Perjeta 420 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Perjeta 420 mg
Zgodnji rak dojk
Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo indicirano za:
-
neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim rakom dojk ali zgodnjim stadijem raka dojk z visokim tveganjem za ponovitev (glejte poglavje 5.1);
-
adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev (glejte poglavje 5.1).
Metastatski rak dojk
Zdravilo Perjeta je v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk ali z lokalno, neoperabilno ponovitvijo raka dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za metastatsko bolezen.
Zdravljenje z zdravilom Perjeta lahko uvede le zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Perjeta lahko daje samo zdravstveni delavec, ki zna ukrepati v primeru anafilaksije, in ga daje v okolju, kjer je na voljo vsa nujno potrebna medicinska oprema za oživljanje.
Odmerjanje
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Perjeta, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemično
opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri in situ hibridizaciji (ISH) > 2,0, opredeljeno z validiranim testom.
Za zagotovitev točnih in ponovljivih rezultatov mora biti testiranje opravljeno v specializiranem laboratoriju, kjer se lahko zagotovi ustrezna validacija postopka testiranja. Celotna navodila, vključno z izvedbo metode in interpretacijo rezultatov, so priložena validiranim testom HER2.
Priporočen začetni uvajalni odmerek pertuzumaba je 840 mg v 60-minutni intravenski infuziji, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 420 mg vsake 3 tedne, dan v 30 do 60 minutah. Po koncu vsakega infundiranja je bolnike priporočljivo opazovati 30 do 60 minut. To obdobje opazovanja mora biti končano pred poznejšim infundiranjem trastuzumaba ali kemoterapije (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Perjeta in trastuzumab je treba dati zaporedoma in se ju ne sme mešati v isti infuzijski vrečki. Zdravilo Perjeta in trastuzumab je mogoče dati v katerem koli vrstem redu. Za dajanje trastuzumaba ob zdravilu Perjeta se priporoča 3-tedenska shema dajanja trastuzumaba:
-
v intravenski infuziji z začetnim uvajalnim odmerkom trastuzumaba 8 mg/kg telesne mase, ki mu sledi vzdrževalni odmerek trastuzumaba 6 mg/kg telesne mase vsake 3 tedne,
ali
-
kot fiksni subkutani odmerek, apliciran z injekcijo trastuzumaba (600 mg) vsake 3 tedne ne glede na bolnikovo telesno maso.
Bolniki, ki prejemajo taksan, morajo zdravilo Perjeta in trastuzumab dobiti pred taksanom.
Začetni odmerek docetaksela ob zdravilu Perjeta je lahko 75 mg/m2, nato pa se ga poveča na
100 mg/m2 glede na izbrano shemo in prenašanje začetnega odmerka. Druga možnost je odmerek docetaksela 100 mg/m2 po 3-tednskem razporedu že od začetka, ponovno glede na izbrano shemo. Če se uporablja shemo, ki temelji na karboplatinu, je priporočeni odmerek docetaksela ves čas 75 mg/m2 (brez stopnjevanja odmerka). Priporočeni odmerek paklitaksela ob zdravilu Perjeta v adjuvantnem zdravljenju je 80 mg/m2 enkrat na teden v 12-tedenskih ciklih.
Bolniki, ki prejemajo shemo na osnovi antraciklina, morajo zdravilo Perjeta in trastuzumab dobiti po koncu celotne sheme antraciklina (glejte poglavje 4.4).
Metastatski rak dojk
Zdravilo Perjeta je treba uporabjati v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov tudi v primeru ukinitve zdravljenja z docetakselom.
Zgodnji rak dojk
Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Perjeta dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo (glejte
poglavje 5.1).
V okviru adjuvantnega zdravljenja je treba zdravilo Perjeta uporabljati v kombinaciji s trastuzumabom v skupnem trajanju eno leto (do 18 ciklov ali do ponovitve bolezni ali neobvladljivih toksičnih učinkov, kar od tega se pojavi prej), ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk in ne glede na čas operacije. Zdravljenje mora vključevati standardno kemoterapijo na osnovi antraciklina in/ali taksana. Zdravilo Perjeta in trastuzumab naj se začneta uporabljati 1. dan prvega cikla, ki vsebuje taksan, in ju je treba uporabljati še naprej, tudi če se kemoterapija ukine.
Zamujeni ali izpuščeni odmerki
Za priporočila glede zamujenih ali izpuščenih odmerkov glejte spodnjo preglednico 1.
Preglednica 1. Priporočila glede zamujenih ali izpuščenih odmerkov
Čas med dvemazaporednima infuzijama zdravilo Perjeta trastuzumab intravensko subkutano < 6 tednov Čim prej je treba dati pertuzumab v odmerku 420 mg. Ne čakajte na naslednji načrtovani odmerek. Nato se vrnite na prvotno načrtovano razporeditev. Čim prej je treba dati trastuzumab v intravenskem odmerku 6 mg/kg. Ne čakajte na naslednji načrtovani odmerek. Nato se vrnite na prvotno načrtovanorazporeditev. Čim prej je treba dati fiksni 600mg subkutani odmerek trastuzumaba. Ne čakajte na naslednji načrtovani odmerek. ≥ 6 tednov Ponovno je treba dati uvajalni 840-mg odmerek pertuzumaba v 60-minutni intravenski infuziji, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 420 mg, apliciran intravensko vsake3 tedne. Ponovno je treba dati uvajalni odmerek trastuzumaba 8 mg/kg, apliciran intravensko v približno 90 minutah, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 6 mg/kg, apliciran intravensko vsake 3 tedne. Prilagoditev odmerka
Odmerkov zdravila Perjeta ali trastuzumaba ni priporočljivo zmanjševati. Za podrobnosti glede trastuzumaba glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Bolniki lahko med obdobji reverzibilne mielosupresije, povzročene s kemoterapijo, nadaljujejo z zdravljenjem, vendar jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov, ki jih lahko povzroči nevtropenija. Za prilagajanje odmerkov docetaksela in druge kemoterapije glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Če se ukine zdravljenje s trastuzumabom, je treba ukiniti tudi zdravljenje z zdravilom Perjeta.
Disfunkcija levega prekata
Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne v primeru znakov in simptomov, ki kažejo na kongestivno srčno popuščanje. Zdravilo Perjeta je treba ukiniti, če je simptomatsko srčno popuščanje potrjeno (za več podrobnosti glejte poglavje 4.4).
Bolniki z metastatskim rakom dojk
Bolniki morajo imeti iztisni delež levega prekata (LVEF) pred zdravljenjem ≥ 50 %. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če:
-
LVEF pade pod 40 %;
-
je LVEF 40 % do 45 % in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za
≥ 10 odstotnih točk.
Zdravili Perjeta in trastuzumab lahko znova uvedemo, če se vrednost LVEF dvigne na > 45 % ali 40 do 45 %, pri čemer je padec manjši od 10 odstotnih točk glede na vrednosti pred zdravljenjem.
Bolniki z zgodnjim rakom dojk
Bolniki morajo imeti LVEF pred zdravljenjem ≥ 55 % (≥ 50 % po koncu antraciklinske komponente kemoterapije, če je uporabljena). Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je treba prekiniti za vsaj 3 tedne, če:
-
LVEF pade pod 50 % in je njegova vrednost glede na vrednost pred zdravljenjem padla za
≥ 10 odstotnih točk.
Zdravilo Perjeta in trastuzumab je mogoče znova uvesti, če se LVEF dvigne na ≥ 50 % ali se razlika od vrednosti pred zdravljenjem zmanjša na < 10 odstotnih točk.
Starejši bolniki
V celoti niso opažali razlik v učinkovitosti zdravila Perjeta med bolniki, starimi ≥ 65 let, in bolniki, starimi < 65 let. Starejši populaciji (stari 65 let ali več) odmerka ni treba prilagoditi. Za bolnike, starejše od 75 let, je na voljo le malo podatkov. Za oceno varnosti zdravila Perjeta pri starejših bolnikih glejte poglavje 4.8.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka pertuzumaba ni potrebno. Za bolnike s hudo okvaro ledvic je na voljo le malo farmakokinetičnih podatkov, zato priporočil o odmerjanju ni mogoče dati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani. Specifičnih priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Perjeta pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista raziskani. Uporaba zdravila Perjeta pri indikaciji rak dojk za pediatrično populacijo ni smiselna.
Način uporabe
Zdravilo Perjeta se daje v intravenski infuziji, ki pa ne sme biti hitra. Zdravila se ne sme dajati v obliki bolusa. Za navodila o razredčenju zdravila Perjeta pred uporabo glejte poglavji 6.2 in 6.6.
Priporočeni čas infundiranja začetnega odmerka je 60 minut. Če bolnik dobro prenese prvo infuzijo, lahko nadaljnje infuzije damo v 30 do 60 minutah (glejte poglavje 4.4).
Reakcije, povezane z infundiranjem
Če se razvije reakcija, povezana z infundiranjem, se hitrost infuzije upočasni ali infundiranje prekine (glejte poglavje 4.8). Ko simptomi izzvenijo, lahko z infundiranjem nadaljujemo. Za blaženje simptomov lahko pomagajo zdravljenje s kisikom, agonisti beta, antihistaminiki, hitro nadomeščanje parenteralnih tekočin in zdravljenje z antipiretiki.
Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija
Infundiranje je treba nemudoma in dokončno ukiniti, če se razvije reakcija 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE (anafilaksija), bronhospazem ali akutni respiratorni distresni sindrom (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem)
Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, med katere spada tudi zdravilo Perjeta, so poročali o zmanjšanju LVEF. Pojavnost simptomatske sistolične disfunkcije levega prekata (kongestivno srčno popuščanje) je bila večja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, kot pri tistih, ki so prejemali trastuzumab in kemoterapijo. Bolniki, predhodno zdravljeni z antraciklini ali obsevanjem v predelu prsnega koša, imajo lahko večje tveganje za zmanjšanje LVEF. Večino primerov simptomatskega srčnega popuščanja v okviru adjuvantnega zdravljenja so zabeležili pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi antraciklina (glejte poglavje 4.8).
Zdravila Perjeta niso proučevali pri bolnikih: z vrednostjo LVEF pred zdravljenjem < 50 %; z anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja; s padcem LVEF na < 50 % med predhodnim adjuvantnim zdravljenjem s trastuzumabom; s stanji, ki bi lahko okvarila delovanje levega prekata, kot so npr. neurejena hipertenzija, nedavni miokardni infarkt, resne motnje srčnega ritma, ki so zahtevale zdravljenje, predhodna kumulativna izpostavljenost antraciklinu do > 360 mg/m2 doksorubicina ali njegovega ekvivalenta.
Pred uvedbo zdravila Perjeta je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem z zdravilom Perjeta tudi redno spremljati (npr. enkrat med neoadjuvantnim zdravljenjem in vsakih 12 tednov med adjuvantnim zdravljenjem ali pri metastatski bolezni) ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti. Če se LVEF poslabša, kot je opisano v poglavju 4.2, in se ob naslednjem preverjanju ne izboljša ali se še dodatno poslabša, je treba resno razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Perjeta in trastuzumabom, razen če koristi za posameznega bolnika odtehtajo tveganja.
Pred uporabo zdravila Perjeta skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o kardiološkem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Z upoštevajnjem farmakološkega delovanja zdravil, usmerjenih proti HER2, in antraciklinov je med sočasno uporabo zdravila Perjeta in antraciklinov mogoče pričakovati večje tveganje za kardiotoksičnost kot med zaporedno uporabo.
Zaporedno uporabo zdravila Perjeta (v kombinaciji s trastuzumabom in taksanom) po epirubicinski ali doksorubicinski komponenti številnih shem na osnovi antraciklina so ocenili v študijah APHINITY in BERENICE. O varnosti sočasne uporabe zdravila Perjeta in antraciklina pa je na voljo le malo podatkov. V študiji TRYPHAENA so zdravilo Perjeta uporabljali sočasno z epirubicinom kot del sheme FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Zdravljenje so prejemali le bolniki, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, in prejeli so majhne kumulativne odmerke epirubicina (do 300 mg/m2). V tej študiji je bila kardiološka varnost podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali enako shemo, le da je bilo zdravilo Perjeta uporabljeno zaporedno (po kemoterapiji FEC).
Reakcije, povezane z infundiranjem
Uporabo zdravila Perjeta so spremljale reakcije, povezane z infundiranjem, vključno z dogodki s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med dajanjem prve infuzije in še 60 minut po tem ter med vsakim naslednjim infundiranjem zdravila Perjeta in še 30 do 60 minut po tem. Če se pojavi pomembna reakcija, povezana z infundiranjem, je treba hitrost infuzije zmanjšati ali jo prekiniti in uporabiti ustrezna zdravila. Bolnike je treba pregledati in jih natančno spremljati, dokler znaki in simptomi povsem ne izginejo. Pri bolnikih s hudo reakcijo, povezano z infundiranjem, je treba razmisliti o trajnem prenehanju uporabe zdravila. Ta klinična ocena mora
temeljiti na tem, kako huda je bila prejšnja reakcija in odzivu na zdravljenje neželenega učinka (glejte poglavje 4.2).
Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija
Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. Pri zdravilu Perjeta so opazili hudo preobčutljivost, vključno z anafilaksijo in dogodki s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Zdravila za zdravljenje take reakcije kot tudi oprema za nujne primere morajo biti na voljo za takojšnjo uporabo. Zdravilo Perjeta je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE (anafilaksije), bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma (glejte poglavje 4.2).
Febrilna nevtropenija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja (glejte poglavje 4.8). V študiji CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bilo najmanjše število nevtrofilcev podobno pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Perjeta, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Večja incidenca febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, je bila povezana z večjo incidenco mukozitisa in driske pri teh bolnikih. Smotrno je razmisliti o podpornem zdravljenju mukozitisa in driske. Po prenehanju dajanja docetaksela niso poročali o primerih febrilne nevtropenije.
Driska
Zdravilo Perjeta lahko izzove hudo drisko. Driska je najpogostejša med sočasnim prejemanjem terapije s taksanom. Starejši bolniki (> 65 let) imajo večje tveganje za drisko v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let). Zdravljenje driske poteka po standardni praksi in smernicah. Zlasti pri starejših bolnikih in v primeru hude ali dolgotrajne driske je treba razmisliti o zgodnjem zdravljenju z loperamidom in nadomeščanju tekočin ter elektrolitov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja s pertuzumabom, če ne dosežemo izboljšanja bolnikovega stanja. Ko je driska uravnana, lahko zdravljenje s pertuzumabom ponovno uvedemo.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo Perjeta vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravilo Perjeta vsebuje polisorbat 20. Ena 14-ml viala vsebuje 2,8 mg polisorbata 20. Polisorbati
lahko povzročijo alergijske reakcije.
Pri 37 bolnikih, ki so bili vključeni v podštudijo ključnega randomiziranega preskušanja CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk, niso opazili medsebojnega farmakokinetičnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom in tudi ne med pertuzumabom in docetakselom. Tudi farmakokinetična populacijska analiza ni pokazala medsebojnega delovanja med pertuzumabom in trastuzumabom ali med pertuzumabom in docetakselom. Odsotnost medsebojnega delovanja med zdravili je bila potrjena s farmakokinetičnimi podatki študij NEOSPHERE in APHINITY.
Pet študij je ocenjevalo vpliv pertuzumaba na farmakokinetiko sočasno danih citotoksičnih zdravil: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina in erlotiniba. Med pertuzumabom in navedenimi zdravili niso ugotovili nobenih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj. Farmakokinetika pertuzumaba je bila v teh študijah primerljiva s farmakokinetiko, ki so jo opažali v študijah z monoterapijo.
Kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom
Perjeta in še 6 mesecev po prejemu zadnjega odmerka pertuzumaba.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pertuzumaba pri nosečnicah je malo.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Perjeta med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ni priporočljiva.
Dojenje
Ker se protitelesa IgG pri ljudeh izločajo v materino mleko in možnost absorpcije ter škodljivih vplivov na dojene otroke ni znana, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja ali prenehanjem zdravljenja, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja z zdravilom Perjeta za mater (glejte poglavje 5.2).
Plodnost
Pri živalih niso izvedli specifičnih študij za oceno vpliva pertuzumaba na plodnost. Iz študij toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih pri opicah cynomolgus dokončni zaključki o neželenih učinkih na moške reproduktivne organe niso mogoči. Pri spolno zrelih samicah opic cynomolgus, ki so bile izpostavljene pertuzumabu, niso ugotovili neželenih učinkov (glejte poglavje 5.3).
Na osnovi poročil o neželenih učinkih ima zdravilo Perjeta blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem z zdravilom Perjeta se lahko pojavi omotica (glejte
poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler simptomi infuzijske reakcije ne izzvenijo.
Povzetek varnostnih značilnosti
Varnost zdravila Perjeta so ocenili pri več kot 6000 bolnikih v preskušanjih faze I, II in III, v katera so bili vključeni bolniki z različnimi malignimi boleznimi, ki so bili pretežno zdravljeni z zdravilom Perjeta v kombinaciji z drugimi antineoplastičnimi zdravili. Te študije vključujejo ključna preskušanja CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) in APHINITY (n = 4804)
[združene v preglednici 2]. Varnost zdravila Perjeta je bila na splošno med študijami skladna, čeprav so se incidenca in najpogostejši neželeni učinki razlikovali glede na to, ali je bilo zdravilo Perjeta uporabljeno v monoterapiji ali sočasno z drugimi antineoplastičnimi zdravili.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Preglednica 2 povzema neželene učinke tistih skupin bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta v naslednjih ključnih kliničnih preskušanjih:
-
CLEOPATRA, v katerem so zdravilo Perjeta dajali v kombinaciji z docetakselom in trastuzumabom bolnikom z metastatskim rakom dojk (n = 453);
-
NEOSPHERE (n = 309) in TRYPHAENA (n = 218), kjer so zdravilo Perjeta dajali kot neoadjuvantno zdravljenje v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo bolnicam z lokalno napredovalim, vnetnim ali zgodnjim rakom dojk;
-
APHINITY, v katerem so zdravilo Perjeta kot adjuvantno zdravljenje uporabljali v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk (n = 2364). Kemoterapija je bila na osnovi antraciklina ali brez in je vsebovala taksan.
V preglednici 2 so vključeni tudi neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila. Ker so v teh preskušanjih zdravilo Perjeta uporabljali skupaj s trastuzumabom in kemoterapijo, je težko ugotoviti vzročno povezanost neželenega učinka s posameznim zdravilom.
Z zdravljenjem povezani neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih MedDRA in
naslednjih skupinah pogostnosti:
zelo pogosti (≥ 1/10),
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000),
neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 30 %) v teh kumulativnih podatkih so bili driska, alopecija, slabost, utrujenost, nevtropenija in bruhanje. Najpogostejša neželena učinka 3. do 4. stopnje po merilih
NCI-CTCAE (≥ 10 %) sta bila nevtropenija in febrilna nevtropenija.
Preglednica 2. Povzetek neželenih učinkov pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Perjeta v
kliničnih preskušanjih^ in v obdobju trženja zdravila††
Organski sistem zelo pogosti pogosti občasni redki Infekcijske in parazitske bolezni nazofaringitis paronihijaokužba zgornjih dihal Bolezni krvi inlimfatičnega sistema febrilna nevtropenija* nevtropenija levkopenijaanemija Bolezni imunskega sistema reakcija, povezana z infundiranjem°°, * preobčutljivost°, *preobčutljivost nazdravilo°, * anafilaktična reakcija°, * sindromsproščanjacitokinov°° Presnovne in prehranske motnje zmanjšanje teka sindrom razpada tumorja† Psihiatrične motnje nespečnost Bolezni živčevja periferna nevropatija glavoboldizgevzijaperiferna senzoričnanevropatija omotica parestezija Očesne bolezni povečano solzenje Srčne bolezni disfunkcija levega prekata** kongestivno srčno popuščanje** Žilne bolezni oblivi vročine Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora kašelj epistaksa dispneja bolezen pljučnega intersticija plevralni izliv ^ Preglednica 2 prikazuje združene podatke celotnega obdobja zdravljenja v preskušanju CLEOPATRA (podatki, zbrani do 11. februarja 2014; mediano število ciklov zdravila Perjeta je bilo 24) in iz neoadjuvantnega obdobja zdravljenja v preskušanju NEOSPHERE (mediano število ciklov zdravila Perjeta je bilo 4 v vseh zdravljenih skupinah) in preskušanju TRYPHAENA (mediano število ciklov zdravila Perjeta je bilo 3–6 v vseh zdravljenih skupinah) in iz obdobja zdravljena v preskušanju APHINITY (mediano število ciklov zdravila Perjeta je bilo 18).Organski sistem zelo pogosti pogosti občasni redki Bolezni prebavil driska bruhanje stomatitis slabost zaprtje dispepsijabolečina v trebuhu Bolezni kože in podkožja alopecija izpuščaj bolezni nohtov pruritussuha koža Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva bolečina v mišicah bolečina v sklepubolečina v okončini Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije vnetje sluznic periferni edemzvišana telesna temperatura utrujenostastenija mrzlica bolečina edem * Poročali so o neželenih učinkih s smrtnim izidom.
** Za celotno obdobje zdravljenja v štirih študijah. Incidenca disfunkcije levega ventrikla in kongestivnega
srčnega popuščanja odraža preferenčne izraze po MedDRA, o katerih so poročali pri posameznih študijah.
° Preobčutljivost/anafilaktična reakcija je osnovana na skupini izrazov.
°° Reakcija, povezana z infundiranjem, zajema skupino različnih izrazov v časovnem razponu, glejte “Opis
izbranih neželenih učinkovˮ spodaj.
†† Neželeni učinki, poročani v obdobju trženja zdravila.
Opis izbranih neželenih učinkov
Disfunkcija levega prekata (LVD – left ventricular dysfunction)
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bila incidenca LVD v času zdravljenja v študiji večja v skupini, ki je prejemala placebo (8,6 %), kot v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta (6,6 %). Incidenca simptomatske LVD je bila prav tako manjša v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta (1,8 % v skupini, ki je prejemala placebo v primerjavi z 1,5 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta) (glejte poglavje 4.4).
V preskušanju neoadjuvantnega zdravljenja NEOSPHERE, v katerem so bolnice za neoadjuvantno zdravljenje prejele 4 cikle zdravila Perjeta, je bila incidenca LVD (tekom celotnega obdobja zdravljenja) večja v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom (7,5 %), v primerjavi s skupino, zdravljeno s trastuzumabom in docetakselom (1,9 %). V skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta in trastuzumabom, je bil opažen en primer simptomatske LVD.
V preskušanju neoadjuvantnega zdravljenja TRYPHAENA je bila incidenca LVD (tekom celotnega obdobja zdravljenja) 8,3 % v skupini, ki je po zdravljenju z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in shemo FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) prejela zdravilo Perjeta, trastuzumab in docetaksel; 9,3 % v skupini, ki je po zdravljenju s shemo FEC prejela zdravilo Perjeta, trastuzumab in docetaksel; in 6,6 % v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta v kombinaciji s shemo TCH (docetaksel, karboplatin, trastuzumab). Incidenca simptomatske LVD (kongestivnega srčnega popuščanja) je bila 1,3 % v skupini bolnic, ki so po zdravljenju s FEC prejele zdravilo Perjeta, trastuzumab in docetaksel (izključena je bolnica, pri kateri se je simptomatska LVD pojavila med zdravljenjem s FEC pred
prejemom zdravila Perjeta, trastuzumaba in docetaksela) ter tudi 1,3 % v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta v kombinaciji s shemo TCH. Pri nobeni bolnici iz skupine, zdravljene z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in shemo FEC, ki mu je sledilo zdravljenje z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, ni prišlo do pojava simptomatske LVD.
V neoadjuvantnem obdobju preskušanja BERENICE je bila incidenca simptomatske LVD NYHA razreda III/IV (kongestivnega srčnega popuščanja po merilih NCI-CTCAE v.4) v skupini, zdravljeni s pogostimi odmerki (angl. dose dense) doksorubicina in ciklofosfamida, čemur je sledilo zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in paklitakselom, 1,5 %. Noben bolnik (0 %) v skupini, zdravljeni s FEC, čemur je sledilo zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom, ni imel simptomatske LVD. Incidenca asimptomatske LVD (zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata po merilih NCI-CTCAE v.4) je bila 7 % v skupini, zdravljeni s pogostimi odmerki doksorubicina in ciklofosfamida, čemur je sledilo zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in paklitakselom, in 3,5 % v skupini, zdravljeni s FEC, čemur je sledilo zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom.
Pojavnost simptomatskega srčnega popuščanja (razred III ali IV po NYHA) z zmanjšanjem LVEF za vsaj 10 odstotnih točk od izhodiščne vrednosti in na < 50 % je bila v študiji APHINITY < 1 %
(0,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta, in 0,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo). Do datuma zamejitve podatkov je med bolniki, ki se jim je pojavilo simptomatsko srčno popuščanje, okrevalo 55,6 % tistih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, in 71,4 % tistih, ki so prejemali placebo; okrevanje je bilo opredeljeno kot 2 zaporedni meritvi LVEF več kot 50 %. Večina dogodkov je bila zabeležena pri bolnikih, zdravljenih z antraciklinom. O nesimptomatskem ali blago simptomatskem zmanjšanju LVEF (razred II po NYHA) za vsaj 10 odstotnih točk od izhodiščne vrednosti in na
< 50 % so poročali pri 2,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta, in 3,0 % tistih, ki so prejemali placebo; do datuma zamejitve podatkov je med njimi okrevalo 82,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta, in 83,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Reakcije, povezane z infundiranjem
Reakcija, povezana z infundiranjem, je bila v ključnih preskušanjih opredeljena kot vsak dogodek, poročan kot preobčutljivost, anafilaktična reakcija, akutna reakcija, povezana z infundiranjem, ali sindrom sproščanja citokinov, ki se je pojavil med infuzijo ali na dan infuzije. V ključnem preskušanju CLEOPATRA je bil začetni odmerek zdravila Perjeta uporabljen 24 ur pred trastuzumabom in docetakselom; to je omogočilo ovrednotenje reakcij, povezanih z zdravilom Perjeta. Prvi dan, ko je bilo uporabljeno le zdravilo Perjeta, je bila celotna pogostnost reakcij, povezanih z infundiranjem, v skupini, ki je prejemala placebo, 9,8 %, in v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, 13,2 %; večina teh reakcij je bila blagih ali zmernih. Najpogostejše reakcije, povezane z infundiranjem (≥ 1,0 %), v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, so bile pireksija, mrzlica, utrujenost, glavobol, astenija, preobčutljivost in bruhanje.
V drugem ciklu, ko so bila vsa zdravila uporabljena isti dan, so bile najpogostejše reakcije, povezane z infundiranjem (≥ 1,0 %), v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, utrujenost, disgevzija, preobčutljivost na zdravilo, bolečina v mišicah in bruhanje (glejte poglavje 4.4).
V preskušanjih neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja so zdravilo Perjeta dajali isti dan kot druga študijska zdravljenja v vseh ciklih. Reakcije, povezane z infundiranjem, so se pojavile pri 18,6-25,0 % bolnikov prvi dan aplikacije zdravila Perjeta (v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo). Vrsta in izrazitost dogodkov sta bili skladni z že opaženimi v preskušanju CLEOPATRA v vseh ciklih, ko so zdravilo Perjeta dajali isti dan kot trastuzumab in docetaksel. Večina reakcij je bila po izrazitosti blagih ali zmernih.
Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bila skupna pogostnost preobčutljivostnih/anafilaktičnih dogodkov, o katerih so poročali raziskovalci, med celotnim obdobjem zdravljenja 9,3 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 11,3 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta; od tega je bilo primerov 3. ali 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE med bolniki, ki so prejemali placebo, 2,5 % in med bolniki, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 2,0 %. Po
oceni raziskovalca se je anafilaksija skupno pojavila pri 2 bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo, in pri 4 bolnikih v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta (glejte poglavje 4.4).
Skupno je bila večina preobčutljivostnih reakcij blagih ali zmernih in so med zdravljenjem izginile. Na podlagi prilagoditev raziskovanega zdravljenja so večino reakcij ocenili kot posledico infuzij docetaksela.
V preskušanjih neoadjuvantnega in adjuvantnega zdravljenja so bili preobčutljivostni/anafilaktični dogodki skladni z že opaženimi v preskušanju CLEOPATRA. V preskušanju NEOSPHERE je pri dveh bolnicah iz skupine, ki je prejemala zdravilo Perjeta in docetaksel, prišlo do pojava anafilaksije. V obeh preskušanjih TRYPHAENA in APHINITY je bila v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta in shemo TCH, skupna pogostnost preobčutljivosti/anafilaksije največja (13,2 % v preskušanju TRYPHAENA; 7,6 % v preskušanju APHINITY), od tega je bilo 2,6 % (TRYPHAENA) in 1,3 % (APHINITY) dogodkov 3. do 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE.
Febrilna nevtropenija
V ključnem preskušanju CLEOPATRA je večina bolnikov v obeh zdravljenih skupinah vsaj enkrat doživela levkopenijo (63,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in 58,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo); od tega največkrat nevtropenijo (glejte poglavje 4.4). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 13,7 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in pri
7,6 % bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo. V obeh zdravljenih skupinah je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila febrilna nevtropenija, največji med prvim ciklom zdravljenja, nato pa se je postopoma znižal. Pri obeh zdravljenih skupinah so večjo incidenco febrilne nevtropenije opažali pri azijski populaciji v primerjavi z bolniki drugih ras in geografskih področij. Med bolniki azijske rase je bila incidenca febrilne nevtropenije večja v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta (25,8 %) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (11,3 %).
V preskušanju NEOSPHERE se je pri 8,4 % bolnic, ki so prejele neoadjuvantno zdravljenje z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, pojavila febrilna nevtropenija, v primerjavi s
7,5 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA se je febrilna nevtropenija pojavila pri 17,1 %bolnic, ki so v neoadjuvantnem zdravljenju prejele zdravilo Perjeta skupaj s shemo TCH, in pri 9,3 % bolnic, ki so v neoadjuvantnem zdravljenju po shemi FEC prejele kombinacijo zdravila Perjeta, trastuzumaba in docetaksela. V preskušanju TRYPHAENA je bila incidenca febrilne nevtropenije večja pri bolnicah, ki so prejele 6 ciklov zdravila Perjeta, kot pri bolnicah, ki so prejele le 3 cikle zdravila Perjeta, neodvisno od vrste dane kemoterapije. Tako kot pri preskušanju CLEOPATRA je bila v obeh preskušanjih neoadjuvantnega zdravljenja opažena večja incidenca nevtropenije in febrilne nevtropenije med azijskimi bolnicami, v primerjavi z ostalimi. V preskušanju NEOSPHERE se je pri 8,3 % azijskih bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, pojavila febrilna nevtropenija, v primerjavi s
4,0 % azijskih bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s trastuzumabom in docetakselom.
V preskušanju APHINITY se je febrilna nevtropenija pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta, in pri 11,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Tako kot v preskušanjih CLEOPATRA, TRYPHAENA in NEOSPHERE so tudi v preskušanju APHINITY opažali večjo pojavnost febrilne nevtropenije pri bolnikih azijskega porekla, ki so prejemali zdravilo Perjeta, kot pri bolnikih drugih ras (pri 15,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta, in 9,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo).
Driska
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk se je driska pojavila pri 68,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in pri 48,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 4.4). Večina dogodkov je bila blagih do zmernih in se je pojavila v prvih nekaj ciklih zdravljenja. Incidenca driske 3. in 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, 9,3 % in v skupini, ki je prejemala placebo, 5,1 %. Mediano trajanje najdaljše epizode je bilo 18 dni v skupini bolnikov, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in 8 dni v skupini bolnikov, ki je prejemala placebo. Driska se je umirila in bila obvladljiva po uvedbi zdravil proti driski.
V preskušanju NEOSPHERE se je driska pojavila pri 45,8 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, v primerjavi s 33,6 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA se je driska pojavila pri 72,3 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta in shemo TCH, ter pri 61,4 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo zdravila Perjeta, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC. V obeh preskušanjih je bila po resnosti večina dogodkov blagih do zmernih.
V preskušanju APHINITY so poročali o večji pojavnosti driske v skupini z zdravilom Perjeta (71,2 %) kot v skupini s placebom (45,2 %). O driski ≥ 3. stopnje so poročali pri 9,8 % bolnikov v skupini z zdravilom Perjeta in pri 3,7 % bolnikov v skupini s placebom. Večina zabeleženih dogodkov je bila
1. ali 2. stopnje. O največji pojavnosti driske (vseh stopenj) so poročali med obdobjem ciljnega zdravljenja ob hkratni kemoterapiji s taksanom (61,4 % bolnikov v skupini z zdravilom Perjeta in 33,8 % bolnikov v skupini s placebom). Po zaključku kemoterapije je bila pojavnost driske precej manjša; med obdobjem ciljnega zdravljenja po kemoterapiji je prizadela 18,1 % bolnikov v skupini z zdravilom Perjeta in 9,2 % bolnikov v skupini s placebom.
Izpuščaj
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk se je izpuščaj pojavil pri 51,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Perjeta, v primerjavi s 38,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina dogodkov je bila po resnosti opredeljena kot 1. ali 2. stopnje in se je pojavila v prvih dveh ciklih. Učinkovito je bilo standardno topično ali peroralno zdravljenje z zdravili proti aknam.
V preskušanju NEOSPHERE se je izpuščaj pojavil pri 40,2 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, v primerjavi z 29,0 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA se je izpuščaj pojavil pri 36,8 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta in shemo TCH, in pri 20,0 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo zdravila Perjeta, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC. Incidenca izpuščaja je bila večja pri bolnicah, ki so prejele 6 ciklov zdravila Perjeta, v primerjavi z bolnicami, ki so prejele tri cikle zdravila Perjeta, neodvisno od prejete kemoterapije.
V preskušanju APHINITY se je izpuščaj pojavil pri 25,8 % bolnikov v skupini z zdravilom Perjeta in pri 20,3 % bolnikov v skupini s placebom. Večina dogodkov z izpuščajem je bila 1. ali 2. stopnje.
Laboratorijske nepravilnosti
V ključnem preskušanju CLEOPATRA pri metastatskem raku dojk je bila incidenca nevtropenije
3. do 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE (različica 3) med obema terapevtskima skupinama uravnotežena (86,3 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in 86,6 % v skupini, ki je prejemala placebo; vključno z nevtropenijo 4. stopnje pri 60,7 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in 64,8 % v skupini, ki je prejemala placebo).
V preskušanju NEOSPHERE je bila incidenca nevtropenije stopnje 3–4 po merilih NCI-CTCAE (različica 3) 74,5 % pri bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, v primerjavi s 84,5 % pri bolnicah, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom, pri čemer se je nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 50,9 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in docetakselom, in 60,2 % bolnic, ki so se zdravile s trastuzumabom in docetakselom. V preskušanju TRYPHAENA je bila incidenca nevtropenije stopnje 3–4 po merilih NCI-CTCAE (različica 3) 85,3 % pri bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta in shemo TCH, ter 77,0 % pri bolnicah, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo zdravila Perjeta, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC, pri čemer se je nevtropenija 4. stopnje pojavila pri 66,7 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile z zdravilom Perjeta in shemo TCH in 59,5 % bolnic, ki so se neoadjuvantno zdravile s kombinacijo zdravila Perjeta, trastuzumaba in docetaksela po shemi FEC.
V preskušanju APHINITY je bila pojavnost nevtropenije 3. do 4. stopnje po merilih NCI-CTCAE 40,6 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in kemoterapijo, in 39,1 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom, trastuzumabom in kemoterapijo, vključno z nevtropenijo 4. stopnje
pri 28,3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Perjeta, trastuzumabom in kemoterapijo, in pri 26,5 % bolnikov, zdravljenih s placebom, trastuzumabom in kemoterapijo.
Starejši bolniki
Incidenca naslednjih neželenih učinkov katere koli stopnje je bila pri bolnikih, starih ≥ 65 let, vsaj za 5 % večja v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let: zmanjšanje teka, anemija, zmanjšanje telesne mase, astenija, disgevzija, periferna nevropatija, hipomagneziemija in driska. Pri bolnikih, starih
> 75 let, je na voljo malo podatkov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji prenosljivi odmerek pertuzumaba ni znan. V kliničnih preskušanjih niso testirali enkratnih
odmerkov, večjih od 25 mg/kg (1727 mg).
Pri prevelikem odmerjanju je treba skrbno nadzorovati bolnikove znake in simptome neželenih
učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Perjeta 420 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01FD02.
Mehanizem delovanja
Pertuzumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo, specifično usmerjeno na ekstracelularno dimerizacijsko domeno (poddomeno II) proteina, receptorja za humani epidermalni rastni faktor 2 (HER2). Tako zavira od liganda odvisno heterodimerizacijo HER2 z drugimi člani družine HER, vključno z EGFR, HER3 in HER4. Posledica je, da pertuzumab zavre z ligandom sproženo znotrajcelično signaliziranje po dveh pomembnih signalnih poteh, in sicer prek z mitogenom aktivirane protein (MAP) kinaze in fosfoinozitidne 3-kinaze (PI3K). Zavrtje teh signalnih poti lahko ustavi rast celic (zavrtje prve) in apoptozo (zavrtje druge). Poleg tega pertuzumab posreduje od protiteles odvisno, celično posredovano citotoksičnost (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).
Sam pertuzumab je sicer zavrl razmnoževanje humanih tumorskih celic, toda kombinacija pertuzumaba s trastuzumabom je bistveno povečala protitumorsko delovanje v ksenotransplantatnih modelih s čezmerno izraženim HER2.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Perjeta pri HER2-pozitivnem raku dojk potrjujejo: randomizirano preskušanje faze III in preskušanje faze II z eno samo skupino pri metastatskem raku dojk, dve randomizirani preskušanji faze II neoadjuvantnega zdravljenja pri zgodnjem raku dojk (eno kontrolirano), nerandomizirano preskušanje faze II neoadjuvantnega zdravljenja in randomizirano preskušanje faze III v okviru adjuvantnega zdravljenja.
Čezmerno izraženost HER2 so ugotavljali v centralnem laboratoriju in je bila opredeljena kot ocena 3+ z imunohistokemijo (IHK) ali razmerje amplifikacije ≥ 2,0 pri in situ hibridizaciji (ISH) v preskušanjih, predstavljenih v nadaljevanju.
Metastatski rak dojk
Zdravilo Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana klinična študija faze III, v katero je bilo vključenih 808 bolnikov s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojk ali z lokalno neoperabilno ponovitvijo raka dojk. Bolniki s klinično pomembnimi tveganji za razvoj srčnega obolenja niso bili vključeni (glejte poglavje 4.4). Ker v preskušanje niso bili vključeni bolniki z zasevki v možganih, ni na voljo podatkov o tem, kako zdravilo Perjeta deluje nanje. Pri bolnikih z neoperabilno lokalno ponovitvijo bolezni je na voljo le zelo malo podatkov.
Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala kombinacijo placeba + trastuzumaba + docetaksela in skupino, ki je prejemala kombinacijo zdravil Perjeta + trastuzumab + docetaksel.
Zdravilo Perjeta in trastuzumab so dajali v standardnih odmerkih po 3-tedenski shemi. Bolniki so zdravilo Perjeta in trastuzumab prejemali do napredovanja bolezni, umika soglasja ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov. Docetaksel je bil dan v začetnem odmerku 75 mg/m2 v intravenski infuziji vsake 3 tedne vsaj 6 ciklov. Odmerek docetaksela se je po presoji raziskovalca lahko povečal na 100 mg/m2, če je bolnik začetni odmerek dobro prenesel.
Primarni cilj raziskave je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), kot so ga ocenili neodvisni ocenjevalci (IRF – independent review facility). Opredeljen je bil kot čas od datuma randomizacije do datuma napredovanja bolezni ali do smrti (zaradi kakršnega koli vzroka), če je bolnik umrl v 18 tednih po zadnjem ovrednotenju tumorja. Sekundarni cilji učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS – overall survival), PFS (ocenjeno s strani raziskovalca), delež objektivnega odgovora (ORR – objective response rate), trajanje odgovora in čas do napredovanja simptomov glede na Vprašalnik o kakovosti življenja FACT B.
Približno polovica bolnikov v vsaki od obeh terapevtskih skupin je imela hormonsko odvisen karcinom (opredeljen s pozitivnimi estrogenskimi receptorji (ER) in/ali progesteronskimi receptorji (PR)) in približno polovica bolnikov v vsaki od obeh terapevtskih skupin je predhodno prejemala adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje. Večina teh bolnikov je predhodno prejela zdravljenje z antraciklini, 11 % vseh bolnikov pa je predhodno prejemalo trastuzumab. Skupno 43 % bolnikov iz obeh skupin je bilo predhodno zdravljenih z obsevanjem. Mediana LVEF bolnikov pred začetkom zdravljenja je bila 65 (razpon 50–88 % v obeh skupinah).
Rezultati učinkovitosti študije CLEOPATRA so povzeti v preglednici 3. Statistično značilno izboljšanje PFS po oceni IRF je bilo dokazano v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta, v primerjavi s skupino, zdravljeno s placebom. Rezultati PFS po raziskovalčevi oceni so bili podobni oceni PFS s strani IRF.
Preglednica 3. Povzetek učinkovitosti iz študije CLEOPATRA
| Parameter | Placebo+trastuzumab+ docetaksel n = 406 | Perjeta+trastuzumab+ docetaksel n = 402 | razmerje ogroženosti (HR)(95-%interval zaupanja) | p-vrednost |
| Preživetje brez napredovanja bolezni(neodvisen pregled) –primarni končni cilj* | 242 (59 %)12,4 | 191 (47,5 %)18,5 | 0,62[0,51; 0,75] | < 0,0001 |
| Št. bolnikov z dogodkom Mediana (meseci) | ||||
| Celokupno preživetje – sekundarni končni cilj** | 221 (54,4 %)40,8 | 168 (41,8 %)56,5 | 0,68[0,56; 0,84] | |
| Št. bolnikov z dogodkom Mediana (meseci) | 0,0002 | |||
| Delež objektivnega odgovora | ||||
| (ORR)^ – sekundarni končni | ||||
| cilj | ||||
| Št. bolnikov z merljivo boleznijo | 336 | 343 | Razlika v | 0,0011 |
| Odzivni*** | 233 (69,3 %) | 275 (80,2 %) | deležu | |
| 95-% interval zaupanja za ORR | [64,1, 74,2] | [75,6, 84,3] | objektivnega | |
| Popolni odgovor (CR) | 14 (4,2 %) | 19 (5,5 %) | odgovora: | |
| Delni odgovor (PR) | 219 (65,2 %) | 256 (74,6 %) | 10,8 % | |
| Stabilna bolezen (SD) | 70 (20,8 %) | 50 (14,6 %) | [4,2; 17,5] | |
| Napredovanje bolezni (PD) | 28 (8,3 %) | 13 (3,8 %) | ||
| Trajanje odgovora †^ | ||||
| n = | 233 | 275 | ||
| Mediana (tedni) | 54,1 | 87,6 | ||
| 95-% interval zaupanja za | [46; 64] | [71; 106] | ||
| mediano |
* Primarna analiza preživetja brez napredovanja bolezni; podatki zajeti do 13. maja 2011.
** Dogodkovno vodena končna analiza celokupnega preživetja; podatki zajeti do 11. februarja 2014.
*** Bolniki z najboljšim celokupnim odgovorom ali potrjenim CR ali PR po RECIST.
† Ocenjeno pri bolnikih z najboljšim celokupnim odgovorom CR ali PR.
^ Delež objektivnega odgovora in trajanje odgovora temeljita na oceni tumorja po IRF.
Ugotovili so skladnost rezultatov po vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov, vključno s podskupinami glede na stratifikacijske dejavnike: geografsko območje, predhodno adjuvantno/neoadjuvantno zdravljenje ali de novo metastatski rak dojk (glejte sliko 1). Post hoc eksplorativna analiza podatkov je pokazala, da je bilo razmerje ogroženosti za PFS po oceni IRF pri bolnikih, ki so predhodno prejeli trastuzumab (n = 88) 0,62 (95-% interval zaupanja 0,35; 1,07); pri bolnikih, ki so predhodno prejeli terapijo brez trastuzumaba (n = 288), pa je bilo razmerje ogroženosti 0,60 (95-% interval zaupanja 0,43; 0,83).
Slika 1. IRF-ova ocena preživetja brez napredovanja bolezni po podskupinah bolnikov
Dogodkovno vodena končna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena, ko je umrlo
389 bolnikov (221 v skupini, ki je prejemala placebo, in 168 v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta). Statistično značilna dobrobit za celokupno preživetje v korist skupine, ki je prejemala zdravilo Perjeta, predhodno opažena pri vmesni analizi celokupnega preživetja (izvedeni eno leto po primarni analizi), se je ohranila (razmerje ogroženosti 0,68; p = 0,0002, test log-rang). Mediani čas do smrti je bila 40,8 meseca v skupini, ki je prejemala placebo, in 56,5 meseca v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta (glejte preglednico 3, sliko 2).
Opisna analiza celokupnega preživetja, ki je bila izvedena ob koncu študije, ko je umrlo 515 bolnikov (280 v skupini, ki je prejemala placebo, in 235 v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta), je pokazala, da se je po medianem spremljanju 99 mesecev statistično značilna dobrobit za celokupno preživetje v korist skupine, ki je prejemala zdravilo Perjeta, ohranila skozi čas (razmerje ogroženosti 0,69,
p < 0,0001, test log-rang; mediani čas do smrti je bil 40,8 meseca [skupina, ki je prejemala placebo] v primerjavi s 57,1 meseca [skupina, ki je prejemala zdravilo Perjeta]). Ključni oceni preživetja pri
8 letih sta bili 37 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Perjeta, in 23 % v skupini, ki je prejemala placebo.
Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (dogodkovno vodena analiza)
HR = razmerje ogroženosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab (zdravilo Perjeta); T = trastuzumab (zdravilo Herceptin); D = docetaksel
Med terapevtskima skupinama niso ugotovili statistično značilnih razlik v z zdravjem povezani kakovosti življenja, ocenjeni s FACT-B TOI-PFB.
Dodatne podporne informacije kliničnih preskušanj
BO17929 – preskušanje z enim krakom pri metastatskem raku dojk
Študija BO17929 je bila nerandomizirana študija faze II pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, katerih tumorji so napredovali med zdravljenjem s trastuzumabom. Zdravljenje z zdravilom Perjeta in trastuzumabom je dalo 24,2-% delež odgovora, pri nadaljnjih 25,8 % bolnikov je prišlo do stabilizacije bolezni, ki je trajala vsaj 6 mesecev. To je pokazalo, da zdravilo Perjeta deluje tudi po tem, ko bolezen po trastuzumabu napreduje.
Zgodnji rak dojk Neoadjuvantno zdravljenje
V okviru neoadjuvantnega zdravljenja smatramo lokalno napredovali in vnetni rak dojk kot visoko tvegana, neodvisno od statusa hormonskih receptorjev. Pri oceni tveganja pri zgodnjem raku dojk je treba upoštevati velikost tumorja, stadij, status hormonskih receptorjev in metastaze v bezgavkah.
Indikacija za neoadjuvantno zdravljenje raka dojk temelji na dokazanem izboljšanju deleža patološkega popolnega odgovora in težnjah k izboljšanju preživetja brez bolezni, ki pa ne dokazujejo ali natančno merijo koristi glede na dolgoročne izide, kot sta celokupno preživetje ali preživetje brez bolezni.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizirano, kontrolirano preskušanje faze II zdravila Perjeta pri 417 odraslih bolnicah z novoodkritim, zgodnjim, vnetnim ali lokalno napredovalim HER2-pozitivnimi rakom dojk (T2–4d; primarni tumor > 2 cm v premeru), ki pred tem niso prejemale zdravljenja s trastuzumabom, kemoterapije ali radioterapije. Bolnice z metastazami, bilateralnim rakom dojk, klinično pomembnimi dejavniki tveganja za srčno bolezen (glejte poglavje 4.4) ali LVEF
< 55 % niso bile vključene. Večina bolnic je bila starih manj kot 65 let.
Bolnice so pred operacijo randomizirali v enega od naslednjih neoadjuvantnih shem (prejele so 4 cikle):
-
trastuzumab in docetaksel,
-
zdravilo Perjeta, trastuzumab in docetaksel,
-
zdravilo Perjeta in trastuzumab,
-
zdravilo Perjeta in docetaksel.
Randomizacija je bila stratificirana glede na tip raka dojk (operabilen, lokalno napredovali ali vnetni) in glede na pozitivnost ER in PR.
Pertuzumab so dali intravensko v uvajalnem odmerku 840 mg, nato pa v odmerku 420 mg vsake tri tedne. Trastuzumab so dali intravensko v uvajalnem odmerku 8 mg/kg, nato pa po 6 mg/kg vsake tri tedne. Docetaksel so dali intravensko v uvajalnem odmerku 75 mg/m2, zatem pa 75 mg/m2 ali
100 mg/m2 (če ga je bolnica dobro prenašala) vsake 3 tedne. Po operaciji so vse bolnice prejele 3 cikle kombinacije 5-fluorouracila (600 mg/m2), epirubicina (90 mg/m2) in ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC) intravensko vsake tri tedne in trastuzumab intravensko vsake tri tedne do zaključka enoletnega zdravljenja. Bolnice, ki so pred operacijo prejemale le zdravilo Perjeta in trastuzumab, so po operaciji naknadno prejele tako terapijo s FEC, kot tudi docetaksel.
Primarni končni cilj študije je bil delež patološkega popolnega odgovora (pCR) v dojki (ypT0/is). Sekundarni končni cilji učinkovitosti so bili delež kliničnega odgovora, delež operacij z ohranitvijo dojke (le T2–3 tumorji), preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival). Dodatni eksplorativni deleži pCR vključujejo status bezgavk (ypT0/isN0 in ypT0N0).
Vsi vključeni bolniki so bili ženskega spola, demografska struktura je bila dobro uravnotežena (mediana starost je bila 49–50 let, večina bolnic je bila belk (71 %)). Skupno je imelo 7 % bolnic vnetni rak dojk, 32 % lokalno napredovali rak dojk in 61 % operabilni rak dojk. Približno polovica bolnic v vsaki zdravljeni skupini je imela hormonsko odvisen karcinom (opredeljen s pozitivnimi ER in/ali PR).
Rezultati o učinkovitosti so prikazani v preglednici 4. Statistično pomembno izboljšanje v deležu pCR (ypT0/is) je bilo opaženo pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Perjeta, trastuzumab in docetaksel, v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale trastuzumab in docetaksel (45,8 % v primerjavi z 29,0 %,
p vrednost = 0,0141). Rezultati so bili dosledni neodvisno od definicije pCR. Razlika v deležu pCR se bo verjetno odrazila v klinično pomembno razliko v dolgoročnih izidih; podprta je s pozitivnimi trendi v PFS (razmerje ogroženosti 0,69, 95-% interval zaupanja 0,34; 1,40) in DFS (razmerje ogroženosti 0,60, 95-% interval zaupanja 0,28; 1,27).
Tako deleži pCR, kot korist zdravila Perjeta (zdravilo Perjeta in trastuzumab ter docetaksel v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale trastuzumab in docetaksel) so bili nižji pri podskupini bolnic s hormonsko odvisnimi tumorji (razlika v pCR v dojki 6 %) v primerjavi z bolnicami s hormonsko neodvisnimi tumorji (razlika v pCR v dojki 26,4 %). Deleži pCR so bili podobni pri bolnicah z operabilno obliko in pri tistih z lokalno napredovalo boleznijo. Bolnic z vnetnim rakom dojk je bilo premalo za trdne zaključke, razen tega, da je bil delež pCR višji pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Perjeta, trastuzumab in docetaksel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrično, randomizirano, klinično preskušanje faze II pri 225 odraslih bolnicah s HER2-pozitivnim lokalno napredovalim, operabilnim ali vnetnim rakom dojk (T2–4d; primarni tumor > 2 cm v premeru), ki predhodno niso prejemale trastuzumaba, kemoterapije ali radioterapije. Bolnice z metastazami, bilateralnim rakom dojk in klinično pomembnimi dejavniki tveganja za srčno bolezen (glejte poglavje 4.4) ali LVEF < 55 % niso bile vključene.Večina bolnic je bila starih manj kot 65 let. Bolnice so pred operacijo randomizirali v enega od naslednjih treh neoadjuvantnih shem:
-
3 cikli sheme FEC, ki so ji sledili 3 cikli zdravljenja z docetakselom, oboje sočasno z zdravilom Perjeta in trastuzumabom,
-
3 cikli samostojne sheme FEC, ki so ji sledili 3 cikli zdravljenja z docetakselom, sočasno s trastuzumabom in zdravilom Perjeta,
-
6 ciklov sheme TCH v kombinaciji z zdravilom Perjeta.
Randomizacija je bila stratificirana glede na tip raka dojk (operabilen, lokalno napredovali ali vnetni) in glede na pozitivnost ER in PR.
Pertuzumab so dali intravensko v uvajalnem odmerku 840 mg, nato pa v odmerku 420 mg vsake tri tedne. Trastuzumab so dali intravensko v uvajalnem odmerku 8 mg/kg, nato pa v odmerku 6 mg/kg vsake tri tedne. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2], ciklofosfamid [600 mg/m2]) so dali intravensko vsake 3 tedne v treh ciklih. Docetaksel so dali v uvajalnem odmerku 75 mg/m2 v obliki intravenske infuzije vsake tri tedne z možnostjo povečanja na 100 mg/m2 glede na mnenje raziskovalca, če je bolnica uvajalni odmerek dobro prenesla. V skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta v kombinaciji s shemo TCH, pa so docetaksel dali intravensko v odmerku 75 mg/m2 (povečanje ni bilo dovoljeno) in karboplatin (AUC 6) intravensko vsake tri tedne. Po operaciji so vse bolnice prejemale trastuzumab do zaključka enoletnega zdravljenja.
Primarni končni cilj študije je bila srčna varnost med neoadjuvantnim obdobjem zdravljenja v študiji. Sekundarni končni cilji učinkovitosti so bili deleži pCR v dojki (ypT0/is), DFS in OS.
Vsi vključeni bolniki so bili ženskega spola, demografska struktura je bila dobro uravnotežena med skupinami (mediana starost je bila 49–50 let, večina bolnic je bila belk [77 %]). Skupno je imelo 6 % bolnic vnetni rak dojk, 25 % lokalno napredovali rak dojk in 69 % operabilni rak dojk. Približno polovica bolnic v vsaki zdravljeni skupini je imela prisotne ER in/ali PR v tumorjih.
V primerjavi z objavljenimi podatki za podobne sheme brez pertuzumaba so bili visoki deleži pCR opaženi v vseh treh zdravljenih skupinah (glejte preglednico 4). Rezultati so bili dosledni neodvisno od uporabljene definicije pCR. Deleži pCR so bili nižji v podskupini bolnic s hormonsko odvisnimi tumorji (razpon 46,2 % do 50,0 %) v primerjavi z bolnicami s hormonsko neodvisnimi tumorji (razpon vrednosti 65,0 % do 83,8 %).
Deleži pCR so bili podobni pri bolnicah z operabilno obliko in lokalno napredovalo boleznijo. Bolnic z vnetnim rakom dojk je bilo premalo za trdne zaključke.
Preglednica 4. NEOSPHERE (WO20697) in TRYPHAENA (BO22280): Pregled učinkovitosti
(populacija z namenom zdravljenja)
| NEOSPHERE (WO20697) | TRYPHAENA (BO22280) | ||||||
| Parameter | trastuzumab+ docetaksel n = 107 | Perjeta + trastuzumab+ docetaksel n = 107 | Perjeta + trastuzumab n = 107 | Perjeta+ docetaksel n = 96 | Perjeta + trastuzumab+ FEC→Perjeta + trastuzumab+ docetaksel n = 73 | FEC→Perjeta + trastuzumab+ docetaksel n = 75 | Perjeta+ TCH n = 77 |
| Delež pCR | |||||||
| v dojki (ypT0/is)n (%) | 31 (29,0 %)[20,6; 38,5] | 49 (45,8 %)[36,1; 55,7] | 18 (16,8 %)[10,3; 25,3] | 23 (24,0 %)[15,8; 33,7] | 45 (61,6 %)[49,5; 72,8] | 43 (57,3 %)[45,4; 68,7] | 51 (66,2 %)[54,6; 76,6] |
| [95-% IZ]1 | |||||||
| Razlika v deležih2 pCR[95-% IZ]3 | +16,8 %[3,5; 30,1] | -12,2 %[-23,8; -0,5] | -21,8 %[-35,1; -8,5] | NP | NP | NP | |
| p-vrednost | 0,0141 | 0,0198 | 0,0030 | ||||
| (Simesovakorekcija za | (vs.trastuzumab + | (vs.trastuzumab + | (vs. Perjeta +trastuzumab + | NP | NP | NP | |
| test CMH)4 | docetaksel) | docetaksel) | docetaksel) | ||||
| Delež pCR | |||||||
| v dojki in | |||||||
| bezgavki | 23 (21,5 %) | 42 (39,3 %) | 12 (11,2 %) | 17 (17,7 %) | 41 (56,2 %) | 41 (54,7 %) | 49 (63,6 %) |
| (ypT0/isN0) | [14,1; 30,5] | [30,3; 49,2] | [5,9; 18,8] | [10,7; 26,8] | [44,1; 67,8] | [42,7; 66,2] | [51,9; 74,3] |
| n (%) | |||||||
| [95-% IZ] | |||||||
| ypT0 N0 n (%)[95-% IZ] | 13 (12,1 %)[6,6; 19,9] | 35 (32,7 %)[24,0; 42,5] | 6 (5,6 %)[2,1; 11,8] | 13 (13,2 %)[7.4; 22,0] | 37 (50,7 %)[38,7; 62,6] | 34 (45,3 %)[33,8; 57,3] | 40 (51,9 %)[40,3; 63,5] |
| Kliničniodgovor5 | 79 (79,8 %) | 89 (88,1 %) | 69 (67,6 %) | 65 (71,4 %) | 67 (91,8 %) | 71 (94,7 %) | 69 (89,6 %) |
FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin and trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel, IZ: interval zaupanja
1 95-% interval zaupanja za binomsko porazdelitev z enim vzorcem po Pearson-Clopperjevi metodi.
2 Zdravljenji Perjeta + trastuzumab + docetaksel in Perjeta + trastuzumab sta primerjani s trastuzumab + docetaksel, medtem ko je zdravljenje Perjeta + docetaksel primerjano s Perjeta + trastuzumab + docetaksel.
3 Približno 95-% interval zaupanja za razliko med deležema odgovora z uporabo Hauck-Andersonove metode.
4 Vrednost p iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa s Simesovo korekcijo za večkratne primerjave.
5 Klinični odgovor predstavlja bolnike z najboljšim celokupnim odgovorom CR ali PR med neoadjuvantnim obdobjem (v primarni prsni leziji).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizirano, odprto, multicentrično, mednarodno preskušanje faze II pri
401 bolniku s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim ali vnetnim rakom dojk v zgodnjem stadiju (s primarnimi tumorji > 2 cm v premeru ali pozitivnimi bezgavkami).
Študija BERENICE je vključevala dve vzporedni skupini bolnikov. Bolnike, za katere so menili, da so primerni za neoadjuvantno zdravljenje s trastuzumabom in kemoterapijo na osnovi antraciklinov/taksanov, so pred operacijo dodelili na prejemanje ene od naslednjih dveh spodaj navedenih shem:
-
kohorta A: 4 cikli pogostih odmerkov doksorubicina in ciklofosfamida na dva tedna, ki so jim sledili 4 cikli zdravila Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in paklitakselom
-
kohorta B: 4 cikli FEC, ki so jim sledili 4 cikli zdravila Perjeta v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom.
Po operaciji so za dokončanje 1-letnega zdravljenja vsi bolniki vsake 3 tedne intravensko prejemali zdravilo Perjeta in trastuzumab.
Primarni cilj preskušanja BERENICE je kardiološka varnost med neoadjuvantnim obdobjem preskušanja. Primarni cilj kardiološke varnosti, t.j. incidenca LVD razreda III/IV po NYHA ali upad LVEF, je bila skladna z že znanimi podatki pri neoadjuvantnem zdravljenju (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Adjuvantno zdravljenje
V okviru adjuvantnega zdravljenja, ki temelji na podatkih iz študije APHINITY, so kot bolniki z zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev opredeljeni tisti z boleznijo s pozitivnimi bezgavkami ali negativnimi hormonskimi receptorji.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje
faze III pri 4804 bolnikih s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk, ki so jim primarni tumor kirurško odstranili pred randomizacijo. Bolnike so nato randomizirali na prejemanje zdravila Perjeta ali placeba v kombinaciji s trastuzumabom, danim adjuvantno, in kemoterapijo. Raziskovalci so za posamezne bolnike izbrali eno od naslednjih shem kemoterapije (na osnovi antraciklina ali brez):
-
3 ali 4 cikli FEC ali 5-fluorouracila, doksorubicina in ciklofosfamida (FAC) in nato 3 ali 4 cikli docetaksela ali 12 ciklov paklitaksela vsak teden,
-
4 cikli AC ali epirubicina in ciklofosfamida (EC) in nato 3 ali 4 cikli docetaksela ali 12 ciklov paklitaksela vsak teden,
-
6 ciklov docetaksela v kombinaciji s karboplatinom.
Pertuzumab in trastuzumab sta bila uporabljena intravensko (glejte poglavje 4.2) na 3 tedne z začetkom 1. dan prvega cikla, ki je vseboval taksan, in v skupnem trajanju 52 tednov (do 18 ciklov) ali do ponovitve bolezni, umika bolnikove privolitve ali neobvladljivih toksičnih učinkov. Uporabljeni so bili standardni odmerki 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela in karboplatina. Po dokončanju kemoterapije so bolniki prejemali obsevanje in/ali hormonsko zdravljenje v skladu z lokalnim kliničnim standardom.
Primarni opazovani dogodek v študiji je bilo preživetje brez invazivne bolezni (IDFS – invasive disease-free survival); IDFS je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do prvega pojava istostranske lokalne ali regionalne ponovitve invazivnega raka dojk, ponovitve v oddaljenih organih, invazivnega raka dojk na nasprotni strani ali smrti zaradi kakršnega koli vzroka. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili IDFS (vključno z drugim primarnim rakom, ki ni bil rak dojk),
celokupno preživetje (OS), preživetje brez bolezni (DFS), interval brez ponovitve (RFI) in interval brez ponovitve v oddaljenih organih (DRFI – distant recurrence-free interval).
Demografske značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 51 let in več kot 99 % obolelih je bilo žensk. Večina bolnikov je imela bolezen s pozitivnimi bezgavkami (63 %) in/ali pozitivnimi hormonskimi receptorji (64 %) ter so bili belci (71 %).
Po spremljanju, ki je mediano trajalo 45,4 meseca, je študija APHINITY pokazala 19-odstotno zmanjšanje (razmerje ogroženosti 0,81; 95-% interval zaupanja 0,66; 1,00; p-vrednost 0,0446) tveganja za ponovitev ali smrt pri bolnikih, randomiziranih na zdravilo Perjeta, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na placebo.
Po spremljanju, ki je mediano trajalo 101,2 meseca (8,4 let), so v tretji vmesni analizi celokupnega preživetja pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Perjeta, zabeležili 168 smrti [7,0 %] v primerjavi z 202 primeroma smrti [8,4 %] v skupini s placebom; HR = 0,83; 95-% IZ [0,68; 1,02].
Rezultati učinkovitosti iz preskušanja APHINITY so povzeti v preglednici 5 in na sliki 3.
Preglednica 5. Celokupna učinkovitost: populacija z namenom zdravljenja
| Zdravilo Perjeta + trastuzumab + kemoterapijan = 2400 | Placebo + trastuzumab + kemoterapijan = 2404 | |
| Primarni opazovani dogodek | ||
| Preživetje brez invazivne bolezni (IDFS)* | ||
| Število (%) bolnikov z dogodkom | 171 (7,1 %) | 210 (8,7 %) |
| HR [95-% IZ] | 0,81 [0,66; 1,00] | |
| Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) | 0,0446 | |
| 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] | 94,1 [93,1; 95,0] | 93,2 [92,2; 94,3] |
| Sekundarni opazovani dogodki1 | ||
| IDFS vključno z drugim primarnim rakom, ki nibil rak dojk* | ||
| Število (%) bolnikov z dogodkom | 189 (7,9 %) | 230 (9,6 %) |
| HR [95-% IZ] | 0,82 [0,68; 0,99] | |
| Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) | 0,0430 | |
| 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] | 93,5 [92,5; 94,5] | 92,5 [91,4; 93,6] |
| Preživetje brez bolezni (DFS)* | ||
| Število (%) bolnikov z dogodkom | 192 (8,0 %) | 236 (9,8 %) |
| HR [95-% IZ] | 0,81 [0,67; 0,98] | |
| Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) | 0,0327 | |
| 3-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] | 93,4 [92,4; 94,4] | 92,3 [91,2; 93,4] |
| Celokupno preživetje (OS)** | ||
| Število (%) bolnikov z dogodkom | 205 (8,5 %) | 247 (10,3 %) |
| HR [95-% IZ] | 0,83 [0,69; 1,00] | |
| Vrednost p (log-rang test, stratificirani1) | 0,0441 | |
| 10-letni delež brez dogodkov2 [95-% IZ] | 91,55 [90,38; 92,71] | 89,79 [88,53; 91,06] |
* Analiza preživetja brez primarne invazivne bolezni, podatki, zajeti do dne 19. december 2016.
** Podatki iz končne analize celokupnega preživetja, podatki, zajeti do dne 28. november 2024; meja vrednosti p 0,0496.
-
Vse analize so bile stratificirane po stanju bezgavk, verziji protokola, stanju centralnih hormonskih receptorjev in shemi adjuvantne kemoterapije.
-
3-letni delež brez dogodkov in 10-letni delež brez dogodkov sta dobljena iz Kaplan-Meierjevih ocen.
Slika 3. Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez invazivne bolezni
IDFS = preživetje brez invazivne bolezni; IZ = interval zaupanja; Ptz = pertuzumab (zdravilo Perjeta); T = trastuzumab
Ocena IDFS je bila po 4-letih 92,3 % v skupini z zdravilom Perjeta in 90,6 % v skupini s placebom. V
času ocene je spremljanje trajalo mediano 45,4 meseca. Rezultati analize podskupin
V času primarne analize so bile koristi zdravila Perjeta bolj očitne pri bolnikih iz določenih skupin z visokim tveganjem, zlasti pri bolnikih, ki so imeli bolezen s pozitivnimi bezgavkami ali negativnimi hormonskimi receptorji (glejte preglednico 6).
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti po podskupinah glede na stanje bezgavk in stanje hormonskih receptorjev1
| Populacija | Število dogodkov IDFS / Skupaj n (%) | Nestratificirano razmerje ogroženosti(95-% IZ) | |
| zdravilo Perjeta + trastuzumab +kemoterapija | Placebo + trastuzumab +kemoterapija | ||
| Stanje bezgavk | |||
| pozitivno | 139/1503 | 181/1502 | 0,77 |
| (9,2 %) | (12,1 %) | (0,62; 0,96) | |
| negativno | 32/897 | 29/902 | 1,13 |
| (3,6 %) | (3,2 %) | (0,68; 1,86) | |
| Stanje hormonskih receptorjev | |||
| negativno | 71/864 | 91/858 | 0,76 |
| (8,2 %) | (10,6 %) | (0,56; 1,04) | |
| pozitivno | 100/1536 | 119/1546 | 0,86 |
| (6,5 %) | (7,7 %) | (0,66; 1,13) | |
1 Analize vnaprej opredeljenih podskupin brez prilagoditve za večkratne primerjave; rezultati se zato štejejo kot opisni.
Ocenjeni delež IDFS je bil v podskupini s pozitivnimi bezgavkami po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 92,0 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 90,2 %. Po 4 letih je bil ta delež v podskupini s pozitivnimi bezgavkami pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 89,9 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 86,7 %. V podskupini z negativnimi bezgavkami je bil ocenjeni delež IDFS po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 97,5 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 98,4 %. Po 4 letih je bil ta delež pri bolnikih v podskupini z negativnimi bezgavkami, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 96,2 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 96,7 %. V podskupini z negativnimi hormonskimi receptorji je bil ocenjeni delež IDFS po 3 letih pri bolnikih,
ki so prejemali zdravilo Perjeta, 92,8 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 91,2 %. Po 4 letih je bil ta delež pri bolnikih v podskupini z negativnimi hormonskimi receptorji, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 91,0 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 88,7 %. V podskupini s pozitivnimi hormonskimi receptorji je bil ocenjeni delež IDFS po 3 letih pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 94,8 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 94,4 %. Po 4 letih je bil ta delež pri bolnikih v podskupini s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki so prejemali zdravilo Perjeta, 93,0 %, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 91,6 %.
Samoocena bolnikov
Sekundarni opazovani dogodki so obsegali oceno splošnega zdravstvenega stanja, družbene in družinske vloge, telesne zmožnosti ter simptomov zdravljenja z uporabo vprašalnikov EORTC QLQ-C30 in EORTC QLQ-BR23, ki so jih izpolnjevali bolniki. V analizah rezultatov samoocene bolnikov je kot klinično pomembna veljala razlika 10 točk.
Ocene telesne zmožnosti, splošnega zdravstvenega stanja in driske so se v obeh terapevtskih skupinah med kemoterapijo klinično pomembno spremenile. Za telesno zmogljivost je bilo takrat povprečno zmanjšanje od izhodišča -10,7 (95-% IZ -11,4; -10,0) v skupini z zdravilom Perjeta in -10,6 (95-% IZ -
11,4; -9,9) v skupini s placebom ter za splošno zdravstveno stanje -11,2 (95-% IZ -12,2; -10,2) v skupini z zdravilom Perjeta in -10,2 (95-% IZ -11,1; -9,2) v skupini s placebom. Ocena simptomov driske se je v skupini z zdravilom Perjeta povečala na +22,3 (95-% IZ 21,0; 23,6) in v skupini s placebom na +9,2 (95-% IZ 8,2; 10,2).
Zatem sta se oceni telesne zmogljivosti in splošnega zdravstvenega stanja med ciljnim zdravljenjem v obeh skupinah vrnili na izhodiščno raven. Simptomi driske so se v skupini z zdravilom Perjeta po anti-HER2 zdravljenju vrnili na izhodiščne. Dodatek zdravila Perjeta kombinaciji trastuzumaba in kemoterapije med potekom študije ni vplival na družbeno in družinsko vlogo bolnikov.
Imunogenost
Bolnikom v ključnem preskušanju CLEOPATRA so ob različnih časih večkrat določali protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) Perjeta. Pozitiven izvid testiranja ADA je imelo 3,3 % bolnikov (13/389 bolnikov) v skupini, zdravljeni z zdravilom Perjeta, in 6,7 % (25/372 bolnikov) v skupini, zdravljeni s placebom. V preskušanju BERENICE so pri 4,1 % (16/392) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Perjeta, ugotovili prisotnost protiteles proti zdravilu. Pri nobenem od teh bolnikov se ni pojavila anafilaktična/preobčutljivostna reakcija, ki bi bila jasno povezana z ADA.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Perjeta za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Populacijsko farmakokinetično analizo so izvedli iz podatkov 481 bolnikov, ki so sodelovali v različnih kliničnih preskušanjih (faze I, II in III) z različnimi oblikami napredovalih rakov in so prejeli pertuzumab samostojno ali v kombinaciji v odmerku od 2 do 25 mg/kg, danih v obliki 30 do
60-minutne infuzije vsake 3 tedne. Absorpcija
Zdravilo Perjeta dajemo v obliki intravenske infuzije.
Porazdelitev
V vseh kliničnih študijah je pri tipičnem bolniku znašal volumen porazdelitve centralnega prostora
(Vc) 3,11 litra, volumen porazdelitve perifernega prostora (Vp) pa 2,46 litra. Biotransformacija
Presnove pertuzumaba niso neposredno proučevali. Protitelesa se v glavnem izločajo s katabolizmom. Izločanje
Mediani očistek (Cl) pertuzumaba je bil 0,235 litra/dan, mediani razpolovni čas je bil 18 dni. Linearnost/nelinearnost
V priporočenem območju odmerjanja je pertuzumab pokazal linearno farmakokinetiko. Starejši bolniki
Na osnovi populacijske farmakokinetične analize niso ugotovili pomembnih farmakokinetičnih razlik za pertuzumab med bolniki, ki so bili mlajši od 65 let (n = 306), in bolniki, ki so bili stari 65 let ali več (n = 175).
Okvara ledvic
Posebne študije za zdravilo Perjeta pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Na osnovi rezultatov farmakokinetične populacijske analize je bila izpostavljenost pertuzumabu pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina [Clcr] = 60 do 90 ml/min, n = 200) ter bolnikih z zmerno okvaro ledvic
(Clcr = 30 do 60 ml/min, n = 71) podobna kot pri bolnikih z normalno funkcijo ledvic(Clcr večji kot 90 ml/min, n = 200). Med očistkom kreatinina in izpostavljenostjo pertuzumabu niso našli povezave pri razponu očistka kreatinina od 27 do 244 ml/min.
Druge posebne populacije
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala farmakokinetičnih razlik glede na starost, spol ali etnično pripadnost (Japonci v primerjavi z nejaponci). Izhodiščni albumin in pusta telesna masa sta bili najpomembnejši sospremenljivki, ki sta vplivali na očistek. Ta je bil manjši pri večji izhodiščni koncentraciji albumina in večji pusti telesni masi. Toda v analizah občutljivosti ob priporočenem odmerjanju in razporedu uporabe zdravila Perjeta ti sospremenljivki niti pri svojih skrajnih vrednostih nista pomembno vplivali na sposobnost za doseganje ciljnih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja, ugotovljenih v predkliničnih ksenotransplantacijskih tumorskih modelih. Zato odmerka pertuzumaba ni treba prilagajati glede na ti sospremenljivki.
Farmakokinetični rezultati pertuzumaba v študijah NEOSPHERE in APHINITY so skladni z napovedmi prejšnjega populacijskega farmakokinetičnega modela. Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk in bolnikih z metastatskim rakom dojk ni bilo razlik v farmakokinetiki pertuzumaba.
Farmacevtski podatki - Perjeta 420 mg
histidin
koncentrirana ocetna kislina saharoza
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Za redčenje zdravila Perjeta se ne sme uporabljati raztopina glukoze (5-%), ker je zdravilo v njej kemijsko in fizikalno nestabilno.
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
2 leti
Razredčena raztopina
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi 30 °C in do 30 dni pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, zaščiteno pred svetlobo.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja zdravila pred uporabo odgovoren uporabnik. Čas shranjevanja običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če se razredčenje izvaja v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
ter posebna oprema za uporabo, dajanje ali implantacijo
Viala iz stekla tipa I z butilnim gumijastim zamaškom vsebuje 14 ml raztopine. Pakiranje z 1 vialo.
Zdravilo Perjeta ne vsebuje protimikrobnih konzervansov. Zato je treba zagotoviti sterilnost pripravljene raztopine za infundiranje; raztopino mora pripraviti zdravstveni delavec v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih (glejte poglavje 6.3).
Zdravilo Perjeta je za enkratno uporabo.
Vial ne smemo tresti. 14 ml koncentrata zdravila Perjeta je treba povleči iz viale z uporabo sterilne injekcijske igle in brizge ter ga razredčiti v 250-ml PVC ali ne-PVC poliolefinski infuzijski vrečki, ki vsebuje 9 mg/ml (0,9-%) ali 4,5 mg/ml (0,45-%) raztopino natrijevega klorida za infundiranje. Po razredčitvi mora en ml raztopine vsebovati približno 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 ml) za začetni odmerek, za katerega sta potrebni dve viali, in približno 1,59 mg (420 mg/264 ml) pertuzumaba za vzdrževalni odmerek, za katerega je potrebna ena viala.
Da bi preprečili penjenje raztopine, je treba vrečko previdno obračati, da se tekočina premeša.
Zdravila za parenteralno uporabo je treba pred uporabo vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Če opazite delce ali razbarvanje, raztopine ne smete uporabiti. Ko je infuzija pripravljena, jo je treba uporabiti nemudoma (glejte poglavje 6.3).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Zdravilo Perjeta je kompatibilno s polivinilkloridnimi (PVC) ali ne-PVC poliolefinskimi vrečkami, vključno s polietilenskimi.