Orkambi 100 mg/125 mg zrnca v vrečici

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni dihal; oznaka ATC: R07AX30. Mehanizem delovanja

Beljakovina CFTR je kloridni kanalček, ki je prisoten na površini epitelijskih celic v številnih organih. Mutacija F508del vpliva na beljakovino CFTR na številne načine, predvsem tako, da povzroča napako v celičnem procesiranju in transportu, kar zmanjšuje količino CFTR na celični površini. Majhna količina F508del-CFTR, ki doseže površino celice, ima majhno verjetnost odprtih kanalčkov (okvarjeno spreminjanje prehodnosti kanalčkov celične membrane). Lumakaftor je popravljalec CFTR, ki deluje neposredno na F508del-CFTR in izboljša njegovo celično procesiranje in transport, s čimer zveča količino funkcionalnega CFTR na površini celice. Ivakaftor je ojačevalec CFTR, ki olajša zvečan transport kloridov, tako da zveča verjetnost odprtih kanalčkov (“gating”) beljakovine CFTR na

površini celice. Kombinirani učinek lumakaftorja in ivakaftorja je zvečana količina in funkcionalnost F508del-CFTR na celični površini, kar povzroči zvečan transport kloridnih ionov. Natančni mehanizmi, s katerimi lumakaftor izboljša celično procesiranje in transport F508del-CFTR in ivakaftor ojačuje F508del-CFTR, niso znani.

Farmakodinamični učinki

Učinki na kloride v znoju

Spremembe kloridov v znoju v odziv na lumakaftor sam ali v kombinaciji z ivakaftorjem so ovrednotili v dvojno slepem kliničnem preskušanju 2. faze, kontroliranem s placebom, pri bolnikih s CF, starih 18 let ali več. V tem preskušanju je 10 bolnikov (homozigotnih za mutacijo F508del-CFTR) dokončalo odmerjanje samo z lumakaftorjem 400 mg na 12 ur 28 dni, ki mu je sledil dodatek ivakaftorja 250 mg na 12 ur dodatnih 28 dni, 25 bolnikov (homozigotnih ali heterozigotnih za F508del) pa je dokončalo odmerjanje s placebom. Razlika zaradi zdravljenja med lumakaftorjem

400 mg na 12 ur samim in placebom, ocenjena kot povprečna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 28. dne, je bila statistično signifikantna pri -8,2 mmol/l (95 % IZ: -14, -2). Razlika zaradi zdravljenja med kombinacijo lumakaftorja 400 mg in ivakaftorja 250 mg na 12 ur in placebom, ocenjena kot povprečna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 56. dne, je bila statistično signifikantna pri -11 mmol/l (95 % IZ: -18, -4).

V preskušanju 809-109 pri bolnikih, homozigotnih za mutacijo F508del-CFTR, starih 6 do manj kot 12 let, je bila razlika zaradi zdravljenja (povprečje najmanjših kvadratov) kloridov v znoju za absolutno spremembo v 24. tednu v primerjavi s placebom -24,9 mmol/l (nominalna P < 0,0001).

Razlika zaradi zdravljenja (povprečje najmanjših kvadratov) kloridov v znoju za povprečno absolutno spremembo v 15. dnevu in v 4. tednu v primerjavi s placebom je bila -20,8 mmol/l

(95 % IZ: -23,4; -18,2; nominalna P < 0,0001).

V preskušanju 809-115 pri bolnikih, homozigotnih za mutacijo F508del-CFTR, starih 2 do 5 let, je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju znotraj skupine od izhodišča v

24. tednu -31,7 mmol/l (95 % IZ: -35,7, -27,6). Poleg tega je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od 24. tedna v 26. tednu po dvotedenskem obdobju spiranja (za ocenjevanje odziva brez prejemanja zdravila) zvečanje za 33,0 mmol/l (95 % IZ: 28,9, 37,1; nominalna P < 0,0001), ki predstavlja povratek na izhodišče po spiranju zdravila. V 24. tednu se je natrijev klorid pri 16 % otrok znižal pod 60 mmol/l, pri nobenem otroku pa pod 30 mmol/l.

V preskušanju 809-122 pri bolnikih, homozigotnih za mutacijo F508del-CFTR, starih od 1 do manj kot 2 let, je zdravljenje z lumakaftorjem/ivakaftorjem dokazano zmanjšalo kloride v znoju v 4. tednu, to zmanjšanje se je ohranilo do konca 24. tedna. Povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča v 24. tednu je bila -29,1(13,5) mmol/l (95 % IZ: - 34,8; -23,4). Poleg tega je bila povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju od 24. tedna v 26. tednu po 2-tedenskem obdobju spiranja 27,3 (11,1) mmol/l (95 % IZ: 22,3; 32,3). Ta sprememba predstavlja vrnitev proti izhodišču po spiranju zdravila.

Spremembe FEV¹

V dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju faze 2 pri bolnikih s CF, starih 18 let ali več, so ovrednotili tudi spremembe ppFEV1 v odzivu na lumakaftor sam ali v kombinaciji z ivakaftorjem. Razlika zaradi zdravljenja med lumakaftorjem 400 mg na 12 ur samim in placebom, ocenjena kot povprečna absolutna sprememba ppFEV1, je bila -4,6 odstotne točke (95 % IZ: -9,6, 0,4) od izhodišča do 28. dne, 4,2 odstotne točke (95 % IZ: –1,3, 9,7) od izhodišča do 56. dne in 7,7 odstotne točke (95 % IZ: 2,6, 12,8; statistično signifikantno) od 28. dne do 56. dne (po dodatku ivakaftorja monoterapiji z lumakaftorjem).

Zmanjšanje srčne frekvence

Med 24-tedenskimi študijami 3. faze, kontroliranimi s placebom, so 1. in 15. dne okrog 4 do 6 ur po odmerjanju ugotovili največje zmanjšanje srednje srčne frekvence za 6 utripov na minuto (beats per minute, bpm) od izhodišča. Po 15. dnevu v teh študijah v času po odmerjanju srčne frekvence niso spremljali. Od 4. tedna naprej je bila sprememba srednje srčne frekvence pred odmerjanjem pri bolnikih, zdravljenih z lumakaftorjem/ivakaftorjem, od 1 do 2 bpm pod izhodiščem. Odstotni delež bolnikov z vrednostmi srčne frekvence < 50 bpm med zdravljenjem je bil 11 % pri bolnikih, zdravljenih z lumakaftorjem/ivakaftorjem, v primerjavi s 4,9 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.

Kardialna elektrofiziologija

V natančni klinični študiji intervala QT, v kateri so ocenjevali lumakaftor 600 mg enkrat na dan/ivakaftor 250 mg/12 h in lumakaftor 1000 mg enkrat na dan/ivakaftor 450 mg/12 h, niso ugotovili pomembnih sprememb intervala QTc ali krvnega tlaka.

Klinična učinkovitost in varnost

Preskušanja pri bolnikih s CF, starih 12 let ali več, ki so homozigotni za mutacijo F508del na genu

CFTR

Učinkovitost lumakaftorja/ivakaftorja pri bolnikih s CF, ki so homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR, so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih 1108 klinično stabilnih bolnikov s CF, v katerih je bilo 737 bolnikov randomiziranih na lumakaftor/ivakaftor, ki so ga nato prejemali. Bolniki v obeh preskušanjih so bili randomizirani v razmerju 1:1:1 na prejemanje lumakaftorja 600 mg enkrat na dan/ivakaftorja 250 mg na 12 ur, lumakaftorja 400 mg na 12 ur/ivakaftorja 250 mg na 12 ur, ali placeba. Bolniki so jemali zdravilo v kliničnem preskušanju z mastno hrano 24 tednov poleg svojih predpisanih terapij CF (npr. bronhodilatatorji, antibiotiki za inhalacijo, dornaza alfa in hipertonična raztopina natrijevega klorida). Bolniki iz teh preskušanj so lahko prešli v slepo podaljšano študijo.

V preskušanju 809-103 so ovrednotili 549 bolnikov s CF, ki so bili stari 12 let ali več (povprečna starost 25,1 leta) z napovedanim FEV1 v odstotkih (ppFEV1) ob presejanju med 40 in 90 (povprečni ppFEV1 60,7 v izhodišču [razpon: 31,1 do 94,0]). V preskušanju 809-104 so ovrednotili 559 bolnikov s CF, ki so bili stari 12 let ali več (povprečna starost 25,0 let) s ppFEV1 ob presejanju med 40 in 90 (povprečni ppFEV1 60,5 v izhodišču [razpon: 31,3 do 99,8]). Bolnike z anamnezo kolonizacije z mikroorganizmi, kot so Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ali Mycobacterium abscessus, ali ki so imeli 3 ali več nenormalnih testov funkcije jeter (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-krat ULN ali celotni bilirubin ≥ 2-krat ULN), so izključili.

Primarni učinkovitostni cilj v obeh študijah je bila absolutna sprememba ppFEV1 od izhodišča v

24. tednu. Druge učinkovitostne spremenljivke so vključevale relativno spremembo ppFEV1 od izhodišča, absolutno spremembo ITM od izhodišča, absolutno spremembo CFQ-R respiracijske domene od izhodišča, delež bolnikov, ki so dosegli ≥ 5 % relativno spremembo ppFEV1 od izhodišča v 24. tednu, in število pljučnih poslabšanj (vključno s tistimi, pri katerih je bila potrebna hospitalizacija ali i.v. antibiotična terapija) do 24. tedna.

V obeh preskušanjih je zdravljenje z lumakaftorjem/ivakaftorjem povzročilo statistično signifikantno izboljšanje ppFEV1 (glejte preglednico 6). Povprečno izboljšanje ppFEV1 je nastopilo hitro (15. dne) in se vzdrževalo vse 24-tedensko obdobje zdravljenja. Petnajstega dne je bila razlika zaradi zdravljenja med lumakaftorjem 400 mg/ivakaftorjem 250 mg na 12 ur in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) ppFEV1 od izhodišča 2,51 odstotne točke v združenih preskušanjih 809-103 in 809-104 (P < 0,0001). Izboljšanje ppFEV1 so ugotovili ne glede na starost, izraženost bolezni, spol in zemljepisno območje. V preskušanja 3. faze lumakaftorja/ivakaftorja je bilo vključenih 81 bolnikov s ppFEV1 < 40 v izhodišču. Razlika zaradi zdravljenja v tej podskupini je bila primerljiva s tisto, ki so jo ugotovili pri bolnikih s ppFEV1 ≥ 40. V 24. tednu je bila razlika zaradi zdravljenja med lumakaftorjem 400 mg/ivakaftorjem 250 mg na 12 ur in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ)

ppFEV1 od izhodišča v združenih preskušanjih 809-103 in 809-104 3,39 odstotne točke (P = 0,0382) za bolnike s ppFEV1 < 40 in 2,47 odstotne točke (P < 0,0001) za bolnike s ppFEV1 ≥ 40.

Preglednica 6: Povzetek primarnih in ključnih sekundarnih izidov v preskušanju 809-103 in

preskušanju 809-104*

*V vsaki študiji so izvedli hierarhični postopek testiranja znotraj vsake skupine aktivnega zdravljenja za primarna in sekundarna končna stanja proti placebu; na vsaki stopnji je bila potrebna za statistično signifikantnost P ≤ 0,0250 in vsi predhodni testi so morali tudi dosegati to raven signifikantnosti.

†Pomeni statistično signifikantnost, potrjeno s hierarhičnim postopkom testiranja.

V 24. tednu je bil delež bolnikov, pri katerih se ni pojavilo pljučno poslabšanje, značilno večji pri bolnikih, zdravljenih z lumakaftorjem/ivakaftorjem, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V združeni analizi je bilo razmerje pogostnosti poslabšanj do 24. tedna pri bolnikih, zdravljenih z lumakaftorjem/ivakaftorjem (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg na 12 ur; n = 369) 0,61

(P < 0,0001), kar predstavlja zmanjšanje za 39 % glede na placebo. Pogostnost dogodkov na leto, preračunana na 48 tednov, je bila 0,70 v skupini z lumakaftorjem/ivakaftorjem in 1,14 v skupini s placebom. Zdravljenje z lumakaftorjem/ivakaftorjem je značilno zmanjšalo tveganje poslabšanj, zaradi katerih je bila potrebna hospitalizacija, v primerjavi s placebom za 61 % (razmerje pogostnosti = 0,39, P < 0,0001; pogostnost dogodkov na 48 tednov 0,17 za lumakaftor/ivakaftor in 0,45 za placebo) in zmanjšalo poslabšanja, pri katerih je bilo potrebno zdravljenje z intravenskimi antibiotiki, za 56 % (razmerje pogostnosti = 0,44, P < 0,0001; pogostnost dogodkov na 48 tednov 0,25 za lumakaftor/ivakaftor in 0,58 za placebo). Ti rezultati v okviru hierarhije testiranja za posamezne študije niso veljali za statistično signifikantne.

Dolgoročna nadaljevalna študija varnosti in učinkovitosti

Študija 809-105 je bila multicentrična nadaljevalna podaljšana študija 3. faze s paralelnimi skupinami pri bolnikih s CF, ki je vključila bolnike, stare 12 let ali starejše, iz preskušanja 809-103 in preskušanja 809-104. To podaljšano preskušanje je bilo zasnovano za oceno varnosti in učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja z lumakaftorjem/ivakaftorjem. Od 1108 bolnikov, ki so v preskušanju 809-103 ali preskušanju 809-104 prejeli kakršno koli zdravljenje, so 1029 (93 %) določili odmerek in jih aktivno zdravili (lumakaftor 600 mg enkrat na dan/ivakaftor 250 mg/12 h ali lumakaftor 400

mg/12 h/ivakaftor 250 mg/12 h) v preskušanju 809-105 do največ dodatnih 96 tednov (tj. skupaj največ 120 tednov). Primarna analiza učinkovitosti v tej podaljšani študiji je vključevala podatke do

72. tedna preskušanja 809-105 z analizo občutljivosti, ki je vključevala podatke do 96. tedna preskušanja 809-105.

Bolniki, zdravljeni z lumakaftorjem/ivakaftorjem v preskušanju 809-103 ali preskušanju 809-104, so pokazali učinek, ki je glede na izhodišče trajal še dodatnih 96 tednov do konca preskušanja 809-105. Pri bolnikih, ki so prešli s placeba na aktivno zdravljenje, so ugotovili spremembe, podobne tistim, ki so jih ugotovili pri bolnikih, zdravljenih z lumakaftorjem/ivakaftorjem v preskušanju 809-103 ali preskušanju 809-104 (glejte preglednico 6). Rezultati iz preskušanja 809-105 so predstavljeni na sliki 1 in v preglednici 7.

Slika 1. Absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV¹ pri vsakem

Absolutna sprememba ppFEV1, povprečje najmanjših kvadratov (95 % IZ)

pregledu†

Izhodišče ^{D Ted} Teden Teden Teden Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. Podalj. an en

15 4 8 16 24 ^Dan Teden 8 Teden 16 Teden 24 Teden 36 Teden 48 Teden 60 Teden 72 Teden 84 Teden 96

15

LUM 400 mg/12h/IVA 250 mg/12h

placebo/LUM 400 mg/12 h/IVA 250 mg/12h placebo

† Iz preskušanj 809-103, 809-104 in 809-105.

Preglednica 7: Dolgoročni učinek lumakaftorja/ivakaftorja v preskušanju 809-105*

*Vsega skupaj 82 % (421 od 516 primernih bolnikov) je dokončalo 72 tednov te študije; 42 % je dokončalo 96 tednov.

Večina bolnikov je izstopila iz študije zaradi drugih razlogov, ne zaradi varnosti.

** Pri bolnikih, ki so nadaljevali iz preskušanj 809-103 in 809-104 (skupina, ki je prejemala najprej placebo, nato lumakaftor/ivakaftor), je trajala skupna izpostavljenost do 96 tednov. Rezultati skupine z odmerkom lumakaftorja 400 mg/12 h/ivakaftorja 250 mg/12 h so skladni s priporočenim odmerjanjem.

*** Pogostnost dogodkov na bolnika-leto je bila preračunana na leto na 48 tednov.

† Pri bolnikih, ki so nadaljevali iz preskušanj 809-103 in 809-104 (skupina z lumakaftorjem/ivakaftorjem, ki je nadaljevala z lumakaftorjem/ivakaftorjem), je trajala skupna izpostavljenost do 120 tednov. Rezultati skupine z odmerkom lumakaftorja 400 mg/12 h/ivakaftorja 250 mg/12 h so skladni s priporočenim odmerjanjem.

‡ Izhodišče za skupino, ki je prejemala placebo in nato prešla na lumakaftor 400 mg/12 h/ivakaftor 250 mg/12 h, je bilo izhodišče preskušanja 809-105. Izhodišče za skupino, ki je prejemala lumakaftor 400 mg/12 h/ivakaftor 250 mg/12 h, sta bili preskušanji 809-103 in 809-104.

Preskušanje pri bolnikih s CF, ki so heterozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR

Preskušanje 809-102 je bilo multicentrično, dvojno slepo, randomizirano preskušanje 2. faze, ^{kontrolirano s placebom, pri 125 bolnikih s CF, starih 18 let ali več, ki so imeli ppFEV}1 ^{40 – 90} vključno in mutacijo F508del na enem alelu plus drugi alel z mutacijo, za katero je bilo napovedano, da bo preprečila nastajanje CFTR ali povzročila nastajanje CFTR, ki se in vitro ne odziva na ivakaftor.

Bolniki so poleg svojih predpisanih terapij CF prejemali bodisi lumakaftor/ivakaftor (n = 62) ali placebo (n = 63). Primarno končno stanje je bilo izboljšanje funkcije pljuč, ugotovljeno s povprečno ^{absolutno spremembo ppFEV}1 ^{od izhodišča 56. dne. Zdravljenje z lumakaftorjem/ivakaftorjem ni povzročilo niti signifikantnega izboljšanja ppFEV}1 ^{glede na placebo pri bolnikih s CF, heterozigotnih} za mutacijo F508del na genu CFTR (razlika zaradi zdravljenja 0,60 [P = 0,5978]) niti pomembnih izboljšanj ITM ali telesne mase (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Preskušanja pri bolnikih s CF, starih 6 do manj kot 12 let, ki so homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR

Preskušanje 809-109 je bila 24-tedenska, s placebom kontrolirana klinična študija faze 3 pri

204 bolnikih s CF, starih 6 do manj kot 12 let (povprečna starost 8,8 leta). V preskušanju 809-109 so ocenjevali osebe z indeksom pljučnega očistka (LCI2,5) ≥ 7,5 pri začetnem presejalnem pregledu (povprečni LCI2,5 10,28 v izhodišču [razpon: 6,55 do 16,38]) in ppFEV1 ≥ 70 ob presejanju (povprečni ppFEV1 89,8 ob presejanju [razpon: 48,6 do 119,6]). Bolniki so prejemali poleg svojih predpisanih terapij CF bodisi lumakaftor 200 mg/ivakaftor 250 mg vsakih 12 ur (n = 103) ali placebo (n = 101).

Bolniki, ki so imeli 2 ali več nenormalnih testov funkcije jeter (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-kratnika ULN), ali ALT ali AST > 5-kratnika ULN, ali celotni bilirubin > 2-kratnika ULN, so bili izključeni.

Primarni učinkovitostni cilj študije je bila absolutna sprememba LCI2,5 od izhodišča do 24. tedna. Ključni sekundarni cilji študije so vključevali povprečno absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča do 15. dne in v 4. tednu in v 24. tednu (glejte Farmakodinamični učinki), absolutno spremembo ITM od izhodišča do 24. tedna in absolutno spremembo respiratorne domene CFQ-R od izhodišča do 24. tedna. Te rezultate kaže preglednica 8 v nadaljevanju:

Preglednica 8: Povzetek primarnih in ključnih sekundarnih ciljev v preskušanju 809-109

* Preskušanje je vključevalo ključne sekundarne in druge sekundarne cilje.

Napovedani FEV1 v odstotkih je bil tudi ocenjen kot klinično pomemben drug sekundarni cilj. Pri bolnikih, ki so prejemali lumakaftor/ivakaftor, je bila razlika zaradi zdravljenja v absolutni spremembi ppFEV1 od izhodišča do konca 24. tedna 2,4 (P = 0,0182).

Bolnike s CF, stare 6 let ali več, iz preskušanja 809-011 in preskušanja 809-109, so vključili v multicentrično nadaljevalno podaljšano študijo 3. faze (preskušanje 809-110). To podaljšano preskušanje so oblikovali za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja z lumakaftorjem/ivakaftorjem. Od 262 bolnikov, ki so v preskušanju 809-011 ali preskušanju 809-109 prejemali katerokoli zdravilo, je 239 bolnikov (91 %) prejemalo aktivno zdravljenje (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, so prejemali lumakaftor 200 mg/12 h in ivakaftor 250 mg/12 h; bolniki, stari

≥12 let, so prejemali lumakaftor 400 mg/12 h in ivakaftor 250 mg/12 h) v podaljšani študiji do dodatnih 96 tednov (tj. do skupno 120 tednov) (glejte poglavje 4.8). Sekundarne rezultate učinkovitosti in pogostnost dogodkov pljučnega poslabšanja kaže preglednica 9.

Preglednica 9: Dolgoročni učinek lumakaftorja/ivakaftorja v preskušanju 809-110

* Bolniki so prejemali placebo v preskušanju 809-109 (n = 96) in prešli na aktivno zdravljenje z LUM/IVA v podaljšani študiji (P-L/I). Bolniki so bili zdravljeni z LUM/IVA bodisi v predhodni študiji [preskušanje 809-011 (n = 49) ali preskušanju 809-109 (n = 94)] in nadaljevali z aktivnim zdravljenjem z LUM/IVA v podaljšanju (L/I-L/I).

‡Izhodišče za obe skupini (P-L/I in L/I-L/I) je bilo izhodišče preskušanja 809-011 in preskušanja 809-109 (predhodna študija) in ustrezni n se nanaša na skupino bolnikov za analizo v predhodni študiji.

**V podštudijo LCI je bilo vključenih 117 bolnikov v skupini L/I-L/I in 96 bolnikov v skupini P-L/I.

†FAS = celotna † † †FAS = skupina bolnikov za analizo (full analysis set) (n = 103) vključuje bolnike, ki so prejemali L/I v preskušanju 809-109 in v preskušanju 809-110, ocenjene za L/I v kumulativnem obdobju študije; ROS = nadaljevalna skupina bolnikov (rollover set) (n = 96) vključuje bolnike, ki so prejemali placebo v preskušanju 809-109 in L/I v preskušanju 809-110, ocenjene v tekočem obdobju študije za preskušanje 809-110.

Preskušanje 809-115: Študija varnosti in prenašanja pri pediatričnih bolnikih s CF, starih 2 do 5 let, homozigotnih za mutacijo F508del na genu CFTR

V preskušanju 809-115 so ocenjevali 60 bolnikov, ki so bili ob presejanju stari 2 do 5 let (povprečna starost v izhodišču 3,7 let). Glede na svojo telesno maso ob presejanju so bolniki prejemali s hrano zmešana zrnca vsakih 12 ur, in sicer odmerek zrnc lumakaftorja 100 mg/ivakaftorja 125 mg za bolnike, ki so tehtali manj kot 14 kg (n = 19), ali lumakaftorja 150 mg/ivakaftorja 188 mg za bolnike, ki so tehtali 14 kg ali več (n = 41), 24 tednov poleg svojih predpisanih zdravil za CF. Za ocenjevanje učinkov brez prejemanja zdravila so prišli bolniki na varnostni kontrolni pregled po dvotedenskem obdobju izpiranja.

Sekundarna končna stanja so vključevala absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča v

24. tednu in absolutno spremembo kloridov v znoju od 24. tedna v 26. tednu (glejte Farmakodinamični učinki), pa tudi končna stanja, navedena v preglednici 10.

Preglednica 10: Povzetek sekundarnih izidov v preskušanju 809-115

Opomba: vrednosti P v preglednici so nominalne.

* Za navedena končna stanja je absolutna sprememba od izhodišča povprečna absolutna sprememba od izhodišča v 24. tednu.

** Vsi bolniki so v izhodišču imeli insuficienco trebušne slinavke. Trije od 48 bolnikov, ki so imeli v izhodišču vrednosti fekalne elastaze-1 < 100 µg/g, so v 24. tednu dosegli raven ≥ 200 µg/g.

V študiji 809-128, ki je bila šestletna opazovalna kohortna študija na podlagi registra, so poročali o doslednih trendih izidov rasti (percentili ITM, telesne mase in višine).

Preskušanje 809-122: Študija varnosti in prenašanja pri pediatričnih bolnikih s CF, starih od 1 do manj kot 2 leti, homozigotnih za mutacijo F508del na genu CFTR

V preskušanju 809-122 del B so ocenili primarno končno stanje varnosti in prenašanja pri 46 bolnikih v obdobju 24 tednov (povprečna starost v izhodišču 18,1 meseca). Ocenjeni sekundarni končni stanji sta bili farmakokinetika in absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča v 24. tednu (glejte Farmakodinamični učinki). V skladu s telesno maso ob presejanju so bolnikom dajali zrnca, zmešana s

hrano, na 12 ur 24 tednov v odmerku lumakaftorja 75 mg/ivakaftorja 94 mg (bolniki s telesno maso 7 kg do < 9 kg) ali lumakaftorja 100 mg/ivakaftorja 125 mg (bolniki s telesno maso 9 kg do < 14 kg)

ali lumakaftorja 150 mg/ivakaftorja 188 mg (bolniki s telesno maso ≥ 14 kg), poleg svojih predpisanih terapij CF. Za ocenjevanje učinkov brez prejemanja zdravila so imeli bolniki varnostni kontrolni pregled po 2-tedenskem obdobju spiranja.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Orkambi za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri cistični fibrozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Izpostavljenost (AUC) lumakaftorju je približno dvakrat večja pri zdravih odraslih prostovoljcih kot pri bolnikih s CF. Izpostavljenost ivakaftorju je pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CF podobna. Po odmerjanju dvakrat na dan so bile plazemske koncentracije lumakaftorja in ivakaftorja v stanju dinamičnega ravnovesja pri zdravih osebah na splošno dosežene po približno 7 dneh zdravljenja, razmerje kopičenja za lumakaftor je bilo približno 1,9. Izpostavljenost ivakaftorju v stanju dinamičnega ravnovesja je zaradi lumakaftorjevega učinka indukcije CYP3A manjša kot tista 1. dne (glejte poglavje 4.5).

Po peroralnem dajanju lumakaftorja 400 mg na 12 ur/ivakaftorja 250 mg na 12 ur po obroku hrane sta bili povprečji (±SD) AUC0-12h oziroma Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja 198 (64,8) ^µg∙h/ml oziroma 25,0 (7,96) µg/ml za lumakaftor in 3,66 (2,25) µg∙h/ml oziroma 0,602 (0,304) µg/ml za ivakaftor. Po peroralnem dajanju ivakaftorja samega v odmerku 150 mg na 12 ur po obroku hrane sta bili povprečji (±SD) AUC0-12h oziroma Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja 9,08 (3,20) ^µg∙h/ml oziroma 1,12 (0,319) µg/ml.

Absorpcija

Po dajanju večkratnih peroralnih odmerkov lumakaftorja se je izpostavljenost lumakaftorju na splošno zvečevala sorazmerno odmerku v razponu od 50 mg do 1000 mg na 24 ur. Izpostavljenost lumakaftorju se je v primerjavi s stanjem na tešče zvečala približno za dvakrat, ko so ga dajali z mastno hrano. Mediana (razpon) Tmax lumakaftorja po obroku hrane je približno 4,0 ure (2,0; 9,0).

Po dajanju večkratnih peroralnih odmerkov ivakaftorja skupaj z lumakaftorjem se je izpostavljenost ivakaftorju na splošno zvečevala z odmerkom od 150 mg na 12 ur do 250 mg na 12 ur. Izpostavljenost ivakaftorju, ko so ga dajali skupaj z lumakaftorjem, se je zvečala za približno trikrat, če so ju dajali z mastno hrano zdravim prostovoljcem. Zato je treba dajati lumakaftor/ivakaftor z mastno hrano.

Mediana (razpon) Tmax ivakaftorja po obroku hrane je približno 4,0 ure (2,0; 6,0). Porazdelitev

Lumakaftor je v približno 99 % vezan na plazemske beljakovine, predvsem na albumin. Po peroralnem dajanju 400 mg na 12 ur bolnikom s CF po obroku hrane sta bila tipična navidezna volumna porazdelitve v centralnem oziroma perifernem razdelku [koeficient variacije kot odstotni delež (CV)] ocenjena na 23,5 l (48,7 %) oziroma 33,3 l (30,5 %).

Ivakaftor je v približno 99 % vezan na plazemske beljakovine, predvsem na alfa 1-kisli glikoprotein in albumin. Po peroralnem dajanju ivakaftorja v odmerku 250 mg na 12 ur skupaj z lumakaftorjem sta bila tipična navidezna volumna porazdelitve v centralnem oziroma perifernem razdelku (CV) ocenjena na 95,0 l (53,9 %) oziroma 201 l (26,6 %).

Študije in vitro kažejo, da je lumakaftor substrat beljakovine odpornosti proti raku dojke (BCRP). Biotransformacija

Lumakaftor se pri ljudeh ne presnavlja izdatno, večinoma se nespremenjen izloči v blatu. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da se lumakaftor v glavnem presnavlja z oksidacijo in glukuronidacijo.

Ivakaftor se pri ljudeh izdatno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da ivakaftor presnavlja predvsem CYP3A. Oba poglavitna presnovka ivakaftorja pri ljudeh sta M1 in M6. M1 ima približno eno šestino učinkovitosti ivakaftorja in velja za farmakološko aktivnega. M6 ima manj kot eno petdesetinko učinkovitosti ivakaftorja in ne velja za farmakološko aktivnega.

Izločanje

Po peroralnem dajanju lumakaftorja se lumakaftor večinoma (51 %) izloči nespremenjen v blatu. Količina lumakaftorja, ki se je izločila v urinu kot nespremenjeno zdravilo, je bila zanemarljiva. Navidezni končni razpolovni čas je približno 26 ur. Tipični navidezni očistek, CL/F (CV), lumakaftorja so pri bolnikih s CF ocenili na 2,38 l/h (29,4 %).

Po peroralnem dajanju ivakaftorja samega se večina ivakaftorja (87,8 %) po presnovnem preoblikovanju izloči v blatu. V urinu se je v obliki nespremenjenega zdravila izločila zanemarljiva količina ivakaftorja. Pri zdravih osebah je bil razpolovni čas ivakaftorja, če so ga dajali z lumakaftorjem, približno 9 ur. Tipični CL/F (CV) ivakaftorja, kadar so ga dajali bolnikom s CF skupaj z lumakaftorjem, so ocenjevali na 25,1 l/h (40,5 %).

Posebne skupine bolnikov

Okvara jeter

Po večkratnih odmerkih lumakaftorja/ivakaftorja, ki so jih prejemale 10 dni, so imele osebe z zmerno okvarjeno funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, rezultat 7 do 9) večje izpostavljenosti (AUC0-12h za približno 50 % in Cmax za približno 30 %) kot zdrave osebe z enakimi demografskimi podatki. Vpliva blage okvare jeter (razred A po Child-Pughovi lestvici, rezultat 5 do 6) na farmakokinetiko lumakaftorja, dajanega v kombinaciji z ivakaftorjem, niso raziskovali, vendar se pričakuje, da je zvečanje izpostavljenosti manj kot 50 %.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, rezultat 10 do 15) študij niso izvedli, vendar se pričakuje, da je izpostavljenost večja kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic farmakokinetičnih študij z lumakaftorjem/ivakaftorjem niso izvedli. V farmakokinetični študiji na ljudeh samo z lumakaftorjem so ugotovili minimalno odstranjevanje lumakaftorja in njegovih presnovkov v urinu (samo 8,6 % celotne radioaktivnosti so prestregli v urinu, od tega je bilo 0,18 % v obliki nespremenjene izhodne snovi). V farmakokinetični študiji na ljudeh samo z ivakaftorjem so ugotovili minimalno odstranjevanje lumakaftorja in njegovih presnovkov v urinu (samo 6,6 % celotne radioaktivnosti so prestregli v urinu). Populacijska farmakokinetična analiza očistka proti očistku kreatinina pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic ni pokazala trenda (glejte poglavje 4.2).

Starejši

Varnosti in učinkovitosti lumakaftorja/ivakaftorja pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso ocenjevali.

Spol

Vpliv spola na farmakokinetiko lumakaftorja so ovrednotili s populacijsko farmakokinetično analizo podatkov iz kliničnih študij lumakaftorja, dajanega v kombinaciji z ivakaftorjem. Rezultati kažejo, da ni klinično pomembne razlike v farmakokinetičnih parametrih za lumakaftor ali ivakaftor med moškimi in ženskami. Prilagoditve odmerkov na podlagi spola niso potrebne.

Pediatrična populacija

Izpostavljenosti na podlagi populacijske farmakokinetične (FK) analize so bile pri pediatričnih populacijah podobne kot pri odraslih, kot kaže preglednica 11.

Preglednica 11: Povprečna (SD) izpostavljenost lumakaftorju in ivakaftorju po starostnih skupinah

Opomba: izpostavljenosti za bolnike, mlajše od 18 let, so iz populacijskih FK analiz. Izpostavljenosti za odrasle bolnike so iz ne-kompartmentalnih analiz.

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat hipromeloza acetat sukcinat povidon (K30)

natrijev lavrilsulfat

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Dokazali so, da je mešanica, potem ko je zmešana, stabilna eno uro.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Zrnca Orkambi so pakirana v vrečici iz laminirane folije [biaksialno orientiran polietilen tereftalat/ polietilen/folija/polietilen (BOPET/PE/folija/PE)].

Velikost pakiranja 56 vrečic (4 zloženke s po 14 vrečicami na zloženko).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.