Oxamed 5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Oxamed 5 mg/ml
Oxamed je skupaj s 5-fluorouracilom (5-FU) in folinsko kislino (FA) indiciran za:
adjuvantno zdravljenje stadija III (Duke C) raka debelega črevesa po odstranitvi primarnega tumorja v celoti,
zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke.
Odmerjanje
SAMO ZA ODRASLE
Priporočeni odmerek oksaliplatina za adjuvantno zdravljenje je 85 mg/m2 intravensko vsaka dva tedna, 12 ciklusov (šest mesecev).
Priporočeni odmerek oksaliplatina za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke je 85 mg/m2 intravensko vsaka dva tedna.
Odmerek je treba prilagoditi glede na to, kako bolnik prenaša zdravilo (glejte poglavje 4.4).
Oksaliplatin je treba aplicirati pred fluoropirimidini.Oksaliplatin se aplicira v dve do šesturni intravenski infuziji z 250 do 500 ml raztopine 5 % glukoze, da nastane koncentracija med 0,2 mg/ml in 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je v klinični praksi najvišja koncentracija oksaliplatina za odmerek 85 mg/m2.
Oksaliplatin je bil uporabljen večinoma v kombinaciji s stalno infuzijo pripravkov na osnovi 5-fluorouracila. Za zdravljenje po dvotedenski shemi so bili uporabljeni pripravki 5-fluorouracila kot bolus odmerki ali v stalni infuziji.
-
Posebne skupine
-
Ledvična okvara:
Oksaliplatina niso preskusili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro lahko zdravljenje začnemo z normalnim priporočenim odmerkom (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati.
-
Jetrna okvara:
Zdi se, da sta bili v študiji faze I, vključno z bolniki z različnimi nivoji okvare jeter, frekvenca in resnost hepatobiliarnih bolezni povezani z napredujočo boleznijo in nenormalnimi testi jetrne funkcije ob izhodišču. Med kliničnim potekom bolnikom z nenormalnimi vrednostmi testov jetrne funkcije odmerka zdravila niso prilagajali.
-
Starejši:
Pri osebah, starejših od 65 let, niso opažali zvečanja hude toksičnosti oksaliplatina, če so zdravilo uporabili samostojno ali v kombinaciji s 5-fluorouracilom. Posledično pri starejših bolnikih odmerka ni treba posebej prilagoditi.
Način uporabe
Oksaliplatin apliciramo z intravenskim infundiranjem. Za uporabo oksaliplatina hiperhidracija ni potrebna.
Oksaliplatin, razredčen v 250 do 500 ml raztopine 5 % glukoze, tako da je dobljena koncentracija najmanj 0,2 mg/ml, je treba aplicirati preko centralnega venskega kanala ali v periferno veno v dveh do šestih urah.
Infuzijo oksaliplatina je treba vedno aplicirati pred infuzijo 5-fluorouracila. Če pride do ekstravazacije, je treba uporabo zdravila nemudoma prekiniti. Navodila za uporabo:
Oksaliplatin je treba pred uporabo rekonstituirati in dodatno razredčiti. Za pripravo in redčenje z zamrzovanjem posušenega produkta se sme uporabiti le priporočene raztopine za redčenje (glejte poglavje 6.6).
Oksaliplatin je kontraindiciran pri bolnikih, ki:
-
so preobčutljivi za oksaliplatin ali pomožno snov.
-
dojijo.
-
imajo pred začetkom prvega zdravljenja mielosupresijo, ki se kaže kot izhodiščno število nevtrofilcev < 2 x 109/l in/ali število trombocitov < 100 x 109/l.
-
imajo pred začetkom prvega zdravljenja periferno senzorično nevropatijo s funkcijskimi motnjami.
-
imajo hudo okvaro ledvične funkcije (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min).
Zdravilo Oxamed se lahko uporablja le na specializiranih onkoloških oddelkih in se ga lahko aplicira samo pod nadzorom izkušenega onkologa.
Za uporabo v nosečnosti glejte poglavje 4.6.
V predkliničnih študijah so opažali genotoksične učinke oksaliplatina. Zato moškim bolnikom svetujemo, naj ne zaplodijo otroka v času med zdravljenjem in 6 mesecev po zdravljenju ter jim svetujemo, naj se pred zdravljenjem z oksaliplatinom posvetujejo glede možnosti konzerviranja sperme, saj ima lahko oksaliplatin ireverzibilen negativen učinek na plodnost. Ženske med zdravljenjem z oksaliplatinom ne smejo zanositi in morajo uporabljati zanesljivo kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.6).
Izvajati je treba ustrezne kontracepcijske metode med zdravljenjem in 4 mesece po končanem zdravljenju pri ženskah ter 6 mesecev pri moških.
Ker ni dovolj podatkov o varnosti uporabe zdravila pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro, se sme tem bolnikom zdravilo aplicirati samo po ustrezni oceni koristi/tveganja za bolnika.
V takih primerih je treba ledvično funkcijo skrbno spremljati in odmerek prilagajati glede na toksičnost.
Bolnike z znano alergično reakcijo na spojine platine je treba opazovati glede pojava simptomov alergije. V primeru reakcij na oksaliplatin, ki spominjajo na anafilaktične, je treba infuzijo takoj prekiniti in začeti s simptomatskim zdravljenjem. Ponoven poskus zdravljenja z oksaliplatinom je kontraidiciran.
V primeru, da pride do ekstravazacije oksaliplatina, je treba infuzijo zdravila takoj prekiniti in začeti z običajnim lokalnim simptomatskim zdravljenjem.
Skrbno je treba spremljati znake nevrološke toksičnosti oksaliplatina, zlasti, če se ga daje skupaj z drugimi zdravili, ki so posebej toksična za živčevje. Pred vsako aplikacijo zdravila in nato periodično je treba bolnika nevrološko pregledati.
Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem ali v prvih urah po dvournem infundiranju zdravila razvije akutna disestezija grla in žrela (glejte poglavje 4.8), je treba naslednjo infuzijo oksaliplatina dati v šestih urah.
Če se pojavijo nevrološki simptomi (parestezija, disestezija), je treba naslednji odmerek oksaliplatina prilagoditi glede na trajanje in resnost teh simptomov:
-
Če simptomi trajajo dlje kot sedem dni in so moteči, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka) ali 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
-
Če parestezije brez ovirane funkcije vztrajajo do naslednjega ciklusa zdravljenja, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka) ali 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
-
Če parestezije z motnjami funkcije vztrajajo do naslednjega ciklusa zdravljenja, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti.
-
Če se ti simptomi po prekinitvi zdravljenja z oksaliplatinom izboljšajo, pride v poštev nadaljevanje zdravljenja.
Bolnike je treba seznaniti z možnostjo pojava perzistentnih simptomov periferne senzorične nevropatije po končanem zdravljenju. Lokalizirane zmerno hude parestezije ali parestezije, ki motijo funkcionalne aktivnosti, se lahko pojavljajo še do tri leta po prenehanju adjuvantnega zdravljenja.
Zaradi toksičnega delovanja na prebavila, ki se kaže kot navzea in bruhanje, je upravičeno profilaktično in/ali terapevtsko dajanje antiemetikov (glejte poglavje 4.8).
Huda driska/bruhanje, še posebej, kadar se oksaliplatin daje skupaj s 5-fluorouracilom, lahko povzroči dehidracijo, paralitični ileus, obstrukcijo črevesa, hipokaliemijo, metabolno acidozo in ledvično okvaro.
Če pride do hematološke toksičnosti (<1,5 x 109/l nevtrofilcev ali <50 x 109/l trombocitov), je treba aplikacijo naslednjega odmerka zdravila odložiti, dokler se hematološke vrednosti ne popravijo do sprejemljivih vrednosti. Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim naslednjim odmerkom je treba kontrolirati celotno krvno sliko z diferencialno belo krvno sliko.
Bolnike je treba ustrezno seznaniti o tveganju za pojav driske/bruhanja, mukozitisa/stomatitisa in nevtropenije po aplikaciji oksaliplatina in 5-fluorouracila, da se lahko urgentno posvetujejo s svojim lečečim zdravnikom glede ustreznega zdravljenja.
Če se pojavi vnetje sluznic/stomatitis z ali brez nevtropenije, je treba naslednji odmerek zdravljenja odložiti, dokler se mukozitis/stomatitis ne popravi do stopnje 1 ali manj in/ali dokler število nevtrofilcev ni ≥ 1,5 x 109/l.
Kadar se oksaliplatin daje skupaj s 5-fluorouracilom (z ali brez folinske kisline), je treba običajne odmerke prilagoditi toksičnosti, povezani s 5-fluorouracilom.
Če se pojavijo driska stopnje 4 (SZO), nevtropenija stopnje 3-4 (<1,0 x 109/l nevtrofilcev) ali trombocitopenija stopnje 3-4 (<50 x 109/l trombocitov), je treba poleg zmanjšanja odmerka zaradi 5-fluorouracila odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 mg/m2 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka) ali 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
V primeru nenormalnih testov jetrne funkcije ali portalne hipertenzije, ki ni očitna posledica jetrnih metastaz, je treba pomisliti na zelo redke primere medikamentoznih jetrnih žilnih motenj.
V primeru nepojasnjenih dihalnih simptomov, na primer suh kašelj, dispneja, hropci ali rentgenski infiltrati na pljučih, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti za toliko časa, dokler se z dodatnimi pljučnimi preiskavami ne izključi intersticijske bolezni ali fibroze pljuč (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so neposredno pred uporabo 5-fluorouracila prejeli enkratni odmerek 85 mg/m2 oksaliplatina, niso opažali sprememb ravni izpostavljenosti 5-fluorouracilu.
In vitro niso opažali značilnih sprememb vezave oksaliplatina na plazemske beljakovine z naslednjimi učinkovinami: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel in natrijev valproat.
Do sedaj ni razpoložljivih podatkov o varnosti uporabe pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljive učinke na sposobnost razmnoževanja. Zato zdravljenje z oksaliplatinom ni priporočljivo v nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. O uporabi oksaliplatina se lahko razmisli samo po ustrezni oceni tveganja za plod ter ob privolitvi bolnika.
Izvajati je treba ustrezne kontracepcijske metode med zdravljenjem in 4 mesece po končanem zdravljenju pri ženskah ter 6 mesecev pri moških.
Študije o izločanju oksaliplatina z mlekom niso bile narejene. Dojenje je med zdravljenjem z oksaliplatinom kontraindicirano.
Oksaliplatin ima lahko negativen učinek na plodnost (glejte poglavje 4.4).
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Vendar pa je lahko posledica zdravljenja z oksaliplatinom zvečano tveganje za pojav omotice, navzee in bruhanja ter drugih nevroloških simptomov, ki vplivajo na hojo in ravnotežje in lahko blago ali zmerno vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Najpogostejši neželeni učinki oksaliplatina v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) so bili prebavni (driska, navzea, bruhanje in vnetje sluznic), hematološki (nevtropenija, trombocitopenija) in nevrološki (akutna in od kumulativnega odmerka odvisna periferna senzorična nevropatija). V celoti so bili ti neželeni učinki pogostejši in hujši pri kombinaciji zdravil oksaliplatin s 5-FU/FA kot samo pri 5-FU/FA.
Pogostnosti, ki so navedene v spodnji preglednici, so ugotovljene s kliničnimi študijami zdravljenja metastaz in adjuvantnega zdravljenja (vključeno je bilo 416 in 1108 bolnikov v FOLFOX študijski skupini) ter s pomarketinškimi izkušnjami.
Pogostnosti v tej preglednici so določene s pomočjo naslednjega dogovora navedb pogostnosti: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥ 1/10000 do
< 1/1000), zelo redko (< 1/10000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| MedDRA gledena organske sisteme | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki |
| Infekcijske in | - Infekcije | - Rinitis | |||
| parazitske | - Infekcije | ||||
| bolezni * | zgornjih dihal | ||||
| - Febrilna | |||||
| nevtropenija/ | |||||
| Nevtropenična | |||||
| sepsa | |||||
| Bolezni krvi in | - Anemija | -Imunoalergijska | |||
| limfatičnega sistema* | trombocitopenija- Hemolitična anemija | ||||
| - Levkopenija | |||||
| - Limfopenija | |||||
| Bolezni imunskega sistema* | - Alergija/ alergijska reakcija+ | ||||
| Presnovne in | - Anoreksija | - Dehidracija | - Metabolna | ||
| prehranske | - Nepravilnosti | acidoza | |||
| motnje | krvnega sladkorja | ||||
| - Hipokalemija | |||||
| - Nepravilnosti | |||||
| koncentracije | |||||
| natrija | |||||
| Psihiatrične | - Depresija | - Živčnost |
-
Nevtropenija
-
Trombocito-penija
| motnje | - Nespečnost | ||||
| Bolezni živčevja* | - Dizartrija | ||||
| Očesne bolezni | - Optični nevritis | ||||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | -Ototoksičnost | - Gluhost | |||
| Žilne bolezni | - Epistaksa | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | fibroza** | ||||
| Bolezni prebavil* | -Gastroezofagealni refluks | - Kolitis, vključno z drisko zaradi Clostridium difficile | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | - Sindrom obstrukcije jetrnih sinusoidov | ||||
| Bolezni kože in podkožja | |||||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema, in vezivnega tkiva | - Bolečine v križu |
-
Periferna senzorična nevropatija
-
Senzorične motnje
-
Motnje okušanja
-
Glavobol
-
Omotica
-
Motorični nevritis
-
Meningizem
-
Konjunktivitis
-
Motnje vida
-
Prehodno zmanjšana ostrina vida
-
Motnje vidnega polja
-
Krvavitev
-
Zardevanje
-
Globoka venska tromboza
-
Pljučna embolija
-
Dispneja
-
Kašelj
-
Kolcanje
-
Bolečina v prsih
-
Intersticijska pljučna bolezen
-
Pljučna
-
Navzea
-
Driska
-
Bruhanje
-
Stomatitis/ Vnetje ustne sluznice
-
Bolečina v trebuhu
-
Zaprtje
-
Dispepsija
-
Krvavitev iz zadnjika
-
Ileus
-
Obstrukcija črevesa
-
Bolezni kože
-
Izpadanje las
-
Luščenje kože (t.i. Sindrom rok & nog)
-
Eritematozni izpuščaj
-
Izpuščaj
-
Hiperhidroza
-
Bolezni nohtov
-
Bolečine v sklepih
-
Kostna bolečina
| in kostna | |||||
| Bolezni sečil | - Akutna tubulointersticijska nefropatija, ki vodi v akutno ledvičnoodpoved | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||||
| Preiskave | zdravljenje) |
-
Dizurija
-
Hematurija
-
Nenormalna pogostnost mikcije
-
Utrujenost
-
Vročina++
-
Astenija
-
Bolečina
-
Reakcija na mestu injiciranja+++
-
Zvišanje jetrnih encimov
-
Zvišanje alkalne fosfataze v krvi
-
Zvišanje bilirubina v krvi
-
Zvišanje laktat dehidrogenaze v krvi
-
Povečanje telesne teže (adjuvantno
-
Zvišanje kreatinina v krvi
-
Zmanjšanje telesne teže (zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka)
* Glejte natančen opis spodaj.
** Glejte poglavje 4.4.
+ Pogoste alergijske reakcije kot so kožni izpuščaji (zlasti urtikarija), konjunktivitis, rinitis.
Pogoste anafilaktične reakcije, vključno z bronhospazmom, občutkom bolečine v prsih, angioedemom, hipotenzijo in anafilaktičnim šokom.
++ Zelo pogosto vročine, mrzlica (tremor), bodisi zaradi okužbe (z ali brez febrilne nevtropenije) bodisi morebiti vročina zaradi imunoloških mehanizmov.
+++ Poročali so o reakcijah na mestu injiciranja, vključno z lokalno bolečino, rdečino, oteklino in trombozo. Zaradi ekstravazacije lahko pride do lokalne bolečine in vnetja, ki je lahko resno in vodi v zaplete, vključno z nekrozo, še posebej, kadar se oksaliplatin infundira v periferno veno (glejte poglavje 4.4).
Hematološki toksični učinki
Preglednica 1: Incidenca na bolnika (%), po stopnji| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m2 vsake dva tedna | Zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vsestopnje | St. 3 | St. 4 | Vsestopnje | St. 3 | St. 4 | |
| Anemija | 82,2 | 3 | < 1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Nevtropenija | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenija | 71,6 | 4 | < 1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrilna nevtropenija | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
| Nevtropenična sepsa | 1,1 | 0,7 | 0,4 | 1,1 | 0,6 | 0,4 |
Toksični učinki na prebavilih
Preglednica 2: Incidenca na bolnika (%), po stopnji| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m2 vsake dva tedna | Zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vsestopnje | St. 3 | St. 4 | Vsestopnje | St. 3 | St. 4 | |
| Navzea | 69,9 | 8 | < 1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Driska | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Bruhanje | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukozitis / Stomatitis | 39,9 | 4 | < 1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Indicirana je profilaktična in/ali terapevtska uporaba antiemetikov.
Huda driska/bruhanje, še posebej, kadar se oksaliplatin daje skupaj s 5-fluorouracilom, lahko povzroči dehidracijo, paralitični ileus, obstrukcijo črevesa, hipokaliemijo, metabolno acidozo in ledvično okvaro (glejte poglavje 4.4). Poročajo o posameznih primerih pankreatitisa.
Živčevje
Toksičnost oksaliplatina, zaradi katere je treba odmerek prilagajati, je nevrološka. Vključuje senzorično periferno nevropatijo, za katero so značilne disestezije in/ali parestezije okončin z ali brez krčev, ki jih pogosto sproži mraz. Ti simptomi se pojavljajo pri do 95 % zdravljenih bolnikov.
Trajanje teh simptomov, ki se ponavadi zmanjšajo med ciklusi zdravljenja, se daljša s številom ciklusov zdravljenja.
Začetek bolečine in/ali funkcionalnih motenj je indikacija za prilagoditev odmerka ali celo prekinitev zdravljenja, odvisno od trajanja simptomov (glejte poglavje 4.4).
Funkcionalne motnje se kažejo tudi kot težave pri izvajanju finih gibov in so možna posledica senzorične okvare. Tveganje za pojav perzistentnih simptomov za kumulativni odmerek 850 mg/m2 (10 ciklusov zdravljenja) je približno 10 % in za kumulativni odmerek 1020 mg/m2 (12 ciklusov zdravljenja) 20 %.
V večini primerov se nevrološki simptomi in znaki popravijo ali v celoti izginejo po prekinitvi zdravljenja. Po adjuvantnem zdravljenju raka debelega črevesa šest mesecev po prekinitvi zdravljenja 87 % bolnikov ni imelo več simptomov ali pa so bili le-ti blagi. Po spremljanju bolnikov do tri leta po zdravljenju je imelo približno 3 % bolnikov bodisi zmerne perzistentne lokalizirane parestezije
(2,3 %) bodisi parestezije z motnjami funkcije (0,5 %).
Poročali so o akutnih nevrosenzornih manifestacijah (glejte poglavje 5.3). Pojavijo se v prvih urah po začetku aplikacije zdravila in se pogosto pojavijo po izpostavljenosti mrazu. Kažejo se lahko kot prehodne parestezije, disestezije in hipoestezije. Akutni sindrom disestezije žrela in grla se pojavi pri 1 do 2 % bolnikov, zanj so značilni subjektivni občutki disfagije ali dispnee/občutka dušenja, brez objektivnih dokazov dihalne stiske (brez cianoze ali hipoksije) ali laringospazma oziroma bronhospazma (brez stridorja ali piskanja). Čeprav so v teh primerih bolnikom dali antihistaminike in bronhodilatatorje, simptomi hitro izvenijo tudi brez zdravljenja. Podaljšano trajanje aplikacije zdravila zniža incidenco tega sindroma (glejte poglavje 4.4).
Občasno so opažali druge simptome, vključno spazem čeljusti/mišične spazme/mišične krče-nehotne/mišično trzanje/mioklonus, motnje koordinacije/nenormalna hoja/ataksija/motnje ravnotežja, tiščanje/pritisk/nelagodje/bolečina v grlu ali prsih. Poleg tega se v povezavi z zdravljenjem lahko pojavijo motnje delovanja možganskih živcev ali pa se pojavijo kot izoliran dogodek, na primer ptoza, diplopija, afonija/disfonija/hripavost, včasih opisano kot paraliza glasilk, nenormalne občutke v jeziku ali dizartrija, včasih opisana kot afazija, nevralgija trigeminus živca/bolečina obraza/bolečina v očesu, zmanjšana ostrina vida, motnje vidnega polja.
Med zdravljenjem z oksaliplatinom so poročali o drugih nevroloških simptomih, kot so disartrija, izguba globokih kitnih refleksov in Lhermittov znak. Poročali so o posameznih primerih optičnega nevritisa.
Alergične reakcije
Preglednica 3: Incidenca na bolnika (%), po stopnji| Oksaliplatin in 5-FU/FA85 mg/m2 vsake dva tedna | Zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vsestopnje | St. 3 | St. 4 | Vsestopnje | St. 3 | St. 4 | |
| Alergične reakcije / Alergija | 9,1 | 1 | < 1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Sindrom obstrukcije jetrnih sinusoidov, poznan tudi kot veno-okluzivna bolezen jeter ali patološke manifestacije, povezane s to boleznijo, vključno s jetrno purpuro, nodularno regenerativno hiperplazijo, perisinusoidalno fibrozo. Klinične manifestacije so lahko portalna hipertenzija in/ali zvišane transaminaze.
Farmakološke lastnosti - Oxamed 5 mg/ml
CITOSTATIK
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, platinove spojine Oznaka ATC: L01XA 03
Oxamed je zdravilo z delovanjem na novotvorbe, ki spada v nov razred platinovih spojin, pri katerih je atom platine združen z 1,2-diaminocikoheksanom (»DACH«) in oksalatno skupino.
Oksaliplatin je enojni enantiomer, cis-[oksalato(trans-1-1,2-DACH)platina].
Oksaliplatin ima širok spekter tako in vitro citotoksičnosti kot in vivo antitumorske aktivnosti, kar so dokazali v različnih sistemih tumorskih modelov, vključno z modeli raka na širokem črevesu in danki pri človeku. Oksaliplatin ima tudi in vitro in in vivo aktivnost v različnih modelih, odpornih na cisplatin.
Opažali so sinergistično citotoksično delovanje zdravila v kombinaciji s 5-fluorouracilom, tako in vitro kot in vivo.
Študije mehanizma delovanja oksaliplatina, čeprav niso v celoti pojasnjene, so pokazale, da vodni derivati biotransformacije oksaliplatina vplivajo na DNK in z njo tvorijo križne povezave med in znotraj vijačnic, česar posledica je motnja sinteze DNK in s tem citotoksično in antitumorsko delovanje.
Pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke so o učinkovitosti oksaliplatina (v odmerku 85mg/m2 vsake dva tedna) skupaj s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) poročali v treh kliničnih študijah:
-
V zdravljenju prve izbire je primerjalna študija EFC2962 faze III z 2 krakoma randomizirala 420 bolnikov bodisi v skupino, ki je prejela samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) bodisi v skupino, ki je prejela kombinacijo oksaliplatina s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).
-
Pri predhodno zdravljenih bolnikih je primerjalna študija EFC4584 faze III s 3 kraki randomizirala 821 bolnikov, ki so bili neodzivni na kombinirano zdravljenje z zdravilom irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA, bodisi v skupino, ki je prejela samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), v skupino, ki je prejela oksaliplatin kot edino zdravilo (N=275), ali pa v skupino, ki je prejela kombinacijo oksaliplatina s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
-
Nazadnje je nekontrolirana študija EFC2964 faze II vključila bolnike, ki so bili neodzivni na zdravljenje samo s 5-FU/FA, in so bili zdravljeni s kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
Obe randomizirani klinični študiji zdravljenja, študija prve izbire EFC2962 in študija predhodno zdravljenih bolnikov EFC4584 sta pokazali značilno boljši odgovor in daljše preživetje brez progresije bolezni (PBP)/interval do progresije bolezni (IDP) v primerjavi z zdravljenjem samo z zdravilom 5-FU/FA. V študiji predhodno zdravljenih, neodzivnih bolnikov EFC4584 razlika mediane celotnega preživetja (CP) med skupinama bolnikov, ki so bili zdravljeni z oksaliplatinom in 5-FU/FA in skupino bolnikov, ki so prejeli samo 5-FU/FA, ni bilo statistično pomembnih razlik.
Preglednica 4: Delež odziva pri skupini FOLFOX4 v primerjavi s skupino LV5FU2
| Delež odziva, % (95 % CI)neodvisna radiološka pregledna analiza ZNZ | LV5FU2 | FOLFOX4 | OksaliplatinEdino zdravilo |
| Zdravilo prve izbire | 22 | 49 | NU* |
| EFC2962 | (16-27) | (42-46) | |
| Ocena odziva vsakih 8 tednov | vrednost P = 0,0001 | ||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC4584(neodzivni na CPT-11 + 5-FU/FA) | 0,7(0,0-2,7) | 11,1(7,6-15,5) | 1,1(0,2-3,2) |
| vrednost P < 0,0001 | |||
| Ocena odziva vsakih 6 tednov | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC2964(neodzivni na 5-FU/FA)Ocena odziva vsakih 12 tednov | NU* | 23(13-36) | NU* |
* NU: Ni uporabno.
Preglednica 5: Mediana preživetja brez progresije (PBP)/ mediana intervala do progresije bolezni (IDP)
FOLFOX4 v primerjavi z LV5FU2
| Mediana PBP/IDP, v mesecih (95 % CI)neodvisna radiološka pregledna analiza ZNZ | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin Edino zdravilo |
| Zdravilo prve izbire | 6,0 | 8,2 | NU* |
| EFC2962 (PBP) | (5,5-6,5) | (7,2-8,8) | |
| Vrednost log-rang P = 0,0003 | |||
| Predhodno zdravljeni | |||
| bolniki | 2,6 | 5,3 | 2,1 |
| EFC4584 (IDP) | (1,8-2,9) | (4,7-6,1) | (1,6-2,7) |
| (neodzivni na | Vrednost log-rang P < 0,0001 | ||
| CPT-11 + 5-FU/FA) | |||
| Predhodno zdravljeni | |||
| bolniki | NU* | 5,1 | NU* |
| EFC2964 | (3,1-5,7) | ||
| (neodzivni na 5-FU/FA) | |||
* NU: Ni uporabno.
Preglednica 6: Mediana celotnega preživetja (CP) v skupini FOLFOX4 v primerjavi s skupino LV5FU2| Mediana CP, v mesecih (95 % CI)analiza ZNZ | LV5FU2 | FOLFOX4 | Oksaliplatin Edino zdravilo |
| Zdravilo prve izbire EFC2962 | 14,7(13,0-18,2) | 16,2(14,7-18,2) | NU* |
| Vrednost log-rang P = 0,12 | |||
| Predhodno zdravljeni bolniki EFC4584 (IDP)(neodzivni naCPT-11 + 5-FU/FA) | 8,8(7,3-9,3) | 9,9(9,1-10,5) | 8,1(7,2-8,7) |
| Vrednost log-rang P = 0,09 | |||
| Predhodno zdravljeni bolniki EFC2964(neodzivni na 5-FU/FA) | NU* | 10,8(9,3-12,8) | NU* |
* NU: Ni uporabno.
Večji delež tistih predhodno zdravljenih bolnikov EFC4584, ki so imeli ob izhodišču simptome in so prejeli kombinacijo zdravil oksaliplatin in 5-FU/FA, je imel značilno izboljšanje simptomov, povezanih z njihovo boleznijo, v primerjavi s tistimi bolniki, ki so prejeli samo 5-FU/FA (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).
Pri bolnikih, ki niso bili predhodno zdravljeni EFC2962, med obema zdravljenima skupinama niso zaznali statistično značilnih razlik za nobeno merilo kvalitete življenja. Kljub temu pa so bili rezultati meril kvalitete življenja na splošno boljši v skupini kontrolnih bolnikov glede splošnega zdravja in bolečine, v skupini bolnikov, ki so prejeli oksaliplatin, pa slabši glede navzee in bruhanja.
Za adjuvantno zdravljenje je primerjalna študija faze III MOSAÏC (EFC3313) randomizirala 2246 bolnikov (899 stadij II / Duke B2 in 1347 stadij III / Duke C), ki so jim v celoti odstranili primarni
tumor debelega črevesa, v skupino bolnikov, ki so prejeli samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)) in v skupino bolnikov, ki so prejeli kombinacijo zdravil oksaliplatin in 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)).
Preglednica 7: EFC3313 triletno preživetje brez bolezni (analiza ZNZ)*
| Vrsta zdravljenja | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Delež triletnega preživetja brez bolezni (95 % CI) | 73,3(70,6-75,6) | 78,7(76,2-81,1) |
| Delež tveganja (95 % CI) | 0,76(0,64-0,89) | |
| Stratificiran test log rang | P = 0,0008 | |
* mediana spremljanja 44.2 mesecev (vsi bolniki so bili spremljani vsaj tri leta)
Študija je pokazala značilno celotno izboljšanje triletnega preživetja brez bolezni pri bolnikih, ki so prejeli kombinacijo zdravil oksaliplatin in 5-FU/FA (FOLFOX4) v primerjavi z bolniki, ki so prejeli samo 5-FU/FA(LV5FU2).
Preglednica 8: EFC3313 triletno preživetje brez bolezni (analiza ZNZ)* glede na stadij bolezni
| Stadij bolnika | Stadij II (Duke B2) | Stadij III (Duke C) | ||
| Vrsta zdravljenja | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Delež triletnega preživetja brez bolezni (95 % CI) | 84,3(80,9-87,7) | 87,4(84,3-90,5) | 65,8(62,1-69,5) | 72,8(69,4-76,2) |
| Delež tveganja (95 % CI) | 0,79(0,57-1,09) | 0,75(0,62-0,90) | ||
| Stratificiran test log rang | P = 0,151 | P = 0,002 | ||
* mediana spremljanja 44.2 mesecev (vsi bolniki so bili spremljani vsaj tri leta)
Celotno preživetje (analiza ZNZ):
V času analize triletnega preživetja brez bolezni, kar je bilo prvotno končno stanje študije MOSAÏC, je bilo živih še 85,1 % bolnikov, ki so prejeli vrsto zdravljenja FOLFOX4, v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejeli vrsto zdravljenja LV5FU2, od katerih je bilo živih 83,8 % bolnikov. To se lahko v celoti interpretira kot 10 % zmanjšanje tveganja smrtnosti v korist FOLFOX4, kjer statistično značilna razlika ni bila dosežena (delež tveganja = 0,90). Številke so bile 92,2 % v primerjavi z
92,4 % za podskupino bolnikov stadija II (Duke B2) (delež tveganja = 1,01) in 80,4 % v primerjavi s 78,1 % v podskupini bolnikov stadija III (Duke C) (delež tveganja = 0,87) za skupini FOLFOX4 in LV5FU2.
Farmakokinetika posameznih aktivnih učinkovin ni bila ugotovljena. Farmakokinetične lastnosti ultrafiltrabilne platine, ki predstavlja mešanico vseh nevezanih, aktivnih in neaktivnih vrst platine, po
dvournemu infundiranju oksaliplatina v odmerku 130 mg/m2 vsake tri tedne za en do pet ciklusov zdravljenja in v odmerku 85 mg/m2 vsake dva tedna za en do tri cikluse zdravljenja so sledeče:
Preglednica 9: Povzetek približkov farmakokinetičnih parametrov platine v ultrafiltratu po večkratnih odmerkih oksaliplatina 85 mg/m2 vsake dva tedna ali 130 mg/m2 vsake tri tedne| Odmerek | Cmax | AUC0-48 | AUC | t1/2α | t1/2β | t1/2γ | Vss | CL |
| μg/ml | μg * h /ml | μg * h /ml | h | h | h | l | l / h | |
| 85 mg/m2Povprečje | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2Povprečje | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Povprečne vrednosti AUC0-48 in Cmax so bile določene ob tretjem (85 mg/m2) ali ob petem ciklusu zdravljenja (130 mg/m2).
Povprečne vrednosti AUC, Vss , CL, in CLR0-48 so bile določene ob prvem ciklusu zdravljenja. Vrednosti Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss in CL so bile določene z analizo brez predelkov. t1/2α, t1/2β, t1/2γ so bili določeni z analizo predelkov (združeni prvi do tretji ciklus zdravljenja).
Ob koncu dvourne infuzije je bilo v sistemskem obtoku prisotno 15 % aplicirane platine, preostalih 85 % se je hitro porazdelilo v tkiva ali izločilo z urinom. Posledice ireverzibilne vezave na rdeče krvne celice in plazmo so razpolovni časi matric, ki so podobni naravnemu obratu rdečih krvnih celic in serumskega albumina. Po apliciranju 85 mg/m2 vsake dva tedna ali 130 mg/m2 vsake tri tedne niso opazili akumulacije plazemskega ultrafiltrata in stabilno stanje v tem matriksu je bilo doseženo ob prvem ciklusu. Variabilnost med in znotraj posameznika je nizka.
Biotransformacija in vitro je posledica neencimske razgradnje, dokazov o presnovi diaminocikloheksanskega (DACH) obroča, posredovani s citokromom P450, ni.
Oksaliplatin se v bolnikih izdatno biotransformira, ob koncu dvournega infundiranja niso v ultrafiltratu plazme našli nič nespremenjenega zdravila. V sistemskem obtoku so odkrili številne citotoksične produkte biotransformacije, vključno z monokloro-, dikloro- in diakvo-DACH spojinami platine, kasneje skupaj s številnimi inaktivnimi spojinami.
Platina se večinoma izloča z urinom, z očistkom pretežno v 48 urah po aplikaciji. Peti dan so v urinu ugotovili približno 54 % celotnega odmerka ter v blatu < 3 %.
Pri bolnikih z ledvično okvaro so ugotovili značilno zmanjšanje očistka s 17,6 ± 2,18 l/h na 9,95 ± 1,91 l/h, istočasno so ugotovili statistično značilno zmanjšanje volumna porazdelitve s 330 ± 40,9 na 241 ± 36,1 l. Učinka hude ledvične okvare na očistek platine niso ocenjevali.
Farmacevtski podatki - Oxamed 5 mg/ml
Razredčenega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili v isti infuzijski vrečki ali infuzijskem sistemu. Po navodilih, ki so navedena v poglavju 6.6 se lahko oksaliplatin aplicira skupaj s folinsko kislino po Y kraku.
-
Zdravila NE SMEMO mešati z alkalnimi zdravili ali raztopinami, zlasti s 5-fluorouracilom, bazičnimi raztopinami, trometamolom in izdelki folinske kisline, ki vsebujejo trometamol kot pomožno snov in s trometamolnimi solmi drugih zdravil. Alkalna zdravila ali raztopine bodo neugodno vplivale na stabilnost oksaliplatina (glejte poglavje 6.6).
-
Zdravila NE SMEMO rekonstituirati ali razredčiti s fiziološko raztopino ali z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kloridne ione (vključno s kalcijevim, kalijevim ali natrijevim kloridom).
-
Zdravila NE SMEMO mešati z drugimi zdravili v isti infuzijski vrečki ali istem infuzijskem sistemu (glejte poglavje 6.6 za navodila glede sočasnega apliciranja s folinsko kislino).
-
NE SMEMO uporabiti materiala za injiciranje, ki vsebuje aluminij.
Zdravilo, pakirano za prodajo:
24 mesecev
Rekonstituirana koncentrirana raztopina v originalni viali:
Z mikrobiološkega in kemičnega vidika je treba rekonstituirano koncentrirano raztopino razredčiti takoj.
Raztopina za infundiranje po razredčenju:
Kemična in fizikalna stabilnost razredčene raztopine je dokazana za 24 ur pri 2°C do 8°C. Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj.
Če izdelek ni uporabljen takoj, je čas hranjenja pripravljenega izdelka v odgovornosti uporabnika in naj običajno ne bi bil daljši od 24 ur pri 2°C do 8°C.
Zdravilo, pakirano za prodajo: za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Ne zamrzujte.
Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3. Rekonstituirana koncentrirana raztopina: treba jo je takoj razredčiti.
Raztopina za infundiranje po razredčenju: shranjujte pri temperaturi 2°C do 8°C največ 24 ur. Pred uporabo raztopino preglejte. Uporabiti se sme samo prozorne raztopine brez vidnih delcev. Zdravilo je samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno raztopino zavrzite.
Viala iz prozornega stekla (tipa I) z zamaškom iz klorobutil elastomera. Velikosti pakiranj: Ena viala vsebuje 50 mg, 100 mg ali 150 mg oksaliplatina.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Tako kot pri drugih potencialno toksičnih spojinah je pri ravnanju in pripravljanju raztopin oksaliplatina potrebna previdnost.
Navodila za ravnanje z zdravilom
Ravnanje medicinskih sester ali medicinskega osebja s to citotoksično snovjo zahteva vse možne previdnostne ukrepe za zaščito osebja in okolice.
Pripravo raztopin citotoksičnih snovi za injiciranje mora izvajati izkušeno specializirano osebje z znanjem o uporabljenih zdravilih ter v pogojih, ki zagotavljajo neoporečnost zdravila, zaščito okolice in še posebej zaščito osebja, ki s temi snovmi ravna, skladno s pravili bolnišnice. V ta namen mora obstajati poseben prostor za pripravo zdravila. V tem prostoru je prepovedano kaditi, jesti ali piti.
Osebje mora imeti na voljo ustrezen material, zlasti haljo z dolgimi rokavi, zaščitno masko, kapo, zaščitna očala, sterilne rokavice za enkratno uporabo, zaščitna pregrinjala za delovno področje, zbiralnike in vreče za zbiranje odpadkov.
Izločke in izbruhanino je treba pazljivo odstraniti.
Nosečnice je treba opozoriti, da se izognejo ravnanju s citotoksičnimi snovmi.
Z vsakim razbitim ali poškodovanim vsebnikom je treba ravnati z enako previdnostjo, obravnavati ga je treba kot kontaminiran odpadek. Kontaminirane odpadke je treba sežgati v primerno označenih togih vsebnikih. Glejte odsek »Odstranjevanje« spodaj.
Če pride prašek oksaliplatina, rekonstituirana raztopina ali raztopina za infundiranje v stik s kožo, jo je treba nemudoma in temeljito sprati z vodo.
Če pride prašek oksaliplatina, pripravljena raztopina ali raztopina za infundiranje v stik s sluzničnimi membranami, jih je treba nemudoma in temeljito sprati z vodo.
Posebni varnostni ukrepi za aplikacijo
-
NE SMEMO uporabiti materiala za injiciranje, ki vsebuje aluminij.
-
Zdravila NE SMEMO aplicirati nerazredčenega.
-
Kot topilo smemo uporabiti samo raztopino 5 % glukoze (50 mg/ml).
-
Zdravila NE SMEMO rekonstituirati ali razredčiti za infuzijo sfiziološko raztopino ali z raztopinami, ki vsebujejo klorid.
-
Zdravila NE SMEMO mešati z drugimi zdravili v isti infuzijski vrečki ali istem infuzijskem sistemu.
-
Zdravila NE SMEMO mešati z alkalnimi zdravili ali raztopinami, zlasti s 5-fluorouracilom, izdelki folinske kisline, ki vsebujejo trometamol kot pomožno snov in s trometamolnimi solmi drugih zdravil. Alkalna zdravila ali raztopine bodo neugodno vplivale na stabilnost oksaliplatina.
Navodilo za uporabo s folinsko kislino (v obliki kalcijevega folinata ali disodijevega folinata)
Intravensko infuzijo oksaliplatina 85 mg/m2 v 250 do 500 ml raztopine 5 % glukoze (50 mg/ml) apliciramo sočasno z intravensko infuzijo folinske kisline v raztopini 5 % glukoze preko Y kraka, nameščenega neposredno pred mestom infundiranja, v času 2 do 6 ur.
Teh dveh zdravil ne smemo združiti v isto infuzijsko vrečko. Folinska kislina ne sme vsebovati trometamola kot pomožne snovi in sme biti razredčena samo z raztopino izotonične 5 % glukoze, nikoli v alkalnih raztopinah ali fiziološki raztopini ali raztopinah, ki vsebujejo klorid.
Navodilo za uporabo s 5-fluorouracilom
Oksaliplatin je treba vedno aplicirati pred fluoropirimidini - t.j. 5-fluorouracilom.
Po aplikaciji oksaliplatina najprej sperite kanal in šele nato aplicirajte 5-fluorouracil.
Za dodatne informacije o zdravilih, ki jih lahko dajemo sočasno z oksaliplatinom, glejte ustrezen povzetek temeljnih značilnosti zdravila proizvajalca.
Rekonstitucija praška
-
Za rekonstitucijo raztopine je treba uporabiti vodo za injekcije ali raztopino 5 % glukoze.
-
50 mg viala: za pripravo koncentracije 5 mg oksaliplatina/ml dodajte 10 ml topila.
-
100 mg viala: za pripravo koncentracije 5 mg oksaliplatina/ml dodajte 20 ml topila.
-
150 mg viala: za pripravo koncentracije 5 mg oksaliplatina/ml dodajte 30 ml topila.
Pred uporabo raztopino preglejte. Uporabiti se sme samo prozorne raztopine brez vidnih delcev. Zdravilo je samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno raztopino zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Redčenje pred infundiranjem
Iz vial(e) potegnite potrebno količino rekonstituirane koncentrirane raztopine in jo razredčite z 250 do 500 ml raztopine 5 % glukoze, da pripravite raztopino zdravila oksaliplatin s koncentracijo med najmanj 0,2 mg/ml in 0,7 mg/ml, razpon koncentracij, za katere je bila dokazana fizikalno-kemična stabilnost oksaliplatina.
Aplicirajte z intravenskim infundiranjem.
Kemična in fizikalna stabilnost raztopine po redčenju z raztopino 5 % glukoze je dokazana za 24 ur pri 2°C do 8°C.
Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno raztopino za intravensko infundiranje uporabiti takoj. Če izdelek ni uporabljen takoj, je čas hranjenja pripravljenega izdelka v odgovornosti uporabnika in naj običajno ne bi bil daljši od 24 ur pri 2°C do 8°C razen, če je bila raztopina pripravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Pred uporabo raztopino preglejte. Uporabiti se sme samo prozorno raztopino brez vidnih delcev. Zdravilo je samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. NIKOLI ne uporabite fiziološke raztopine za rekonstitucijo ali redčenje.
Kompatibilnost raztopine oksaliplatina za infundiranje je bila testirana z reprezentativnimi pribori za aplikacijo iz PVC.
Infundiranje
Za aplikacijo oksaliplatina prehidracija ni potrebna. Oksaliplatin, razredčen v 250 do 500 ml raztopine 5 % glukoze, v koncentraciji najmanj 0,2 mg/ml, je treba aplicirati v periferno veno ali preko centralnega venskega kanala v dveh do šestih urah. Kadar oksaliplatin apliciramo skupaj s 5-fluorouracilom, je treba infuzijo oksaliplatina vedno aplicirati pred infuzijo 5-fluorouracila.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material, ki ste ga uporabili za rekonstitucijo, redčenje in aplikacijo zavrzite v skladu z bolnišničnimi predpisi za odstranjevanje citotoksičnih snovi in lokalnimi predpisi za ostranjevanje škodljivih odpadkov.