Diuplewel 25 mg filmsko obložene tablete

Eplerenon je (poleg standardnega zdravljenja, ki vključuje tudi antagoniste adrenergičnih receptorjev beta) indiciran za zmanjšanje tveganja za srčnožilno umrljivost in obolevnost pri stabilnih bolnikih z disfunkcijo levega prekata (LVEF ≤ 40 %) in kliničnimi znaki srčnega popuščanja po nedavnem miokardnem infarktu.

Za individualno prilagoditev odmerka sta na voljo jakosti 25 mg in 50 mg.

Priporočeni vzdrževalni odmerek eplerenona je 50 mg enkrat na dan. Zdravljenje je treba začeti s 25 mg enkrat na dan in ga titrirati do ciljnega odmerka 50 mg enkrat na dan, po možnosti v 4 tednih, upoštevaje koncentracijo kalija v serumu (glejte tabelo 1). Terapijo z eplerenonom je treba začeti od 3 do 14 dni po akutnem miokardnem infarktu.

Pri bolnikih, ki imajo koncentracijo kalija v serumu > 5,0 mmol/l, eplerenona ne smemo uvesti (glejte poglavje 4.3).

Kalij v serumu je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja z eplerenonom, v prvem tednu in en mesec po začetku zdravljenja ali po prilagoditvi odmerka. Pozneje je treba kalij v serumu določati občasno, po potrebi.

Po začetku zdravljenja je treba odmerek prilagajati glede na koncentracijo kalija v serumu, kot prikazuje tabela 1.

Tabela 1: Prilagoditev odmerka po začetku zdravljenja

* v. d. d.: vsak drugi dan

Če eplerenon ukinemo, ker je koncentracija kalija v serumu 6,0 mmol/l, ga lahko znova uvedemo v odmerku 25 mg vsak drugi dan, ko se koncentracija kalija zniža pod 5,0 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ni podatkov, na podlagi katerih bi priporočili uporabo eplerenona pri pediatrični populaciji. Njegova

uporaba v tej starostni skupini zato ni priporočljiva.

Uvodna prilagoditev odmerka pri starejših ni potrebna. Zaradi zmanjšanega delovanja ledvic, povezanega s starostjo, obstaja pri starejših bolnikih večje tveganje za hiperkaliemijo. Tveganje lahko dodatno povečajo sočasne bolezni, ki jih spremlja večja sistemska izpostavljenost, zlasti blaga do zmerna okvara jeter. Priporočljivo je občasno nadziranje kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Priporočljivo je redno

nadziranje kalija v serumu (glejte poglavje 4.4). Eplerenon se ne dializira.

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Sistemska izpostavljenost eplerenonu je pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter večja, zato je pri teh bolnikih priporočljivo pogosto in redno nadziranje kalija v serumu; to še posebej velja za starejše bolnike (glejte poglavje 4.4).

V primeru sočasnega zdravljenja z blagimi do zmernimi zaviralci CYP3A4, npr. amiodaronom, diltiazemom ali verapamilom, je mogoče uporabiti začetni odmerek 25 mg enkrat na dan. Odmerjanje ne sme preseči 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).

Eplerenon se lahko vzame s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

• Preobčutljivost za eplerenon ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• Bolniki s koncentracijo kalija v serumu > 5,0 mmol/l na začetku zdravljenja.

• Bolnikih z zmerno do hudo insuficienco ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min).

• Bolniki s hudo insuficienco jeter (razred C po Child-Pughu).

• Bolniki, ki dobivajo diuretike, ki zadržujejo kalij, dodatke kalija ali močne zaviralce CYP 3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin in nefazodon) (glejte poglavje 4.5).

Hiperkaliemija: Med uporabo eplerenona se lahko glede na mehanizem njegovega delovanja pojavi hiperkaliemija. Koncentracijo kalija v serumu je treba preveriti pri vseh bolnikih na začetku zdravljenja in po spremembi odmerjanja. Pozneje so potrebne občasne kontrole, zlasti pri bolnikih, ki jih ogroža hiperkaliemija, npr. pri (starejših) bolnikih z insuficienco ledvic (glejte poglavje 4.2) in bolnikih s sladkorno boleznijo. Ker obstaja večje tveganje za hiperkaliemijo, po začetku zdravljenja z eplerenonom ni priporočljivo uporabljati dodatkov kalija. Ugotovljeno je, da zmanjšanje odmerka eplerenona zmanjša koncentracijo kalija v serumu. V eni študiji so ugotovili, da dodatek hidroklorotiazida terapiji z eplerenonom odpravi zvišanje kalija v serumu.

Okvarjeno delovanje ledvic: Koncentracijo kalija je treba redno kontrolirati pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, vključno z diabetično mikroalbuminurijo. Tveganje za hiperkaliemijo se povečuje s slabšanjem delovanja ledvic. Podatki o bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in mikroalbuminurijo iz študije EPHESUS so sicer skromni, vendar so pri teh maloštevilnih bolnikih opažali pogostejše pojavljanje hiperkaliemije. Zato je treba te bolnike zdraviti previdno. Hemodializa ne odstrani eplerenona.

Okvarjeno delovanje jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child Pughu) niso opazili zvišanja kalija v serumu nad 5,5 mmol/l. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je treba kontrolirati koncentracijo elektrolitov. Uporaba eplerenona pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni ocenjena, zato je zdravilo pri teh bolnikih kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Induktorji CYP3A4: Sočasna uporaba eplerenona z močnimi induktorji CYP3A4 ni priporočljiva

(glejte poglavje 4.5).

Litiju, ciklosporinu in takrolimusu se je treba med zdravljenjem z eplerenonom izogibati (glejte poglavje 4.5).

Laktoza: Te tablete vsebujejo laktozo, zato jih ne smejo jemati bolniki z redkimi prirojenimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, laponska oblika zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcija laktoze.

Diuretiki, ki zadržujejo kalij, in dodatki kalija: Zaradi večjega tveganja za hiperkaliemijo eplerenona ne smejo dobiti bolniki, ki prejemajo diuretike, ki zadržujejo kalij, ali dodatke kalija (glejte poglavje 4.3). Diuretiki, ki zadržujejo kalij, lahko stopnjujejo učinek antihipertenzivnih zdravil in drugih diuretikov.

Litij: Študije medsebojnega delovanja z eplerenonom in litijem niso bile izvedene. Poročali pa so o toksičnih učinkih litija pri bolnikih, ki so dobivali litij sočasno z diuretiki in zaviralci ACE (glejte poglavje 4.4). Sočasni uporabi eplerenona in litija se je treba izogibati. Če se ta kombinacija izkaže za potrebno, je treba nadzirati koncentracijo litija v plazmi (glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin, takrolimus: Ciklosporin in takrolimus lahko okvarita delovanje ledvic in povečata tveganje za hiperkaliemijo. Sočasni uporabi eplerenona in ciklosporina ali takrolimusa se je treba izogibati. Če je sočasna uporaba potrebna, je v primeru uporabe ciklosporina oz. takrolimusa med zdravljenjem z eplerenonom priporočljivo natančno nadzirati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila: Zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili lahko povzroči akutno odpoved ledvic, ker deluje neposredno na glomerularno filtracijo; to še posebej velja za ogrožene bolnike (starejše in/ali dehidrirane bolnike). Bolnike, ki dobivajo eplerenon in nesteroidna protivnetna zdravila, je treba pred začetkom zdravljenja ustrezno hidrirati in jim kontrolirati delovanje ledvic.

Trimetoprim: Sočasna uporaba trimetoprima in eplerenona povečuje tveganje za hiperkaliemijo.

Nadzirati je treba kalij v serumu in delovanje ledvic, zlasti pri bolnikih z okvaro ledvic in pri starejših.

Zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II: Sočasna uporaba eplerenona ter zaviralcev ACE ali antagonistov receptorjev angiotenzina II zahteva previdnost. Kombiniranje eplerenona s temi zdravili lahko pri bolnikih, pri katerih je povečano tveganje za okvarjeno delovanje ledvic (npr. pri starejših), poveča tveganje za hiperkaliemijo. Priporočljivo je natančno nadziranje kalija v serumu in delovanja ledvic.

Zaviralci adrenergičnih receptorjev alfa 1 (npr. prazosin, alfuzosin): V primeru hkratne uporabe zaviralcev alfa-1 in eplerenona obstaja možnost za močnejši hipotenzivni učinek in/ali posturalno hipotenzijo. Med sočasno uporabo zaviralcev alfa-1 je priporočljiv kliničen nadzor glede posturalne hipotenzije.

Triciklični antidepresivi, nevroleptiki, amifostin, baklofen: Sočasna uporaba teh zdravil z eplerenonom utegne povečati antihipertenzivni učinek in tveganje za posturalno hipotenzijo.

Glukokortikoidi, tetrakozaktid: Sočasna uporaba teh zdravil z eplerenonom utegne zmanjšati antihipertenzivne učinke (zadrževanje natrija in tekočine).

Študije in vitro kažejo, da eplerenon ne zavira izoencimov CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ali CYP3A4. Eplerenon ni substrat ali zaviralec glikoproteina P.

Digoksin: Med sočasno uporabo z eplerenonom se sistemska izpostavljenost (AUC) digoksinu poveča za 16 % (90 % IZ: 4 %–30 %). Previdnost je potrebna, kadar digoksin odmerjamo blizu zgornje meje terapevtskega območja.

Varfarin: Z varfarinom niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Previdnost je

potrebna, kadar varfarin odmerjamo blizu zgornje meje terapevtskega območja.

Substrati CYP3A4: Rezultati farmakokinetičnih študij s poskusnima substratoma CYP3A4, tj. midazolamom in cisapridom, niso pokazali pomembnih kliničnih interakcij, če sta bili ti zdravili uporabljeni sočasno z eplerenonom.

Zaviralci CYP3A4:

• Močni zaviralci CYP3A4: Če je eplerenon uporabljen sočasno z zdravili, ki zavirajo encim CYP3A4, se lahko pojavijo pomembne farmakokinetične interakcije. Močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrat na dan) je povzročil 441 % povečanje AUC eplerenona (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba eplerenona z močnimi zaviralci CYP3A4, npr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirjem, nelfinavirjem, klaritromicinom, telitromicinom ali nefazodonom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

• Blagi do zmerni zaviralci CYP3A4: Sočasna uporaba z eritromicinom, sakvinavirjem, amiodaronom, diltiazemom, verapamilom in flukonazolom je povzročila pomembne farmakokinetične interakcije s porastom AUC v razponu od 98 % do 187 %. V primeru sočasne uporabe blagih do zmernih zaviralcev CYP3A4 in eplerenona zato odmerek eplerenona ne sme preseči 25 mg (glejte poglavje 4.2).

Induktorji CYP3A4: Sočasna uporaba šentjanževke (ki je močan induktor CYP3A4) in eplerenona je zmanjšala AUC eplerenona za 30 %. Z močnejšimi induktorji CYP3A4, kakršen je npr. rifampicin, se lahko pojavi še izrazitejše zmanjšanje AUC eplerenona. Ker obstaja tveganje za manjšo učinkovitost eplerenona, sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, šentjanževka) z eplerenonom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Antacidi: Na podlagi rezultatov klinične študije farmakokinetike med sočasno uporabo antacidov in

eplerenona ni pričakovati pomembnih interakcij.

Nosečnost: Ni zadostnih podatkov o uporabi eplerenona pri nosečnicah. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih neželenih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Pri predpisovanju eplerenona nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje: Ni znano, ali se eplerenon po peroralni uporabi pri človeku izloča v materino mleko. Predklinični podatki pa kažejo, da so eplerenon in/ali njegovi presnovki prisotni v mleku podgan; podganji mladiči, ki so bili zdravilu izpostavljeni po tej poti, so se razvijali normalno. Zaradi neznanega potenciala za neželene učinke pri dojenem otroku se je treba odločiti ali za opustitev dojenja ali za opustitev zdravila, upoštevaje pomen zdravila za mater.

Plodnost: Študije na živalih ne kažejo, da bi eplerenon vplival na sposobnost razmnoževanja pri samicah. Čeprav so opazili atrofijo prostate (glejte poglavje 5.3), je bila pri visokih odmerkih sposobnost razmnoževanja pri podganjih samcih le blago zmanjšana. Na voljo ni dovolj kliničnih podatkov, možno tveganje za ljudi ni znano.

Študije o vplivu eplerenona na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Eplerenon ne povzroča zaspanosti in ne poslabša kognitivne funkcije, vendar je treba pri vožnji in upravljanju s stroji upoštevati, da se med zdravljenjem lahko pojavi omotica.

V študiji EPHESUS (študija učinkovitosti in preživetja z eplerenonom pri srčnem popuščanju po miokardnem infarktu – eplerenone post-acute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study) je bila celotna incidenca neželenih učinkov, opisanih pri eplerenonu (78,9 %), podobna kot pri placebu (79,5 %). Delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil v teh raziskavah 4,4 % pri bolnikih, ki so dobivali eplerenon, in 4,3 % pri tistih, ki so dobivali placebo.

Spodaj navedeni neželeni učinki so povzeti ali iz študije EPHESUS (gre za učinke, pri katerih obstaja sum na povezanost s terapijo in jih je več kot pri placebu, ali so resni in jih je značilno več kot pri placebu) ali pa so bili opaženi v obdobju po začetku trženja. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in absolutni pogostnosti. Opredelitev pogostnosti je:

Zelo pogosti (≥1/10) Pogosti (≥1/100 do <1/10)

Občasni (≥1/1.000 do <1/100) Redki (≥1/10.000 do <1/1.000) Zelo redki (<1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Občasni: pielonefritis

Občasni: eozinofilija

Pogosti: hiperkaliemija

Občasni: hiponatriemija, dehidracija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija

Občasni: nespečnost

Bolezni živčevja Pogosti: omotica Občasni: glavobol

Občasni: miokardni infarkt, levostransko srčno popuščanje, atrijska fibrilacija

Pogosti: hipotenzija

Občasni: arterijska tromboza v nogah, posturalna hipotenzija

Občasni: faringitis

Pogosti: driska, navzea

Občasni: bruhanje, flatulenca

Pogosti: izpuščaj

Občasni: pruritus, močnejše znojenje

Ni znano: angionevrotični edem

Občasni: bolečine v hrbtu, krči v nogah

Pogosti: nenormalno delovanje ledvic

Občasni: ginekomastija

Občasni: astenija, splošno slabo počutje

Občasni: zvišanje dušika sečnine v krvi, zvišanje kreatinina

V študiji EPHESUS je bilo številčno več možganskih kapi v skupini starejših bolnikov (starost > 75 let), ni pa bilo statistično značilne razlike med pojavljanjem možganske kapi v skupini z eplerenonom

(30) in placebom (22).

Pri človeku ni opisanih primerov prevelikega odmerjanja eplerenona. Kot najverjetnejši manifestaciji prevelikega odmerjanja pri človeku je mogoče pričakovati hipotenzijo in hiperkaliemijo. Eplerenona ni mogoče odstraniti s hemodializo, dokazano pa je, da se izdatno veže na oglje. Če se pojavi simptomatska hipotenzija, je treba uvesti podporno zdravljenje. Če se pojavi hiperkaliemija, je treba uvesti standardno terapijo.