Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR13

Mehanizem delovanja

Dolutegravir zavira integrazo HIV z vezavo na aktivno mesto integraze in blokira korak prenosa vgradnje sklopa retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNK), ki je bistvenega pomena za replikacijski ciklus HIV.

Abakavir in lamivudin sta močna selektivna zaviralca HIV-1 in HIV-2. Oba, tako abakavir kot lamivudin, se dosledno presnavljata z znotrajceličnimi kinazami v ustrezne 5'-trifosfate (TP), ki so aktivne oblike s podaljšano znotrajcelično razpolovno dobo, kar omogoča odmerjanje enkrat na dan (glejte poglavje 5.2). Lamivudin-TP (analog citidina) in karbovir-TP (aktivna trifosfatna oblika abakavirja, analog gvanozina) sta substrata za reverzno transkriptazo (RT) virusa HIV in tudi njena kompetitivna inhibitorja. Glavni način njunega protivirusnega delovanja pa je vključitev monofosfatne oblike v verigo virusne DNK, kar ima za posledico prekinitev verige. Abakavir in lamivudin trifosfat imata občutno manjšo afiniteto do DNK polimeraz gostiteljske celice.

Farmakodinamični učinki

Protivirusna aktivnost in vitro

Dolutegravir, abakavir in lamivudin dokazano zavirajo replikacijo laboratorijskih sevov in kliničnih izolatov HIV v številnih vrstah celic, vključno s transformiranimi linijami celic T, linijami pridobljenih iz monocitov/makrofagov ter v primarnih kulturah aktiviranih mononuklearnih celic (PBMCs) iz periferne krvi in monociti/makrofagi. Koncentracija učinkovine, potrebna za 50 % učinek na replikacijo virusov (IC50 polovična maksimalna inhibitorna koncentracija), se je razlikovala glede na virus in tip gostiteljske celice.

Vrednost IC50 za dolutegravir pri različnih laboratorijskih sevih z uporabo PBMC je bila 0,5 nM, s celicami MT-4 pa so vrednosti segale od 0,7 do 2 nM. Podobne vrednosti IC50 so bile zabeležene pri kliničnih izolatih brez večjih razlik med podtipi; povprečna vrednost IC50 v panelu 24 izolatov HIV-1 podskupin A, B, C, D, E, F in G ter skupine O je bila 0,2 nM (razpon 0,02 – 2,14). Povprečna vrednost IC50 proti trem izolatom HIV-2 je bila 0,18 nM (razpon 0,09 – 0,61).

Povprečne vrednosti IC50 za abakavir proti laboratorijskim sevom HIV-1IIIB in HIV-1HXB2 so segale od 1,4 do 5,8 ^µM. Mediane ali povprečne vrednosti IC50 za lamivudin proti laboratorijskim sevom HIV-1 so segale od 0,007 do 2,3 ^µM. Povprečne vrednosti IC50 proti laboratorijskim vrednostim HIV-2 (LAV2 in EHO) so segale od 1,57 do 7,5 µM za abakavir in od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

^{Vrednosti IC}50 ^{za abakavir proti podtipom HIV-1 skupine M (A-G) so segale od 0,002 do 1,179µM,} proti skupini O od 0,022 do 1,21 µM in proti izolatom HIV-2 od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin so v ^{mononuklearnih celicah periferne krvi vrednosti IC}50 ^{proti podtipom HIV-1 (A-G) segale od 0,001 do} 0,170 µM, proti skupini O od 0,030 do 0,160 µM in proti izolatom HIV-2 od 0,002 do 0,120 µM.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE n = 12, CRF02_AG n = 12 in podtip C ali CRF_AC n = 13) 37 nezdravljenih bolnikov v Afriki in Aziji so bili občutljivi na abakavir (< 2,5-kratne spremembe IC50) in lamivudin (< 3,0-kratne spremembe IC50 ), razen 2 izolatov CRF02_AG z 2,9- in 3,4-kratno

spremembo za abakavir. Izolati skupine O pri bolnikih, ki še niso dobivali protivirusnega zdravljenja, testirani za aktivnost lamivudina, so bili zelo občutljivi.

Kombinacija abakavirja in lamivudina je v celični kulturi delovala protivirusno proti izolatom podtipa ne-B in izolatom HIV-2 z enakovredno protivirusno aktivnostjo kot pri izolatih podtipa B.

Protivirusno delovanje v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi

Pri testiranju dolutegravirja in drugih protivirusnih zdravil (preskušana zdravila: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir in raltegravir) niso opazili nobenih antagonističnih učinkov in vitro. Poleg tega ribavirin ni imel opaznega vpliva na delovanje dolutegravirja.

Kombinacija z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emitricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirjem, zalcitabinom ali zidovudinom, zaviralcem ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ali zaviralcem proteaze (PI) amprenavirjem ni imela antagonističnega učinka na protivirusno aktivnost abakavirja.

Pri testiranju lamivudina in drugih protivirusnih zdravil (abakavirja, didanozina, nevirapina, zalcitabina in zidovudina) in vitro niso opazili nobenih antagonističnih učinkov.

Vpliv humanega seruma

V 100 % humanem serumu je bil povprečni zasuk aktivnost dolutegravirja 75-kraten, zaradi česar je bil prirejen zasuk proteina IC90 0,064 µg/ml. Študije vezave na plazemske proteine in vitro kažejo, da se abakavir pri terapevtskih koncentracijah le v manjši ali zmerni meri (~49 %) veže na humane plazemske proteine. V razponu terapevtskih odmerkov lamivudin kaže linearno farmakokinetiko in nizko vezavo na plazemske proteine (manj kot 36 %).

Odpornost

Odpornost in vitro: (dolutegravir)

Za preučevanje razvoja odpornosti in vitro se uporablja zaporedni prehod. Kadar se pri prehodu skozi 112 dni uprablja laboratorijski sev HIVIII, se izbrane mutacije pojavljajo počasi, z zamenjavami na pozicijah S153Y in F. Te mutacije pri bolnikih, zdravljenih z dolutegravirjem v kliničnih študijah niso bile izbrane. Pri uporabi seva NL432 so bile izbrane mutacije E92Q (sprememba občutljivosti 3) in G193E (sprememba občutljivosti 3). Te mutacije so bile izbrane pri bolnikih s predhodno odpornostjo na raltegravir in zdravljenih z dolutegravirjem (navedene kot sekundarne mutacije za dolutegravir).

Pri nadaljnjih preskušanjih selekcije z uporabo kliničnih izolatov podtipa B so pri vseh petih izolatih opazili mutacijo R263K (po 20 tednih in naprej). Pri izolatih podtipa C (n=2) in A/G (n=2) je bila pri enem izolatu izbrana substitucija integraze R263K, pri dveh pa G118R. V kliničnem programu za osebe, ki so že prejemale ART ne pa tudi INI, so pri dveh posameznih bolnikih s podtipom B in podtipom C poročali o R263K, vendar brez vpliva na občutljivost na dolutegravir in vitro. G118R zmanjša občutljivost na dolutegravir pri točkovnih mutantih (sprememba občutljivosti 10), vendar ga niso opazili pri bolnikih, ki so prejemali dolutegravir v programu faze III.

Primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) ne vplivajo na občutljivost dolutegravirja in vitro kot posamezne mutacije. Ko se mutacije, navedene kot sekundarne mutacije povezane z zaviralci integraze (za raltegravir/elvitegravir), v poskusih s točkovnimi mutanti dodajo primarnim mutacijam (razen pri Q148), občutljivost na dolutegravir ostaja enaka ali blizu ravni divjega fenotipa. V primeru virusov z mutacijo Q148 se povečevanje spremembe občutljivosti odraža kot število povečanja sekundarnih mutacij. Vpliv mutacij Q148 (H/R/K) je bil skladen tudi s poskusi prehajanja s točkovnimi mutanti in vitro. V zaporednem prehodu s sevom NL432, začenši s točkovnimi mutanti, ki vključujejo N155H ali E92Q, ni bilo opaziti nadaljnje

selekcije odpornosti (sprememba občutljivosti nespremenjena, okoli 1). Nasprotno pa so pri začetku z mutanti, ki so vključevali mutacijo Q148H (sprememba občutljivosti 1), opazili vrsto sekundarnih mutacij s posledičnim porastom vrednosti spremembe občutljivosti > 10.

Klinično pomembna fenotipska presečna vrednost (sprememba občutljivosti proti virusu divjega tipa) ni bila določena; boljši napovedni dejavnik izida je bila genotipska odpornost.

Za določanje občutljivosti na dolutegravir so analizirali 705 na raltegravir odpornih izolatov bolnikov, ki so že prejemali raltegravir. Dolutegravir ima <10-kratne spremembe občutljivosti proti 94 % od 705 kliničnih izolatov.

Odpornost in vivo: (dolutegravir)

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali dolutegravir + 2 NRTI v študijah faze IIb in faze III, niso opazili odpornosti na zdravila iz skupine zaviralcev integraz ali NRTI (n=876, spremljanje 48-96 tednov).

Pri bolnikih s predhodno neuspešnimi terapijami, ki pa še niso bili zdravljeni z zdravili iz skupine zaviralcev integraz (študija SAILING), so substitucije zaviralcev integraz opazili pri 4/354 bolnikov (spremljanje 48 tednov), zdravljenih z dolutegravirjem v kombinaciji z osnovno shemo (OS), ki jo je izbral raziskovalec. Od teh štirih sta dva preiskovanca imela edinstveno substitucijo integraze R263K, z maksimalno vrednostjo spremembe občutljivosti 1,93, en preiskovanec je imel polimorfno substitucijo integraze V151V/I z maksimalno vrednostjo spremembe občutljivosti 0,92, en preiskovanec pa je imel že obstoječe mutacije integraze in se predpostavlja, da je predhodno že dobival zdravila iz skupine zaviralcev integraz ali je bil preko prenosa okužen z virusom, odpornim na integrazo. Mutacija R263K je bila tudi izbrana in vitro (glejte zgoraj).

Odpornost in vitro in in vivo: (abakavir in lamivudin)

Izolati virusa HIV-1 odporni na abakavir so bili izbrani in vitro in in vivo. Povezani so bili s specifičnimi genotipskimi spremembami kodonskega področja RT (kodoni M184V, K65R, L74V in Y115F). Med selekcijo za abakavir in vitro se je selekcija za mutacijo M184V pojavila prva in je ^{povzročila 2-kratno povečanje IC}50 ^{pod klinično presečno 4,5-kratno spremembo občutljivosti na} abakavir. Nadaljnji prehodi v naraščajočih koncentracijah zdravila so povzročili selekcijo za dvojna RT-mutanta 65R/184V in 74V/184V ali trojni RT-mutant 74V/115Y/184V. Dve mutaciji sta povzročili 7- do 8-kratno spremembo občutljivosti na abakavir, za več kot 8-kratno spremembo občutljivosti pa so bile potrebne kombinacije treh mutacij.

Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin vključuje nastanek M184I ali M184V aminokislinske spremembe blizu aktivnega mesta virusne RT. Ta različica se pojavi tako in vitro kot tudi pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so bili zdravljeni s protivirusnim zdravilom, ki je vsebovalo lamivudin. Mutanti M184V kažejo močno zmanjšano občutljivost na lamivudin in zmanjšano sposobnost virusne replikacije in vitro. M184V je povezan s približno 2-kratnim povečanjem odpornosti na abakavir, vendar ne povzroča klinične odpornosti na abakavir.

Izolati, odporni na abakavir, lahko kažejo tudi zmanjšano občutljivost na lamivudin. Kombinacija abakavirja/lamivudina je pokazala zmanjšano občutljivost na viruse s substitucijo K65R z ali brez substitucije M184V/I ter za viruse s substitucijo L74V in M184V/I.

Navzkrižna odpornost med dolutegravirjem ali abakavirjem ali lamivudinom in protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin, npr. zaviralci proteaz (PI) ali nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI), je malo verjetna.

Vpliv na elektrokardiogram

Pri odmerkih, ki presegajo klinični odmerek dolutegravirja za približno 3-krat, ni bilo opaziti

pomembnih vplivov na interval QTc. Podobnih študij, bodisi z abakavirjem bodisi z lamivudinom niso, izvajali.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila Triumeq pri predhodno nezdravljenih osebah, okuženih z virusom HIV, temelji na analizi podatkov številnih preskušanj. Analize so obsegale dve randomizirani, mednarodni, dvojno slepi, z učinkovino nadzorovani študiji SINGLE (ING114467) in SPRING-2 (ING113086); mednarodno, odprto, z učinkovino nadzorovano študijo FLAMINGO (ING114915) in randomizirano, odprto, z učinkovino nadzorovano multicentrično študijo neinferiornosti ARIA (ING117172).

Študija STRIIVING (201147) je bila randomizirana, odprta, z učinkovino nadzorovana multicentrična študija neinferiornosti zamenjave zdravljenja pri bolnikih z virološko supresijo, ki v preteklosti niso imeli dokumentirane odpornosti proti nobeni skupini.

V študiji SINGLE je bilo zdravljenih 833 bolnikov, ki so prejeli 50 mg filmsko obložene tablete z dolutegravirjem enkrat dnevno skupaj s fiksnim odmerkom abakavirja-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ali s fiksnim odmerkom efavirenza-tenofovirja-emetricitabina (EFV/TDF/FTC). Ob izhodišču je bila mediana starost bolnikov 35 let, 16 % je bilo žensk, 32 % ne-belcev, 7 % jih je imelo sočasno okužbo z virusom hepatitisa C, 4 % pa jih je bilo razvrščenih v CDC razred C; te lastnosti so bile pri obeh terapevtskih skupinah podobne. Rezultati po 48 tednih (vključno z rezultati po ključnih osnovnih spremenljivkah) so prikazani v Preglednici 3.

Preglednica 3: Virološki izid randomiziranega zdravljenja v študiji SINGLE po 48 tednih (»snapshot« algoritem)

V primarni analizi po 48 tednih je bil delež bolnikov z virološko supresijo v skupini, ki je prejemala dolutegravir + ABC/3TC, večji kot v skupini, ki je prejemala EFV/TDF/FTC (p=0,003); enako razliko v zdravljenju so opazili pri osebah glede na izhodiščno raven HIV RNA (< ali > 100.000 kopij/ml).

Mediana časa do virusne supresije v skupini, ki je prejemala ABC/3TC + DTG, je bila krajša (28 proti 84 dni, p<0,0001). Prilagojena povprečna sprememba vrednosti CD4 + T celic od izhodiščne vrednosti je bila 267 celic proti 208 celic/mm³ (p<0,001). Tako čas do virusne supresije kot tudi sprememba odklona od izhodiščne vrednosti analize sta bila vnaprej določena in prilagojena za mnogoterost. Po 96 tednih je bil odziv 80 % proti 72 %. Razlika v končni točki je ostala statistično značilna (p=0,006). Statistično višji odzivi v skupini z DTG+ABC/3TC so bili posledica višjega odstotka prekinitev zaradi neželenih učinkov v skupini z EFV/TDF/FTC, ne glede na stopnjo virusnega bremena. Splošne razlike zaradi zdravljenja po 96 tednih veljajo za bolnike z visokim in nizkim izhodiščnim virusnim bremenom. Po 144 tednih odprte faze študije SINGLE se je virološka supresija ohranila. Skupina, zdravljena s kombinacijo DTG + ABC/3TC (71 %), je bila superiorna skupini, zdravljeni s kombinacijo EFV/TDF/FTC (63 %); razlika med zdravljenjema je bila 8,3 % (2,0; 14,6).

V študiji SPRING-2 je bilo 822 bolnikov zdravljenih bodisi s 50 mg filmsko obloženimi tabletami z dolutegravirjem enkrat dnevno ali s 400 mg raltegravirja dvakrat dnevno (slepo), oboje skupaj s fiksnim odmerkom ABC/3TC (približno 40 %) ali TDF/FTC (približno 60 %) v odprti fazi. Izhodiščni demografski podatki in izidi so povzeti v preglednici 4. Dolutegravir je bil v primerjavi z raltegravirjem neinferioren, tudi v podskupini bolnikov, ki so v osnovni shemi prejemali abakavir/lamivudin.

Preglednica 4: Demografski podatki in virološki izid randomiziranega zdravljenja v študiji SPRING-2 (»snapshot« algoritem)

V študiji FLAMINGO je bilo 485 bolnikov zdravljenih s 50 mg filmsko obloženimi tabletami z dolutegravirjem enkrat dnevno ali z 800 mg/100 mg darunavirja/ritonavirja (DRV/r) enkrat dnevno, oboje skupaj z ABC/3TC (približno 33 %) ali TDF/FTC (približno 67 %). Vsa zdravljenja so se izvajala odprto. Glavni demografski podatki in izidi so povzeti v Preglednici 5.

Preglednica 5: Demografski podatki in po 48 tednih virološki izid randomiziranega zdravljenja v študiji FLAMINGO (»snapshot« algoritem)

Po 96 tednih je bila virološka supresija v skupini z dolutegravirjem (80 %) superiorna tisti v skupini z DRV/r (68 %) (korigirana razlika med zdravljenjema [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %, 95 % IZ: [4,7; 20,2]. Po 96 tednih je bil delež odziva za DTG+ABC/3TC 82 % in 75 % za DRV/r+ABC/3TC.

ARIA (ING117172) je bila randomizirana, odprta, z učinkovino nadzorovana, multicentrična študija neinferiornosti z vzporednima skupinama. Zajela je 499 odraslih žensk, ki so bile okužene s HIV-1 in še niso prejemale ART. Udeleženke so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje bodisi DTG/ABC/3TC FDC filmsko obložene tablete 50 mg/600 mg/300 mg bodisi 300 mg atazanavirja, 100 mg ritonavirja in 245 mg/200 mg dizoproksiltenofovirat/emtricitabina (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), vse enkrat na dan.

Preglednica 6: Demografski podatki in virološki izidi randomiziranega zdravljenja v študiji ARIA po 48 tednih (»snapshot« algoritem)

STRIIVING (201147) je 48-tedenska, randomizirana, odprta, z učinkovino nadzorovana, multicentrična študija neinferiornosti pri bolnikih brez kakšnega neuspeha predhodnega zdravljenja in brez dokumentirane odpornosti proti kateri koli skupini. Preiskovance z virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) so randomizirali (v razmerju 1:1) na nadaljevanje trenutne sheme ART (2 NRTI in bodisi PI, NNRTI ali INI) ali na prehod na zdravljenje z ABC/DTG/3TC FDC filmsko obloženimi tabletami enkrat na dan (zgodnji prehod). Sočasna okužba s hepatitisom B je bila ena glavnih meril za nevključitev.

Bolniki so bili v glavnem belci (66 %) ali črnci (28 %) moškega spola (87 %). Glavna predhodna pot prenosa je bil homoseksualni (73 %) ali heteroseksualni (29 %) stik. Delež bolnikov s pozitivno HCV-serologijo je bil 7 %. Mediani čas od prve uvedbe ART je bil približno 4,5 leta.

Preglednica 7: Izidi randomiziranega zdravljenja v študiji STRIIVING (»snapshot« algoritem)

Virološka supresija (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) v skupini z ABC/DTG/3TC FDC (85 %) je bila po 24 tednih statistično neinferiorna tisti v skupinah s trenutnim ART (88 %). Korigirana razlika v deležih in 95 % IZ [ABC/DTG/3TC v primerjavi s trenutnim ART] sta bila 3,4 % in 95 % IZ: [-9,1, 2,4]. Po 24 tednih so vsi preostali preiskovanci prešli na ABC/DTG/3TC FDC (pozni prehod). Tako v skupini z zgodnjim prehodom kot v skupini s poznim prehodom je bila po 48 tednih ohranjena podobna raven virološke supresije.

Na novo nastala odpornost pri bolnikih z neuspešnim zdravljenjem v študijah SINGLE, SPRING-2 in FLAMINGO

Pri nobenem od bolnikov, zdravljenih z dolutegravirjem + abakavirjem/lamivudinom v navedenih treh študijah, niso opazili na novo nastale odpornosti na zdravila iz skupine integraz ali iz skupine NRTI. Za primerjavo, tipična odpornost je bila ugotovljena pri TDF/FTC/EFV (SINGLE; pri šestih odpornost na NNRTI, pri enem pa glavna odpornost na NRTI) in pri 2 NRTIs + raltegravir (SPRING- 2; pri štirih glavna odpornost na NRTI in pri enem odpornost na raltegravir), medtem ko pri bolnikih, zdravljenih z 2 NRTIs + DRV/RTV (FLAMINGO), niso odkrili nobene na novo nastale odpornosti.

Pediatrična populacija

V 48-tedenski odprti, multicentrični, klinični študiji faze I/II (IMPAACT P1093/ING112578) za določitev odmerka so ocenili farmakokinetične parametre, varnost, prenašanje in učinkovitost dolutegravirja v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili pri preiskovancih, okuženih s

HIV-1, starih od ≥ 4 tednov do < 18 let, ki so bili predhodno nezdravljeni ali predhodno že zdravljeni, vendar predhodno nezdravljeni z INSTI. Preiskovanci so bili razdeljeni v starostne kohorte; preiskovanci, stari od 12 do manj kot 18 let, so bili vključeni v Kohorto I in preiskovanci, stari od 6 do manj kot 12 let, so bili vključeni v Kohorto IIA. V obeh kohortah je 67 % (16/24) preiskovancev,

ki so prejeli priporočeni odmerek (določen glede na telesno maso in starost), doseglo vrednost HIV-1 RNA manj kot 50 kopij na ml v 48. tednu (»snapshot« algoritem).

DTG/ABC/3TC FDC filmsko obložene tablete in disperzibilne tablete so ovrednotili pri predhodno nezdravljenih ali predhodno zdravljenih preiskovancih, okuženih s HIV-1, starih < 12 let in težkih ≥6 do <40 kg, v odprtem, multicentričnem kliničnem preskušanju (IMPAACT 2019). 57 preiskovancev s telesno maso najmanj 6 kg, ki so prejeli priporočeni odmerek in farmacevtsko obliko (določeno glede na telesno maso), je prispevalo k analizam učinkovitosti v 48. tednu. Skupno je 79 % (45/57) in 95 % (54/57) preiskovancev s telesno maso vsaj 6 kg doseglo HIV-1 RNA manj kot 50 kopij na ml oziroma manj kot 200 kopij na ml v 48. tednu (»snapshot« algoritem).

Abakavir in lamivudin enkrat dnevno sta bila v kombinaciji s tretjim protivirusnim zdravilom ocenjena v randomiziranem, multicentričnem preskušanju (ARROW) pri s HIV-1 okuženih, predhodno nezdravljenih preiskovancih. Preiskovanci, ki so bili randomizirani na enkrat dnevno odmerjanje (n = 331) in ki so tehtali vsaj 25 kg, so prejemali abakavir 600 mg in lamivudin 300 mg, ali kot samostojno zdravljenje ali kot FDC. V 96. tednu je 69 % preiskovancev, ki so prejemali abakavir in lamivudin enkrat dnevno v kombinaciji s tretjim protivirusnim zdravilom, imelo vrednost HIV-1 RNA manj kot 80 kopij na ml.

Dokazano je bilo, da je filmsko obložena tableta zdravila Triumeq bioekvivalentna ločenemu dajanju filmsko obložene tablete dolutegravirja kot samostojne učinkovine in tablete s kombinacijo fiksnih odmerkov abakavirja/lamivudina v stalnem odmerku (ABC/3TC FDC). To je bilo dokazano z enkratnim odmerkom pri zdravih prostovoljcih (n = 66) z dvosmerno navzkrižno bioekvivalenčno študijo zdravila Triumeq (na tešče) v primerjavi z 1x50 mg tableto dolutegravirja in 1x600 mg abakavir/300 mg lamivudin tableto (na tešče).

Relativna biološka razpoložljivost abakavirja in lamivudina, danih v obliki disperzibilne tablete, je primerljiva filmsko obloženim tabletam. Relativna biološka razpoložljivost dolutegravirja, danega v obliki disperzibilne tablete, je približno 1,7-krat višja v primerjavi s filmsko obloženimi tabletami. Zato disperzibilne tablete zdravila Triumeq niso neposredno zamenljive s filmsko obloženimi tabletami zdravila Triumeq (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetične lastnosti dolutegravirja, lamivudina in abakavirja so opisane spodaj. Absorpcija

Dolutegravir, abakavir in lamivudin se po peroralnem dajanju hitro absorbirajo. Absolutna biološka uporabnost dolutegravirja ni bila ugotovljena. Pri odraslih znaša absolutna biološka razpoložljivost abakavirja in lamivudina po peroralnem dajanju približno 83 % oziroma 80 – 85 %. Povprečni čas do dosežene maksimalne koncentracije v serumu (tmax) je pri dolutegravirju približno 2-3 ure (po odmerku glede na sestavo tablete), abakavirju 1,5 ure in lamivudinu 1,0 ure.

Izpostavljenost dolutegravirju je bila pri zdravih osebah in osebah, okuženih z virusom HIV-1, na splošno podobna. Pri odraslih osebah, okuženih z virusom HIV-1, so bili po aplikaciji 50 mg filmsko obloženih tablet dolutegravirja enkrat dnevno farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja (geometrijsko povprečje [%CV]) na osnovi populacijskih farmakokinetičnih analiz

AUC(0-24) = 53,6 (27) ^µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) ^µg/ml, in Cmin = 1,11 (46) ^µg/ml. Po vnosu abakavirja

v enkratnem 600 mg odmerku znaša srednja (CV) Cmax 4,26 µg/ml (28 %) in srednja (CV) AUC∞ 11,95 µg.h/ml (21 %). Po peroralnem sedemdnevnem dajanju lamivudina v odmerku 300 mg enkrat ^{dnevno znaša srednja (CV) v stanju dinamičnega ravnovesja C}max ^{2,04 µg/ml (26 %) in srednja (CV)}

AUC24 8,87 µg.h/ml (21 %).

Učinek obroka z visoko vsebnostjo maščob na filmsko obložene tablete zdravila Triumeq je bil ocenjen v podskupini preiskovancev (n = 12) v dvosmerni navzkrižni bioekvivalenčni študiji z enkratnim odmerkom. Koncentracija dolutegravirja v plazmi Cmax in AUC po aplikaciji filmsko obloženih tablet zdravila Triumeq skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob je bila za 37 % oziroma 48 % višja kot po aplikacji filmsko obloženih tablet zdravila Triumeq na tešče. Pri abakavirju se je vrednost Cmax zmanjšala za 23 %, AUC pa je ostala nespremenjena. Izpostavljenost lamivudinu je bila pri jemanju skupaj z obrokom ali na tešče podobna. Ti rezultati kažejo, da se filmsko obložene tablete zdravila Triumeq lahko jemljejo s hrano ali brez.

Porazdelitev

Ocenjuje se, da je navidezni volumen porazdelitve dolutegravirja (po peroralnem dajanju suspenzije, Vd/F) 12,5 l. Študije z intravensko danim abakavirjem in lamivudinom so pokazale, da znaša srednji navidezni volumen porazdelitve 0,8 l/kg za abakavir in 1,3 l/kg za lamivudin.

Podatki in vitro kažejo, da je dolutegravir v veliki meri (>99 %) vezan na humane plazemske proteine. Vezava dolutegravirja na plazemske proteine je neodvisna od koncentracije dolutegravirja. Celotno razmerje koncentracije z zdravilom povezane radioaktivnosti v krvi in plazmi je povprečno med 0,441 in 0,535, kar kaže na minimalno povezavo med radioaktivnostjo in celičnimi komponentami krvi.

Delež nevezanega dolutegravirja v plazmi se pri nizkih vrednostih serumskega albumina (<35 g/l) poveča, kar je opazno pri osebah z zmerno okvaro jeter. Študije vezave na plazemske proteine in vitro kažejo, da se abakavir pri terapevtskih koncentracijah le slabo do zmerno (~ 49 %) veže na humane plazemske proteine. V razponu terapevtskih odmerkov lamivudin kaže linearno farmakokinetiko in omejeno vezavo na plazemske proteine in vitro (< 36 %).

Dolutegravir, abakavir in lamivudin so prisotni v cerebrospinalni tekočini (CSF).

Pri 13 predhodno še nezdravljenih osebah je bila pri stabilnem režimu zdravljenja s kombinacijo dolutegravirja plus abakavirja/lamivudina povprečna koncentracija dolutegravirja v cerebrospinalni tekočini 18 ng/ml (to je primerljivo z nevezano koncentracijo v plazmi ter presega IC50). Študije z abakavirjem kažejo, da je razmerje med CST in plazemsko AUC med 30 do 44 %. Če se abakavir daje v odmerku 600 mg dvakrat dnevno, so opazovane vrednosti največjih koncentracij 9-krat večje od IC50 abakavirja (0,08 µg/ml ali 0,26 µM). Od 2 do 4 ure po peroralnem dajanju je bilo srednje razmerje koncentracij lamivudina CST/serum približno 12 %. Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana.

Dolutegravir je prisoten v ženskem in moškem genitalnem traktu. AUC v cervikovaginalni tekočini, tkivu materničnega vratu in nožničnem tkivu je bila od 6 do 10 % ustrezne AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. AUC v spermi je bila 7 % in v tkivu danke 17 % ustrezne AUC v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja.

Biotransformacija

Dolutegravir se presnavlja predvsem preko glukoronidacije z UGT1A1 in v majhni meri s CYP3A (9,7 % skupnega odmerka, uporabljenega v študiji človeške masne bilance). Dolutegravir je prevladujoča snov, ki kroži v plazmi, izločanje nespremenjene učinkovine preko ledvic je majhno (< 1 % odmerka). Triinpetdeset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se nespremenjenega izloči z blatom. Ni znano, ali je vsa ta količina ali pa samo njen del neabsorbirana učinkovina ali pa je posledica biliarnega izločanja glukuronidnega konjugata, ki se v črevesni svetlini razgradi, tako da nastane izhodna spojina. Dvaintrideset odstotkov celotnega peroralnega odmerka se izloči z urinom, bodisi v obliki dolutegravirjevega glukuronida (18,9 % celotnega odmerka), metabolita N-dealkilacije

(3,6 % celotnega odmerka) in metabolita, ki nastane z oksidacijo na benzilnem ogljiku (3,0 %

celotnega odmerka).

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, približno 2 % prejetega odmerka pa se v nespremenjeni obliki izloči preko ledvic. Pri človeku se abakavir v glavnem presnavlja z alkoholno dehidrogenazo in glukuronidacijo, pri čemer nastane 5’-karboksilna kislina in 5’-glukuronid, ki predstavljata približno 66% prejetega odmerka. Ta presnovka se izločata z urinom.

Presnova lamivudina le v manjši meri prispeva k njegovemu izločanju. Lamivudin se v glavnem izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (od 5 do 10 %).

Interakcije med zdravili

In vitro dolutegravir ni pokazal neposrednega ali šibkega zaviralnega učinka (IC50>50 μM) na encime citokrom P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,

UGT 1A1 ali UGT2B7, ali na prenašalce Pgp, BCRP, BSEP, transportni polipeptid organskih anionov 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, z odpornostjo proti več zdravilom povezani protein 2 (MRP2) ali MRP4. Dolutegravir ni induciral CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4 in vitro. Na podlagi teh podatkov ni pričakovati, da bi dolutegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati glavnih encimov ali prenašalcev (glejte poglavje 4.5).

In vitro dolutegravir ni bil substrat za humani OATP 1B1, OATP 1B3 ali OCT 1.

In vitro abakavir ni zaviral ali induciral encimov CYP (razen CY1A1 in CYP3A4 [majhna verjetnost], glejte poglavje 4.5) in ni zaviral ali je le šibko zaviral OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP in P-gp ali MATE2-K. Zato ni pričakovati, da bi abakavir vplival na plazemsko koncentracijo zdravil, ki so substrati teh encimov ali prenašalcev.

Encimi CYP niso bistveno sodelovali pri presnovi abakavirja. In vitro abakavir ni bil substrat OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ali MRP4, zato ni

pričakovati, da bi zdravila, ki vplivajo na te prenašalce, vplivala na koncentracijo abakavirja v plazmi.

In vitro lamivudin ni ne zaviral ne induciral encimov CYP (npr. CYP3A4, CYP2C9 ali CYP2D6) in ni zaviral ali je le šibko zaviral OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ali MATE2-K. Zato ni pričakovati, da bi lamivudin vplival na plazemsko koncentracijo zdravil, ki so substrati teh encimov ali prenašalcev.

Lamivudin se ni presnovil v pomembni meri z encimi CYP. Izločanje

Končni razpolovni čas dolutegravirja je ~14 ur. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je navidezni peroralni očistek (CL/F) pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, približno 1 l/uro.

Srednji razpolovni čas abakavirja znaša približno 1,5 ure. Geometrični srednji končni razpolovni čas aktivne znotrajcelične oblike, karbovir trifosfata (TP), znaša v stanju dinamičnega ravnovesja

20,6 ure. Po večkratnem peroralnem dajanju abakavirja v odmerku 300 mg dvakrat dnevno ne prihaja do pomembnega kopičenja abakavirja. Izločanje abakavirja poteka preko presnove v jetrih, presnovki pa se nato pretežno izločijo z urinom. Približno 83 % prejetega odmerka abakavirja se izloči v obliki presnovkov ali v nespremenjeni obliki z urinom, ostanek se izloči z blatom.

Opazovani eliminacijski razpolovni čas lamivudina znaša od 18 do 19 ur. Pri bolnikih, ki so prejemali

300 mg lamivudina enkrat dnevno, je bil končni znotrajcelični razpolovni čas izločanja lamivudina – TP 16 do 19 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek (> 70 %), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema. Študije pri bolnikih z ledvično okvaro so pokazale, da ledvična disfunkcija vpliva na izločanje lamivudina. Pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 30 ml/min je potrebno odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

V randomiziranem preskušanju razpona odmerkov je bilo pri preiskovancih, okuženih z virusom HIV- 1, ki so prejemali monoterapijo z dolutegravirjem (ING111521), dokazano hitro in od odmerka odvisno protivirusno delovanje; povprečno zmanjšanje HIV-1 RNA je bilo pri odmerku 50 mg 11. dan 2,5 log10. To protivirusno delovanje se je v skupini, ki je prejemala 50 mg, ohranilo od 3 do 4 dni po zadnjem odmerku.

Znotrajcelične farmakokinetične lastnosti

Geometrični srednji končni znotrajcelični razpolovni čas karbovir trifosfata je znašal v stanju dinamičnega ravnovesja 20,6 ure, v primerjavi z geometričnim srednjim razpolovnim časom abakavirja, ki je bil 2,6 ure. Končni znotrajcelični razpolovni čas lamivudina-TP je bil podaljšan na 16–19 ur, kar podpira odmerjanje ABC in 3TC enkrat dnevno.

Posebne populacije

Okvara jeter

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za dolutegravir, abakavir in lamivudin posamezno.

Dolutegravir se presnavlja in izloča predvsem v jetrih. Osem preiskovancev z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) in 8 usklajenih zdravih odraslih primerjalnih oseb, je prejelo enkratni odmerek 50 mg dolutegravirja. Medtem ko je bila skupna koncentracija dolutegravirja v plazmi podobna, so v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter opazili

1,5 – 2-kratno povečanje izpostavljenosti nevezanemu dolutegravirju. Velja, da bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Vpliva hude okvare jeter na farmakokinetiko dolutegravirja niso raziskali.

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih. Farmakokinetične lastnosti abakavirja so preučevali pri bolnikih z blago jetrno okvaro (Child-Pugh ocena 5–6), ki so prejeli abakavir v enkratnem 600 mg odmerku. Rezultati so pokazali, da je bila AUC abakavirja povečana v povprečju za 1,89-krat [1,32; 2,70], eliminacijski razpolovni čas pa v povprečju za 1,58-krat [1,22; 2,04]. Ker je pri bolnikih z blago jetrno okvaro izpostavljenost abakavirju precej variabilna, pri tej populaciji bolnikov ne moremo podati priporočil glede zmanjšanja odmerka.

Podatki, pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro, kažejo, da jetrna disfunkcija na farmakokinetične lastnosti lamivudina znatneje ne vpliva.

Na osnovi podatkov, pridobljenih za abakavir, pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro uporaba zdravila Triumeq ni priporočljiva.

Okvara ledvic

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za dolutegravir, lamivudin in abakavir posamezno.

Ledvični očistek nespremenjene učinkovine je manj pomembna pot izločanja dolutegravirja. Študijo farmakokinetike dolutegravirja so izvedli pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (CrCl <30 ml/min).

Med preiskovanci s hudo okvaro ledvic (CrCl <30 ml/min) in zdravimi kontrolnimi osebami niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Dolutegravirja pri bolnikih na dializi niso raziskali, vendar pa razlik v izpostavljenosti ni pričakovati.

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, pri čemer se ga 2 % izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Pri bolnikih s terminalnim stadijem ledvične bolezni je farmakokinetika abakavirja podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.

Študije z lamivudinom kažejo, da so pri bolnikih z ledvično disfunkcijo plazemske koncentracije (AUC) zaradi manjšega očistka povečane.

Na osnovi podatkov za lamivudin pri bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min uporaba zdravila Triumeq ni priporočljiva.

Starejši

Populacijska farmakokinetična analiza dolutegravirja na podlagi podatkov odraslih, okuženih z virusom HIV-1, je pokazala, da starost nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju.

Farmakokinetični podatki za dolutegravir, abakavir in lamivudin pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika filmsko obloženih tablet in disperzibilnih tablet z dolutegravirjem pri z virusom HIV-1 okuženih dojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih ≥ 4 tedne do < 18 let, je bila ocenjena v dveh še vedno trajajočih študijah (IMPAACT P1093/ING112578 in ODYSSEY/201296). Srednji AUC0-24h in C24h dolutegravirja pri s HIV-1 okuženih pediatričnih preiskovancih, ki tehtajo vsaj 6 kg, sta bili primerljivi s tistima pri odraslih, po odmerjanju 50 mg enkrat dnevno ali 50 mg dvakrat dnevno. Srednja Cmax je večja pri pediatričnih preiskovancih, vendar se povečanje ne ocenjuje za klinično pomembno, saj je varnostni profil podoben pri pediatričnih in odraslih preiskovancih.

Farmakokinetiko zdravila Triumeq filmsko obložene in disperzibilne tablete pri otrocih, okuženih s HIV-1, predhodno nezdravljenih ali že zdravljenih, starih < 12 let, so ovrednotili v študiji (IMPAACT 2019). Povprečne AUC0-24h, C24h in Cmax dolutegravirja, abakavirja in lamivudina pri priporočenih odmerkih za filmsko obložene in disperzibilne tablete zdravila Triumeq pri pediatričnih preiskovancih, okuženih s HIV-1, s telesno maso vsaj 6 kg do manj kot 40 kg, je bila znotraj opazovanih razponov izpostavljenosti pri priporočenih odmerkih posameznih zdravil pri odraslih in pri pediatrični populaciji.

Farmakokinetični podatki za abakavir in lamivudin so na voljo pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali priporočen režim odmerjanja za peroralno raztopino in oblike tablet. Farmakokinetični parametri so primerljivi tistim pri odraslih. Pri otrocih in mladostnikih, ki tehtajo 6 kg do manj kot

25 kg, so pri priporočenih odmerkih predvidene izpostavljenosti (AUC0-24h) za abakavir in lamivudin z zdravilom Triumeq disperzibilne tablete znotraj predvidenega območja izpostavljenosti za posamezne komponente na osnovi modeliranja populacijske farmakokinetike in simulacije.

Polimorfizmi encimov v presnovi zdravil

Ni dokazov, da bi pogosti polimorfizmi encimov v presnovi zdravil klinično pomembno spremenili farmakokinetiko dolutegravirja. V metaanalizi farmakogenomskih vzorcev iz kliničnih študij zdravih preiskovancev so imele osebe z genotipi UGT1A1 (n = 7), ki povzročajo počasno presnovo dolutegravirja, 32 % manjši očistek dolutegravirja in 46 % večjo AUC kot preiskovanci z genotipi, ki so povezani z normalno presnovo z UGT1A1 (n = 41).

Spol

Populacijske farmakokinetične analize kumulativnih farmakokinetičnih podatkov študij faze IIb in III pri odraslih niso pokazale klinično pomembnega vpliva spola na izpostavljenost dolutegravirju. Ni dokazov, da bi bilo potrebno odmerke dolutegravirja, abakavirja ali lamivudina prilagajati zaradi vpliva spola na farmakokinetične parametre.

Rasa

Populacijske farmakokinetične analize kumulativnih farmakokinetičnih podatkov študij faze IIb in III pri odraslih niso pokazale klinično pomembnega vpliva rase na izpostavljenost dolutegravirju.

Farmakokinetika dolutegravirja po enkratnem peroralnem odmerku je bila pri japonskih preiskovancih podobna parametrom pri zahodnih (ZDA) preiskovancih. Ni dokazov, da bi bilo potrebno odmerke dolutegravirja, abakavirja ali lamivudina prilagajati zaradi vpliva rase na farmakokinetične parametre.

Sočasna okužba s hepatitisom B ali C

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sočasna okužba z virusom hepatitisa C nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost dolutegravirju. Farmakokinetični podatki o osebah, sočasno okuženih s hepatitisom B, so omejeni (glejte poglavje 4.4).