EDRONAX 4 mg tablete

Reboksetin je indiciran za akutno zdravljenje depresije ali hude depresije in za vzdrževanje kliničnega izboljšanja pri bolnikih, ki so se na začetku ugodno odzvali na zdravljenje.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni terapevtski odmerek je 4 mg dvakrat na dan (8 mg/dan) peroralno. Ob uvedbi zdravljenja

je mogoče dati celotni terapevtski odmerek. Po 3 do 4 tednih je v primeru nepopolnega kliničnega

odziva mogoče ta odmerek povečati na 10 mg na dan. Največji dnevni odmerek naj ne preseže 12 mg na dan. Najmanjši odmerek, ki še učinkuje, še ni bil določen.

Starejše osebe

Pri starejših bolnikih so izvedli klinična preskušanja z odmerki 2 mg dvakrat na dan. Vendar pa varnosti in učinkovitosti niso ugotavljali v pogojih ob nadzoru s placebom. Zato reboksetina, tako kot drugih antidepresivov, ki jih niso preskušali ob nadzoru s placebom, za uporabo pri starejših ni

mogoče priporočiti.

Pediatrična populacija

Reboksetina se ne sme uporabljati pri otrocih, starih do 18 let (glejte poglavje 4.4).

Ledvična ali jetrna okvara

Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro naj bo začetni odmerek 2 mg dvakrat na dan. Odmerek lahko

povečamo v primeru, če ga bolnik dobro prenaša. Način uporabe

Reboksetin je namenjen za peroralno uporabo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Pediatrična populacija

Reboksetina ne smemo uporabljati za zdravljenje otrok in mladostnikov, mlajših od 18 let. S samomorom povezana vedenja (poskus samomora in samomorilne misli) ter sovražnost (večinoma nasilno vedenje, nasprotovalno vedenje in jeza) so bili v kliničnih preskušanjih pogosteje opaženi pri otrocih in mladostnikih, ki so bili zdravljeni z antidepresivnimi zdravili, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Če se na podlagi klinične potrebe vseeno odločimo za zdravljenje, moramo bolnika natančno spremljati glede pojava simptomov samomorilnosti. Poleg tega manjkajo podatki o varnosti na dolgi rok pri otrocih in mladostnikih v zvezi z rastjo, odraščanjem, kognitivnim in vedenjskim razvojem.

Ker za reboksetin niso opravili kliničnih študij pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami in ker so v

kliničnih študijah poročali o redkih primerih epileptičnih napadov, je treba osebam z anamnezo konvulzivnih motenj zdravilo dajati le pod skrbnim nadzorom. V primeru pojava epileptičnih napadov je treba takoj prenehati z dajanjem zdravila.

Serotoninski sindrom

Pri zaviralcih ponovnega privzema serotonina in noradrenalina [SNRI – serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor], vključno s samim reboksetinom, in ob sočasni uporabi z drugimi

serotoninergičnimi zdravili (npr. selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina [SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor], drugimi SNRI, triptani, tricikličnimi in tetracikličnimi antidepresivi, litijem, opioidi [npr. buprenorfin], triptofanom, buspironom, zaviralci monoamin oksidaze [MAO] in šentjanževko) so poročali o pojavu potencialno življenjsko ogrožajočega serotoninskega sindroma (glejte poglavje 4.5).

Serotoninski sindrom lahko vključuje spremembe duševnega stanja (npr. zmedenost, agitacija, halucinacije, delirij in koma); avtonomno nestabilnost (npr. tahikardija, spremenljiv krvni tlak, hipertermija, diaforeza in vročinski oblivi); živčnomišične motnje (npr. tremor, okorelost, klonus in hiperrefleksija); gastrointestinalne znake in simptome (npr. navzea, bruhanje, diareja). Bolnike je treba spremljati glede pojava serotoninskega sindroma.

Zaradi potencialnega tveganja (učinek, podoben tiraminu), ki izhaja iz njihovega mehanizma

delovanja, se je treba izogibati sočasni uporabi zaviralcev MAO (vključno z linezolidom [antibiotik, ki

je neselektivni reverzibilni zaviralec MAO] in metilensko modrim) in reboksetina.

V kliničnih preskušanjih niso ocenjevali sočasne uporabe reboksetina in drugih antidepresivov

(tricikličnih, zaviralcev MAO, SSRI in litija).

Če je sočasna uporaba reboksetina z drugimi serotoninergičnimi zdravili klinično upravičena, je priporočljivo bolnika skrbno nadzirati, še zlasti med uvedbo zdravljenja in pri zviševanju odmerkov (glejte poglavje 4.5). Bolnike je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za serotoninski sindrom.

Zdravljenje z reboksetinom in katerimikoli sočasnimi serotoninergičnimi zdravili je treba ob pojavu zgoraj navedenih dogodkov nemudoma prekiniti in uvesti podporno simptomatsko zdravljenje.

Kot pri vseh antidepresivih so se v času kliničnih študij pojavljala prehajanja v manijo ali hipomanijo. Zato pri bipolarnih bolnikih priporočamo skrben nadzor.

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje

Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in

samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja.

Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za pojav samomorilnih misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati.

Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja ali misli na samomor in na neobičajne spremembe vedenja, ter da se morajo v primeru, da se takšni simptomi pojavijo, nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Klinične izkušnje z reboksetinom pri bolnikih s hudimi sočasnimi sistemskimi boleznimi so omejene. Skrben nadzor je potreben pri bolnikih, ki imajo trenutno zastoj urina, hipertrofijo prostate, glavkom in anamnezo srčnih bolezni.

Pri bolnikih, ki so prejemali večje odmerke od največjih priporočenih, so ortostatsko hipotenzijo opazili pogosteje kot pri tistih, ki so prejemali priporočene odmerke. Posebna pazljivost je potrebna, če dajemo reboksetin z drugimi zdravili, za katera je znano, da nižajo krvni tlak.

Do sedaj so klinične izkušnje z reboksetinom pri starejših bolnikih, ki so bili zdravljeni dalj časa, omejene. Pri tej populaciji so odkrili, da se povprečne ravni kalija od 14. tedna dalje pričenjajo nižati; obseg zmanjšanja ni presegel 0,8 mmol/liter in ravni kalija se nikoli niso spustile pod normalne meje.

V povezavi z reboksetinom so poročali o midriazi, zato je pri predpisovanju reboksetina bolnikom z zvišanim očesnim tlakom ali s tveganjem za pojav glavkoma z zaprtim zakotjem potrebna previdnost.

Pri presnovnih študijah in vitro se je izkazalo, da se reboksetin presnavlja predvsem preko izoencima CYP3A4 citokroma P450; reboksetin se ne presnavlja preko CYP2D6. Zato bi pri močnih zaviralcih CYP3A4 (ketokonazol, nefazodon, eritromicin in fluvoksamin) pričakovali, da se bodo koncentracije reboksetina v plazmi povišale. V študiji na zdravih prostovoljcih so ugotovili, da je ketokonazol,

močan zaviralec CYP3A4, zvišal plazemsko koncentracijo enantiomerov reboksetina za približno

50 %. Ker je terapevtsko območje pri reboksetinu ozko, predstavlja zaviranje izločanja glavno skrb. Reboksetina zato ne dajemo skupaj z zdravili, za katera je znano, da zavirajo CYP3A4, kot so azolna protiglivična zdravila, makrolidni antibiotiki, kot je eritromicin, ali fluvoksamin.

Pri sočasni uporabi zdravil, ki inducirajo CYP3A4, kot sta fenobarbital in karbamazepin, so poročali o znižanih serumskih koncentracijah reboksetina. Primeri drugih zdravil, ki inducirajo CYP3A4 in ki lahko znižajo serumske koncentracije reboksetina, so fenitoin, rifampicin in šentjanževka ter tudi druga zdravila.

Študije in vitro so pokazale, da reboksetin ne zavira delovanja naslednjih izoencimov P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2E1. Pri spojinah, ki se presnavljajo preko navedenih encimov, farmakokinetičnega medsebojnega delovanja ni pričakovati. Pri koncentracijah, ki presegajo tiste v

klinični rabi, reboksetin zavira CYP2D6 in CYP3A4, vendar pa rezultati študij in vivo nakazujejo, da medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki se presnavljajo preko teh encimov, ni verjetno.

Pri reboksetinu niso ugotovili nobenega pomembnega medsebojnega farmakokinetičnega delovanja z lorazepamom. Med sočasnim dajanjem so pri zdravih prostovoljcih opazili pojav blage do zmerne dremavice in kratkotrajen ortostatsko povzročen pospešen srčni utrip.

Kaže, da reboksetin pri zdravih prostovoljcih ne poveča učinka alkohola na kognitivne funkcije.

Serotoninergična zdravila

Serotonin nastaja iz triptofana iz hrane in se shranjuje v presinaptičnem končiču. Sprošča se v sinapso, kjer deluje na presinaptične in postsinaptične končiče, ter se vrača v presinaptični končič, kjer ga razgradi monoamin oksidaza. Sočasna uporaba katerihkoli drugih zdravil, ki povečajo količino

prostega serotonina v sinapsi, prinaša tveganje za sprožitev serotoninskega sindroma. Upoštevati je potrebno zdravila, ki zavirajo ponovni privzem serotonina (SSRI, SNRI, triciklični antidepresivi in opioidi), zdravila, ki zavirajo katabolizem serotonina (zaviralci MAO, triptani, šentjanževka), zdravila, ki povečajo nastajanje serotonina (L-triptofan), zdravila, ki sproščajo serotonin (opioidi, kot je buprenorfin), zdravila, ki delujejo neposredno na serotoninske receptorje (triptani, litij, opioidi), in zdravila, ki delujejo preko drugih mehanizmov (litij, triciklični antidepresivi, tetraciklični antidepresivi in opioidi) (glejte poglavje 4.4).

Po sočasni uporabi določenih serotoninergičnih zdravil in zaviralcev monoamin oksidaze (MAO) so poročali o najresnejših neželenih učinkih in celo smrti. Zato je treba zdravljenje z zaviralci MAO prekiniti vsaj 2 tedna pred previdno uvedbo zdravljenja z reboksetinom. Točna dolžina časa se lahko razlikuje in je odvisna od konkretnega uporabljenega zaviralca MAO, trajanja njegove uporabe in odmerka (glejte poglavje 4.4).

Pred začetkom zdravljenja z reboksetinom je treba skrbno oceniti zgodovino predhodnega jemanja zdravil, bolnike pa je treba povprašati o uporabi zdravil brez recepta, zdravil rastlinskega izvora in prepovedanih drog. Sočasni uporabi reboksetina in drugih zdravil, ki imajo serotoninergični učinek, se je treba izogibati, kjer je to mogoče. Kadar se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba uporabiti

najmanjši še učinkoviti odmerek reboksetina, bolnike pa je treba spremljati.

Zaradi potencialnega tveganja (učinek, podoben tiraminu), ki izhaja iz njihovega mehanizma

delovanja, se je treba izogibati sočasni uporabi zaviralcev MAO (vključno z linezolidom [antibiotik, ki

je neselektivni reverzibilni zaviralec MAO] in metilensko modrim) in reboksetina.

V kliničnih preskušanjih niso ocenjevali sočasne uporabe reboksetina in drugih antidepresivov (tricikličnih, zaviralcev MAO, SSRI in litija).

Sočasna uporaba derivatov alkaloidov ergot in reboksetina lahko zviša krvni tlak.

Uživanje hrane je upočasnilo absorpcijo reboksetina, vendar ni pomembno vplivalo na obseg absorpcije.

Čeprav podatkov iz kliničnih študij ni, je pri sočasni uporabi diuretikov, ki povzročajo izgubo kalija, treba upoštevati možnost pojava hipokaliemije.

V klinični študiji in vivo z večkratnimi odmerki pri zdravih prostovoljcih niso zasledili klinično

pomembnega medsebojnega delovanja med fluoksetinom in reboksetinom. Pri bolnikih sicer ni

mogoče izključiti spremenjenega učinka in varnostnega profila pri jemanju kombinacije reboksetina in

fluoksetina.

Nosečnost

Podatkov iz kliničnih preskušanj o izpostavljenosti reboksetinu med nosečnostjo ni. Toda podatki o varnosti iz obdobja trženja, zbrani pri zelo omejenem številu izpostavljenih nosečnic, ne kažejo

neželenih učinkov reboksetina na nosečnost ali na zdravje ploda/novorojenčka.

Študije na živalih na splošno niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na brejost, razvoj zarodka/ploda ali na skotitev. Pri novoskotenih podganah so opazili določeno prizadetost rasti in razvoja (glejte poglavje 5.3).

Reboksetin smemo pri nosečnicah uporabljati le, če pričakovane koristi zdravljenja matere odtehtajo

možna tveganja za razvijajoči se plod.

Dojenje

Znano je, da se reboksetin izloča v materino mleko. Predvidoma je količina učinkovine, ki preide v materino mleko, zelo majhna, vendar pa ni dovolj podatkov, da bi lahko izključili tveganje za dojenega otroka. O uporabi reboksetina v obdobju dojenja lahko razmislimo, če možne koristi odtehtajo tveganje za otroka.

Plodnost

O plodnosti ni podatkov iz kliničnih preskušanj, vendar pa v študijah na živalih niso opazili vpliva na parametre plodnosti (glejte poglavje 5.3).

Čeprav so na zdravih prostovoljcih ugotovili zanemarljiv vpliv reboksetina na psihomotorično storilnost, lahko katerokoli psihoaktivno zdravilo poslabša razsodnost ali spretnosti voznika. Bolnike je treba opozoriti na previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, dokler niso povsem prepričani, da zdravilo nima vpliva na njihove sposobnosti.

V kliničnih študijah je reboksetin prejemalo preko 2.100 bolnikov, od tega jih je 250 reboksetin prejemalo najmanj eno leto.

Podatki v spodnji preglednici so povzetek neželenih učinkov, ki so jih opazili pri bolnikih, zdravljenih z reboksetinom v s placebom nadzorovanih kliničnih študijah, trajajočih 8 tednov ali manj. Poleg tega preglednica vključuje tudi neželene učinke, ki so jih opazili v obdobju trženja zdravila (pogostnost ni znana).

Preglednica: Neželeni učinki

* ti neželeni učinki so se pojavili tudi v obdobju trženja zdravila

** Med zdravljenjem ali kmalu po prenehanju zdravljenja z reboksetinom so opazili primere

razmišljanja o samomoru in samomorilno vedenje (glejte poglavje 4.4).

V s placebom nadzorovanih študijah, trajajočih 8 tednov ali manj, so o neželenih učinkih poročali pri približno 80 % bolnikov, ki so prejemali reboksetin, in pri približno 70 % bolnikov, ki so prejemali

placebo. Delež prekinitev zaradi neželenih učinkov je bil približno 9 % za bolnike, ki so prejemali reboksetin, in 5 % za bolnike, ki so prejemali placebo.

V zvezi z dolgoročnim prenašanjem zdravila so izvedli dolgoročno, s placebom nadzorovano študijo, ki je vključevala 143 odraslih bolnikov, zdravljenih z reboksetinom, in 140 odraslih bolnikov, ki so jemali placebo. Neželeni učinki so se na novo pokazali pri dolgoročnem zdravljenju pri 28 % bolnikov, zdravljenih z reboksetinom, kjer je bilo treba prekiniti zdravljenje pri 4 % bolnikov, in pri 23 % bolnikov, ki so jemali placebo, od katerih je jemanje prekinil 1 % bolnikov. Tveganje glede pojava posameznih neželenih učinkov je bilo pri reboksetinu in placebu podobno. V dolgoročnih

študijah niso opazili posameznih neželenih učinkov, ki jih ne bi bili opazili tudi pri kratkoročnem

zdravljenju.

V kratkotrajnih nadzorovanih študijah pri bolnikih z depresijo niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik med spoloma glede pogostosti simptomov, ki so se pojavili zaradi zdravljenja, z izjemo dogodkov na sečilih (kot so občutek nepopolne izpraznitve mehurja, disurija in pogostost uriniranja), o katerih so pri moških, zdravljenih z reboksetinom, poročali v višjem odstotku (31,4 %

[143/456]) kot pri bolnicah, zdravljenih z reboksetinom (7,0 % [59/847]). Nasprotno pa je bila pogostost z urološkimi dogodki povezanih primerov pri skupini, ki je jemala placebo, med moškimi bolniki (5,0 % [15/302]) in bolnicami (8,4 % [37/440]) podobna.

Pri starejši populaciji pogostnost tako vseh kot tudi posameznih neželenih učinkov ni bila nič večja,

kot je navedeno zgoraj.

V kliničnih študijah pred prihodom zdravila na trg so po prekinitvi jemanja zdravila na novo poročali o znakih in simptomih pri približno (5 %) bolnikov, zdravljenih z reboksetinom, in približno (4 %) bolnikov, ki so jemali placebo. V obdobju trženja zdravila so zabeležili nekaj spontanih poročil o

odtegnitvenih simptomih, ki so vključevali glavobol, omotico, nervoznost in navzeo. Iz poročil je

razvidno, da ni doslednega vzorca dogodkov ob prenehanju zdravljenja z reboksetinom.

V tistih kratkotrajnih študijah o depresiji, kjer so srčno frekvenco ugotavljali z EKG, so reboksetin povezovali s povečanjem hitrosti srčnega utripa v primerjavi s placebom, povprečno povečanje je znašalo 6 do 12 udarcev srca na minuto.

V vseh kratkotrajnih nadzorovanih študijah o depresiji se je hitrost srčnega utripa pri bolnikih, zdravljenih z reboksetinom, v povprečju spreminjala (v številu udarcev na minuto) glede na stoječ, sedeč ali ležeč položaj telesa, za 3,0, 6,4 in 2,9, v primerjavi z bolniki, ki so jemali placebo, kjer so bile te vrednosti v enakih stanjih 0, 0 in - 0,5. V istih študijah je 0,8 % bolnikov, zdravljenih z

reboksetinom, zaradi tahikardije prenehalo jemati zdravilo, v primerjavi z 0,1 % bolnikov, ki so jemali placebo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Študije akutne toksičnosti, ki so jih opravili na živalih, so pokazale zelo majhno toksičnost s širokim razponom varnega območja glede na farmakološko aktivne odmerke. Klinični znaki in vzroki smrti so bili povezani s stimulacijo OŽS (v glavnem konvulzivni simptomi).

V nekaj primerih so v kliničnih študijah bolnikom za obdobje od nekaj dni do nekaj tednov dajali

odmerke, večje od priporočenih (12 mg do 20 mg na dan): novejša poročila o težavah navajajo

posturalno hipotenzijo, anksioznost in hipertenzijo. Starejši bolniki so za preveliko odmerjanje še posebej občutljivi.

V kliničnih študijah, ki so jih izvedli preden je prišlo zdravilo na trg, so v 5 primerih poročali o prevelikem odmerjanju reboksetina samega ali v kombinaciji z drugimi farmakološko aktivnimi

snovmi. Količina zaužitega reboksetina je bila 52 mg kot edino zdravilo pri enem bolniku in 20 mg v kombinaciji z drugimi zdravili pri drugem bolniku. Preostali trije bolniki so zaužili neznane količine reboksetina. Vseh 5 bolnikov si je popolnoma opomoglo. Pri prevelikem odmerjanju reboksetina samega niso poročali o nepravilnostih v EKG-ju, komi ali konvulzijah.

V obdobju trženja zdravila so poročali o nekaj primerih prevelikega odmerjanja pri bolnikih, ki so jemali samo reboksetin, vendar pa v vseh primerih brez smrtnega izida. Poročali so o bolnikih, ki so zaužili do 240 mg reboksetina, vendar brez smrtnega izida. O smrtnem primeru prevelikega odmerjanja so poročali pri bolniku, ki je zaužil reboksetin v kombinaciji z amitriptilinom (odmerki niso znani).

V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljiv nadzor delovanja srca in spremljanje vitalnih

znakov. Lahko so potrebni še simptomatski podporni ukrepi in/ali spodbujanje bruhanja.