Hiperholesterolemija

Zdravilo Atorvastatin Krka je indicirano kot dodatek k dieti za znižanje zvišanega skupnega holesterola, holesterola LDL, apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starejših od 10 let, s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi klasifikaciji), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Atorvastatin Krka je indicirano tudi za znižanje zvišanega skupnega holesterola in holesterola LDL pri odraslih s homozigotno obliko družinske hiperholesterolemije kot dodatek k drugim načinom terapevtskega zniževanja lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri odraslih bolnikih, pri katerih so ocenili, da obstaja veliko tveganje za prvi srčno-žilni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek poleg obvladovanja drugih

dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Atorvastatin Krka je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, katero mora nadaljevati med zdravljenjem z zdravilom Atorvastatin Krka.

Odmerek je treba določiti vsakemu posamezniku glede na izhodiščno koncentracijo holesterola LDL, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.

Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerjanje je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov se stanje uredi z 10 mg zdravila Atorvastatin Krka enkrat na dan. Terapevtski odziv je opazen že v 2 tednih, največji odziv pa se po navadi pokaže v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravljenje je treba začeti z 10 mg zdravila Atorvastatin Krka na dan. Odmerke je treba določiti posamezno in jih prilagajati vsake 4 tedne do odmerka 40 mg na dan. Potem je mogoče odmerek povečati do največ 80 mg na dan ali pa atorvastatin v odmerku 40 mg na dan uporabiti v kombinaciji z adsorbentom žolčnih kislin.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na voljo so omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).

Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Pri teh bolnikih je treba atorvastatin uporabiti kot dodatek k drugim oblikam terapevtskega zniževanja ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali kadar te niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

V preizkušanjih primarne preventive je bil uporabljen odmerek 10 mg na dan. Za doseganje ravni holesterola (LDL), kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.

Ledvična okvara

Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro je treba zdravilo Atorvastatin Krka uporabljati previdno (glejte poglavji 4.3).

Starejši

Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost zdravila v priporočenih odmerkih podobni kot pri splošni populaciji.

Pediatrična uporaba

Hiperholesterolemija

Pediatrične bolnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno spremljati, da se oceni napredek.

Za bolnike s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, stare 10 let ali več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan (glejte poglavje 5.1).

Podatki o varnosti in učinkovitosti pridobljeni v odprtih preskušanjih pri otrocih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih od 6 do 10 let, so omejeni. Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Druge farmacevtske oblike oz. jakosti so morda bolj primerne za to populacijo.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri bolnikih, ki sočasno z atorvastatinom jemljejo elbasvir/grazoprevir, protivirusni učinkovini za zdravljenje hepatitisa C, ali letermovir za profilakso okužbe s citomegalovirusom, odmerek atorvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.5).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4. in 4.5).

Način uporabe

Zdravilo Atorvastatin Krka se uporablja peroralno. Dnevni odmerek je treba zaužiti naenkrat, kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Atorvastatin Krka je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo ali nepojasnjenim trajnim zvišanjem ravni transaminaz v serumu, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM),

• med nosečnostjo, v obdobju dojenja in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6),

• pri bolnikih, ki se zdravijo z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, protivirusnim zdravilom za zdravljenje hepatitisa C.

Okvara jeter

Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba narediti pred začetkom zdravljenja in jih zatem redno izvajati. Potrebne so, če se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na jetrno okvaro. Bolnike s povečanimi ravnmi transaminaz je treba spremljati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). Če povečanje ravni transaminaz, ki presega 3-kratno ZNM, traja, je odmerek zdravila Atorvastatin Krka priporočljivo zmanjšati ali zdravilo ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Atorvastatin Krka je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo veliko alkohola in/ali imajo anamnezo jetrne bolezni.

Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni (Coronary Heart Disease – CHD), ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v

primerjavi s placebom pokazala večjo pojavnost hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje med tveganjem in koristjo uporabe 80-mg odmerka atorvastatina pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo in lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencima A (HMG CoA) lahko tudi atorvastatin redko prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo. Ta je lahko smrtno nevarna, zanjo pa so značilni izrazito zvišanje ravni kreatin kinaze (na več kot 10-kratno ZNM), mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko povzroči ledvično odpoved.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Atorvastatin Krka prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Raven kreatin kinaze je treba pred začetkom zdravljenja določiti pri:

• ledvični okvari,

• hipotiroidizmu,

• osebni ali družinski anamnezi dednih mišičnih bolezni,

• toksičnih učinkih statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,

• jetrnih boleznih in/ali čezmernem pitju alkohola v anamnezi,

• starejših bolnikih (več kot 70 let), pri katerih je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,

• v primerih, ko lahko pride do zvišanja nivoja v plazmi, kot so medsebojno delovanje (glejte poglavje 5.2).

  V takih primerih je treba tveganje zaradi zdravljenja pretehtati v primerjavi s predvideno koristjo. Bolnika je priporočljivo klinično spremljati.

  Če je izhodiščna raven kreatin kinaze pomembno zvišana (več kot znaša 5-kratna ZNM), zdravljenja ne začnemo.

  Merjenje ravni kreatin kinaze

  Raven kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za njeno zvišanje, kajti v takšnem primeru je interpretacija vrednosti otežena. Če je izhodiščna raven CK pomembno zvišana (več kot 5-kratna ZNM), jo je treba za potrditev izvida ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.

  Med zdravljenjem

• Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.

• Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba določiti raven CK. Če je pomembno povečana (več kot 5-kratna ZNM), je treba zdravljenje prekiniti.

• Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če je raven CK manjša ali enaka 5-kratni ZNM.

• Če simptomi minejo in se CK normalizira, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe kakšnega drugega statina v najmanjšem odmerku in ob natančnem spremljanju.

• Če se pojavi klinično pomembno povečanje ravni CK (več kot 10-kratna ZNM), če je diagnosticirana rabdomioliza ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo atorvastatina prekiniti.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Tveganje za rabdomiolizo se poveča, če se atorvastatin uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kot so močni zaviralci citokroma P450 3A4 (CYP3A4) ali prenašalcev (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir in zaviralci proteaze HIV, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, tipranavirjem/ritonavirjem itd.). Tveganje za miopatijo se lahko poveča tudi pri sočasni uporabi gemfibrozila in drugih fibratov, protivirusnih zdravil za zdravljenje hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevirja, telaprevirja, elbasvirja/grazoprevirja, ledipasvirja/sofosbuvirja), eritromicina, niacina ali ezetimiba. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o drugih možnostih zdravljenja (pri katerih ne prihaja do medsebojnega delovanja).

Med zdravljenjem s statini (vključno z atorvastatinom) ali po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM - immune-mediated necrotising myopathy). Za IMNM sta klinično značilni šibkost proksimalnih mišic in zvišana serumska raven kreatin-kinaze, ki vztrajata kljub prekinitvi zdravljenja s statini, prisotnost protiteles proti reduktazi HMG-CoA in izboljšanju ob zdravljenju z imunosupresivnimi zdravili.

Če je potrebna sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Če bolniki dobivajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočljivo zmanjšati največji odmerek atorvastatina. Poleg tega je pri uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 treba razmisliti o zmanjšanju začetnega odmerka in priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte poglavje 4.5).

Atorvastatina se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali v 7 dneh od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba svetovati, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo simptomi mišične oslabelosti, bolečine v mišicah, ali občutljivosti mišic.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, ko je potrebno dolgotrajno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hudih okužb, je treba potrebo po sočasni uporabi zdravila Atorvastatin Krka in fusidne kisline pretehtati pri vsakem primeru posebej, zdravljenje pa izvajati pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pediatrična uporaba

V 3-letnem preskušanju, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju ter meritve višine in telesne mase, niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na rast in spolno dozorevanje (glejte poglavje 4.8).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med prisotnimi znaki so lahko dispneja, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in povišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statinom ukiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za pojav sladkorne bolezni v prihodnosti, povzročijo tako stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. Vendar to tveganje ni razlog za prenehanje zdravljenja s statini, saj ga odtehta zmanjšanje vaskularnega tveganja z jemanjem statinov. Pri bolnikih s tveganjem (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

Pomožne snovi

Laktoza

Zdravilo Atorvastatin Krka vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja preko citokroma P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za jetrne prenašalce, organski anionski prenašalni polipeptid 1B1 (OATP1B1 – organic anion-transporting polypeptide 1B1) in 1B3 (OATP1B3). Presnovki atorvastatina so substrati za OATP1B1. Ugotovili so tudi, da je atorvastatin substrat za izločevalne prenašalce glikoprotein P (P-gp) in beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), kar lahko omejuje črevesno absorpcijo atorvastatina in njegovo izločanje z žolčem (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 znatno povečajo koncentracije atorvastatina (glejte Preglednico 1 in specifične informacije spodaj). Če je mogoče, se je sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekaterih protivirusnih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju HCV (npr. elbasvir/grazoprevir) in zaviralcev proteaze HIV, kot so ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izogibati. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnih in največjih odmerkov atorvastatina. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte Preglednico 1).

Zmerni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo koncentracije atorvastatina v plazmi (glejte Preglednico 1). Pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini so opazili povečano tveganje za miopatijo. Študij o medsebojnem delovanju zdravil, ki bi ovrednotile učinke amjodarona ali verapamila na atorvastatin, ni. Znano je, da tako amjodaron kot verapamil zavirata delovanje CYP3A4, zato bi njuna sočasna uporaba z atorvastatinom lahko povečala izpostavljenost atorvastatinu. Kadar atorvastatin uporabljamo skupaj z zmernimi zaviralci CYP3A4, je treba razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina; priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje bolnika. Bolnika je priporočljivo ustrezno klinično spremljati po začetku dajanja zaviralca ali po prilagoditvi odmerkov.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina in induktorjev citokroma P450 3A (npr. efavirenza, rifampicina,

šentjanževke) lahko v različni meri zmanjša koncentracijo atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma delovanja rifampicina (indukcija citokroma P4503A in zaviranje prenašalca jetrnega privzema OATP1B1) se pri sočasni uporabi atorvastatina in rifampicina priporoča hkratno zaužitje obeh zdravil; pri dajanju atorvastatina z zamikom po zaužitju rifampicina je namreč prišlo do pomembnega zmanjšanja koncentracije atorvastatina v plazmi. Ker učinek rifampicina na koncentracijo atorvastatina v hepatocitih ni znan, je treba bolnike, kadar se sočasni uporabi ne moremo izogniti, skrbno spremljati glede učinkovitosti zdravljenja.

Zaviralci prenašalcev

Zaviralci prenašalnih beljakovin lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu. Oba, ciklosporin in letermovir, sta zaviralca prenašalcev, ki vplivajo na razpoložljivost atorvastatina, tj. OATP1B1/1B3, glikoproteina P (P-gp) in BCRP, kar povzroči povečano sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte Preglednico 1). Učinek zaviranja prenašalcev jetrnega privzema na izpostavljenost atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšati odmerke in klinično spremljati učinkovitost (glejte Preglednico 1).

Uporaba atorvastatina pri bolnikih, ki sočasno s ciklosporinom jemljejo letermovir, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Gemfibrozil / fibrati

Uporabo fibratov brez drugih zdravil občasno povezujejo z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasni uporabi fibratov in atorvastatina poveča. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je treba uporabiti najmanjši odmerek atorvastatina, ki še doseže terapevtski učinek, in bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Jemanje ezetimiba brez drugih zdravil je povezano z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasnem jemanju ezetimiba in atorvastatina poveča. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi so bile zmanjšane (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74), kadar so bolniki sočasno z atorvastatinom jemali holestipol. Vendar je bil učinek na lipide pri sočasnem jemanju atorvastatina in holestipola večji kot takrat, ko so enega ali drugega bolniku dajali samega.

Fusidna kislina

Sočasna uporaba sistemske fusidne kisline in statinov lahko zveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem medsebojnega delovanja (bodisi farmakodinamičnega bodisi farmakokinetičnega ali obeh) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo zdravil, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je potrebno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, je treba zdravljenje s statini v času trajanja zdravljenja s fusidno kislino prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Kolhicin

Čeprav študij medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso opravili, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije. Zato je ob sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina potrebna previdnost.

Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Pri bolnikih, ki so dobili večkratne odmerke digoksina in 10 mg atorvastatina, so se koncentracije

digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povečale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasno jemanje atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je povečalo koncentracijo noretindrona in etinilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji z bolniki, ki so se kronično zdravili z varfarinom, je sočasna uporaba 80 mg atorvastatina na dan v prvih 4 dneh povzročila majhno skrajšanje protrombinskega časa, približno za 1,7 sekunde. Po 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom se je vrednost protrombinskega časa normalizirala. Čeprav je bilo klinično pomembno antikoagulantno medsebojno delovanje opaženo le v zelo redkih primerih, je treba bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, pred začetkom uporabe atorvastatina izmeriti protrombinski čas, nato pa merjenje dovolj pogosto ponoviti v začetnih fazah zdravljenja, da se prepričamo, da ni prišlo do pomembne spremembe protrombinskega časa. Ko se protrombinski čas stabilizira, se ga lahko spremlja v presledkih, ki so priporočeni za bolnike, zdravljene s kumarinskimi antikoagulanti. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali če atorvastatin ukinemo, je treba celoten postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki se zdravijo z atorvastatinom, vendar pa ne jemljejo antikoagulantov, niso opazili krvavitev ali sprememb protrombinskega časa.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so bile opravljene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan. Pri pediatrični populaciji je treba upoštevati zgoraj omenjena medsebojna delovanja pri odraslih ter opozorila v poglavju 4.4.

Preglednica 1: Delovanje sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

& Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

# Za klinični pomen glejte poglavji 4.5.

• Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemsko koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Vnos 240 ml grenivkinega soka je povzročil tudi

  20,4-odstotno zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l v 5 dneh) so povečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki).

  ** Razmerje na podlagi enega vzorca, odvzetega 8–16 ur po odmerku.

  Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil

  Atorvastatin in režim odmerjanja	Sočasno uporabljeno zdravilo
  	Zdravilo/odmerek (mg)	razmerje AUC&	Klinično priporočilo
  80 mg enkrat na dan, 10 dni	digoksin 0,25 mg enkrat na dan, 20 dni	1,15	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
  40 mg enkrat na dan, 22 dni	peroralni kontraceptiv enkrat na dan, 2 meseca	1,281,19	Ni posebnega priporočila.
  80 mg enkrat na dan, 15 dni	fenazon, 600 mg, enkratni odmerek*	1,03	Ni posebnega priporočila.

  • noretindron 1 mg

  • etinlestradiol 35 µg

  10 mg, enkratni odmerek	tipranavir 500 mg dvakrat na dan / ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 7 dni	1,08	Ni posebnega priporočila.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 1400 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,73	Ni posebnega priporočila.
  10 mg enkrat na dan, 4 dni	fosamprenavir 700 mg dvakrat nadan / ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni	0,99	Ni posebnega priporočila.

  & Predstavlja razmerje zdravljenj (z atorvastatinom sočasno uporabljano zdravilo v primerjavi z uporabo atorvastatina samega).

• Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona ima malo ali nič zaznavnih učinkov na očistek fenazona.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Zdravilo Atorvastatin Krka je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnost jemanja zdravila med nosečnostjo ni dokazana. Pri nosečnicah ni bilo opravljeno nobeno kontrolirano klinično preizkušanje z atorvastatinom. Poročali so o redkih prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zaradi zdravljenja nosečnic z atorvastatinom se lahko pri plodu zniža raven mevalonata, ki je predhodnik v biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kronični proces in prekinitev zdravljenja z zdravili za zniževanje ravni lipidov med nosečnostjo običajno le malo vpliva na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Zaradi teh razlogov se zdravilo Atorvastatin Krka ne sme uporabljati pri nosečnicah in pri ženskah, ki nameravajo zanositi ali sumijo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom Atorvastatin Krka je treba začasno prekiniti med nosečnostjo ali dokler ni potrjeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki pri ljudeh izločajo v materino mleko. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Ker lahko pride do resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo zdravilo Atorvastatin Krka, ne smejo dojiti svojih otrok (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni vplival na plodnost samcev in samic (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Atorvastatin Krka ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Analiza podatkovne baze s placebom kontroliranih kliničnih preizkušanj atorvastatina pri 16 066 bolnikih (8755 jih je dobivalo atorvastatin in 7311 placebo), zdravljenih povprečno 53 tednov, je

pokazala, da je zaradi neželenih učinkov zdravljenje prekinilo 5,2 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, in 4,0 % bolnikov, ki so jemali placebo.

Neželeni učinki atorvastatina, prikazani spodaj, temeljijo na podatkih kliničnih raziskav in na obsežnih izkušnjah v obdobju po prihodu zdravila na trg.

Ocenjene pogostnosti neželenih učinkov so po dogovoru razvrščene, kot sledi: pogosti (≥ 1/100,

< 1/10); občasni (≥ 1/1000, < 1/100); redki (≥ 1/10 000, < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni Pogosti: nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema Redki: trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema Pogosti: alergijske reakcije Zelo redki: anafilaksija

Presnovne in prehranske motnje Pogosti: hiperglikemija

Občasni: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija

Psihiatrične motnje

Občasni: nočne more, nespečnost

Bolezni živčevja Pogosti: glavobol

Občasni: omotica, parestezija, hipestezija, disgevzija, amnezija Redki: periferna nevropatija

Neznana pogostnost: miastenija gravis

Očesne bolezni Občasni: zamegljen vid Redki: motnje vida

Neznana pogostnost: očesna miastenija

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Občasni: tinitus

Zelo redki: izguba sluha

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: faringo-laringealna bolečina, epistaksa

Bolezni prebavil

Pogosti: zaprtje, flatulenca, dispepsija, navzea, driska

Občasni: bruhanje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, spahovanje, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Občasni: hepatitis

Redki: holestaza

Zelo redki: jetrna odpoved

Bolezni kože in podkožja

Občasni: urtikarija, kožni izpuščaj, pruritus, alopecija

Redki: angionevrotični edem, bulozni izpuščaji (vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: mialgija, artralgija, bolečina v okončini, mišični krči, oteklost sklepov, bolečine v hrbtu Občasni: bolečina v vratu, utrujenost mišic

Redki: miopatija, miozitis, rabdomioliza, pretrganje mišice, tendinopatija, občasno z zapletom pretrganja tetive

Zelo redki: sindrom, podoben lupusu

Neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4.)

Motnje reprodukcije in dojk Zelo redko: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Občasni: splošno slabo počutje, astenija, bolečine v prsih, periferni edemi, utrujenost, pireksija

Preiskave

Pogosti: nenormalen test jetrnega delovanja, zvišanje kreatin kinaze v krvi Občasni: pozitiven izvid belih krvnih celic v urinu

Tako kot pri zdravljenju z drugimi zaviralci reduktaze HMG CoA so tudi pri zdravljenju z atorvastatinom poročali o zvišani ravni transaminaz v serumu. Te spremembe so po navadi blage in prehodne in zdravljenja zaradi njih ni treba prekiniti. Klinično pomembno zvišanje ravni transaminaz v serumu (več kot 3-kratna ZNM) se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Zvišanje je bilo povezano z velikostjo odmerka in je bilo pri vseh bolnikih reverzibilno.

Zvišanje ravni CK nad 3-kratno ZNM se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, kar je podobno kot v kliničnih preizkušnjih z drugimi zaviralci reduktaze HMG CoA. Povečanje nad 10-kratno ZNM se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, ki so prejemali atorvastatin, je bil profil neželenih učinkov na splošno podoben tistemu pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Najpogostejši neželeni učinki, ki so jih opazili pri obeh skupinah, ne glede na oceno vzročnosti, so bile okužbe. V 3-letnem preskušanju, na podlagi ocene splošne zrelosti in razvoja, ocene stopnje po Tannerju ter meritve višine in telesne mase, niso opazili nobenega klinično pomembnega učinka na rast in spolno dozorevanje. Pri pediatričnih bolnikih je bil varnostni profil in profil prenašanja zdravila podoben poznanemu varnostnemu profilu atorvastatina pri odraslih bolnikih.

Klinična podatkovna baza o varnosti zdravila vključuje podatke o varnosti za 520 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin. Od tega je bilo 7 bolnikov mlajših od 6 let, 121 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 392 bolnikov od 10 do 17 let. Na podlagi razpoložljivih podatkov so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih podobni kot pri odraslih.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:

• spolna disfunkcija,

• depresija,

• izjemoma so poročali o intersticijski bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4),

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti dejavnikov tveganja (vrednost glukoze

na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija v anamnezi).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju atorvastatina ni. Pri prevelikem odmerjanju je treba bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Narediti je treba laboratorijske preiskave delovanja jeter in spremljati raven CK v serumu. Ker se atorvastatin obsežno veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala njegov očistek.