Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - SINGULAIR 4 mg
Zdravilo Singulair je indicirano za zdravljenje astme kot dodatno zdravljenje pri tistih 6 mesecev do 5 let starih bolnikih z blago do zmerno persistentno astmo, pri katerih astma z inhalacijskimi kortikosteroidi ni ustrezno nadzorovana in pri katerih kratko delujoči agonisti beta za uporabo "po
potrebi" ne omogočajo ustreznega kliničnega nadzora astme.
Zdravilo Singulair se lahko uporabi tudi za zdravljenje blage persistentne astme pri bolnikih, starih 2 do 5 let, namesto majhnega odmerka inhalacijskega kortikosteroida, in sicer pri otrocih, ki v
zadnjem času niso imeli hujših napadov astme, ki bi zahtevali uporabo peroralnih kortikosteroidov, in pri katerih se je izkazalo, da niso zmožni uporabljati inhalacijskih kortikosteroidov (glejte
poglavje 4.2).
Zdravilo Singulair je od 2. leta starosti dalje indicirano tudi za preprečevanje astme, ki se kaže predvsem kot bronhokonstrikcija ob naporu.
Odmerjanje
Otrok mora zdravilo vzeti pod nadzorom odrasle osebe. Priporočeni odmerek za otroke, stare
6 mesecev do 5 let, je ena vrečica 4 mg zrnc na dan – zvečer. Znotraj te starostne skupine odmerkov ni treba prilagajati. Podatkov o učinkovitosti iz kliničnih študij pri 6 mesecev do 2 leti starih bolnikih s persistentno astmo je malo. Po 2 do 4 tednih je pri bolnikih treba oceniti odziv na zdravljenje z montelukastom. V primeru pomanjkanja odziva je treba zdravljenje ukiniti. Zdravila Singulair v obliki 4 mg zrnc ne priporočamo za mlajše od 6 mesecev.
Uporaba Singulair zrnc:
Singulair zrnca se lahko zaužije tako, da se jih da direktno v usta ali pa se jih zmeša s polno žlico redke hrane (npr. jabolčno čežano, sladoledom, korenčkom in rižem), ki mora biti hladna ali sobne temperature. Vrečico se lahko odpre šele tik pred uporabo. Po odprtju je treba celoten odmerek Singulair zrnc zaužiti takoj (v 15 minutah). Če se zmešajo s hrano, se Singulair zrnc ne sme shraniti v hladilniku za kasnejšo uporabo. Singulair zrnca niso namenjena raztapljanju v tekočini. Lahko pa se tekočino popije po zaužitju zrnc. Singulair zrnca se lahko zaužije ne glede na obrok hrane.
Splošna priporočila
Terapevtski učinek zdravila Singulair na parametre nadzora astme se pojavi v enem dnevu. Bolnikom je treba svetovati, da z jemanjem zdravila Singulair nadaljujejo tako kadar je astma pod nadzorom, kot tudi v obdobjih poslabšanja bolezni.
Pri bolnikih z ledvično insuficienco ali blago do zmerno okvaro jeter odmerkov ni treba prilagajati. Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter ni. Odmerjanje je enako za bolnike obeh spolov.
Zdravilo Singulair kot alternativa majhnim odmerkom inhalacijskih kortikosteroidov za blago persistentno astmo
Montelukasta ne priporočamo za samostojno zdravljenje zmerne persistentne astme. O uporabi montelukasta kot alternativi za majhne odmerke inhalacijskih kortikosteroidov pri 2 do 5 let starih otrocih z blago persistentno astmo lahko razmislimo le pri bolnikih, ki v zadnjem času niso imeli hudih napadov astme, ki bi zahtevali uporabo peroralnih kortikosteroidov, in pri katerih se je izkazalo, da niso sposobni uporabljati inhalacijskih kortikosteroidov (glejte poglavje 4.1). Blaga persistentna astma je definirana s simptomi več kot enkrat na teden, vendar manj kot enkrat na dan, nočnimi
simptomi več kot dvakrat na mesec, a manj kot enkrat na teden, in normalno pljučno funkcijo med
epizodami. Če do kontrole (običajno v roku enega meseca) zadosten nadzor astme ni dosežen, je treba oceniti potrebo po dodatnem ali drugačnem protivnetnem zdravljenju glede na stopenjsko zdravljenje astme. Pri bolnikih je treba periodično ocenjevati nadzor astme.
Zdravilo Singulair za preprečevanje astme pri 2 do 5 let starih bolnikih, pri katerih gre predvsem za bronhokonstrikcijo ob naporu
Pri 2 do 5 let starih bolnikih se persistentna astma, ki zahteva zdravljenje z inhalacijskimi
kortikosteroidi, lahko izraža predvsem z bronhokonstrikcijo ob naporu. Bolnike je treba pregledati po 2 do 4 tednih zdravljenja z montelukastom. V primeru neustreznega odziva je treba razmisliti o
dodatnem ali drugačnem zdravljenju.
Zdravljenje z zdravilom Singulair v primerjavi z drugimi načini zdravljenja astme
Če se zdravilo Singulair uporablja kot dodatek zdravljenju z inhalacijskimi kortikosteroidi, se z njim ne sme nenadno zamenjati inhalacijskih kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4).
10 mg filmsko obložene tablete so na voljo za odrasle in mladostnike, stare 15 let ali več.
Pediatrična populacija
Zdravila Singulair 4 mg zrnca ne smete dajati otrokom, mlajšim od 6 mesecev. Varnost in učinkovitost zdravila Singulair 4 mg zrnca pri otrocih, mlajših od 6 mesecev, nista bili dokazani.
5 mg žvečljive tablete so na voljo za otroke, stare 6 do 14 let.
4 mg žvečljive tablete so na voljo kot druga možna oblika za otroke, stare 2 do 5 let.
Način uporabe peroralna uporaba
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Diagnozo persistentne astme pri zelo majhnih otrocih (6 mesecev – 2 leti) postavi pediater ali pulmolog.
Bolnikom je treba naročiti, da za zdravljenje akutnih napadov astme nikoli ne uporabijo peroralnega montelukasta in da imajo za ta namen vedno na voljo svoje običajno olajševalno zdravilo. V primeru akutnega napada je treba uporabiti kratko delujoči inhalacijski agonist beta. Če potrebujejo več
inhalacij kratko delujočih agonistov beta kot običajno, morajo bolniki poiskati zdravniško pomoč takoj, ko je mogoče.
Z montelukastom se ne sme nenadno zamenjati inhalacijskih ali peroralnih kortikosteroidov.
Ni podatkov, ki bi pokazali, da se pri sočasni uporabi z montelukastom odmerke peroralnih kortikosteroidov lahko zmanjša.
V redkih primerih imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z antiastmatiki, vključno z montelukastom, sistemsko eozinofilijo, ki se včasih kaže s kliničnimi lastnostmi vaskulitisa, ki ustrezajo
Churg-Straussovemu sindromu. Ta sindrom se pogosto zdravi s sistemskimi kortikosteroidi. Ti primeri so bili včasih povezani z zmanjšanjem ali ukinitvijo peroralnega zdravljenja s kortikosteroidi. Čeprav vzročna povezava z antagonizmom levkotrienskih receptorjev ni bila dokazana, morajo biti zdravniki pozorni na eozinofilijo, vaskulitični izpuščaj, poslabšanje pljučnih simptomov, srčne zaplete in/ali nevropatijo. Bolnike, pri katerih se ti simptomi pojavijo, je treba ponovno obravnavati in ovrednotiti njihovo zdravljenje.
Zdravljenje z montelukastom pri astmatikih, ki so občutljivi za acetilsalicilno kislino, ne spremeni dejstva, da se morajo izogibati jemanju acetilsalicilne kisline in drugih protivnetnih zdravil.
V vseh starostnih skupinah, ki so jemale montelukast, so poročali o nevropsihiatričnih dogodkih, kot so spremembe vedenja, depresija in samomorilnost (glejte poglavje 4.8). Simptomi so lahko resni in se nadaljujejo, če ne prenehamo z zdravljenjem. Zaradi tega je treba zdravljenje z montelukastom ukiniti, če se med zdravljenjem pojavijo nevropsihiatrični simptomi. Bolnikom in/ali skrbnikom svetujte naj bodo pozorni na nevropsihiatrične dogodke, in jim naročite, naj obvestijo zdravnika, če se pojavijo takšne spremembe v vedenju.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vrečico, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Montelukast lahko uporabljamo sočasno z drugimi načini zdravljenja, ki se rutinsko uporabljajo za preprečevanje in kronično zdravljenje astme. V študijah medsebojnega delovanja zdravil priporočeni klinični odmerek montelukasta ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko naslednjih učinkovin: teofilina, prednizona, prednizolona, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadina, digoksina in varfarina.
Pri osebah, ki so sočasno prejemale fenobarbital, se je površina pod krivuljo "plazemska koncentracija
- čas" (AUC) za montelukast zmanjšala za približno 40 %. Ker montelukast presnavljajo CYP 3A4, 2C8 in 2C9, je predvsem pri otrocih pri uporabi montelukasta skupaj z induktorji CYP 3A4, 2C8 in 2C9, kot so fenitoin, fenobarbital in rifampicin, potrebna previdnost.
Študije in vitro so pokazale, da je montelukast močan zaviralec CYP 2C8. Vendar pa so podatki iz klinične študije interakcij med zdravili z montelukastom in rosiglitazonom (raziskovalni substrat, ki predstavlja učinkovine, ki se primarno presnavljajo s CYP 2C8) pokazali, da montelukast in vivo ne
zavira CYP 2C8. Zato ne pričakujemo, da bi montelukast izrazito spremenil presnovo učinkovin, ki jih presnavlja ta encim (npr. paklitaksela, rosiglitazona in repaglinida).
Študije in vitro so pokazale, da je montelukast substrat za CYP 2C8 in v manjši meri tudi za 2C9 in 3A4. V klinični študiji interakcij med zdravili z montelukastom in gemfibrozilom (zaviralcem tako CYP 2C8 kot tudi 2C9) je gemfibrozil povečal sistemsko izpostavljenost montelukastu za 4,4-krat. Rutinska prilagoditev odmerka montelukasta ob sočasni uporabi gemfibrozila ali drugih močnih zaviralcev CYP 2C8 ni potrebna, vendar pa se mora zdravnik zavedati, da obstaja večja možnost
neželenih učinkov.
Glede na podatke in vitro ne pričakujemo klinično pomembnih interakcij z manj močnimi zaviralci CYP 2C8 (npr. s trimetoprimom). Sočasna uporaba montelukasta z itrakonazolom, močnim
zaviralcem CYP 3A4, ni povzročila pomembnega povečanja sistemske izpostavljenosti montelukastu.
Nosečnost
Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na nosečnost ali razvoj zarodka/ploda.
Razpoložljivi podatki iz objavljenih prospektivnih in retrospektivnih kohortnih študij uporabe
montelukasta pri nosečnicah, v katerih so ocenjevali večje prirojene okvare ploda, niso dokazali, da so tveganja povezana z uporabo zdravila. Razpoložljive študije imajo metodološke omejitve, vključno z majhno velikostjo vzorca, v nekaterih primerih retrospektivnim zbiranjem podatkov in neskladnimi primerjalnimi skupinami.
Zdravilo Singulair se med nosečnostjo lahko uporablja le, če se oceni, da je to nedvomno nujno. Dojenje
Študije na podganah so pokazale, da se montelukast izloča v mleko (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se montelukast/presnovki izločajo v materino mleko.
Zdravilo Singulair se pri doječih materah lahko uporablja le, če se oceni, da je to nedvomno nujno.
Zdravilo Singulair nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so posamezniki poročali o dremavosti ali omotici.
Montelukast so v kliničnih študijah pri bolnikih s persistentno astmo preizkušali:
-
10 mg filmsko obložene tablete pri približno 4.000 odraslih bolnikih in mladostnikih, starih 15 let ali več,
-
5 mg žvečljive tablete pri približno 1.750 pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let,
-
4 mg žvečljive tablete pri 851 pediatričnih bolnikih, starih 2 do 5 let.
-
4 mg zrnca pri 175 pediatričnih bolnikih, starih 6 mesecev do 2 let.
Montelukast so v kliničnih študijah pri bolnikih z intermitentno astmo preizkušali:
-
4 mg zrnca in žvečljive tablete pri 1.038 pediatričnih bolnikih, starih 6 mesecev do 5 let.
O naslednjih z zdravilom povezanih neželenih učinkih so v kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z montelukastom, poročali pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), in sicer pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo:
Organski sistem Odrasli bolniki Pediatrični Pediatrični Pediatrični in mladostniki bolniki bolniki bolniki 15 let in 6 do 14 let 2 do 5 let 6 mesecev do starejši (ena 8- (ena 12- 2 let (dve 12- tedenska tedenska (ena 6- tedenski študija; študija; tedenska študiji; n = 201) n = 461) študija; n = 795) (dve 56- (ena 48- n = 175) tedenski tedenska študiji; študija; n = 615) n = 278) Bolezni živčevja glavobol glavobol hiperkinezija Organski sistem Odrasli bolniki in mladostniki 15 let in starejši(dve 12-tedenski študiji; n = 795) Pediatrični bolniki6 do 14 let(ena 8-tedenska študija; n = 201)(dve 56-tedenski študiji; n = 615) Pediatrični bolniki2 do 5 let(ena 12-tedenska študija; n = 461)(ena 48-tedenska študija; n = 278) Pediatrični bolniki6 mesecev do2 let(ena 6-tedenska študija; n = 175) Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora astma Bolezni prebavil bolečine v trebuhu bolečine v trebuhu driska Bolezni kože in podkožja ekcematozni dermatitis, izpuščaj Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije žeja S podaljšanjem zdravljenja v kliničnih preizkušanjih z manjšim številom bolnikov, ki je trajalo do 2 leti pri odraslih in do 12 mesecev pri otrocih, starih 6 do 14 let, se varnostni profil ni spremenil.
Skupno se je 502 pediatričnih bolnikov, starih 2 do 5 let, z montelukastom zdravilo vsaj 3 mesece, 338 bolnikov 6 mesecev ali dlje, 534 bolnikov pa 12 mesecev ali dlje. S podaljšanim zdravljenjem se varnostni profil tudi pri teh bolnikih ni spremenil.
Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih, starih 6 mesecev do 2 let, se pri zdravljenju do 3 mesece ni spremenil.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in z določenimi izrazi za neželene učinke. Kategorije pogostnosti so ocenili glede na relevantna klinična preskušanja.
Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost* Infekcijske in parazitske bolezni okužba zgornjih dihal† zelo pogosti Bolezni krvi in limfatičnega sistema povečano nagnjenje h krvavitvam redki trombocitopenija zelo redki Bolezni imunskega sistema preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaksijo občasni jetrna infiltracija eozinofilcev zelo redki Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost* Psihiatrične motnje nenormalne sanje, vključno z nočnimi morami, nespečnost, hoja v spanju, anksioznost, razburjenost z agresivnim obnašanjem ali sovražnostjo, depresija,psihomotorična hiperaktivnost (vključno zrazdražljivostjo, vznemirjenostjo, tremorjem§) občasni motnje pozornosti, okvara spomina, tik redki halucinacije, dezorientiranost, samomorilne misli in samomorilnovedenje (samomorilnost), obsesivno-kompulzivni simptomi, disfemija zelo redki Bolezni živčevja omotica, dremavost,parestezija/hipestezija, epileptični napad občasni Srčne bolezni palpitacije redki Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora krvavitev iz nosu občasni Churg-Straussov sindrom (glejte poglavje 4.4) zelo redki pljučna eozinofilija zelo redki Bolezni prebavil diareja‡, navzea‡, bruhanje‡ pogosti suha usta, dispepsija občasni Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zvišane ravni serumskih transaminaz (ALT, AST) pogosti hepatitis (vključno s holestatsko,hepatocelularno in mešano okvaro jeter) zelo redki Bolezni kože in podkožja izpuščaj‡ pogosti modrice, urtikarija, pruritus občasni angioedem redki nodozni eritem, multiformni eritem zelo redki Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija, mialgija, vključno z mišičnimi krči občasni Bolezni sečil enureza pri otrocih občasni Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zvišana telesna temperatura‡ pogosti astenija/utrujenost, splošno slabo počutje, edem občasni *Pogostnost: definirana je za vsak neželeni učinek glede na pojavnost v podatkovni bazi iz kliničnih preskušanj: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).†O teh neželenih učinkih, o katerih so poročali zelo pogosto pri bolnikih, ki so prejemali montelukast, so v kliničnih preskušanjih zelo pogosto poročali tudi pri bolnikih, ki so prejemali placebo.‡O teh neželenih učinkih, o katerih so poročali pogosto pri bolnikih, ki so prejemali montelukast, so v kliničnih preskušanjih pogosto poročali tudi pri bolnikih, ki so prejemali placebo.§ Kategorija pogostnosti: redki Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco,
Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000
500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
V daljših študijah astme so odrasli bolniki 22 tednov prejemali montelukast v odmerkih do 200 mg/dan, v krajših študijah pa približno en teden do 900 mg/dan, ne da bi imeli klinično pomembne neželene učinke.
Po prihodu zdravila na trg in v kliničnih študijah z montelukastom so poročali o akutnem prevelikem odmerjanju. Poročila so bila za odrasle in otroke z odmerkom vse do 1.000 mg (približno
61 mg/kg pri 42 mesecev starem otroku). Klinični in laboratorijski izvidi so bili skladni z varnostnim profilom pri odraslih in pediatričnih bolnikih. V večini poročil o prevelikem odmerjanju neželenih
učinkov ni bilo.
Simptomi prevelikega odmerjanja
Najpogostejši neželeni učinki so bili skladni z varnostnim profilom montelukasta in so vključevali bolečine v trebuhu, zaspanost, žejo, glavobol, bruhanje in psihomotorično hiperaktivnost.
Zdravljenje prevelikega odmerjanja
O zdravljenju prevelikega odmerjanja montelukasta ni na voljo specifičnih informacij. Ni znano, ali se montelukast dializira s peritonealno dializo ali hemodializo.
Farmakološke lastnosti - SINGULAIR 4 mg
Farmakoterapevtska skupina: antagonisti levkotrienskih receptorjev Oznaka ATC: R03D C03
Mehanizem delovanja
Cisteinil-levkotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) so močni vnetni eikozanoidi, ki se sproščajo iz raznih celic, tudi iz mastocitov in iz eozinofilcev. Ti pomembni pro-astmatični mediatorji se vežejo na cisteinil-levkotrienske receptorje (CysLT), ki jih najdemo v človeških dihalnih poteh, in povzročajo reakcije v dihalnih poteh, vključno z bronhokonstrikcijo, izločanjem sluzi, spremenjeno prepustnostjo žil in
kopičenjem eozinofilcev.
Farmakodinamični učinki
Montelukast je peroralno aktivna spojina, ki se z veliko afiniteto in selektivno veže na CysLT1
receptor. V kliničnih študijah je montelukast zaviral bronhokonstrikcijo izzvano z inhalacijo LTD4 že v 5 mg odmerkih. Bronhodilatacijo so opazili v 2 urah po peroralni aplikaciji. Bronhodilatacijski
učinek, povzročen z agonistom beta, je bil aditiven tistemu, ki ga je povzročil montelukast. Zdravljenje z montelukastom je zaviralo obe – zgodnjo in pozno fazo bronhokonstrikcije zaradi zaviranja reakcije na antigen. Montelukast je v primerjavi s placebom pri odraslih in pediatričnih
bolnikih zmanjšal število eozinofilcev v periferni krvi. V ločeni študiji je zdravljenje z montelukastom pomembno zmanjšalo število eozinofilcev v dihalnih poteh (merjeno v sputumu). Pri odraslih in
pediatričnih bolnikih, starih 2 do 14 let, je montelukast v primerjavi s placebom zmanjšal število eozinofilcev v periferni krvi, medtem ko je izboljšal nadzor astme.
Klinična učinkovitost in varnost
V študijah pri odraslih je montelukast v odmerku 10 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom
pomembno izboljšal jutranji forsirani ekspiratorni volumen v prvi sekundi izdiha (FEV1) (za 10,4 % proti 2,7 % glede na začetno vrednost), dopoldansko hitrost največjega pretoka zraka med izdihom (PEFR) (za 24,5 l/min proti 3,3 l/min glede na začetno vrednost) in pomembno zmanjšal potrebo po uporabi agonistov beta (za -26,1 % proti -4,6 % glede na začetek zdravljenja). Izboljšanje ocen
dnevnih in nočnih simptomov astme, o katerih so poročali bolniki, je bilo pomembno boljše kot pri placebu.
Študije pri odraslih so pokazale zmožnost montelukasta, da doprinese h kliničnemu učinku
inhalacijskih kortikosteroidov (% spremembe glede na začetno vrednost za inhalacijski beklometazon in montelukast proti beklometazonu: za FEV1: 5,43 % proti 1,04 %; za uporabo agonistov beta: - 8,70 % proti 2,64 %). V primerjavi z inhalacijskim beklometazonom (200 µg dvakrat na dan s
podaljškom) se je pri montelukastu pokazal hitrejši začetni odziv, čeprav je po 12 tednih študije
beklometazon imel večji povprečni učinek zdravljenja (% spremembe glede na začetek za montelukast proti beklometazonu: za FEV1 7,49 % proti 13,3 %; za uporabo agonistov beta: -28,28 % proti -
43,89 %). Vendar pa je v primerjavi z beklometazonom visok odstotek bolnikov, zdravljenih z
montelukastom, dosegel podobne klinične odzive (npr: 50 % bolnikov, zdravljenih z beklometazonom, je doseglo izboljšanje FEV1 za približno 11 % ali več nad začetno vrednostjo, medtem ko je približno 42 % bolnikov, zdravljenih z montelukastom, doseglo isti odziv).
V 8-tedenski študiji pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let, je montelukast v odmerku 5 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom pomembno izboljšal dihalno funkcijo (FEV1 za 8,71 % proti 4,16 %
glede na začetno vrednost; dopoldanski PEFR za 27,9 l/min proti 17,8 l/min glede na začetno vrednost) in zmanjšal potrebo po uporabi agonistov beta za uporabo "po potrebi" (za -11,7 % proti
+8,2 % glede na začetek zdravljenja).
V 12-mesečni študiji za primerjavo montelukasta in inhalacijskega flutikazona v učinkovitosti nadzora astme pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let, z blago persistentno astmo, montelukast ni bil slabši od flutikazona v povečevanju odstotka dni, ko olajševalno zdravilo ni potrebno (primarni cilj študije).
V povprečju se je v 12-mesečnem obdobju zdravljenja odstotek dni, ko olajševalno zdravilo ni bilo
potrebno, povečal z 61,6 na 84,0 v skupini, ki je prejemala montelukast, in s 60,9 na 86,7 v skupini, ki je prejemala flutikazon. Razlika med skupinama v povečanju odstotka dni (izračunana z metodo mediane najmanjših kvadratov), ko olajševalno zdravljenje ni bilo potrebno, je bila statistično pomembna (-2,8 s 95-odstotnim IZ; -4,7, -0,9), vendar znotraj vnaprej definirane meje, da klinično ni slabši. Oba, montelukast in flutikazon, sta izboljšala tudi nadzor sekundarnih spremenljivk astme, ki so jih ovrednotili v 12-mesečnem obdobju zdravljenja:
FEV1 se je povečal z 1,83 l na 2,09 l v skupini, ki je prejemala montelukast, in z 1,85 l na 2,14 l v
skupini, ki je prejemala flutikazon. Razlika med skupinama v povečanju FEV1 (izračunana z metodo mediane najmanjših kvadratov) je bila -0,02 l s 95-odstotnim IZ (-0,06, 0,02). Povprečno povečanje od začetne vrednosti v % napovedanega FEV1 je bilo 0,6 % v skupini, ki je prejemala montelukast, in
2,7 % v skupini, ki je prejemala flutikazon. Razlika med spremembama od začetne vrednosti v % napovedanega FEV1 (izračunana z metodo mediane najmanjših kvadratov) je bila pomembna: -2,2 % s 95-odstotnim IZ (-3,6, -0,7).
Odstotek dni z uporabo agonistov beta se je zmanjšal z 38,0 na 15,4 v skupini, ki je prejemala montelukast, in z 38,5 na 12,8 v skupini, ki je prejemala flutikazon. Razlika med skupinama v
odstotku dni z uporabo agonistov beta (izračunana z metodo mediane najmanjših kvadratov) je bila pomembna: 2,7 s 95-odstotnim IZ (0,9, 4,5).
Odstotek bolnikov z napadi astme (napad astme definiran kot obdobje poslabšanja astme, ki zahteva zdravljenje s peroralnimi steroidi, nenačrtovan obisk zdravnika, obisk nujne zdravniške pomoči ali zdravljenje v bolnišnici) je bil 32,2 v skupini, ki je prejemala montelukast, in 25,6 v skupini, ki je prejemala flutikazon; razmerje obetov (odds ratio) (95-odstotni IZ) je bilo pomembno: enako 1,38 (1,04, 1,84).
Odstotek bolnikov, ki so tekom študije uporabljali sistemske (večinoma peroralne) kortikosteroide, je bil 17,8 % v skupini, ki je prejemala montelukast, in 10,5 % v skupini, ki je prejemala flutikazon.
Razlika med skupinama (izračunana z metodo mediane najmanjših kvadratov) je bila pomembna: 7,3 % s 95-odstotnim IZ (2,9, 11,7).
V 12-tedenski s placebom kontrolirani študiji pri pediatričnih bolnikih, starih 2 do 5 let, je montelukast v odmerku 4 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom izboljšal parametre nadzora astme ne glede na sočasno kontrolno zdravljenje [inhalacijski (z uporabo razpršilnikov ali brez) kortikosteroidi ali
inhalacijski (z uporabo razpršilnikov ali brez) natrijev kromoglikat]. Šestdeset odstotkov bolnikov ni bilo na nobenem drugem kontrolnem zdravljenju. Montelukast je v primerjavi s placebom izboljšal dnevne simptome (vključno s kašljem, kihanjem, težavami pri dihanju in z omejeno aktivnostjo) in nočne simptome. Montelukast je v primerjavi s placebom zmanjšal tudi uporabo agonistov beta za uporabo "po potrebi" in uporabo s kortikosteroidov kot rešitev v primeru poslabšanja astme. Bolniki,
ki so prejemali montelukast, so bili več dni brez astme kot tisti, ki so prejemali placebo. Učinek zdravljenja je bil dosežen po prvem odmerku.
V 12-mesečni, s placebom kontrolirani študiji pri pediatričnih bolnikih, starih 2 do 5 let, z blago astmo in epizodnimi poslabšanji je montelukast v odmerku 4 mg enkrat na dan v primerjavi s placebom pomembno (p ≤ 0,001) zmanjšal letni delež epizod poslabšanja (EP) astme (1,60 EP proti 2,34 EP); [EP je definirana kot ≥ 3 zaporedni dnevi z dnevnimi simptomi, zaradi katerih je potrebna uporaba
agonistov beta ali kortikosteroidov (peroralnih ali inhalacijskih) ali bolnišnično zdravljenje astme]. Odstotek zmanjšanja letnega deleža EP je bil 31,9 % s 95-odstotnim IZ (16,9, 44,1).
V s placebom nadzorovani študiji pri pediatričnih bolnikih, starih 6 mesecev do 5 let, ki so imeli intermitentno astmo in ne persistentne astme, so bolniki prejemali montelukast v obdobju 12 mesecev v režimu 4 mg enkrat na dan ali kot serijo 12-dnevnih zdravljenj, pri čemer se je vsako zdravljenje
začelo ob pojavu epizode z intermitentnimi simptomi. Med bolniki, zdravljenimi s 4 mg montelukasta, in bolniki, ki so prejemali placebo, niso opazili pomembne razlike v številu epizod astme, ki so vodile v astmatični napad, definiran kot epizoda astme, zaradi katere je bila potrebna zdravstvena oskrba, kot je nenačrtovan obisk zdravnika, urgence ali bolnišnice, ali zdravljenje s peroralnim, z intravenskim ali z intramuskularnim kortikosteroidom.
Učinkovitost montelukasta pri pediatričnih bolnikih, starih 6 mesecev do 2 let, podpira ekstrapolacija dokazane učinkovitosti pri 2 leti in več starih bolnikih z astmo in temelji na podobnih
farmakokinetičnih podatkih ter predpostavki, da so potek in patofiziologija bolezni ter učinki zdravila med tema populacijama bistveno podobni.
Pomembno zmanjšanje bronhokonstrikcije ob naporu so ugotovili v 12-tedenski študiji pri odraslih
(največji padec FEV1 22,33 % za montelukast proti 32,40 % za placebo; čas vrnitve FEV1 na vrednost v območju znotraj 5 % meje od FEV1 pred naporom 44,22 min proti 60,64 min). Ta učinek je trajal celih 12 tednov študije. Zmanjšanje bronhokonstrikcije ob naporu so ugotovili tudi v kratki študiji pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let (največji padec FEV1 18,27 % proti 26,11 %; čas vrnitve FEV1 na vrednost v območju znotraj 5 % meje od FEV1 pred naporom 17,76 min proti 27,98 min). Učinek so v obeh študijah dokazali na koncu enkrat dnevnega dozirnega intervala.
Pri za acetilsalicilno kislino občutljivih astmatikih, ki so sočasno prejemali inhalacijske in/ali peroralne kortikosteroide, je zdravljenje z montelukastom v primerjavi s placebom pomembno izboljšalo nadzor astme (FEV1 za 8,55 % proti -1,74 % glede na izhodišče in zmanjšanje celotne uporabe agonistov beta za -27, 78 % proti 2,09 % glede na začetek zdravljenja).
Absorpcija
Montelukast se po peroralni uporabi hitro absorbira. Pri 10 mg filmsko obloženi tableti je pri odraslih povprečna največja plazemska koncentracija (cmax) dosežena 3 ure (tmax) po aplikaciji na tešče.
Povprečna peroralna biološka uporabnost je 64 %. Standardni obrok ne vpliva na peroralno biološko uporabnost in cmax. Varnost in učinkovitost sta bili dokazani v kliničnih preizkušanjih z 10 mg filmsko obloženo tableto, ki je bila aplicirana ne glede na čas obroka hrane.
Pri 5 mg žvečljivi tableti je pri odraslih cmax dosežena po 2 urah po aplikaciji na tešče. Povprečna peroralna biološka uporabnost je 73 % in se pri standardnem obroku zmanjša na 63 %.
Po zaužitju 4 mg žvečljive tablete je pri pediatričnih bolnikih, starih 2 do 5 let, cmax dosežena po 2 urah po aplikaciji na tešče. Povprečna cmax je 66 % višja , medtem ko je povprečna Cmin nižja kot pri odraslih po zaužitju 10 mg tablete.
Pri uporabi pri odraslih na tešče so 4 mg zrnca bioekvivalentna 4 mg žvečljivim tabletam. Pri
pediatričnih bolnikih, starih 6 mesecev do 2 leti, je cmax dosežena 2 uri po zaužitju 4 mg zrnc. Cmax je skoraj 2-krat večja kot pri odraslih, ki zaužijejo 10 mg tableto. Sočasno zaužitje jabolčne čežane ali standardnega obroka z veliko maščobami in zrnc ni imelo klinično pomembnega vpliva na
farmakokinetiko montelukasta, glede na AUC (1225,7 ng·h/ml z jabolčno čežano oz. 1223,1 ng·h/ml brez jabolčne čežane in 1191,8 ng·h/ml s standardnim obrokom z veliko maščobami oz.
1148,5 ng·h/ml brez obroka).
Porazdelitev
Montelukast je v več kot 99 % vezan na plazemske proteine. V stanju dinamičnega ravnovesja znaša volumen porazdelitve montelukasta povprečno 8 do 11 litrov. Študije z radioaktivno označenim montelukastom na podganah kažejo minimalno prehajanje prek krvno-možganske bariere. Poleg tega so bile koncentracije radioaktivno označenega materiala 24 ur po odmerku v vseh drugih tkivih minimalne.
Biotransformacija
Montelukast se v veliki meri presnavlja. V študijah terapevtskih odmerkov so v stanju dinamičnega ravnovesja koncentracije presnovkov montelukasta v plazmi nemerljive tako pri odraslih kot otrocih.
Citokrom P450 2C8 je glavni encim v presnovi montelukasta. Poleg tega imata lahko manjši vpliv tudi CYP 3A4 in 2C9, čeprav se je pokazalo, da itrakonazol, zaviralec CYP 3A4, ni spremenil
farmakokinetičnih vrednosti montelukasta pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali 10 mg montelukasta na dan. Rezultati in vitro raziskav z mikrosomi človeških jeter kažejo, da terapevtske koncentracije montelukasta v plazmi ne zavirajo citokromov P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ali 2D6. Prispevek presnovkov k terapevtskemu učinku je minimalen.
Izločanje
Plazemski očistek montelukasta pri zdravih odraslih znaša povprečno 45 ml/min. Po peroralnem
odmerku radioaktivno označenega montelukasta so 86 % celotne radioaktivnosti odkrili v blatu, ki so ga zbirali 5 dni, in < 0,2 % v urinu. Ti rezultati skupaj z ocenami peroralne biološke uporabnosti montelukasta kažejo, da se montelukast in njegovi presnovki izločajo skoraj izključno z žolčem.
Značilnosti pri bolnikih
Pri starejših bolnikih ali pri bolnikih z blago do zmerno jetrno insuficienco odmerkov ni treba
prilagajati. Študij pri bolnikih z ledvično okvaro niso izvedli. Ker se montelukast in njegovi presnovki izločajo z žolčem, odmerkov pri bolnikih z ledvično okvaro ni treba prilagajati. Za bolnike s hudo jetrno insuficienco (ocena po Child-Pugh lestvici > 9) ni farmakokinetičnih podatkov.
Pri velikih odmerkih montelukasta (20- in 60- krat večji odmerek od priporočenega pri odraslih) so opazili zmanjšanje plazemske koncentracije teofilina. Tega učinka ni bilo pri priporočenem odmerku 10 mg enkrat na dan.
Farmacevtski podatki - SINGULAIR 4 mg
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
Pakirano v polietilenske/aluminijaste/poliesterne vrečice v škatlah po 7, 20, 28 in 30 vrečic. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.