Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - MAVENCLAD 10 mg
Zdravilo MAVENCLAD je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zelo aktivno recidivno multiplo sklerozo (MS), kot je opredeljena s kliničnimi ali slikovnimi značilnostmi (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje lahko uvede in nadzira le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem MS.
Odmerjanje
Priporočeni skupni odmerek je 3,5 mg/kg telesne mase v 2 letih, ki se da kot 1 ciklus zdravljenja z 1,75 mg/kg na leto. Vsak ciklus zdravljenja je sestavljen iz 2 tednov zdravljenja, enega na začetku prvega meseca in enega na začetku drugega meseca posameznega leta zdravljenja. Če je z medicinskega vidika potrebno (npr. da se omogoči izboljšanje števila limfocitov), se lahko cikel zdravljenja v 2. letu preloži za do 6 mesecev. Vsak teden zdravljenja je sestavljen iz 4 ali 5 dni, ko bolnik prejme 10 mg ali 20 mg (eno ali dve tableti) kot enkratni dnevni odmerek, odvisno od telesne mase. Za podrobnosti glejte spodnji preglednici 1 in 2.
Po zaključku 2 ciklusov zdravljenja nadaljnje zdravljenje s kladribinom v 3. in 4. letu ni potrebno (glejte poglavje 5.1). Ponovne uvedbe zdravljenja po 4. letu niso preučili.
Kriteriji za uvedbo in nadaljevanje terapije
Število limfocitov mora biti
- normalno pred uvedbo zdravljenja v 1. letu,
-
najmanj 800 celic/mm³ pred uvedbo zdravljenja v 2. letu.
Če je potrebno, se lahko cikel zdravljenja v 2. letu preloži za do 6 mesecev, da se omogoči izboljšanje števila limfocitov. Če je za izboljšanje potrebnih več kot 6 mesecev, bolnik ne sme več prejemati tablet kladribina.
Porazdelitev odmerka
Porazdelitev skupnega odmerka v 2 letih zdravljenja je razvidna iz preglednice 1. Za nekatere razpone telesne mase se lahko število tablet od enega do drugega tedna zdravljenja spreminja. Uporabe peroralnega kladribina pri bolnikih s telesno maso pod 40 kg niso raziskali.
Preglednica 1 Odmerek kladribina na teden zdravljenja glede na telesno maso bolnika v vsakem letu zdravljenja
Razpon telesne mase Odmerek v mg (število tablet) na teden zdravljenja kg 1. teden zdravljenja 2. teden zdravljenja 40 do < 50 40 mg (4 tablete) 40 mg (4 tablete) 50 do < 60 50 mg (5 tablet) 50 mg (5 tablet) 60 do < 70 60 mg (6 tablet) 60 mg (6 tablet) 70 do < 80 70 mg (7 tablet) 70 mg (7 tablet) 80 do < 90 80 mg (8 tablet) 70 mg (7 tablet) 90 do < 100 90 mg (9 tablet) 80 mg (8 tablet) 100 do < 110 100 mg (10 tablet) 90 mg (9 tablet) 110 in več 100 mg (10 tablet) 100 mg (10 tablet) Preglednica 2 prikazuje porazdelitev skupnega števila tablet na teden zdravljenja po posameznih dnevih. Priporoča se, da se dnevni odmerki kladribina v vsakem tednu zdravljenja jemljejo v 24-urnih časovnih presledkih, vsak dan ob približno enakem času. Če sestavljata dnevni odmerek dve tableti, se obe tableti vzameta skupaj, kot en odmerek.
Preglednica 2 Število tablet na dan v tednu
Skupno število tablet na teden 1. dan 2. dan 3. dan 4. dan 5. dan 4 1 1 1 1 0 5 1 1 1 1 1 6 2 1 1 1 1 7 2 2 1 1 1 8 2 2 2 1 1 9 2 2 2 2 1 10 2 2 2 2 2 Izpuščeni odmerek je treba nadoknaditi takoj, ko se bolnik tega spomni, istega dne v skladu z režimom zdravljenja.
Naslednjega dne se izpuščenega odmerka ne sme vzeti skupaj z naslednjim načrtovanim odmerkom. V primeru izpuščenega odmerka naj bolnik vzame izpuščeni odmerek naslednjega dne in podaljša število dni v tednu zdravljenja. To pravilo velja tudi, če izpustimo dva zaporedna odmerka, število dni v tednu zdravljenja se v tem primeru podaljša za dva dni.
Sočasna uporaba drugih peroralnih zdravil
Priporočljivo je, da v tistih nekaj dneh, ko bolnik dobi kladribin, med jemanjem katerega koli drugega peroralnega zdravila in zdravila MAVENCLAD pretečejo vsaj 3 ure (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Ledvična okvara
Namenskih študij pri bolnikih z ledvično okvaro niso izvedli.
Smatra se, da pri bolnikih z blago ledvično okvaro (očistek kreatinina 60 do 89 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Varnost in učinkovitost pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro nista bili dokazani. Zato je kladribin kontraindiciran pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.3).
Jetrna okvara
Študij pri bolnikih z jetrno okvaro niso izvedli.
Odmerka pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni treba prilagajati, saj velja, da je pomembnost delovanja jeter za izločanje kladribina zanemarljiva (glejte poglavje 5.2). Zaradi pomanjkanja podatkov uporaba kladribina pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro (ocena po Child-Pughu > 6) ni priporočljiva.
Starejši bolniki
Pri uporabi kladribina pri starejših bolnikih se priporoča previdnost, pri čemer je treba upoštevati možno večjo pogostnost zmanjšanega delovanja jeter ali ledvic, sočasne bolezni in druge oblike zdravljenja.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila MAVENCLAD pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo MAVENCLAD je za peroralno uporabo. Tablete je treba jemati z vodo in zaužiti cele, brez
žvečenja. Tablete se lahko jemlje neodvisno od vnosa hrane.
Ker tablete niso obložene, jih je treba pogoltniti takoj, ko se odstranijo iz pretisnega omota, da ne ostanejo izpostavljene na površinah in da se z njimi ne rokuje dlje časa, kot je to potrebno za odmerjanje. Površino, na kateri je ležala tableta, ali katere se je dotaknila zlomljena ali zdrobljena tableta ob odstranitvi iz pretisnega omota, skrbno očistite.
Bolnikove roke morajo biti suhe, ko rokuje s tabletami, nato pa jih mora temeljito oprati.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV).
Aktivna kronična okužba (tuberkuloza ali hepatitis).
Uvedba zdravljenja s kladribinom pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, vključno z bolniki,
ki trenutno prejemajo imunosupresivno ali mielosupresivno zdravljenje (glejte poglavje 4.5). Aktivna malignost.
Zmerna ali huda okvara delovanja ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Hematološki nadzor
Mehanizem delovanja kladribina je tesno povezan z zmanjšanjem števila limfocitov. Učinek na število limfocitov je odvisen od odmerka. V kliničnih študijah so opazili tudi zmanjšanje števila nevtrofilcev, eritrocitov, hematokrita, hemoglobina ali trombocitov glede na izhodiščne vrednosti, čeprav ostanejo ti parametri običajno v normalnih mejah.
Aditivne hematološke neželene učinke lahko pričakujemo, če se kladribin daje pred drugimi snovmi, ki vplivajo na hematološki profil, ali skupaj z njimi (glejte poglavje 4.5).
Določiti je treba število limfocitov
-
pred uvedbo zdravljenja v 1. letu,
-
pred uvedbo zdravljenja v 2. letu,
-
2 in 6 mesecev po začetku zdravljenja v vsakem letu zdravljenja. Če je število limfocitov pod
500 celic/mm³, je treba število limfocitov aktivno spremljati, dokler vrednost znova ne zraste.
Za odločitve o zdravljenju na podlagi bolnikovega števila limfocitov glejte poglavje 4.2 in spodnje podpoglavje 'Okužbe'.
Okužbe
Kladribin lahko zmanjša imunsko obrambo telesa in zviša možnost okužb. Pri zdravljenju z zdravilom MAVENCLAD so opazili resne, hude in oportunistične okužbe – vključno z dogodki s smrtnim izidom. Pred uvedbo kladribina je treba izključiti okužbo s HIV, aktivno tuberkulozo in aktivni hepatitis (glejte poglavje 4.3).
Aktivirajo se lahko latentne okužbe, vključno s tuberkulozo ali hepatitisom. Zato je treba pred uvedbo zdravljenja v 1. in 2. letu opraviti preiskave za latentne okužbe, še posebno tuberkulozo ter hepatitis B in C. Uvedbo zdravila MAVENCLAD je treba preložiti, dokler niso bile okužbe ustrezno zdravljene.
Pri bolnikih z akutno okužbo je treba razmisliti o preložitvi uvedbe kladribina, dokler okužba ni popolnoma pod nadzorom.
Posebna pozornost se priporoča pri bolnikih, ki v anamnezi nimajo izpostavljenosti virusu varicella zoster. Pred uvedbo zdravljenja s kladribinom se za bolnike, negativne na protitelesa, priporoča cepljenje. Uvedbo zdravljenja z zdravilom MAVENCLAD je treba odložiti za 4 do 6 tednov, da nastopi polni učinek cepljenja.
Pri bolnikih na kladribinu se je incidenca herpesa zostra povečala. Če število limfocitov pade pod 200 celic/mm³, je treba v času limfopenije 4. stopnje razmisliti o profilaksi proti herpesu v skladu z lokalno standardno prakso (glejte poglavje 4.8).
Bolnike s številom limfocitov pod 500 celic/mm³ je treba aktivno nadzirati glede znakov in simptomov, ki nakazujejo okužbe, še posebno s herpesom zosterjem. Če se pojavijo takšni znaki in simptomi, je treba uvesti zdravljenje okužbe glede na klinično indikacijo. Razmisliti je treba o prekinitvi ali preložitvi zdravljenja z zdravilom MAVENCLAD, dokler se okužba ustrezno ne pozdravi.
Pri parenteralnem dajanju kladribina bolnikom, ki so prejemali različne režime zdravljenja za dlakastocelično levkemijo, so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML).
Čeprav za tablete kladribina niso poročali o nobenem primeru PML, je treba pred uvedbo zdravljenja s tabletami kladribina opraviti izhodiščno slikanje z magnetno resonanco (MR) (običajno v 3 mesecih).
Malignosti
V kliničnih študijah so o malignostih pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali kladribin, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo MAVENCLAD je kontraindicirano pri bolnikih z MS z aktivnimi malignostmi (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih s predhodno malignostjo je treba pred uvedbo zdravljenja opraviti individualno oceno med koristmi in tveganji. Bolnikom, ki prejemajo kladribin, je treba svetovati, da upoštevajo standardne smernice glede presejalnih pregledov za raka.
Delovanje jeter
Pri bolnikih, ki prejemajo MAVENCLAD, so občasno poročali o poškodbah jeter, vključno z resnimi
primeri.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom MAVENCLAD je treba opraviti celovito anamnezo bolnika glede predhodnih epizod poškodb jeter zaradi drugih zdravil ali glede obstoječe bolezni jeter. Bolniki naj pred začetkom zdravljenja v 1. in 2. letu opravijo preiskave za določanje vrednosti aminotransferaze, alkalne fosfataze in celokupnega bilirubina v serumu. Med zdravljenjem je treba spremljati jetrne encime in bilirubin na podlagi kliničnih znakov in simptomov.
Če se pri bolniku pojavijo klinični znaki nepojasnjenega povišanja vrednosti jetrnih encimov ali simptomi, ki kažejo na motnje v delovanju jeter (npr. nepojasnjena slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu, utrujenost, anoreksija ali zlatenica in/ali temen urin), je treba takoj izmeriti vrednosti transaminaz v serumu in celokupnega bilirubina. Zdravljenje z zdravilom MAVENCLAD je treba prekiniti ali ukiniti, kot je primerno.
Kontracepcija
Pred uvedbo zdravljenja, tako v 1. letu kakor tudi v 2. letu, je treba ženskam v rodni dobi in moškim, ki bi morda lahko spočeli otroka, svetovati glede možnosti za resno tveganje za plod in potrebe po učinkoviti kontracepciji (glejte poglavje 4.6).
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s kladribinom in še vsaj 6 mesecev po zadnjem
odmerku preprečiti nosečnost z uporabo učinkovite kontracepcije (glejte poglavje 4.5).
Moški bolniki se morajo med zdravljenjem s kladribinom in še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku
ustrezno zaščititi, da preprečijo zanositev pri svoji partnerici.
Transfuzija krvi
Pri bolnikih, ki potrebujejo transfuzijo krvi, se pred dajanjem transfuzije priporoča obsevanje celičnih sestavin krvi, da se preprečijo s transfuzijo povezane bolezni presadka proti gostitelju (graft-versus-host disease). Priporočljivo se je posvetovati s hematologom.
Prehod na zdravljenje ali z zdravljenja s kladribinom
Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z imunomodulatornimi ali imunosupresivnimi zdravili, je treba pred uvedbo zdravljenja upoštevati način delovanja in trajanje učinka drugega zdravila. Če se takšna zdravila uporablja po zdravljenju, je treba upoštevati tudi morebiten aditivni učinek na imunski sistem (glejte poglavje 4.5).
Pri prehodu z drugega zdravila za MS je treba opraviti izhodiščno slikanje z MR (glejte zgornje podpoglavje 'Okužbe').
Jetrna okvara
Uporaba kladribina pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro (ocena po Child-Pughu > 6) ni
priporočljiva (glejte poglavje 4.2). Sorbitol
Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki jo vnesemo s hrano.
Količina sorbitola v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biološko uporabnost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki se jemljejo sočasno.
To zdravilo vsebuje hidroksipropilbetadeks, ki lahko tvori komplekse z drugimi zdravili (zlasti s slabo topnimi zdravili), kar lahko povzroči zvišanje biološke uporabnosti takšnega zdravila. Zato je priporočljivo, da med jemanjem katerega koli drugega peroralnega zdravila in zdravila MAVENCLAD pretečejo vsaj 3 ure, v tistih nekaj dneh, ko se jemlje kladribin.
Imunosupresivna zdravila
Uvedba zdravljenja s kladribinom je kontraindicirana pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, vključno z bolniki, ki trenutno prejemajo imunosupresivno ali mielosupresivno terapijo, npr. z metotreksatom, ciklofosfamidom, ciklosporinom ali azatioprinom, ali ki kronično uporabljajo kortikosteroide, zaradi tveganja za aditivne učinke na imunski sistem (glejte poglavje 4.3).
Med zdravljenjem s kladribinom je možna akutna kratkoročna terapija s sistemskimi kortikosteroidi. Druga zdravila, ki spreminjajo potek bolezni
Uporaba kladribina v kombinaciji z interferonom beta privede do povečanega tveganja za limfopenijo. Varnost in učinkovitost kladribina v kombinaciji z drugimi oblikami zdravljenja, ki spreminjajo potek MS, nista bili dokazani. Sočasno zdravljenje ni priporočljivo.
Hematotoksična zdravila
Zaradi zmanjšanja števila limfocitov, ki ga povzroči kladribin, se lahko pri uporabi kladribina pred ali skupaj z drugimi zdravili, ki vplivajo na hematološki profil (npr. karbamazepin), pričakujejo aditivni hematološki neželeni učinki. V teh primerih se priporoča skrbno nadziranje hematoloških parametrov.
Živa ali živa oslabljena cepiva
Zdravljenja se ne sme uvesti v roku 4 do 6 tednov po cepljenju z živimi ali oslabljenimi živimi cepivi zaradi tveganja okužbe z aktivnim cepivom. Cepljenju z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi se moramo med in po zdravljenju s kladribinom izogibati, dokler bolnikovo število belih krvnih celic ni znotraj normalnih meja.
Močni zaviralci prenašalcev ENT1, CNT3 in BCRP
Kaže, da je glede na na stopnjo absorpcije kladribina edino verjetna in klinično pomembna pot interakcij protein odpornosti pri raku dojke (BCRP ali ABCG2). Zaviranje BCRP v prebavilih lahko zviša peroralno biološko uporabnost in sistemsko izpostavljenost kladribinu. Med znane zaviralce BCRP, ki lahko spremenijo farmakokinetiko substratov BCRP za 20 % in vivo, sodi eltrombopag.
Študije in vitro kažejo, da je kladribin substrat ravnotežnih nukleozidnih prenašalcev (ENT1; ENT - Equilibrative Nucleoside Transporters) in koncentracijskih nukleozidnih (CNT3; CNT - Concentrative Nucleoside Transporters). Glede na to lahko močni zaviralci prenašalcev ENT1 in CNT3, kot so dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ali rezerpin, teoretično spremenijo biološko uporabnost, intracelularno distribucijo in ledvično izločanje kladribina. Vendar je dejanske učinke v smislu možnih sprememb izpostavljenosti kladribinu težko napovedati.
Čeprav klinična pomembnost takšnih interakcij ni znana, je priporočljivo, da v času trajanja 4- do
5-dnevnega zdravljenja s kladribinom močnih zaviralcev ENT1, CNT3 ali BCRP ne dajete sočasno. Če to ni možno, je treba razmisliti o izbiri drugega sočasnega zdravila, ki ne zavira prenašalcev ENT1, CNT3 ali BCRP, ali jih zavira le minimalno. Če to ni možno, se priporoča zmanjšanje odmerka na najmanjši potrebni odmerek zdravila, ki vsebuje te spojine, časovni razmik med dajanjem enega in drugega zdravila in skrbno nadziranje bolnika.
Močni induktorji prenašalcev BCRP in P-gp
Učinkov močnih induktorjev izločevalnih prenašalcev BCRP in P-glikoproteina (P-gp) na biološko uporabnost in razporeditev kladribina niso uradno raziskovali. Pri sočasnem dajanju močnih induktorjev BCRP (npr. kortikosteroidov) ali P-gp (npr. rifampicina, šentjanževke) je treba pomisiti na možno zmanjšano izpostavljenost kladribinu.
Hormonski kontraceptivi
Sočasna uporaba kladribina s peroralnimi hormonskimi kontraceptivi (etinilestradiol in levonorgestrel) ni pokazala klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij s kladribinom. Zato ni pričakovati, da bi sočasna uporaba kladribina zmanjšala učinkovitost hormonskih kontraceptivov (glejte poglavje 4.6).
Kontracepcija pri moških in ženskah
Pred uvedbo zdravljenja, tako v 1. letu kakor tudi v 2. letu, je treba ženskam v rodni dobi in moškim, ki bi morda lahko spočeli otroka, svetovati glede možnosti za resno tveganje za plod in potrebe po učinkoviti kontracepciji.
Pri ženskah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravila MAVENCLAD v 1. in 2. letu izključiti nosečnost ter jo med zdravljenjem s kladribinom in še vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku preprečiti z uporabo učinkovite kontracepcije. Ženske, ki med zdravljenjem z zdravilom MAVENCLAD zanosijo, morajo prekiniti zdravljenje.
Ker kladribin ovira sintezo DNA, se lahko pričakujejo neželeni učinki na gametogenezo pri ljudeh
(glejte poglavje 5.3). Zato se morajo moški bolniki med zdravljenjem s kladribinom in še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku ustrezno zaščititi, da preprečijo zanositev pri svoji partnerici.
Nosečnost
Na podlagi izkušenj pri ljudeh z drugimi učinkovinami, ki zavirajo sintezo DNA, lahko kladribin povzroči kongenitalne malformacije, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo MAVENCLAD je kontraindicirano pri nosečnicah (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Omejeni podatki iz poročil o primerih so pokazali, da se kladribin izloča v materino mleko. Količina še ni dobro določena. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov pri dojenih otrocih je dojenje med zdravljenjem z zdravilom MAVENCLAD in še 1 teden po zadnjem odmerku kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Pri miših niso opazili učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja potomstva. Vendar pa so pri
miših in opicah opazili učinke na moda (glejte poglavje 5.3).
Ker kladribin ovira sintezo DNA, se lahko pričakujejo neželeni učinki na gametogenezo pri ljudeh. Zato se morajo moški bolniki med zdravljenjem s kladribinom in še vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku ustrezno zaščititi, da preprečijo zanositev pri svoji partnerici (glejte zgoraj).
Zdravilo MAVENCLAD nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša klinično pomembna neželena učinka sta limfopenija (25,6 %) in herpes zoster (3,0 %). Incidenca herpesa zostra je bila višja v obdobju limfopenije 3. ali 4. stopnje (< 500 do 200 celic/mm³ ali < 200 celic/mm³), v primerjavi z obdobjem, ko bolniki niso imeli limfopenije 3. ali 4. stopnje (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, ki so opisani v spodnjem seznamu, so pridobljeni iz združenih podatkov iz kliničnih študij MS, pri katerih so kladribin uporabljali peroralno kot samostojno zdravljenje v skupnem odmerku 3,5 mg/kg. Podatkovna baza o varnosti iz teh študij zajema 923 bolnikov. Neželeni učinki, zaznani med opazovanjem v obdobju trženja zdravila, so označeni z zvezdico [*].
V nadaljevanju se uporabljajo naslednje navedbe pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Infekcijske in parazitske bolezni
Pogosti: oralni herpes, dermatomalni herpes zoster Zelo redki: tuberkuloza (glejte poglavje 4.4)
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo pogosti: limfopenija
Pogosti: zmanjšanje števila nevtrofilcev
Bolezni imunskega sistema
Pogosti: preobčutljivost*, vključno s pruritusom, urtikarijo, izpuščajem in redkimi primeri
angio-edema
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Občasni: poškodba jeter*
Bolezni kože in podkožja
Pogosti: izpuščaj, alopecija Opis izbranih neželenih učinkov
Limfopenija
V kliničnih študijah je pri 20 % do 25 % bolnikov, ki so se 2 leti zdravili s skupnim odmerkom kladribina 3,5 mg/kg kot samostojnim zdravilom, prišlo do prehodne limfopenije 3. ali 4. stopnje. Limfopenijo 4. stopnje so opazili pri manj kot 1 % bolnikov. Največji delež bolnikov z limfopenijo 3. ali 4. stopnje so opazili 2 meseca po prvem odmerku kladribina v vsakem letu (4,0 % in 11,3 % bolnikov z limfopenijo 3. stopnje v 1. in 2. letu, 0 % in 0,4 % bolnikov z limfopenijo 4. stopnje v 1. in
2. letu). Pričakovati je, da v roku 9 mesecev večina bolnikov okreva bodisi na normalno število limfocitov ali na limfopenijo 1. stopnje.
Za zmanjšanje tveganja za hudo limfopenijo je treba pred in med zdravljenjem s kladribinom in po njem določiti število limfocitov (glejte poglavje 4.4) ter upoštevati stroge kriterije za uvedbo in nadaljevanje zdravljenja s kladribinom (glejte poglavje 4.2).
Malignosti
V kliničnih študijah in pri dolgotrajnem spremljanju bolnikov, ki so kladribin prejemali peroralno v skupnem odmerku 3,5 mg/kg, so o malignostih pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali kladribin (10 dogodkov na 3.414 bolnikov-let [0,29 dogodka na 100 bolnikov-let]), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (3 dogodki na 2.022 bolnikov-let [0,15 dogodka na 100 bolnikov-let]) (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost
V kliničnih študijah z bolniki, ki so kladribin prejemali peroralno v skupnem odmerku 3,5 mg/kg, so o preobčutljivostnih dogodkih pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali kladribin (11,8 %), kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (8,4 %). O resnih preobčutljivostnih dogodkih so poročali pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali kladribin, in pri nobenem bolniku, ki je prejemal placebo. Preobčutljivostni dogodki so povzročili prekinitev zdravljenja pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali kladribin, in pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Poškodbe jeter
Med izkušnjami v obdobju trženja so občasno poročali o poškodbah jeter, vključno z resnimi primeri in primeri, ki so vodili v ukinitev zdravljenja, in so bili v časovni povezavi z zdravilom MAVENCLAD.
Prehodna zvišanja vrednosti transaminaz v serumu so bila običajno večja od 5-kratnika zgornje normalne meje. Opazili so posamezne primere prehodnih zvišanj vrednosti transaminaz v serumu do 40-kratnika vrednosti zgornje normalne meje in/ali simptomatskega hepatitisa s prehodnim zvišanjem vrednosti bilirubina in zlatenico.
Čas do nastopa je bil različen, večina primerov se je pojavila v 8 tednih po prvem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem peroralnega kladribina so omejene. Za limfopenijo se ve, da je odvisna od odmerka (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni prevelikemu odmerku kladribina, se priporoča še posebej skrbno spremljanje hematoloških parametrov.
Ni znanega specifičnega antidota za preveliko odmerjanje kladribina. Zdravljenje je sestavljeno iz skrbnega opazovanja in uvedbe ustreznih podpornih ukrepov. Morda bo treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom MAVENCLAD. Zaradi hitre in ekstenzivne intracelularne porazdelitve in porazdelitve v tkivih je malo verjetno, da bi hemodializa kladribin odstranila v pomembni meri.
Farmakološke lastnosti - MAVENCLAD 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA40
Mehanizem delovanja
Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Substitucija s klorom v purinskem obroču zaščiti kladribin pred razgradnjo z adenozin deaminazo, in poveča intracelularni čas zadrževanja predzdravila kladribina. Naknadna fosforilacija kladribina v njegovo aktivno trifosfatno obliko
2-klorodeoksiadenozin trifosfat (Cd-ATP) je posebej učinkovito dosežena v limfocitih, zaradi njihovih osnovno visokih ravni deoksicitidin kinaze (dCK) in relativno nizkih ravni 5'-nukleotidaze (5'-NTaza). Visoko razmerje med dCK in 5'-NTazo podpira kopičenje Cd-ATP, kar naredi limfocite še posebej dovzetne za smrt celic. Kot rezultat nižjega razmerja med dCK in 5'-NTazo so druge celice, ki izvirajo iz kostnega mozga, manj prizadete kot limfociti. Encim dCK omejuje hitrost pretvorbe predzdravila kladribina v njegovo aktivno trifosfatno obliko, kar povzroči selektivno zmanjševanje delečih in nedelečih se celic T in B.
Primarni mehanizem delovanja Cd-ATP, ki inducira apoptozo, ima posreden in neposreden vpliv na sintezo DNA in delovanje mitohondrijev. V delečih se celicah Cd-ATP moti sintezo DNA z zaviranjem ribonukleotidne reduktaze in tekmuje z deoksiadenozin trifosfatom za vgrajevanje v DNA s polimerazami DNA. V mirujočih celicah kladribin povzroči prekinitev enojne verige DNA, hitro porabo nikotinamid adenin dinukleotida, zniževanje ravni ATP in smrt celic. Obstajajo dokazi, da kladribin s sproščanjem citokroma c in indukcijskega faktorja apoptoze v citosol nedelečih se celic lahko povzroči tudi neposredno od kaspaze odvisno in neodvisno apoptozo.
Patologija MS vključuje kompleksno verigo dogodkov, v katerih igrajo ključno vlogo različni tipi imunskih celic, vključno z avtoreaktivnimi celicami T in B. Mehanizem, s katerim kladribin doseže svoje terapevtske učinke pri MS, ni v celoti pojasnjen, vendar pa domnevajo, da njegov prevladujoč učinek na limfocite B in T prekine kaskado imunskih dogodkov, ključnih za MS.
Odstopanja ekspresijskih ravni dCK in 5'-NTaz med podtipi imunskih celic lahko pojasnijo razlike v občutljivosti imunskih celic na kladribin. Zaradi teh ekspresijskih ravni so celice naravnega imunskega sistema prizadete manj kot celice prilagojenega imunskega sistema.
Farmakodinamični učinki
Pokazalo se je, da ima kladribin dolgotrajni protivnetni učinek s preferenčnim ciljnim delovanjem na limfocite in avtoimunske procese, ki sodelujejo v patofiziologiji MS.
V študijah so največji delež bolnikov z limfopenijo 3. ali 4. stopnje (< 500 do 200 celic/mm³ ali
< 200 celic/mm³) opazili 2 meseca po prvem odmerku kladribina v vsakem letu, kar kaže na časovno
vrzel med plazemskimi koncentracijami kladribina in največjim hematološkim učinkom.
V kliničnih študijah kažejo podatki ob uporabi skupnega odmerka 3,5 mg/kg telesne mase postopno izboljšanje medianega števila limfocitov nazaj na normalni razpon v 84. tednu po prvem odmerku kladribina (približno 30 tednov po zadnjem odmerku kladribina). Pri več kot 75 % bolnikov se je število limfocitov do 144. tedna od prvega odmerka kladribina (približno 90 tednov po zadnjem odmerku kladribina) vrnilo v normalni razpon.
Zdravljenje s peroralnim kladribinom povzroči hitro zmanjšanje števila T celic CD4+ in CD8+ v obtoku. Pri celicah T CD8+ je zmanjšanje manj izrazito in okrevanje hitrejše kot pri celicah T CD4+, posledica česar je začasno zmanjšanje razmerja med CD4 in CD8. Kladribin zmanjša število
celic B CD19+ in naravnih celic ubijalk CD16+/CD56+, ki si prav tako hitreje opomorejo kot celice T CD4+.
Klinična učinkovitost in varnost
Recidivno remitentna MS
Učinkovitost in varnost peroralnega kladribina so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji (CLARITY) pri 1.326 bolnikih z recidivno remitentno MS. Cilji študije so bili ocena učinkovitosti kladribina v primerjavi s placebom, opredeljena kot zmanjšanje stopnje recidiva na letni stopnji (annualised relapse rate – ARR) (primarni opazovani dogodek), upočasnitev napredovanja prizadetosti in zmanjšanje aktivnih lezij, merjeno s slikanjem z MR.
Bolniki so v obdobju 96-tedenske (2-letne) študije v 2 ciklusih zdravljenja prejemali bodisi placebo (n = 437), skupni odmerek kladribina 3,5 mg/kg (n = 433) ali 5,25 mg/kg telesne mase (n = 456).
Bolniki, randomizirani na prejemanje skupnega odmerka 3,5 mg/kg, so prvi ciklusu zdravljenja prejeli v 1. in 5. tednu prvega leta ter drugi ciklus zdravljenja v 1. in 5. tednu drugega leta. Bolniki, randomizirani za prejemanje skupnega odmerka 5,25 mg/kg, so prejeli dodatno zdravljenje v 9.
in 13. tednu prvega leta. Večina bolnikov iz skupine, ki je prejemala placebo (87,0 %), in skupin, ki sta prejemali kladribin 3,5 mg/kg (91,9 %) in 5,25 mg/kg (89,0 %), je zaključila polnih 96 tednov študije.
Bolniki so morali imeti vsaj 1 recidiv v zadnjih 12 mesecih. V celotni preiskovani populaciji je bila mediana starosti 39 let (razpon 18 do 65), pri čemer je bilo razmerje med ženskami in moškimi približno 2:1. Povprečno trajanje MS pred vključitvijo v študijo je bilo 8,7 let, mediana izhodiščna ocena nevrološke prizadetosti po Kurtzkejevi Razširjeni lestvici nevrološke prizadetosti (Expanded Disability Status Scale – EDSS) v vseh skupinah zdravljenja je bila 3,0 (razpon 0 do 6,0). Več kot dve tretjini bolnikov, ki so bili vključeni v študijo se pred tem ni zdravilo z zdravili za MS, ki spreminjajo potek bolezni (disease-modifying drugs – DMD). Preostali bolniki so bili predhodno zdravljeni bodisi z interferonom beta-1a, interferonom beta-1b, glatiramer acetatom ali natalizumabom.
Pri bolnikih z recidivno remitentno MS, ki so prejemali kladribin 3,5 mg/kg, se je pokazalo statistično značilno izboljšanje v stopnji recidivov na letni ravni, deležu bolnikov brez recidiva v 96 tednih, deležu bolnikov s trajnim stanjem brez bolezni v 96 tednih in času do 3-mesečnega napredovanja EDSS v primerjavi z bolniki na placebu (glejte preglednico 3).
Preglednica 3 Klinični izidi študije CLARITY (96 tednov)
| Parameter | Placebo (n = 437) | Skupni odmerek kladribina | |
| 3,5 mg/kg(n = 433) | 5,25 mg/kg(n = 456) | ||
| Stopnja recidivov na letni ravni (95-% IZ) | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12;0,17) |
| Relativno zmanjšanje (kladribin proti placebu) | 57,6 % | 54,5 % | |
| Delež bolnikov brez recidiva v 96 tednih | 60,9 % | 79,7 % | 78,9 % |
| Čas do 3-mesečnega napredovanjaEDSS, 10. percentil (mesecev) | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| Razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,67 (0,48; 0,93)p = 0,018 | 0,69 (0,49; 0,96)p = 0,026 | |
| * p < 0,001 v primerjavi s placebom | |||
Poleg tega je bila skupina, zdravljena s kladribinom 3,5 mg/kg, statistično značilno boljša od placeba glede števila in relativnega zmanjšanja lezij T1 Gd+, aktivnih lezij T2 in skupnega števila posameznih lezij, kar so ugotavljali slikanjem možganov z MR ves čas 96-tedenske študije. Bolniki, ki so prejemali kladribin, so imeli v primerjavi s skupino, zdravljeno s placebom, relativno zmanjšanje povprečnega števila lezij T1 Gd+ za 86 % (prilagojeno povprečno število za kladribin 3,5 mg/kg je bilo 0,12, za skupino s placebom pa 0,91), relativno zmanjšanje povprečnega števila aktivnih lezij T2 za 73 % (prilagojeno povprečno število za kladribin 3,5 mg/kg je bilo 0,38, za skupino s placebom pa 1,43) in relativno zmanjšanje povprečnega števila skupnega števila posameznih lezij na bolnika na slikanje za 74 % (prilagojeno povprečno število za kladribin 3,5 mg/kg je bilo 0,43, za skupino s placebom pa 1,72) (p < 0,001 v vseh 3 izidih slikanj z MR).
V post-hoc analizi časa do 6-mesečnega potrjenega napredovanja EDSS je bilo tveganje za razvoj napredovanja prizadetosti v skupini s kladribinom 3,5 mg/kg zmanjšano za 47 % v primerjavi s skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,53, 95-% IZ [0,36; 0,79], p < 0,05); v skupini s placebom je bil 10. percentil dosežen po 245. dneh, v skupini s kladribinom 3,5 mg/kg pa sploh ni bil dosežen.
Kot je prikazano v zgornji preglednici 3, večji skupni odmerki niso prinesli nobenih dodatnih klinično pomembnih prednosti, bili pa so povezani s povečano incidenco limfopenije ≥ 3. stopnje (44,9 % v skupini s 5,25 mg/kg v primerjavi s 25,6 % v skupini s 3,5 mg/kg).
Bolniki, ki so zaključili študijo CLARITY, so se lahko vključili v podaljšano študijo (CLARITY Extension). V tej podaljšani študiji je 806 bolnikov prejemalo bodisi placebo ali skupni odmerek kladribina 3,5 mg/kg (v podobnem režimu kot v študiji CLARITY) v obdobju 96-tedenske študije. Primarni cilj te študije je bila varnost, medtem ko so bili opazovani dogodki glede učinkovitosti eksplorativni.
Učinka zmanjšanje pogostnosti recidivov in upočasnitev napredovanja prizadetosti pri bolnikih, ki so 2 leti prejemali odmerek 3,5 mg/kg, sta v 3. in 4. letu ostala na enaki ravni (glejte poglavje 4.2).
Učinkovitost pri bolnikih z veliko aktivnostjo bolezni
Post-hoc analize učinkovitosti v podskupini so izvedli pri bolnikih z veliko aktivnostjo bolezni, zdravljenih s peroralnim kladribinom v priporočenem skupnem odmerku 3,5 mg/kg. Vključevale so
-
bolnike z 1 recidivom v preteklem letu in vsaj 1 lezijo T1 Gd+ ali z 9 ali več lezijami T2 med zdravljenjem z drugimi DMD,
-
bolnike z 2 recidivoma ali več v preteklem letu, bodisi zdravljenih z DMD ali ne.
V analizi podatkov iz študije CLARITY so opazili stalen učinek zdravljenja na recidive, s stopnjo recidiva na letni stopnji v razponu od 0,16 do 0,18 v skupinah s kladribinom in od 0,47 do 0,50 v skupini s placebom (p < 0,0001). V primerjavi s splošno populacijo so opazili večji učinek, kar zadeva čas do 6-mesečne trajne prizadetosti, kjer je kladribin zmanjšal tveganje za napredovanje prizadetosti za 82 % (razmerje tveganja = 0,18, 95-% IZ [0,07; 0,47]). Za placebo je bil 10. percentil za napredovanje prizadetosti dosežen med 16 in 23 tedni, medtem ko ga skupina s kladribinom v času študije ni dosegla.
Sekundarna progresivna MS z recidivi
Podporna študija pri bolnikih, zdravljenih s kladribinom dodatno k interferonu beta v primerjavi s placebom + interferonom beta, je vključevala omejeno število bolnikov s sekundarno progresivno MS (26 bolnikov). Pri teh bolnikih je zdravljenje s kladribinom 3,5 mg/kg povzročilo zmanjšanje stopnje recidivov na letni ravni v primerjavi s placebom (0,03 v primerjavi z 0,30, razmerje tveganja: 0,11,
p < 0,05). Razlike v stopnji recidivov na letni ravni med bolniki z recidivno remitentno MS in bolniki s sekundarno progresivno MS z recidivi ni bilo. Učinka na napredovanje prizadetosti ni bilo možno prikazati v nobeni podskupini.
Bolniki s sekundarno progresivno MS so bili izključeni iz študije CLARITY. Vendar pa je post-hoc analiza mešane kohorte, vključno z bolniki iz študij CLARITY in ONWARD, opredeljenimi z rezultatom EDSS ≥ 3,5 kot nadomestnim parametrom za sekundarno progresivno MS, pokazala podobno zmanjšanje stopnje recidivov na letni ravni v primerjavi z bolniki z rezultatom EDSS manj kot 3.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom MAVENCLAD za vse podskupine pediatrične populacije z multiplo sklerozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Kladribin je predzdravilo, ki se mora intracelularno fosforilirati, da postane biološko učinkovito. Farmakokinetiko kladribina so preučili po peroralnem in intravenskem dajanju bolnikom z MS in bolnikom z malignostmi ter v sistemih in vitro.
Absorpcija
Po peroralnem dajanju se kladribin hitro absorbira. Po dajanju 10 mg kladribina je povprečna Cmax kladribina v razponu od 22 do 29 ng/ml in ustrezna povprečna AUC v razponu od 80 do 101 ngh/ml (aritmetična sredina iz različnih študij).
Po dajanju peroralnega kladribina na tešče je bila mediana Tmax 0,5 h (razpon 0,5 do 1,5 h). Pri jemanju kladribina z obroki, ki vsebujejo veliko maščob, je bila njegova absorpcija zapoznela (mediana Tmax 1,5 h, razpon 1 do 3 h) in Cmax se je zmanjšala za 29 % (na podlagi geometrične sredine), medtem ko se AUC ni spremenila. Biološka uporabnost 10 mg peroralnega kladribina je bila približno 40 %.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve je velik, kar kaže na ekstenzivno porazdelitev v tkivih in intracelularni privzem. Študije so pokazale povprečni volumen porazdelitve kladribina v razponu od 480 do 490 l. Vezava kladribina na plazemske beljakovine je 20 % in ni odvisna od koncentracije v plazmi.
Porazdelitev kladribina preko bioloških membran olajšajo različne transportne beljakovine, vključno z
ENT1, CNT3 in BCRP.
Študije in vitro kažejo, da je efluks kladribina le minimalno povezan s P-gp. Klinično pomembne interakcije z inhibitorji P-gp niso pričakovane. Možnih posledic indukcije P-gp na biološko uporabnost kladribina niso uradno raziskovali.
Študije in vitro so pokazale zanemarljiv privzem kladribina v humane hepatocite s pomočjo
prenašalcev.
Kladribin lahko prehaja skozi krvno-možgansko bariero. Majhna študija na bolnikih z rakom je pokazala razmerje koncentracije v cerebrospinalni tekočini/plazmi približno 0,25.
Kladribin in/ali njegovi fosforilirani presnovki se v veliki meri kopičijo in zadržujejo v človeških limfocitih. Ugotovili so, da je razmerje med intracelularnim in ekstracelularnim kopičenjem in vitro že 1 uro po izpostavljenosti kladribinu približno 30 do 40.
Biotransformacija
Presnavljanje kladribina so preučili pri bolnikih z MS po dajanju enkratnega odmerka v obliki 10 mg tablete in enkratnega odmerka 3 mg intravensko. Tako po peroralnem kot po intravenskem dajanju je bila izhodna spojina kladribina glavna sestavina, prisotna v plazmi in urinu. Presnovek 2-kloroadenin je bil manj pomemben presnovek tako v plazmi kot v urinu, predstavlja npr. samo ≤ 3 % izpostavljenosti matičnemu zdravilu v plazmi po peroralni uporabi. Druge presnovke je mogoče najti v plazmi in v urinu le v sledeh.
V jetrnih sistemih in vitro so opazili zanemarljivo presnovo kladribina (vsaj 90 % je bilo nespremenjenega kladribina).
Kladribin za encime citokroma P450 ni pomemben substrat in ne kaže pomembnega potenciala, da bi deloval kot zaviralec encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4. Ne pričakuje se, da bi zaviranje teh encimov ali genetskih polimorfizmov (npr. CYP2D6, CYP2C9 ali CYP2C19) povzročilo klinično pomembne učinke na farmakokinetiko kladribina ali izpostavljenost kladribinu. Kladribin nima klinično pomembnega indukcijskega učinka na encime CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4.
Po vstopu v ciljne celice se kladribin fosforilira v kladribin monofosfat (cladribine monophosphate – Cd-AMP) z dCK (kot tudi z deoksigvanozin kinazo v mitohondrijih). Cd-AMP se naprej fosforilira v kladribin difosfat (cladribine diphosphate – Cd-ADP) in kladribin trifosfat (cladribine triphosphate – Cd-ATP). Defosforilacijo in deaktivacijo Cd-AMP katalizira citoplazemska 5´-NTaza. V študiji intracelularne farmakokinetike Cd-AMP in Cd-ATP pri bolnikih s kronično mielogeno levkemijo so bile ravni Cd-ATP približno polovica ravni Cd-AMP.
Intracelularna razpolovna doba za Cd-AMP je bila 15 ur. Intracelularna razpolovna doba za Cd-ATP je bila 10 ur.
Izločanje
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih podatkov, združenih iz različnih študij, je bila mediana vrednost za izločanje 22,2 l/h za ledvični očistek in 23,4 l/h za neledvični očistek. Ledvični očistek je presegel stopnjo glomerulne filtracije, kar kaže na aktivno ledvično tubularno izločanje kladribina.
Neledvični del izločanja kladribina (približno 50 %) sestavlja zanemarljiva jetrna presnova in obsežna intracelularna porazdelitev in ujetje aktivne oblike kladribina (Cd-ATP) znotraj ciljnega intracelularnega prostora (tj. limfocitov) in kasnejšim izločanjem intracelularnega Cd-ATP glede na življenjski cikel in poti izločanja teh celic.
Ocenjena končna razpolovna doba za običajnega bolnika iz populacijske farmakokinetične analize je približno 1 dan. Vendar pa to ne povzroči kopičenja zdravila po odmerjanju enkrat na dan, saj predstavlja ta razpolovna doba le majhen delež AUC.
Odvisnost od odmerka in časa
Po peroralnem dajanju kladribina se Cmax in AUC zvišujeta v odvisnosti od odmerka, v celotnem razponu odmerkov od 3 do 20 mg, kar kaže, da na absorpcijo do 20 mg peroralnega odmerka ne vplivajo procesi, ki omejujejo stopnjo ali kapaciteto.
Po večkratnem odmerjanju niso opazili pomembnega kopičenja plazemskih koncentracij kladribina. Nič ne kaže, da bi se farmakokinetika kladribina po večkratnem dajanju lahko spremenila v odvisnosti od časa.
Posebne populacije
Študij za ocenitev farmakokinetike kladribina pri starejših ali pediatričnih bolnikih z MS ali pri osebah z ledvično ali jetrno okvaro niso izvedli.
Populacijske analize kinetike niso pokazale nikakršnih znakov vpliva starosti (razpon od 18 do 65 let) ali spola na farmakokinetiko kladribina.
Ledvična okvara
Pokazalo se je, da je očistek kladribina odvisen od očistka kreatinina. Na podlagi populacijskih analiz farmakokinetike, ki je zajela bolnike z normalnim delovanjem ledvic in z blago okvaro delovanja ledvic, se pričakuje zmerno znižanje celokupnega očistka pri bolnikih z blago ledvično okvaro
(CLCR = 60 ml/min), kar povzroči povečanje izpostavljenosti za 25 %.
Jetrna okvara
Ocenjuje se, da je vloga jeter pri izločanju kladribina zanemarljiva.
Farmakokinetične interakcije
Študija medsebojnega delovanja pri bolnikih z MS je pokazala, da se biološka uporabnost 10 mg peroralnega kladribina ob sočasnem dajanju pantoprazola ni spremenila.
Farmacevtski podatki - MAVENCLAD 10 mg
hidroksipropilbetadeks (2-hidroksipropil-ß-ciklodekstrin) sorbitol
magnezijev stearat
Pretisni omot iz orientiranega poliamida (OPA)/aluminija (Al)/polivinilklorida (PVC) – aluminija (Al), zavarjen v kartonski zgibanki in pritrjen v za otroke varni škatli.
Velikosti pakiranja 1, 4, 5, 6, 7 ali 8 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.