSJ izzveni spontano z začetkom menstruacije.

Če se pojavi hud SHSJ, je treba zdravljenje z gonadotropini (v kolikor to še traja) ustaviti, bolnico hospitalizirati in uvesti specifično zdravljenje za SHSJ.

Incidenca tega sindroma je večja pri bolnicah s policistično boleznijo jajčnikov.

Mnogoplodna nosečnost

Z mnogoplodno nosečnostjo (zlasti številčnejšo) je povezano večje tveganje za neželene maternalne in perinatalne izide.

Pri bolnicah, pri katerih je opravljena indukcija ovulacije z gonadotropnimi hormoni, je pojavnost mnogoplodne nosečnosti večja kot pri ženskah, ki zanosijo po naravni poti. V večini primerov mnogoplodne nosečnosti gre za dvojčke. Da bi se tveganje za mnogoplodno nosečnost kar najbolj zmanjšalo, je treba odziv jajčnikov skrbno spremljati.

Pri bolnicah, pri katerih se izvajajo postopki asistirane reprodukcije, je tveganje za mnogoplodno nosečnost povezano predvsem s številom vnešenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice.

Bolnico je treba pred začetkom zdravljenja opozoriti na možnost rojstva več otrok.

Izgube nosečnosti

Incidenca izgub nosečnosti zaradi spontanih splavov je pri bolnicah, pri katerih se opravi stimulacija rasti foliklov za postopke asistirane reprodukcije, večja kot pri normalni populaciji.

Ektopična nosečnost

Pri ženskah, ki imajo v anamnezi bolezen jajcevodov, obstaja tveganje za pojav ektopične nosečnosti tako pri spontani zanositvi kot pri zdravljenju neplodnosti. Po oploditvi in vitro je opisana pojavnost ektopične nosečnosti od 2- do 5-odstotna, v primerjavi z 1- do 1,5-odstotno v splošni populaciji.

Neoplazme reproduktivnega sistema

Pri ženskah, ki so bile zaradi neplodnosti zdravljene z različnimi režimi zdravljenja z zdravili, so bile opisane benigne in maligne neoplazme na jajčnikih in drugod na reprodukcijskem sistemu. Ni še ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini zvečuje izhodiščno tveganje za te tumorje pri neplodnih ženskah.

Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacij je po postopkih asistirane reprodukcije morda malo večja kot po spontanem spočetju. Domnevno je to posledica razlik v starševskih lastnostih (npr. starost matere, značilnosti spermijev) in mnogoplodnih nosečnosti.

Trombembolični dogodki

Pri ženskah s splošno znanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, npr. osebna ali družinska anamneza, močno povečana telesna masa (indeks telesne mase > 30 kg/m²) ali trombofilija, je tveganje za pojav venskih ali arterijskih trombemboličnih dogodkov med ali po zdravljenju z gonadotropini dodatno zvečano. Pri takšnih ženskah je treba koristi uporabe gonadotropinov pretehtati v primerjavi s tveganji.

Vendar je treba ob tem upoštevati, da tudi sama nosečnost zvečuje tveganje za trombembolične dogodke.

Zdravilo Menopur vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Študije medsebojnega delovanja z zdravilom Menopur pri ljudeh niso bile izvedene.

Čeprav izkušenj iz kontroliranih kliničnih raziskav ni, je mogoče pričakovati, da sočasna uporaba zdravila Menopur in klomifenijevega citrata stopnjuje odziv foliklov. Med uporabo agonista GnRH za desenzibilizacijo hipofize utegne biti za ustrezen odziv foliklov potreben večji odmerek zdravila Menopur.

Plodnost

Zdravilo Menopur je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1). Nosečnost

Zdravilo Menopur je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Podatkov o uporabi humanega menopavznega gonadotropina pri nosečnicah ni oz. niso zadostni. Tudi študije na živalih, ki bi ocenile učinke zdravila Menopur med nosečnostjo niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Zdravilo Menopur je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli, vendar ni verjetno, da bi zdravilo

Menopur vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V kliničnih preskušanjih so bili med zdravljenjem z zdravilom Menopur najpogosteje poročani neželeni učinki sindrom hiperstimulacije jajčnikov (SHSJ), glavobol, bolečina v trebuhu, napihnjenost trebuha in bolečina na mestu injiciranja z incidenco, ki ni bila višja kakor 5 %.

Spodnja preglednica prikazuje glavne neželene učinke pri ženskah, zdravljenih z zdravilom Menopur v kliničnih preskušanjih, po telesnih sistemih in pogostnosti. Poleg tega so neželeni učinki, ki so bili opaženi po začetku trženja zdravila, navedeni v skupini z neznano pogostnostjo.

a Po prihodu zdravila na trg so poročali o posameznih primerih motenj vida kot so začasna amavroza, dvojni vid, midriaza, skotom, fotopsija, plavajoče motnje v steklovini, zamegljenost in poslabšanje vida.

b Najpogosteje poročana reakcija na mestu injiciranja je bolečina na mestu injiciranja.

c O primerih lokaliziranih in generaliziranih alergijskih reakcij, vključno z anafilaktično reakcijo, skupaj s povezano simptomatiko, so poročali redko.

d Mišično-skeletna bolečina vključuje artralgijo, bolečine v hrbtenici, bolečine v vratu in bolečine v okončinah.

e V kliničnih preskušanjih z zdravilom Menopur so poročali o gastrointestinalnih simptomih povezanih s SHSJ, kot so napihnjenost in neprijeten občutek v trebuhu, navzea, bruhanje, driska. Poročali so, da se lahko kot redek zaplet v primerih hudega SHSJ pojavi nabiranje tekočine v trebušni in medenični votlini, plevralni izliv, dispneja, oligurija, trombembolični dogodki in torzija ovarija.

f Medenična bolečina vključuje bolečino v jajčnikih in jajcevodih.

g Težave na predelu prsi vključujejo boleče prsi, občutljivost prsi, neprijeten občutek v prsih, boleče bradavice in zatekle prsi.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Učinki prevelikega odmerjanja niso znani, vendar je mogoče pričakovati sindrom hiperstimulacije jajčnikov (glejte poglavje 4.4).