Zdravljenje hipertenzije.

Ta kombinacija fiksnih odmerkov je indicirana pri bolnikih, ki krvnega tlaka nimajo ustrezno urejenega samo z ramiprilom ali samo s hidroklorotiazidom.

Odmerjanje

Odrasli

Odmerek je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na njegovo starost in značilnosti njegovih bolezni (glejte poglavje 4.4) ter urejenost krvnega tlaka. Uporaba fiksne kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida je priporočljiva po titriranju odmerjanja z eno od posameznih sestavin.

Zdravljenje z zdraviloma Ampril HL in Ampril HD je treba začeti z najmanjšim odmerkom, ki je na voljo. Če je treba, je odmerek mogoče postopoma povečevati, da se doseže ciljni krvni tlak; največji dovoljeni odmerek je 10 mg ramiprila in 25 mg hidroklorotiazida na dan.

Posebne populacije

Bolniki, ki jemljejo diuretike

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo diuretike, se lahko po uvedbi tega zdravila pojavi hipotenzija, zato je potrebna previdnost. Pred začetkom zdravljenja z zdraviloma Ampril HL in Ampril HD je treba

razmisliti o zmanjšanju odmerka diuretika ali prenehanju zdravljenja z njim.

Če diuretika ni mogoče ukiniti, je treba zdravljenje začeti z najmanjšim možnim odmerkom ramiprila (1,25 mg na dan) in ločenim jemanjem posameznih učinkovin. Pozneje je priporočen prehod na zdravljenje z začetnim dnevnim odmerkom, ki naj ne bo večji od 2,5 mg ramiprila in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Bolniki z ledvično okvaro

Ampril HL in Ampril HD sta zaradi hidroklorotiazida kontraindicirana pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek< 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z okvarjenim ledvičnim delovanjem lahko potrebujejo manjše odmerke ramiprila in

hidroklorotiazida. Bolniki s kreatininskim očistkom med 30 in 60 ml/min smejo dobiti le najmanjši odmerek kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida, in sicer po uporabi samega ramiprila. Največji dovoljeni dnevni odmerek je 5 mg ramiprila in 25 mg hidroklorotiazida.

Bolniki z jetrno okvaro

Bolnikom z blago do zmerno jetrno okvaro je treba zdravljenje z zdraviloma Ampril HL in Ampril HD uvesti pod natančnim zdravniškim nadzorom; največji dnevni odmerek za takšne bolnike je 2,5 mg ramiprila in 12,5 mg hidroklorotiazida.

Ampril HL in Ampril HD sta kontraindicirana pri hudi jetrni okvari (glejte poglavje 4.3).

Starejši bolniki

Začetni odmerek mora biti manjši, nadaljnja titracija pa bolj postopna, ker obstaja večja možnost neželenih učinkov, zlasti pri zelo starih in slabotnih bolnikih.

Pediatrična populacija

Zdravila Ampril HL in Ampril HD ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih do 18. leta starosti, ker o njegovi varnosti in učinkovitosti v tej skupini ni dovolj podatkov.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Zdravili Ampril HL in Ampril HD je priporočljivo jemati enkrat na dan, vsak dan ob istem času, po navadi zjutraj.

Ampril HL in Ampril HD je mogoče vzeti pred obrokom, med njim ali po njem, ker uživanje hrane ne vpliva na biološko uporabnost (glejte poglavje 5.2).

Ampril HL in Ampril HD je treba zaužiti s tekočino. Zdravila se ne sme zgristi ali zdrobiti.

• Preobčutljivost na učinkovini ali kateri koli zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE), hidroklorotiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Anamneza angioedema (hereditarnega, idiopatičnega ali angioedema zaradi zaviralcev ACE ali antagonistov receptorjev angiotenzina II (AIIRA) v preteklosti).

• Zunajtelesna zdravljenja, ki povzročijo stik krvi z negativno nabitimi površinami (glejte poglavje 4.5).

• Pomembna obojestranska stenoza ledvičnih arterij ali stenoza ledvične arterije edine delujoče ledvice.

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Huda okvara ledvičnega delovanja pri bolnikih s kreatininskim očistkom pod 30 ml/min, ki niso na dializi.

• Klinično pomembne elektrolitske motnje, ki se lahko poslabšajo po zdravljenju z zdravilom Ampril HL in Ampril HD (glejte poglavje 4.4).

• Hudo okvarjeno jetrno delovanje, hepatična encefalopatija.

• Sočasno jemanje zdravil, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali z zmerno do hudo ledvično okvaro (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Ampril HL in Ampril HD se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

Posebne populacije

Nosečnost

Zdravljenja z zaviralci ACE, kot je ramipril, ali antagonisti receptorjev angiotenzina II (AIIRA) se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v

nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE / AIIRA nujno. Če je nosečnost potrjena, je treba zdravljenje z zaviralci ACE / AIIRA takoj prekiniti in če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

- Bolniki s posebnim tveganjem za hipotenzijo

Bolniki z močno aktiviranim reninsko-angiotenzinsko-aldosteronskim sistemom

Pri bolnikih z močno aktiviranim reninsko-angiotenzinskim-aldosteronskim sistemom obstaja tveganje za izrazit akuten padec krvnega tlaka in poslabšanja ledvičnega delovanja zaradi zaviranja delovanja

zaviralca ACE, zlasti če je bil zaviralec ACE ali sočasni predpisani diuretik uporabljen prvič ali prvič v večjem odmerku.

Statistično pomembno aktivacijo reninsko-angiotenzinsko-aldosteronskega sistema je treba

pričakovati in medicinski nadzor, ki vključuje merjenje krvnega tlaka, je potreben npr. pri bolniki s/z:

• hudo hipertenzijo,

• dekompenziranim kongestivnim srčnim popuščanjem,

• hemodinamično pomembno motnjo dotoka v levi prekat ali odtoka iz njega (npr. stenozo aortne ali mitralne zaklopke),

• enostransko stenozo ledvične arterije in drugo delujočo ledvico,

• pomanjkanjem soli ali možnostjo, da pride do pomanjkanje soli (tudi pri bolnikih, ki dobivajo diuretike),

• cirozo jeter in/ali ascitesom in

• pri bolnikih, ki med zahtevnimi operacijami dobivajo anestetike, ki povzročijo hipotenzijo.

  Praviloma je treba pred začetkom zdravljenja pri bolnikih odpraviti dehidracijo, hipovolemijo ali pomanjkanje soli (pri bolnikih s srčnim popuščanjem je treba ukrepe za odpravo teh motenj pazljivo pretehtati v primerjavi s tveganjem za volumsko preobremenitev).

  Operacije

  Če je mogoče, je treba zdravljenje z zaviralci ACE, kakršen je ramipril, prekiniti en dan pred operacijo.

  Bolniki s tveganjem za ishemijo srca ali možganov pri akutni hipotenziji

  Med uvajanjem zdravila je potreben poseben zdravniški nadzor.

• Primarni hiperaldosteronizem

  Kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida ni zdravilo izbire za primarni hiperaldosteronizem. Če je kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida uporabljena pri bolniku s primarnim

  hiperaldosteronizmom, je treba natančno kontrolirati koncentracijo kalija v plazmi.

• Starejši bolniki

  Glejte poglavje 4.2.

• Bolniki z boleznijo jeter

Pri bolnikih z jetrno boleznijo lahko elektrolitske motnje zaradi zdravljenja z diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, povzročijo hepatično encefalopatijo.

Nadziranje ledvičnega delovanja

Pred zdravljenjem in med njim je treba nadzirati ledvično delovanje in odmerek ustrezno prilagoditi, zlasti v prvih tednih zdravljenja. Bolniki z ledvično okvaro potrebujejo posebej natančno spremljanje (glejte poglavje 4.2). Obstaja tveganje za okvaro ledvičnega delovanja, zlasti pri bolnikih s

kongestivnim srčnim popuščanjem ali po presaditvi ledvice ali pri bolnikih z renovaskularno boleznijo, vključno s hemodinamično pomembno enostransko zožitvijo ledvične arterije.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično boleznijo lahko tiazidi sprožijo uremijo. Pri bolnikih z okvarjenim ledvičnim delovanjem se lahko pojavijo kumulativni učinki učinkovine. Če se pojavi napredujoča ledvična

okvara (ki se pokaže v povečani količini nebeljakovinskega dušika), je treba znova natančno pretehtati način zdravljenja. V poštev pride prenehanje zdravljenja z diuretikom (glejte poglavje 4.3).

Elektrolitsko neravnovesje

Občasno je treba kontrolirati elektrolite v serumu; tako kot pri vseh bolnikih, ki dobivajo diuretike. Tiazidi, vključno s hidroklorotiazidom, lahko povzročijo neravnovesje tekočine ali elektrolitov (hipokaliemijo, hiponatriemijo in hipokloremično alkalozo). Med jemanjem tiazidnih diuretikov se sicer lahko pojavi hipokaliemija, vendar lahko sočasno zdravljenje z ramiprilom zmanjša z diuretiki

izzvano hipokaliemijo. Tveganje za hipokaliemijo je največje pri bolnikih z jetrno cirozo, bolnikih, pri katerih se pojavi hitra diureza, bolnikih, ki ne uživajo dovolj elektrolitov, in pri bolnikih, ki sočasno dobivajo kortikosteroide ali ACTH (glejte poglavje 4.5). Prvo meritev plazemske koncentracije kalija je treba opraviti v prvem tednu zdravljenja. Če se izkaže, da je koncentracija kalija majhna, jo je treba korigirati. Pojavi se lahko dilucijska hiponatriemija. Zmanjšanje koncentracije natrija je lahko

uvodoma asimptomatsko, zato so nujne redne kontrole. Kontrole morajo biti pogostejše pri starejših bolnikih in pri bolnikih s cirozo.

Tiazidi povečajo izločanje magnezija v seču; posledica je lahko hipomagneziemija.

Spremljanje elektrolitov: Hiperkaliemija

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z zdraviloma Ampril HL in Ampril HD, so ugotovili hiperkaliemijo. Med

bolniki, pri katerih obstaja tveganje za razvoj hiperkaliemije, so bolniki z insuficienco ledvic, starejši bolniki (več kot 70 let), bolniki z neurejeno sladkorno boleznijo, bolniki ki uporabljajo kalijeve soli, diuretike, ki varčujejo s kalijem, in druga zdravila, povezana s povečevanjem raven kalija v plazmi, kot so heparin, trimetoprim ali kotrimoksazol, imenovan tudi trimetoprim/sulfametoksazol in zlasti antagonisti aldosterona ali antagonisti angiotenzinskih receptorjev ter bolniki s stanji, kot so dehidracija, akutno srčno popuščanje, presnovna acidoza. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste angiotenzinskih receptorjev uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic. Če presodite, da je sočasna uporaba naštetih zdravil potrebna, je priporočljivo redno spremljanje kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

Spremljanje elektrolitov: Hiponatriemija

Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH, Syndrome of Inappropriate

Antidiuretic Hormone) in poznejšo hiponatriemijo so opazili pri nekaterih bolnikih, ki se zdravijo z ramiprilom. Priporočljivo je redno spremljanje vrednosti natrija v serumu pri starejših in drugih bolnikih s tveganjem za hiponatriemijo.

Hepatična encefalopatija

Pri bolnikih z jetrno boleznijo lahko elektrolitske motnje zaradi zdravljenja z diuretiki, vključno s hidroklorotiazidom, povzročijo hepatično encefalopatijo. Pri hepatični encefalopatiji je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Hiperkalciemija

Hidroklorotiazid spodbuja reabsorpcijo kalcija v ledvicah in lahko povzroči hiperkalciemijo. Zmoti lahko preiskave delovanja obščitnic.

Preobčutljivost/angioedem

Med zdravljenjem z zaviralci ACE, vključno z ramiprilom, je bil opisan angioedem (glejte poglavje 4.8).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi

povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku ramiprila/ hidroklorotiazida. Zdravljenja z ramiprilom/ hidroklorotiazidom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) in

vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in vildagliptina potrebna previdnost.

Če se pojavi angioedem, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Ampril HL in Ampril HD. Nemudoma je treba uvesti nujno zdravljenje. Bolnika je treba opazovati vsaj 12 do 24 ur in ga odpustiti šele potem, ko simptomi popolnoma izginejo.

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno z zdravilom Ampril HL in Ampril HD, je bil opisan intestinalni angioedem (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so imeli bolečine v trebuhu (z navzeo ali bruhanjem ali brez njiju). Simptomi črevesnega angioedema so po ukinitvi zaviralca ACE minili.

Anafilaktične reakcije med desenzibilizacijo

Med zavrtjem ACE se povečata verjetnost in izrazitost anafilaktičnih in anafilaktoidnih reakcij na strupe žuželk in druge alergene. Pred desenzibilizacijo pride v poštev prehodno prenehanje jemanja zdravil Ampril HL in Ampril HD.

Nevtropenija, agranulocitoza

Redko so zabeležili nevtropenijo ali agranulocitozo, opisana je bila tudi depresija kostnega mozga. Priporočljivo je kontrolirati belo krvno sliko, saj lahko odkrijemo morebitno levkopenijo. Pogostejše kontrole so priporočljive na začetku zdravljenja, pa tudi pri bolnikih z okvarjenim ledvičnim

delovanjem ali s sočasno kolagensko boleznijo (npr. z eritematoznim lupusom ali sklerodermo) ter pri vseh bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki lahko spremenijo krvno sliko (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Odstop žilnice, akutna miopija in glavkom z zaprtim zakotjem

Sulfonamid ali zdravila z derivati sulfonamida lahko povzročijo preobčutljivostno reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim

zakotjem. Simptomi vključujejo akutno poslabšanje ostrine vida ali očesno bolečino in se praviloma pojavijo v obdobju nekaj ur do nekaj tednov po začetku jemanja zdravila. Pri nezdravljenem akutnem glavkomu z zaprtim zakotjem lahko pride do trajne izgube vida. Primarno zdravljenje zajema čimprejšnjo ukinitev uporabe zdravila. Če se očesni tlak ne uravna, je treba presoditi o takojšnjem

medikamentnem ali kirurškem zdravljenju. Dejavnik tveganja za razvoj akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem je lahko alergija na sulfonamid ali penicilin v anamnezi.

Etnične razlike

Zaviralci ACE angioedem pogosteje povzročijo pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras. Tako kot drugi zaviralci ACE lahko tudi ramipril manj učinkovito zniža krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih ras; morda zaradi večje prevalence hipertenzije z majhno koncentracijo renina pri bolnikih črne rase.

Športniki

Hidroklorotiazid lahko povzroči pozitiven rezultat analize na protidopinškem testu.

Presnovni in endokrini učinki

Zdravljenje s tiazidi lahko poslabša toleranco za glukozo. Pri sladkornih bolnikih je morda treba prilagoditi odmerke inzulina ali peroralnih antidiabetikov. Prikrita sladkorna bolezen lahko postane med zdravljenjem s tiazidi očitna.

Med zdravljenjem s tiazidnimi diuretiki je opisano povečanje koncentracije holesterola in trigliceridov.

Pri določenih bolnikih, ki jemljejo tiazide, se lahko pojavi hiperurikemija ali se razvije protin.

Kašelj

Med jemanjem zaviralcev ACE je opisan kašelj. Značilno je, da je ta kašelj neproduktiven, trdovraten in da po prekinitvi zdravljenja izgine. V diferencialni diagnostiki kašlja je treba upoštevati kašelj zaradi zaviralca ACE.

Drugo

Preobčutljivostne reakcije se lahko pojavijo tako pri bolnikih z anamnezo alergije ali bronhialne astme kot pri bolnikih brez takšne anamneze. Opisano je možno poslabšanje ali aktiviranje sistemskega eritematoznega lupusa.

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Nemelanomski kožni rak

Dve epidemiološki študiji, izvedeni na podlagi podatkov registra raka za Dansko, sta pokazali, da zaradi izpostavljenosti povečanemu kumulativnemu odmerku hidroklorotiazida obstaja povečano

tveganje za razvoj nemelanomskega kožnega raka (bazalnoceličnega karcinoma in ploščatoceličnega karcinoma). Učinki hidroklorotiazida, ki povzročajo občutljivost na svetlobo, bi lahko delovali kot potencialni mehanizem za nemelanomski kožni rak.

Bolniki, ki se zdravijo s hidroklorotiazidom, morajo biti obveščeni o tveganju za razvoj

nemelanomskega kožnega raka, in treba jim je svetovati, naj si redno pregledujejo kožo in naj takoj obvestijo zdravnika, če najdejo kakršne koli na novo nastale sumljive kožne spremembe. Možna

preventivna ukrepa za zmanjševanje tveganja za nastanek kožnega raka, ki naj se svetujeta bolnikom, sta zmanjšanje izpostavljenosti sončni svetlobi in UV-žarkom ter uporaba ustrezne zaščite v primeru izpostavljenosti. Sumljive kožne spremembe je treba čim prej pregledati, po možnosti naj se opravi tudi histološki pregled biopsij. Poleg tega bi bilo morda treba ponovno premisliti o uporabi

hidroklorotiazida pri bolnikih, ki so že preboleli nemelanomskega kožnega raka (glejte tudi poglavje 4.8).

Akutna toksičnost za dihala

Po uporabi hidroklorotiazida so poročali o zelo redkih hudih primerih akutne respiratorne toksičnosti, vključno s sindromom akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome). Pljučni

edem se običajno razvije v nekaj minutah do urah po zaužitju hidroklorotiazida. Simptomi ob nastopu bolezni vključujejo dispnejo, povišano telesno temperaturo, pljučno poslabšanje in hipotenzijo. Če obstaja sum na ARDS, je treba zdravili Ampril HL in Ampril HD ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Hidroklorotiazid se ne sme dajati bolnikom, pri katerih se je po zaužitju hidroklorotiazida že pojavil sindrom akutne dihalne stiske.

Zdravili Ampril HL in Ampril HD vsebujeta laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4. in 5.1).

Kontraindicirane kombinacije

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zunajtelesna zdravljenja, med katerimi pride kri v stik z negativno nabitimi površinami, npr. dializa ali hemofiltracija z določenimi visokopretočnimi membranami (npr. poliakrilonitrilnimi membranami) in afereza lipoproteina majhne gostote z dekstranovim sulfatom, zaradi večjega tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba uporabiti drugačno vrsto dializne membrane ali drugo skupino antihipertenzivov.

Opozorila za uporabo

Kalijeve soli, heparin, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, in druge učinkovine, ki povečujejo plazemsko koncentracijo kalija (vključno z antagonisti receptorjev angiotenzina II, trimetoprimom in njegovo fiksno kombinacijo s sulfametoksazolom, takrolimus, ciklosporin): Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z ramiprilom/hidroklorotiazidom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu. Pri sočasni uporabi ramiprila/hidroklorotiazida z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija ramiprila/hidroklorotiazida z zgoraj omenjenimi zdravili ni

priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati

kalij v serumu.

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), lahko obstaja povečano tveganje za hiperkaliemijo (glejte poglavje 4.4).

Antihipertenzivna zdravila (npr. diuretiki) in druge snovi, ki lahko znižajo krvni tlak (npr. nitrati,

triciklični antidepresivi, anestetiki, akutno pitje alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Pričakovati je treba večje tveganje za hipotenzijo (glejte poglavje 4.2 za diuretike).

Vazopresorski simpatikomimetiki in druge snovi (adrenalin), ki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek ramiprila: Priporočljivo je nadziranje krvnega tlaka. Poleg tega lahko hidroklorotiazid zmanjša učinek vazopresornih simpatikomimetikov.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatiki in druge snovi lahko spremenijo krvno sliko: Večja verjetnost hematoloških reakcij (glejte poglavje 4.4).

Litijeve soli: Zaviralci ACE lahko zmanjšajo izločanje litija, zato se lahko toksični učinki litija povečajo. Koncentracijo litija je treba kontrolirati. Sočasna jemanje tiazidnih diuretikov lahko poveča tveganje za toksične učinke litija in stopnjuje že tako večje tveganje za toksične učinke litija ob zaviralcih ACE. Kombinacija ramiprila in hidroklorotiazida z litijem zato ni priporočljiva.

Antidiabetična zdravila, vključno z inzulinom: Pojavi se lahko hipoglikemična reakcija. Hidroklorotiazid lahko oslabi učinek zdravil proti sladkorni bolezni, zato je v uvodnem obdobju sočasnega jemanja priporočljivo posebno natančno kontrolirati glukozo v krvi.

Nesteroidna protivnetna zdravila in acetilsalicilna kislina: Pričakovati je mogoče zmanjšanje antihipertenzivnega učinka zdravil Ampril HL in Ampril HD. Poleg tega lahko sočasno zdravljenje z zaviralci ACE in nesteroidnimi protivnetnimi zdravili poveča tveganje za poslabšanje ledvičnega delovanja in povečanje koncentracija kalija v krvi.

Peroralni antikoagulanti: Antikoagulantni učinek se lahko zaradi sočasnega jemanja hidroklorotiazida zmanjša.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velika količina likviricije, odvajala (v primeru dolgotrajne uporabe) ter druga zdravila, ki delujejo kaliuretično ali zmanjšujejo plazemsko koncentracijo kalija v plazmi: Večje tveganje za hipokaliemijo.

Pripravki digitalisa, učinkovine, ki podaljšujejo interval QT, in antiaritmiki: Proaritmični toksični učinki se lahko v primeru elektrolitskih motenj (npr. hipokaliemije, hipomagneziemije) povečajo ali se zmanjša njihov antiaritmični učinek.

Metildopa: Možna je hemoliza.

Holestiramin in drugi enteralno uporabljeni ionski izmenjevalci: Manjša absorpcija hidroklorotiazida. Sulfonamidne diuretike je treba vzeti vsaj eno uro pred temi zdravili ali od štiri do šest ur po teh zdravilih.

Mišični relaksanti kurarinske vrste: Možno povečanje in podaljšanje relaksantnega učinka na mišice.

Kalcijeve soli in zdravila, ki povečujejo plazemsko koncentracijo kalcija: Pri sočasnem jemanju

hidroklorotiazida je treba pričakovati povečanje serumske koncentracija kalcija, zato je treba natančno kontrolirati kalcij v serumu.

Karbamazepin: Tveganje za hiponatriemijo zaradi aditivnega učinka hidroklorotiazida.

Kontrastna sredstva, ki vsebujejo jod: Pri dehidraciji zaradi diuretikov (vključno s hidroklorotiazidom) obstaja večje tveganje za akutne ledvične okvare, zlasti med jemanjem večje količine kontrastnih sredstev, ki vsebujejo jod.

Penicilin: Hidroklorotiazid se izloča v distalnem tubulu in zmanjša izločanje penicilina.

Kinin: Hidroklorotiazid zmanjša izločanje kinina.

Ciklosporin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s ciklosporinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE s heparinom se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ali vildagliptin: Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zaviralce mTOR ali vildagliptin, lahko obstaja povečano tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci neprilizina (NEP): Poročali so povečanem tveganju za angioedem pri sočasni uporabi zaviralcev ACE in zaviralcev NEP, kot je racekadotril (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Uporaba zdravil Ampril HL in Ampril HD v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4), v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti pa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti jemale zaviralce ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE nujno. Če je nosečnost potrjena, je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcem ACE / antagonistom receptorjev angiotenzina II (AIIRA)v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri odraslih (zmanjšano ledvično delovanje, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri

novorojenčkih (ledvična odpoved, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3). Pri izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic. Otroke, katerih matere so prejemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati, saj lahko pride do hipotenzije, oligurije in hipekaliemije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Izkušnje z jemanjem hidroklorotiazida med nosečnostjo, zlasti v prvem trimesečju, so omejene. Na živalih je bilo opravljenih premalo raziskav.

Hidroklorotiazid prehaja skozi posteljico. Pri daljšem izpostavljanju zdravilu v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči hidroklorotiazid feto-placentalno ishemijo in poveča tveganje za zastoj rasti. Poleg tega so poročali o redkih primerih, hipoglikemije in trombocitopenije pri

novorojenčkih, ki so bili zdravilu izpostavljeni blizu roka poroda. Hidroklorotiazid lahko zmanjša plazemski volumen in pretok krvni skozi posteljico.

Hidroklorotiazida ne smemo uporabljati za zdravljenje esencialne hipertenzije pri nosečnicah, razen v redkih primerih, kadar ni možno drugo zdravljenje.

Dojenje

Ampril HL in Ampril HD sta kontraindicirana med dojenjem.

V mleku doječe matere se izloči toliko ramiprila in hidroklorotiazida, da so med jemanjem

terapevtskih odmerkov verjetni učinki na dojenčka. O uporabi ramiprila v obdobju dojenja ni dovolj podatkov. Uporabiti je treba druga zdravila, ki so za nosečnice varna. To še posebej velja pri dojenju novorojenčkov ali nedonošenčkov. Hidroklorotiazid se pri človeku izloča v materinem mleku.

Uporaba tiazidov pri doječih materah med obdobjem dojenja je bila povezana z zmanjšanjem ali celo ustavitvijo izločanja mleka. Pojavijo se lahko preobčutljivost na učinkovine, izpeljane iz sulfonamidov, hipokaliemija in jedrni ikterus. Ker imata lahko obe učinkovini resne neželene učinke na dojene otroke, se je treba odločiti, ali naj ženska prekine dojenje ali zdravljenje; pri tem je treba upoštevati pomen tega zdravljenja za mater.

Ramipril in hidroklorotiazid tablete imajo blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Nekateri neželeni učinki (npr. nekateri simptomi znižanega krvnega tlaka, zlasti omotica) lahko oslabijo zmožnost koncentracije in reagiranja in so torej nevarni v okoliščinah, v katerih so te

zmožnosti posebej pomembne (npr. pri upravljanju vozil ali strojev).

To se lahko zgodi zlasti na začetku zdravljenja ali po prehodu z drugih zdravil. Več ur po prvem odmerku ali poznejših povečanjih odmerka ni priporočljivo, da bolnik vozi ali upravlja stroje.

Med jemanjem kombinacije ramiprila in hidroklorotiazida se pojavljajo neželeni učinki, povezani s hipotenzijo in/ali pomanjkanjem tekočine zaradi večje diureze.

Učinkovina ramipril lahko povzroči trdovraten suh kašelj, učinkovina hidroklorotiazid pa poslabšanje presnove glukoze, lipidov in sečne kisline. Učinkovini imata nasproten si učinek na kalij v plazmi.

Med resnimi neželenimi učinki so angioedem ali anafilaktična reakcija, ledvična okvara ali jetrna okvara, pankreatitis, hude kožne reakcije in nevtropenija ali agranulocitoza.

Neželeni učinki, ki se lahko pojavljajo med zdravljenjem z zdraviloma Ampril HL in Ampril HD, so po pogostnosti razvrščeni v naslednje skupine:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

1^-Nemelanomski kožni rak: Na podlagi obstoječih podatkov epidemioloških študij so ugotovili, da obstaja razmerje med kumulativnim odmerkom hidroklorotiazida in nemelanomskim kožnim rakom (glejte tudi poglavji 4.4 in 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Simptomi prevelikega odmerjanja zaviralcev ACE so lahko čezmerna periferna vazodilatacija (z

izrazito hipotenzijo, šokom), bradikardija, elektrolitske motnje, ledvična odpoved, motnje srčnega ritma, okvare zavesti, vključno s komo, cerebralne konvulzije, pareze in paralitični ileus.

Pri predisponiranih bolnikih (npr. pri bolnikih s hiperplazijo prostate) lahko preveliko odmerjanje hidroklorotiazida izzove akuten zastoj urina.

Zdravljenje

Bolnika je treba natančno nadzirati; zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno. Med

priporočljivimi ukrepi so primarna detoksifikacija (izpiranje želodca, uporaba adsorbensov) in ukrepi za obnovitev hemodinamske stabilnosti, vključno z uporabo adrenergičnih agonistov alfa 1 ali angiotenzina II (angiotenzinamid). Ramiprilat, aktivni presnovek ramiprila, se s hemodializo slabo odstrani iz splošnega obtoka.