Vokanamet 50 mg/1.000 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Vokanamet je indicirano pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatno zdravljenje ob ustrezni dieti in telesni dejavnosti:

• pri bolnikih, pri katerih glikemija s samostojno uporabo metformina v največjih odmerkih, ki jih še lahko prenašajo, ni dovolj urejena,

• v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni pri bolnikih, pri katerih glikemija z uporabo metformina skupaj s temi zdravili ni dovolj urejena,

• pri bolnikih, ki se že zdravijo s kombinacijo kanagliflozina in metformina v ločenih tabletah.

  Za rezultate študij glede na kombinacije zdravil, učinke na urejenost glikemije in kardiovaskularne dogodke ter preiskovane populacije glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (z ocenjeno glomerulno filtracijo [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

Odmerek zdravila Vokanamet je treba prilagoditi trenutnemu bolnikovemu režimu za zniževanje koncentracije glukoze v krvi, učinkovitosti in prenašanju zdravila, z uporabo priporočenega peroralnega 100 mg ali 300 mg odmerka kanagliflozina na dan, pri čemer se ne sme preseči največjega priporočenega dnevnega odmerka metformina.

Bolniki, pri katerih glikemija ni dovolj urejena z uporabo metformina v največjih odmerkih, ki jih še lahko prenašajo

Bolniki, pri katerih glikemija ni dovolj urejena z uporabo metformina, naj s priporočenim začetnim odmerkom zdravila Vokanamet prejmejo kanagliflozin v odmerku 50 mg dvakrat na dan in metformin v odmerku, ki so ga jemali do tedaj, oziroma v najbližjem približku terapevtsko ustreznega odmerka. Pri bolnikih, ki dobro prenašajo zdravilo Vokanamet s 50 mg odmerkom kanagliflozina in potrebujejo boljši nadzor glikemije, se odmerek lahko poveča tako, da prejmejo zdravilo Vokanamet s 150 mg kanagliflozina dvakrat na dan (glejte spodaj in poglavje 4.4).

Bolniki, ki prehajajo z uporabe ločenih tablet kanagliflozina in metformina

Bolniki, ki prehajajo z uporabe ločenih tablet kanagliflozina in metformina, naj zdravilo Vokanamet začnejo jemati v odmerku, ki vsebuje enaka dnevna odmerka kanagliflozina in metformina, kot so ju že jemali, oziroma najbližji približek terapevtsko ustreznega odmerka metformina.

Preden bolnik preide na uporabo zdravila Vokanamet, velja razmisliti o prilagajanju odmerka kanagliflozina (kot dodatka k optimalnemu odmerku metformina).

Pri bolnikih, ki dobro prenašajo odmerek zdravila Vokanamet s 50 mg kanagliflozina in potrebujejo boljši nadzor glikemije, velja razmisliti o povečanju odmerka zdravila Vokanamet, tako da vsebuje 150 mg kanagliflozina.

Pri povečevanju odmerka zdravila Vokanamet s 50 mg kanagliflozina na odmerek s 150 mg kanagliflozina je potrebna previdnost pri bolnikih, ki so stari ≥ 75 let, bolnikih z znano srčnožilno boleznijo in drugih bolnikih, pri katerih začetna, s kanagliflozinom povzročena diureza predstavlja nevarnost (glejte poglavje 4.4). Pred začetkom jemanja zdravila Vokanamet je priporočljivo odpraviti hipovolemijo (glejte poglavje 4.4).

Pri uporabi zdravila Vokanamet kot dodatnega zdravila k insulinu ali spodbujevalcu izločanja insulina (na primer sufonilsečnini) je treba za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo razmisliti o zmanjšanju odmerka insulina oziroma spodbujevalca izločanja insulina (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

Ker se metformin deloma izloča preko ledvic, delovanje ledvic pa je pri starostnikih pogosto zmanjšano, je treba zdravilo Vokanamet uporabljati toliko bolj previdno, kolikor starejši je bolnik. Za preprečevanje z metforminom povezane laktacidoze je poleg drugih ukrepov zlasti pri starostnikih treba redno ocenjevati delovanje ledvic. Upoštevati je treba tudi povečano tveganje za hipovolemijo pri uporabi kanagliflozina (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) je uporaba zdravila Vokanamet kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Vrednost eGFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3--6 mesecev.

Najbolje je, da se največji dnevni odmerek metformina razdeli v 2-3 dnevne odmerke.

Pri bolnikih z eGFR < 60 ml/min/1,73 m² je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike tveganja, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).

Če ni na voljo ustrezna jakost zdravila Vokanamet, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamične monokomponente (glejte preglednico 1).

Preglednica 1: Priporočila za prilagajanje odmerka

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter je uporaba zdravila Vokanamet kontraindicirana, ker zdravilo vsebuje zdravilno učinkovino metformin (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Pri bolnikih z okvaro jeter ni nobenih kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Vokanamet.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Vokanamet pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Vokanamet je treba jemati peroralno dvakrat na dan, z obrokom, da se zmanjša z metforminom povezane gastrointestinalne neželene učinke. Tablete je treba pogoltniti cele.

Če bolnik izpusti odmerek, naj ga vzame takoj, ko se spomni, razen če je že čas za naslednji odmerek. V tem primeru naj bolnik izpusti pozabljeni odmerek in vzame naslednji odmerek ob običajnem času po razporedu.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza).

• Diabetična predkoma.

• Huda ledvična odpoved (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

• Akutna stanja, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, kot so dehidracija, huda okužba in šok (glejte poglavje 4.4).

• Akutna ali kronična bolezen, ki lahko povzroča tkivno hipoksijo, kot so srčno popuščanje, respiratorna odpoved, nedaven miokardni infarkt in šok.

• Okvara jeter, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek, a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje zdravila Vokanamet začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Vokanamet, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoacidoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavja 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija, in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem zdravila Vokanamet in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), znišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Na možnost laktacidoze je treba pomisliti ob pojavu nespecifičnih znakov, kot so mišični krči in prebavne težave, kot so bolečine v trebuhu in huda astenija.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohodrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS - Mitochondrial Encephalopathy with

Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD - Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

Pri starostnikih je zmanjšano delovanje ledvic pogosto in poteka asimptomatsko. Posebna previdnost je potrebna v primerih, ko lahko pride do zmanjšanega delovanja ledvic, na primer pri uvajanju antihipertenzivnih ali diuretičnih zdravil in na začetku zdravljenja z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili.

Učinkovitost kanagliflozina pri urejanju glikemije je odvisna od delovanja ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je zmanjšana, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa kanagliflozin najverjetneje ni učinkovit (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih z eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oziroma z očistkom kreatinina < 60 ml/min so poročali o večji incidenci neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (položajna omotica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija), predvsem pri uporabi 300 mg odmerka. Dodatno so pri teh bolnikih poročali tudi o več dogodkih zvečane koncentracije kalija in večjem povečanju koncentracije kreatinina v serumu in koncentracije dušika iz sečnine v krvi (BUN) (glejte poglavje 4.8).

Zato je treba pri bolnikih z eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oziroma z očistkom kreatinina < 60 ml/min odmerek kanagliflozina omejiti na 100 mg na dan, medtem ko se pri bolnikih s persistentno

eGRF < 45 ml/min/1,73 m² oziroma z očistkom kreatinina < 45 ml/min kanagliflozina ne sme uporabljati za urejanje glikemije (glejte poglavje 4.2).

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Zdravilo Vokanamet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Kirurški poseg

Zdravilo Vokanamet vsebuje metformin, zato je treba zdravljenje z njim prekiniti v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj

48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Zmanjšanje/pomanjkanje vitamina B12

Metformin lahko zniža koncentracijo vitamina B12 v serumu. Tveganje za nižjo koncentracijo vitamina B12 se povečuje s povečanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. V primeru suma pomanjkanja vitamina B12 (kot sta anemija ali nevropatija), je treba spremljati koncentracijo vitamina B12. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bi lahko bilo potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati dokler ga bolniki prenašajo in ni kontraindicirano, ter zagotoviti ustrezno korektivno zdravljenje pomanjkanja vitamina B12, skladno z veljavnimi kliničnimi smernicami.

Uporaba pri bolnikih s tveganjem za neželene učinke, povezane s hipovolemijo

Kanagliflozin zaradi svojega mehanizma delovanja povečuje izločanje glukoze z urinom in tako povzroča osmotsko diurezo, ki lahko zmanjša znotrajžilni volumen in zniža krvni tlak (glejte poglavje 5.1). V nadzorovanih kliničnih študijah s kanagliflozinom so pri uporabi 300 mg odmerka opazili povečano pogostnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (na primer položajne omotice, ortostatske hipotenzije ali hipotenzije). Pogostnost teh neželenih učinkov je bila največja v prvih treh mesecih (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, pri katerih lahko s kanagliflozinom povzročeno zmanjšanje krvnega tlaka predstavlja nevarnost, kot so bolniki z znano srčnožilno boleznijo, bolniki z eGFR < 60 ml/min/1,73 m², bolniki, ki jemljejo antihipertenzive in imajo v anamnezi hipotenzijo, bolniki, ki jemljejo diuretike ali starostniki (≥ 65 let), je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Zaradi hipovolemije so v prvih 6 tednih po začetku zdravljenja s kanagliflozinom opazili večinoma majhno povprečno zmanjšanje eGFR. Pri bolnikih, ki so nagnjeni k bolj obsežnemu zmanjšanju znotrajžilnega volumna, kot je opisano v prejšnjem odstavku, so včasih opazili tudi bolj obsežno zmanjšanje GFR (za > 30%), kar se je sčasoma popravilo, in le redko je bila potrebna prekinitev zdravljenja s kanagliflozinom (glejte poglavje 4.8).

Bolnikom je treba naročiti, naj zdravniku povedo o pojavu simptomov hipovolemije. Uporaba kanagliflozina ni priporočena pri bolnikih, ki jemljejo diuretike Henleyeve zanke (glejte poglavje 4.5) ali pri bolnikih s hipovolemijo, npr. zaradi akutne bolezni (kot so gastrointestinalne bolezni).

Če pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Vokanamet, pride do sočasnih težav, ki lahko povzročijo hipovolemijo (na primer nekatere gastrointestinalne bolezni), je priporočeno skrbno spremljanje volumskega statusa (na primer s telesnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s testi delovanja ledvic) in določanje koncentracije elektrolitov v serumu. Če pride do hipovolemije med zdravljenjem z zdravilom Vokanamet, velja razmisliti o začasni prekinitvi uporabe zdravila Vokanamet, dokler se stanje ne izboljša. V primeru prekinitve zdravljenja je treba razmisliti o bolj pogostem spremljanju glikemije.

Diabetična ketoacidoza

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2, vključno s kanagliflozinom, so poročali o redkih primerih diabetične ketoacidoze (DKA), vključno z življenjsko ogrožajočimi in smrtnimi primeri. Potek bolezni je bil v številnih primerih atipičen, z le zmerno zvečano koncentracijo glukoze v krvi pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ni znano, ali je DKA verjetnejša pri večjih odmerkih kanagliflozina. Kaže, da je tveganje za DKA večje pri bolnikih z zmerno do močno zmanjšano ledvično funkcijo in potrebujejo zdravljenje z insulinom.

Če se pojavijo nespecifični simptomi, kot so navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, huda žeja, težave z dihanjem, zmedenost, nenavadna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati možnost, da gre za diabetično ketoacidozo. Če se pojavijo ti simptomi, je treba takoj preveriti, ali gre za ketoacidozo, ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.

Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na DKA ali že imajo diagnozo DKA, je treba zdravljenje z zdravilom Vokanamet takoj prekiniti.

Pri bolnikih, ki so hospitalizirani zaradi resnih akutnih bolezni, je treba zdravljenje prekiniti. Če je mogoče, je treba pred večjimi kirurškimi posegi, vključno z abdominalnimi in bariatričnimi, ali drugimi invazivnimi posegi, ki so povezani z daljšim postenjem, za ustrezno obdobje (nekaj dni) prekiniti z jemanjem zdravila Vokanamet. Priporoča se spremljanje ketonov v serumu. Razmislite o alternativni antihiperglikemični terapiji, vključno z insulinom.

Ravni ketonov je bolj priporočljivo meriti v krvi kot urinu. Zdravljenje z zdravilom Vokanamet je mogoče ponovno uvesti, ko so vrednosti ketonov normalne is se bolnikovo stanje stabilizira.

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Vokanamet je treba v bolnikovi anamnezi oceniti dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.

Diabetična ketoacidoza se lahko po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Vokanamet pri nekaterih bolnikih podaljša, kar pomeni, da lahko traja dlje kot se pričakuje glede na razpolovni čas kanagliflozina v plazmi (glejte poglavje 5.2). Ob vztrajni DKA so opazili podaljšano glukozurijo. V daljša obdobja DKA so lahko vpleteni dejavniki, neodvisni od kanagliflozina. Pomanjkanje insulina lahko prispeva k podaljšanju diabetične ketoacidoze in ga je treba popraviti, ko je potrjeno.

Bolniki z večjim tveganjem za DKA so lahko bolniki z majhno funkcijsko rezervo celic beta (bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z majhno koncentracijo C-peptida ali latentno avtoimuno sladkorno boleznijo pri odraslih (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanji, ki vodijo v omejen vnos hrane ali hudo dehidracijo, bolniki po zmanjšanju odmerka insulina in bolniki s povečanimi potrebami po insulinu zaradi akutnih bolezni, kirurških posegov ali zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je treba uporabljati zaviralce SGLT2 previdno.

Pri bolnikih, ki se jim je med zdravljenjem z zaviralci SGLT2 pojavila DKA, ponovna uvedba zdravljenja z zaviralci SGLT2 ni priporočljiva, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik.

Varnost in učinkovitost kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista bili ugotovljeni, zato se za zdravljenje teh bolnikov zdravilo Vokanamet ne sme uporabljati. Omejeni podatki kliničnih študij kažejo, da se DKA pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki so bili zdravljeni z zaviralci SGLT2, pojavi pogosto.

Amputacije spodnjih okončin

V dolgoročnih kliničnih študijah kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja za srčnožilno bolezen je bil kanagliflozin povezan s povečanim tveganjem za amputacijo spodnje okončine v primerjavi z uporabo placeba (0,63 v primerjavi z 0,34 dogodkov na 100 bolnikov-let), pri čemer je bilo tveganje povečano v glavnem za amputacijo prstov na nogah in dela stopala (glejte poglavje 4.8). V dolgoročni klinični študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic niso opazili razlik glede tveganja za amputacijo spodnje okončine med bolniki, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, in tistimi, ki so prejemali placebo. V tej študiji so upoštevali spodaj opisane previdnostne ukrepe. Osnovnega mehanizma niso ugotovili, zato dejavniki tveganja za amputacije (razen splošnih dejavnikov tveganja) niso znani.

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Vokanamet je treba upoštevati tiste dejavnike v bolnikovi anamnezi, ki lahko povečajo tveganje za amputacije. Iz previdnosti je treba razmisliti o skrbnem spremljanju bolnikov z večjim tveganjem za dogodke, ki vodijo do amputacije, in opozarjanju bolnikov na pomembnost rutinske preventivne nege stopal in vzdrževanja zadostne hidracije. Pri bolnikih, pri katerih pride do dogodkov, ki vodijo do amputacije, kot so razjede na koži spodnjih okončin, okužba, osteomielitis ali gangrena, bo morda treba razmisliti tudi o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Vokanamet.

Nekrotizirajoči fasciitis presredka(Fournierova gangrena)

Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot Fournierova gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2. To je redek, vendar resen zaplet, ki je lahko življenjsko nevaren ter zahteva nujen kirurški poseg in zdravljenje z antibiotiki.

Bolnikom s simptomi, ki vključujejo bolečino, eritem ali otekanje v genitalnem predelu ali predelu presredka, skupaj s povišano telesno temperaturo in slabim počutjem, je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč. Zavedajte se, da se pred nekrotizirajočim fasciitisom lahko pojavi urogenitalna

infekcija ali perinealni absces. Če obstaja sum na Fournierovo gangreno, je treba zdravilo Vokanamet ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško odstranitvijo prizadetega tkiva).

Povečan hematokrit

Pri zdravljenju s kanagliflozinom so opazili povečan hematokrit (glejte poglavje 4.8), zato je treba bolnike s predhodno povečanim hematokritom skrbno spremljati.

Starostniki

Pri starostnikih je tveganje za hipovolemijo lahko večje, večja je tudi možnost, da jemljejo diuretike in da imajo zmanjšano delovanje ledvic. Pri bolnikih, ki so stari ≥ 75 let, so pri zdravljenju s kanagliflozinom poročali o večji pogostnosti s hipovolemijo povezanih neželenih učinkov (na primer položajna omotica, ortostatska hipotenzija in hipotenzija). Poleg tega so pri teh bolnikih poročali tudi o večjem zmanjšanju eGFR (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Genitalne glivične okužbe

V skladu z mehanizmom zaviranja prenašalca SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2) in povečanjem izločanja glukoze z urinom so v kliničnih študijah s kanagliflozinom poročali o vulvovaginalni kandidozi pri ženskah in o balanitisu ter balanopostitisu pri moških (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih moškega in ženskega spola, ki so imeli genitalno glivično okužbo v

anamnezi, je bila verjetnost za razvoj okužbe večja. Do balanitisa oziroma balanopostitisa je prihajalo predvsem pri moških bolnikih, ki niso bili obrezani, kar je v nekaterih primerih povzročilo fimozo in/ali vodilo v cirkumcizijo. Genitalne glivične okužbe so večinoma zdravili z lokalnimi antimikotiki, ki jih je bodisi predpisal zdravnik ali pa so se bolniki z njimi zdravili sami, zdravljenje z zdravilom Vokanamet pa so pri tem nadaljevali.

Okužbe sečil

V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s kanagliflozinom, poročali o zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom in urosepso, ki so pogosto vodile v prekinitev zdravljenja. Pri bolnikih z zapletenimi okužbami sečil je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s kanagliflozinom.

Srčno popuščanje

Pri bolnikih razreda III po Newyorškem združenju za srce (NYHA - New York Heart Association) je izkušenj malo, pri bolnikih razreda NYHA IV v okviru kliničnih študij ni nobenih izkušenj z uporabo kanagliflozina.

Laboratorijske preiskave urina

Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Vokanamet, je zaradi mehanizma delovanja kanagliflozina, rezultat testa prisotnosti glukoze v urinu pozitiven.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja zdravila Vokanamet z drugimi zdravili niso opravili, so pa tovrstne študije izvedli posebej z vsako učinkovino posamezno (s kanagliflozinom in z metforminom). Sočasna uporaba kanagliflozina (v odmerku 300 mg enkrat na dan) in metformina (v odmerku 2000 mg enkrat na dan) nima klinično pomembnega vpliva niti na farmakokinetiko kanagliflozina niti na farmakokinetiko metformina.

Kanagliflozin Farmakodinamične interakcije

Diuretiki

Kanagliflozin lahko okrepi delovanje diuretikov in poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).

Uporaba kanagliflozina pri bolnikih, ki jemljejo diuretike Henleyeve zanke ni priporočena.

Insulin in spodbujevalci izločanja insulina

Insulin in spodbujevalci izločanja insulina, kot je sulfonilsečnina, lahko povzročijo hipoglikemijo. Zato je za zmanjševanje tveganja za hipoglikemijo pri sočasnem zdravljenju z zdravilom Vokanamet v nekaterih primerih potrebno zmanjšati odmerek insulina oziroma spodbujevalca izločanja insulina (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Farmakokinetična medsebojna delovanja z drugimi učinkovinami

Vpliv drugih učinkovin na kanagliflozin

Metabolizem kanagliflozina poteka predvsem s konjugacijo v glukuronide s posredovanjem UDP glukuronozil transferaze 1A9 (UGT1A9) in 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin se prenaša vezan na P-glikoprotein (P-gp) in membranski transporterski protein (BCRP - Breast Cancer Resistance Protein).

Induktorji encimov (kot so šentjanževka [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir in efavirenz) lahko povzročijo zmanjšano izpostavljenost kanagliflozinu. Pri sočasni uporabi kanagliflozina z rifampicinom (ki je induktor številnih aktivnih prenašalcev in encimov, ki presnavljajo zdravila) so opazili zmanjšanje sistemske izpostavljenosti (AUC- Area Under ^{the Curve) kanagliflozinu za 51% in zmanjšanje najvišje plazemske koncentracije (C}max^{) za 28%. Tako} zmanjšanje izpostavljenosti kanagliflozinu lahko zmanjša njegovo učinkovitost.

Če je sočasna uporaba induktorjev encimov UGT in transportnih proteinov s kangliflozinom neizogibna, je za presojo odziva na kanagliflozin smiselno spremljati urejenost glikemije. Če je sočasna uporaba induktorjev encimov UGT s kangliflozinom neizogibna je treba razmisliti o zvečanju odmerka zdravila Vokanamet tako, da bolnik prejme 150 mg kanagliflozina dvakrat na dan, če bolnik trenutno dobro prenaša zdravljenje s kanagliflozinom v odmerku 50 mg dvakrat na dan in potrebuje dodaten nadzor nad glikemijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Holestiramin lahko zmanjša izpostavljenost kanagliflozinu. Da bi zmanjšali morebitne motnje absorpcije, je treba kanagliflozin jemati najmanj 1 uro pred in 4-6 ur po jemanju adsorbentov žolčnih kislin.

Študije medsebojnih delovanj kažejo, da metformin, hidroklorotiazid, peroralni kontraceptivi (etanilestradiol in levonorgestrol), ciklosporin in/ali probenecid ne vplivajo na farmakokinetiko kanagliflozina.

Vpliv kanagliflozina na druge učinkovine

Digoksin

Kombinacija kanagliflozina v odmerku 300 mg enkrat na dan, 7 dni, z enkratnim odmerkom 0,5 mg digoksina in nato z 0,25 mg digoksina na dan, 6 dni, je povzročila povečanje AUC digoksina za 20% in zvišanje Cmax digoksina za 36%, verjetno zaradi zaviranja P-glikoproteina. Opazili so, da

kanagliflozin in vitro zavira P-gp. Bolnike, ki jemljejo digoksin ali druge kardiotonične glikozide (na primer digitoksin), je treba ustrezno spremljati.

Litij

Sočasna uporaba zaviralca SGLT2 in litija lahko zmanjša koncentracijo litija v serumu. Med zdravljenjem s kanagliflozinom pogosteje spremljajte koncentracijo litija v serumu, zlasti med uvedbo zdravljenja in ob spremembi odmerka.

Dabigatran

Učinka sočasne uporabe kanagliflozina (šibkega zaviralca P-gp) na dabigatran eteksilat (substrat P-gp) niso preučevali. Pri sočasni uporabi dabigatrana in kanagliflozina lahko pride do zvečanja koncentracij dabigatrana, zato je treba bolnika spremljati (za znake krvavitve ali anemije).

Simvastatin

Kombinacija kanagliflozina v odmerku 300 mg enkrat na dan, 6 dni, z enkratnim odmerkom 40 mg simvastatina (ki je substrat CYP3A4) je povzročila povečanje AUC simvastatina za 12% in zvišanje njegove Cmax za 9% ter povečanje AUC simvastatinske kisline za 18% in zvišanje njene Cmax za 26%. Povečanje izpostavljenosti simvastatinu oziroma simvastatinski kislini ni klinično pomembno.

Zaviranja BCRP v črevesju s kanagliflozinom ni mogoče izključiti, zato lahko pride do povečane izpostavljenosti zdravilom, ki jih prenaša BCRP (npr. nekateri statini, kot je rosuvastatin, in nekatere učinkovine za zdravljenje rakavih bolezni).

V študijah medsebojnih delovanj kanagliflozin v stanju dinamičnega ravnovesja ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko metformina, peroralnih kontraceptivov (etanilestradiol in levonorgestrol), glibenklamida, paracetamola, hidroklorotiazida in varfarina.

Vpliv zdravil na rezultate laboratorijskih preiskav

Preiskava 1,5-AG

Zaradi povečane količine z urinom izločene glukoze so vrednosti 1,5-dehidro-sorbitola (1,5-AG) lahko lažno zmanjšane. Meritve 1,5-AG za oceno uspešnosti nadzora glikemije so nezanesljive. Zato se pri bolnikih, ki jemljejo Vokanamet preiskave 1,5-AG ne sme uporabljati za oceno uspešnosti nadzora glikemije. Priporočamo, da se za dodatne podatke obrnete na izdelovalca testa 1,5-AG.

Metformin

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Alkohol

Zaradi učinkovine metformin v zdravilu Vokanamet, je zastrupitev z alkoholom povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo (zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter) (glejte poglavje 4.4). Uživanju alkohola in zdravil, ki vsebujejo alkohol, se je treba izogibati.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev pri radioloških preiskavah lahko povzroči odpoved ledvic, kar lahko povzroči kopičenje metformina in poveča nevarnost razvoja laktacidoze. Zato je treba zdravljenje z zdravilom Vokanamet ukiniti pred slikanjem ali v času slikanja in se ga sme uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji 4.1 in 4.4).

Kationska zdravila

Zaradi kompeticije za skupne ledvične tubulne transportne sisteme lahko pride do medsebojnega delovanja med metforminom in kationskimi zdravili, ki se skozi ledvice izločajo s tubulno sekrecijo (npr. s cimetidinom). V študiji s sedmimi normalnimi zdravimi prostovoljci se je pokazalo, da je uporaba cimetidina v odmerku 400 mg dvakrat na dan za 50% povečala AUC metformina, njegovo Cmax pa za 81%. Zato je pri sočasni uporabi kationskih zdravil, ki se s tubulno sekrecijo izločajo skozi ledvice, treba skrbno spremljati urejenost glikemije, ustrezno prilagajati odmerke v okviru priporočenega odmerjanja in pretehtati možnost spremembe zdravljenja sladkorne bolezni (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Kombinacije, pri katerih so potrebni previdnostni ukrepi

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteriodna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z zdravilom Vokanamet je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Glukokortikoidi (s sistemskim ali z lokalnim vnosom), agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 in diuretiki imajo intrinzično hiperglikemično aktivnost. Bolnik mora biti o tem poučen, koncentracijo glukoze v krvi pa je treba meriti pogosteje, še posebej na začetku zdravljenja s temi zdravili. Odmerek zdravila, ki zmanjšuje koncentracijo glukoze v krvi je treba med sočasno uporabo drugega zdravila in ob njegovi ukinitvi prilagoditi po potrebi.

Zaradi zmožnosti zmanjšanja delovanja ledvic lahko diuretiki (zlasti diuretiki Henleyeve zanke) povečajo tveganje za razvoj z metforminom povezane laktacidoze.

Nosečnost

Ni podatkov o samostojni uporabi kanagliflozina ali uporabi zdravila Vokanamet pri nosečnicah. Študije kanagliflozina na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Številni podatki o uporabi metformina pri nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih rezultatov) iz kohortne študije, na podlagi registra in objavljenih podatkov (metaanalize, klinične študije in registri) ne kažejo na povečano tveganje za prirojene anomalije. Študije metformina na živalih ne kažejo škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka oziroma ploda, porod ali postnatalni razvoj mladičev (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Vokanamet se ne sme uporabljati med nosečnostjo. V primeru nosečnosti je treba zdravljenje z zdravilom Vokanamet prekiniti.

Dojenje

Na doječih živalih niso izvedli nobene študije s kombinacijo učinkovin v zdravilu Vokanamet. Ni znano ali se kanagliflozin in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakološki/toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se kanagliflozin oz. njegovi presnovki izločajo v mleko, kot tudi farmakološke učinke na dojene mladiče in mlade podgane, ki so bile izpostavljene kanagliflozinu (glejte poglavje 5.3). Metformin se izloča v materino mleko v majhnih količinah. Tveganja za novorojenčke/otroke ni mogoče izključiti. Med dojenjem se zdravila Vokanamet ne sme uporabljati.

Plodnost

Vpliva zdravila Vokanamet na plodnost pri ljudeh niso preučevali. V študijah na živalih niso opazili vpliva kanagliflozina ali metformina na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Vokanamet nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kljub temu je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, kadar prejemajo zdravilo Vokanamet kot dodatno zdravilo poleg insulina ali spodbujevalca izločanja insulina, in na povečano tveganje za neželene učinke, ki so povezani s hipovolemijo, na primer za položajno omotico (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Kanagliflozin

Povzetek varnosti zdravila

Varnost uporabe kanagliflozina so ocenjevali pri 22.645 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno z oceno uporabe kanagliflozina v kombinaciji z metforminom pri 16.334 bolnikih. Poleg tega so izvedli 18-tedensko, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo faze II z dvakrat dnevnim odmerjanjem (kanagliflozin v odmerku 50 mg ali 150 mg kot dodano zdravilo metforminu v odmerku 500 mg). V študijo je bilo vključenih 279 bolnikov, od katerih jih je 186 prejemalo kanagliflozin kot dodano zdravilo metforminu.

Do primarne ocene varnosti in prenosljivosti zdravila so prišli z analizo združenih podatkov

(N = 2.313) iz štirih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih kliničnih študij (z monoterapijo oziroma z dodajanjem zdravila bodisi metforminu, kombinaciji metformina in sulfonilsečnine ali kombinaciji metformina in pioglitazona). Neželeni učinki, o katerih so med zdravljenjem najbolj pogosto poročali, so bili hipoglikemija pri kombinaciji z insulinom ali s sulfonilsečnino, vulvovaginalna kandidoza, okužba sečil in poliurija ali polakisurija (pogosto uriniranje). Neželeni učinki, zaradi katerih so prekinili zdravljenje pri ≥ 0,5% vseh bolnikov, ki so v študijah prejemali kanagliflozin, so bili vulvovaginalna kandidoza (0,7% bolnic) in balanitis oziroma balanopostitis (0,5% bolnikov moškega spola). Za ugotavljanje neželenih učinkov so izvedli dodatno analizo podatkov o varnosti zdravila (vključno s podatki pri dolgotrajni uporabi), v kateri so ocenili neželene učinke, poročane v celotnem programu študij s kanagliflozinom (s placebom in aktivno nadzorovanih študij) (glejte preglednico 2) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Podatki o neželenih učinkih v preglednici 2 izhajajo iz zgoraj opisane analize združenih podatkov s placebom in aktivno nadzorovanih študij. V preglednico so vključeni tudi podatki o neželenih učinkih s celega sveta, poročanih v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in po organskih sistemih. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2: Preglednica neželenih učinkov (po klasifikaciji MedDRA) iz s placebom^a in aktivno nadzorovanih študij^a in neželenih učinkov poročanih v obdobju trženja zdravila

1. V povezavi s hipovolemijo; glejte poglavje 4.4 in opis neželenega učinka spodaj.

2. Glejte poglavje 4.4 in opis neželenega učinka spodaj.

3. Glejte opis neželenega učinka spodaj.

4. Glejte poglavje 4.4.

5. Profili varnostnih podatkov iz posameznih ključnih študij (vključno s študijami z bolniki z zmerno okvaro ledvic, s starejšimi bolniki [starih od ≥ 50 do ≤ 80 let]; bolnikih s povečanim tveganjem za kardiovaskularne in ledvične bolezni) so se večinoma ujemali z neželenimi učinki, ki so navedeni v tej preglednici.

6. Izraz žeja vključuje žejo, suha usta in polidipsijo.

7. Izraz izpuščaj vključuje eritematozni izpuščaj, generaliziran izpuščaj, makulozen izpuščaj, makulopapularen izpuščaj, papulozen izpuščaj, srbeč izpuščaj, pustulozen izpuščaj in vezikulozen izpuščaj.

8. V povezavi z zlomom kosti, glejte opis neželenega učinka spodaj.

9. Izraza poliurija in polakisurija vključujeta poliurijo, polakisurijo, nenadno močno nujo po uriniranju (urgenco), nikturijo in povečano količino izločenega urina.

10. Izraz vulvovaginalna kandidoza vključuje vulvovaginalno kandidozo, vulvovaginalno glivično okužbo, vulvovaginitis, okužbo nožnice, vulvitis in genitalno glivično okužbo.

11. Izraza balanitis in balanopostitis vključujeta balanitis, balanopostitis, kandidozni balanitis in genitalno glivično okužbo.

12. Povprečni odstotek povečanja glede na začetno vrednost za 100 mg kanagliflozina in 300 mg kanagliflozina v

    primerjavi s placebom je bil za celokupni holesterol 3,4% in 5,2% v primerjavi z 0,9%; HDL-holesterol 9,4% in 10,3% v primerjavi s 4,0%; LDL-holesterol 5,7% in 9,3% v primerjavi z 1,3%; ne-HDL-holesterol 2,2% in 4,4% v

    primerjavi z 0,7%; trigliceride 2,4% in 0,0% v primerjavi z 7,6%.

13. Povprečna sprememba hematokrita glede na začetno vrednost je bila 2,4% za 100 mg kanagliflozina in 2,5% za 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 0,0% za placebo.

14. Povprečni odstotek spremembe glede na začetno vrednost kreatinina je bil 2,8% za 100 mg kanagliflozina in 4,0% 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 1,5% za placebo.

o Povprečni odstotek spremembe koncentracije dušika iz sečnine v krvi (BUN) glede na začetno vrednost je bil 17,1% za 100 mg kanagliflozina in 18,0% za 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 2,7% za placebo.

1. Povprečni odstotek spremembe koncentracije kalija v krvi je bil 0,5% za 100 mg kanagliflozina in 1,0% za 300 mgkanagliflozina v primerjavi z 0,6% za placebo.

2. V primerjavi s placebom je bil povprečni odstotek spremembe koncentracije fosfata v serumu, glede na začetno vrednost 3,6% za 100 mg kanagliflozina in 5,1% za 300 mg kanagliflozina.

Opis izbranih neželenih učinkov

Amputacija spodnje okončine

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja za srčnožilno bolezen je bila uporaba kanagliflozina povezana s povečanim tveganjem za amputacijo spodnje okončine, kar so opazili v integriranem programu CANVAS (Integrated CANVAS Program), ki je obsegal študiji CANVAS in CANVAS-R, dve veliki dolgotrajni, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji, v katerih so ocenjevali 10.134 bolnikov.

Razlike so se pojavile že po prvih 26 tednih zdravljenja. Bolnike v študijah CANVAS in CANVAS-R so v povprečju spremljali 5,7 oziroma 2,1 let. Ne glede na zdravljenje s kanagliflozinom ali placebom je bilo tveganje za amputacijo največje pri bolnikih, ki so imeli ob izhodišču anamnezo predhodne amputacije, bolezen perifernega žilja in nevropatijo. Tveganje za amputacijo spodnje okončine ni bilo odvisno od velikosti odmerka. Z amputacijami povezani rezultati v integriranem programu CANVAS so prikazani v preglednici 3.

V dolgoročni študiji ledvičnih izidov pri 4.397 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic ni bilo razlik glede tveganja za amputacijo spodnje okončine med bolniki, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, in tistimi, ki so prejemali placebo (1,2 v primerjavi z 1,1 dogodka na 100 bolnikov-let [razmerje ogroženosti, HR: 1,11; 95-odstotni IZ 0,79, 1,56]) (glejte poglavje 4.4). V drugih študijah sladkorne bolezni tipa 2 s kanagliflozinom, v katere je bilo vključenih 8.114 bolnikov iz splošne populacije bolnikov s sladkorno boleznijo, niso opazili nobene razlike v tveganju za amputacijo spodnje okončine v primerjavi s kontrolnimi skupinami.

Preglednica 3: Združena analiza podatkov o amputacijah v študijah CANVAS in CANVAS-R

Opomba: Incidenca temelji na številu bolnikov z najmaj eno amputacijo in ne na celotnem številu amputacij. Trajanje spremljanja bolnika je računano od 1. dne v študiji do datuma prve amputacije. Nekateri bolniki so imeli več kot eno amputacijo. Odstotek manjših in večjih amputacij temelji na največji ravni amputacije pri posameznem bolniku.

* amputacija prstov in dela stopala

† disartikulacija gležnja in podkolenska ter nadkolenska amputacija

V obeh zdravljenih skupinah v okviru programa CANVAS je šlo pri bolnikih, ki so imeli amputacijo, najpogosteje za amputacijo prstov na nogi ali dela stopala (71 %) (glejte preglednico 3). Več amputacij pri enem bolniku (v nekaterih primerih odstranitev obeh spodnjih okončin) so opazili le redko in v podobnih deležih pri obeh zdravljenih skupinah.

V obeh zdravljenih skupinah so bili najpogostejši dogodki, ki so povezani z potrebo po amputaciji, okužbe spodnjih okončin, diabetične razjede stopala, periferna arterijska bolezen in gangrena (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki v povezavi s hipovolemijo

V analizi združenih podatkov štirih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih študij je bila pogostnost vseh neželenih učinkov, ki so povezani s hipovolemijo (na primer položajne omotice, ortostatske hipotenzije, hipotenzije, dehidracije in sinkope) 1,2% pri uporabi 100 mg kanagliflozina enkrat na dan, 1,3% pri uporabi 300 mg kanagliflozina enkrat na dan in 1,1% pri uporabi placeba. V dveh aktivno nadzorovanih študijah je bila pogostnost teh neželenih učinkov pri zdravljenju s kanagliflozinom podobna kot pri uporabi primerjalnih zdravil.

V eni od posebnih dolgotrajnih študij kardiovaskularnih učinkov (v študiji CANVAS), v katero so bili vključeni večinoma starejši bolniki z večjo pogostnostjo zapletov sladkorne bolezni, je bila incidenčna stopnja neželenih učinkov, ki so povezani s hipovolemijo, 2,3 pri uporabi 100 mg kanagliflozina, 2,9 pri uporabi 300 mg kanagliflozina in 1,9 pri uporabi placeba v enoti število dogodkov na

100 bolnikov-let.

Za oceno dejavnikov tveganja za navedene neželene učinke so izvedli večjo analizo združenih podatkov bolnikov (n = 12.441) iz 13 nadzorovanih študij faze III in faze IV z obema odmerkoma kanagliflozina. Rezultati te združene analize so pokazali večinoma večjo pogostnost teh neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali diuretike Henleyeve zanke, pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo eGFR od 30 ml/min/1,73 m² do < 60 ml/min/1,73 m² in pri bolnikih, ki so bili stari ≥ 75 let. Pri bolnikih, ki so jemali diuretike Henleyeve zanke, je bila incidenčna stopnja teh neželenih učinkov 5,0 pri uporabi 100 mg kanagliflozina in 5,7 pri uporabi 300 mg kanagliflozina v primerjavi s

4,1 dogodka na 100 bolnikov-let izpostavljenosti v kontrolni skupini. Pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo eGFR od 30 ml/min/1,73 m² do < 60 ml/min/1,73 m² je bila incidenčna stopnja teh neželenih učinkov 5,2 pri uporabi 100 mg kanagliflozina in 5,4 pri uporabi 300 mg kanagliflozina v primerjavi s 3,1 dogodka na 100 bolnikov-let izpostavljenosti v kontrolni skupini. Pri bolnikih, ki so bili stari ≥ 75 let, je bila incidenčna stopnja teh neželenih učinkov 5,3 pri uporabi 100 mg kanagliflozina in 6,1 pri uporabi 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 2,4 dogodka na

100 bolnikov-let izpostavljenosti v kontrolni skupini (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

V posebni kardiovaskularni študiji in po podatkih združene analize ter v posebni študiji ledvičnih izidov pogostnost prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka, povezanega s hipovolemijo, in

pogostnost resnih neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo, nista bili povečani zaradi zdravljenja s kanagliflozinom.

Hipoglikemija in dodajanje zdravila insulinu ali spodbujevalcu izločanja insulina

Pri uporabi zdravila v monoterapiji ali kot dodatka metforminu je bila v zdravljenih skupinah, vključno s skupino s placebom, pogostnost hipoglikemije majhna (približno 4%). Pri dodajanju kanagliflozina insulinu so hipoglikemijo opazili pri 49,3% bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina enkrat na dan, pri 48,2% bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina enkrat na dan, in pri 36,8% bolnikov, ki so prejemali placebo, hudo hipoglikemijo so opazili pri 1,8%, bolnikov, ki so prejemali100 mg kanagliflozina enkrat na dan, pri 2,7% bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina enkrat na dan, in pri 2,5% bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri dodajanju zdravila sulfonilsečnini so hipoglikemijo opazili pri 4,1%, bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina enkrat na dan, pri 12,5% bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina enkrat na dan, in pri 5,8% bolnikov, ki so prejemali s placebo (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Genitalne glivične okužbe

O vulvovaginalni kandidozi (vključno z vulvovaginitisom in vulvovaginalno glivično okužbo) so poročali pri 10,4% bolnic s 100 mg kanagliflozina enkrat na dan, pri 11,4% bolnic s 300 mg kanagliflozina enkrat na dan v primerjavi s 3,2% bolnic, ki so prejemale placebo. Do večine poročil o vulvovaginalni kandidozi je prišlo v prvih štiri mesecih zdravljenja s kanagliflozinom. Med bolnicami, ki so jemale kanagliflozin, je pri 2,3% prišlo do več kot ene okužbe. Skupno je 0,7% vseh bolnic prekinilo zdravljenje s kanagliflozinom zaradi vulvovaginalne kandidoze (glejte poglavje 4.4). V programu CANVAS je bila mediana trajanja okužbe daljša v skupini, ki je prejemala kanagliflozin kot v skupini s placebom.

Kandidozni balanitis oziroma balanopostitis sta se med bolniki moškega spola pojavljala z incidenčno stopnjo 2,98 oziroma 0,79 dogodkov na 100 bolnikov-let pri uporabi kanagliflozina oziroma placeba. Med bolniki, ki so jemali kanagliflozin, je pri 2,4 % prišlo do več kot ene okužbe. Do prekinitve zdravljenja s kanagliflozinom zaradi kandidoznega balanitisa ali balanopostitisa je pri bolnikih moškega spola prišlo pri 0,37 dogodkih na 100 bolnikov-let. O fimozi so poročali s stopnjo pogostnosti 0,39 oziroma 0,07 dogodkov na 100 bolnkov-let pri uporabi kanagliflozina oziroma placeba. Cirkumcizijo so izvedli s stopnjo pogostnosti 0,31 oziroma 0,09 dogodkov na

100 bolnikov-let pri uporabi kanagliflozina oziroma placeba (glejte poglavje 4.4).

Okužbe sečil

V kliničnih študijah so o okužbah sečil pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg oziroma 300 mg kanagliflozina enkrat na dan (5,9% oziroma 4,3%) v primerjavi s 4,0% pri tistih, ki so prejemali placebo. Večina okužb je bila blagih do zmernih, pogostnost resnih neželenih učinkov pri tem ni bila povečana. V teh študijah so se bolniki odzvali na običajno zdravljenje in nadaljevali zdravljenje s kanagliflozinom.

Vendar pa so v obdobju trženja pri bolnikih, zdravljenih s kanagliflozinom, poročali o zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom in urosepso, ki so pogosto vodile v prekinitev zdravljenja.

Zlom kosti

V študiji srčnožilnih učinkov (študiji CANVAS) pri 4.327 zdravljenih preiskovancih z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja zanjo je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,6 oziroma 1,8 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, ki so jemali 100 mg ali 300 mg kanagliflozina, in 1,1 pri bolnikih, ki so jemali placebo. Do razlik v pojavnosti zlomov kosti je prihajalo v prvih 26 tednih zdravljenja.

V dveh drugih dolgoročnih študijah in v študijah, ki so jih izvajali v splošni populaciji bolnikov s sladkorno boleznijo, pri uporabi kanagliflozina niso opazili razlik v tveganju za zlom kosti v

primerjavi s kontrolno skupino. V drugi študiji srčnožilnih učinkov (študiji CANVAS-R) pri

5.807 zdravljenih preiskovancih z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja zanjo je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,1 oziroma 1,3 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, ki so jemali kanagliflozin oziroma placebo.

V dolgoročni študiji ledvičnih izidov pri 4.397 zdravljenih preiskovancih s sladkorno boleznijo in diabetično boleznijo ledvic je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,2 dogodka na 100 bolnikov-let spremljanja tako pri uporabi kanagliflozina 100 mg kot pri uporabi placeba. V drugih študijah sladkorne bolezni tipa 2 s kanagliflozinom, v katere je bilo vključenih 7.729 bolnikov iz splošne populacije bolnikov s sladkorno boleznijo in v katerih so opazovali domnevne zlome kosti, je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,2 oziroma 1,1 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, ki so jemali kanagliflozin oziroma placebo. Po 104 tednih zdravljenja ni bilo negativnega vpliva kanagliflozina na kostno gostoto.

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

V združeni analizi podatkov iz 13 s placebom in z učinkovino nadzorovanih študij je bil varnostni profil zdravila pri starejših bolnikih večinoma enak kot pri mlajših bolnikih. Pri bolnikih, starih

≥ 75 let, so opazili večjo pogostnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (kot so položajna omotica, ortostatska hipotenzija in hipotenzija). Incidenčne stopnje teh neželenih učinkov so bile 5,3, 6,1 oziroma 2,4 na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri 100 mg kanagliflozina enkrat na dan, pri 300 mg kanagliflozina enkrat na dan oziroma v kontrolni skupini. Zmanjšanje ocenjene glomerulne filtracije (eGFR) je bilo -3,4 oziroma -4,7 ml/min/1,73 m² pri uporabi kanagliflozina v odmerku

100 mg oziroma 300 mg v primerjavi s kontrolno skupino (-4,2 ml/min/1,73 m²). Povprečne izhodiščne vrednosti eGFR so bile 62,5, 64,7 in 63,5 ml/min/1,73 m² v skupinah s kanagliflozinom 100 mg, s kanagliflozinom 300 mg oziroma v kontrolni skupini (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo eGFR < 60 ml/min/1,73 m² je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (kot so položajna omotica, ortostatska hipotenzija in hipotenzija) večja, in sicer so bile incidenčne stopnje 5,3, 5,1 in 3,1 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri uporabi 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina oziroma placeba (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Skupna incidenčna stopnja zvišanih koncentracij kalija v serumu je bila večja pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, in sicer so bile incidenčne stopnje 4,9, 6,1 in 5,4 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri uporabi 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina oziroma placeba. Zvišanja vrednosti kalija v serumu so bila večinoma prehodna in zaradi njih ni bilo potrebno posebno zdravljenje.

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic so pri uporabi kateregakoli od obeh odmerkov kanagliflozina opažali zvišanje koncentracije kreatinina v serumu za 9,2 µmol/l in zvišanje koncentracije dušika iz sečnine v krvi (BUN) za približno 1,0 mmol/l. Incidenčne stopnje pri bolnikih z večjim zmanjšanjem eGFR (> 30 %) kadarkoli v času zdravljenja so bile 7,3, 8,1 in 6,5 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri uporabi 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina oziroma placeba. Pri zadnji meritvi po izhodiščni so bile incidenčne stopnje takega znižanja 3,3 pri bolnikih, ki so jemali kanagliflozin 100 mg, 2,7 pri tistih, ki so jemali kanagliflozin 300 mg in 3,7 dogodkov na

100 bolnikov-let izpostavljenosti pri uporabi placeba (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, zdravljenih s kanagliflozinom, je prišlo do začetnega znižanja povprečne vrednosti eGFR ne glede na izhodiščno vrednost eGFR. V nadaljevanju zdravljenja je ostala eGFR enaka oziroma se je povečala. Povprečna vrednost eGFR se je po prekinitvi zdravljenja vrnila na izhodiščno, kar kaže, da hemodinamske spremembe lahko vplivajo na navedene spremembe ledvične funkcije.

Metformin

V preglednici 4 so po organskih sistemih in po kategoriji pogostnosti navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali metformin samostojno, niso pa teh neželenih učinkov opažali pri bolnikih, ki so prejemali kanagliflozin. Razporeditev po kategorijah pogostnosti temelji na podatkih, ki so navedeni v Povzetku glavnih značilnosti zdravila za metformin.

Preglednica 4: Pogostnost neželenih učinkov metformina, ugotovljena iz podatkov klinične študije in izkušenj v obdobju trženja

1. Metformin lahko pogosto zniža koncentracijo vitamina B12 v serumu, kar lahko povzroči klinično pomembno pomanjkanje vitamina B12 (npr. megaloblastno anemijo). Tveganje za nizko koncentracijo vitamina B12 se povečuje s povečanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. Pri teh bolnikih je priporočljivo redno spremljanje koncentracije vitamina B12.

2. Gastrointestinalni simptomi, kot so navzea, bruhanje, diareja, bolečine v trebuhu in izguba apetita, se najpogosteje pojavljajo ob začetku zdravljenja in v večini primerov spontano izzvenijo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Kanagliflozin

Zdrave osebe so večinoma dobro prenašale enkratne odmerke do 1.600 mg kanagliflozina, bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 pa odmerke 300 mg dvakrat na dan v obdobju 12 tednov.

Metformin

Pri odmerjanju metforminijevega klorida v odmerkih do 85 g niso opažali hipoglikemije, je pa v teh pogojih prišlo do laktacidoze. Znatno preveliko odmerjanje metformina ali sočasna tveganja lahko povzročijo laktacidozo. Laktacidoza je nujno zdravstveno stanje in jo je treba zdraviti v bolnišnici. Najbolj učinkovit način odstranjevanja laktata in metformina je hemodializa.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Vokanamet je smiselno začeti z običajnimi podpornimi ukrepi, kot so odstranjevanje neabsorbiranega zdravila iz prebavil, klinično spremljanje bolnika in uvedba kliničnih ukrepov skladno z bolnikovo klinično sliko. Najbolj učinkovit način odstranjevanja laktata in metformina je hemodializa. S 4-urno hemodializo se je kanagliflozin izločil v zanemarljivo

majhnem obsegu. Ni pričakovati, da bi kanagliflozin iz telesa lahko odstranjevali s peritonealno dializo.