RAVICTI 1,1 g/ml peroralna tekočina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - RAVICTI 1,1 g/ml
Zdravilo RAVICTI je indicirano za uporabo kot dodatno zdravilo za dolgoročno obravnavanje bolnikov z motnjami ciklusa sečnine (UCD-urea cycle disorder), vključno s pomanjkanjem karbamoilfosfat sintetaze I (CPS-carbamoyl phosphate synthetase), ornitin karbamoiltransferaze (OTC-ornithine carbamoyltransferase), argininosukcinat sintetaze (ASS), argininosukcinat liaze (ASL), arginaze I (ARG), in pomanjkanje ornitin translokaze (sindrom hiperornitinemija-hiperamonemija-homocitrulinurija (HHH)), ki jih ni mogoče zdraviti samo s posebno dieto z malo beljakovinami in/ali dodatkom aminokislin.
Zdravilo RAVICTI se uporablja skupaj z dieto z malo beljakovinami in v nekaterih primerih skupaj s prehranskimi dodatki (npr. esencialne aminokisline, arginin, citrulin, kalorični dodatki brez beljakovin).
Zdravilo RAVICTI mora predpisati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem UCD. Odmerjanje
Zdravilo RAVICTI se uporablja skupaj s posebno dieto z malo beljakovinami in v nekaterih primerih skupaj s prehranskimi dodatki (npr. esencialne aminokisline, arginin, citrulin, kalorični dodatki brez beljakovin) glede na dnevni vnos prehranskih beljakovin, ki so potrebne za pospeševanje rasti in razvoja.
Dnevni odmerek je treba individualno prilagajati glede na bolnikovo toleranco na beljakovine in potrebni dnevni vnos prehranskih beljakovin.
Zdravljenje z zdravilom RAVICTI je lahko potrebno celo življenje, če ne pride do odločitve za ortotopično presaditev jeter.
Odrasli in otroci
Priporočeni odmerek za bolnike, ki še niso prejemali fenilbutirične kisline, in za bolnike, ki so prešli z natrijevega fenilbutirata ali injekcij natrijevega fenilacetata/natrijevega benzoata na zdravilo RAVICTI, se razlikujejo.
Priporočen skupni dnevni odmerek zdravila RAVICTI temelji na telesni površini in je v razponu od 4,5 ml/m2/na dan do 11,2 ml/m2/na dan (od 5,3 g/m2/na dan do 12,4 g/m2/na dan), pri čemer je treba upoštevati naslednje:
Skupni dnevni odmerek je treba razdeliti na enake količine in jih zaužiti ob vsakem obroku ali hranjenju (npr. tri- do šestkrat na dan). Vsak odmerek je treba zaokrožiti navzgor na najbližjih 0,1 ml za bolnike, stare manj kot 2 leti, in 0,5 ml za bolnike, stare 2 leti ali več.
Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih, ki še niso prejemali fenilbutirata
-
8,5 ml/m2/na dan (9,4 g/m2/na dan) za bolnike s telesno površino < 1,3 m2
-
7 ml/m2/na dan (8 g/m2/na dan) za bolnike s telesno površino ≥ 1,3 m2
Začetni odmerek pri bolnikih, ki so prešli z natrijevega fenilbutirata na zdravilo RAVICTI Bolniki, ki so prešli iz natrijevega fenilbutirata na zdravilo RAVICTI, morajo prejemati takšen odmerek zdravila RAVICTI, ki vsebuje isto količino fenilbutirične kisline. Pretvorba je naslednja:
-
Skupni dnevni odmerek zdravila RAVICTI (ml) = skupni odmerek tablet natrijevega fenilbutirata (g) x 0,86
-
Skupni dnevni odmerek zdravila RAVICTI (ml) = skupni odmerek praška natrijevega fenilbutirata (g) x 0,81
Začetni odmerek za bolnike, ki so prešli z injekcij natrijevega fenilacetata/natrijevega benzoata na zdravilo RAVICTI
Ko so bolniki stabilizirani in je amoniak pod nadzorom, morajo bolniki, ki so prešli z natrijevega fenilacetata/natrijevega benzoata na zdravilo RAVICTI, prejeti odmerek zdravila RAVICTI na večjega koncu razpona zdravljenja (11,2 ml/m2/dan) z merjenjem plazemskega amoniaka, ki je vodilo za nadaljnje odmerjanje.
Priporočeni načrt dnevnega odmerjanja 8,5 ml/m2/dan - 11,2 ml/m2/dan v do 24-urnem obdobju za stabilizirane bolnike, ki več nimajo hiperamoniemije, je
-
1. korak: 100-% odmerek natrijevega fenilacetata/natrijevega benzoata in 50-% odmerek zdravila RAVICTI za 4–8 ur;
-
2. korak: 50-% odmerek natrijevega fenilacetata/natrijevega benzoata in 100-% zdravila RAVICTI za 4–8 ur;
-
3. korak: prekinitev uporabe natrijevega fenilacetata/natrijevega benzoata in polni odmerek zdravila RAVICTI, ki se nadaljuje v skladu z načrtom prehranjevanja za 4–8 ur.
Za podatke glede farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnosti v tej starostni skupini glejte poglavji 5.1 in 5.2.
Prilagoditev in nadzorovanje odmerka pri odraslih in otrocih
Dnevni odmerek je treba individualno prilagajati glede na bolnikovo ocenjeno sposobnost sinteze sečnine, v kolikor do sinteze sploh prihaja, tolerance na beljakovine in dnevni vnos prehranskih beljakovin, ki so potrebne za pospeševanje rasti in razvoja. Prehranske beljakovine vsebujejo po masi približno 16 % dušika. Če se približno 47 % prehranskega dušika izloči kot odpadna snov in se približno 70 % aplicirane 4-fenilbutirične kisline pretvori v urinski fenilacetilglutamin (U-PAGN), je začetni odmerek glicerilfenilbutirata za 24-urno obdobje 0,6 ml glicerilfenilbutirata na gram prehranskih beljakovin, zaužitih v 24 urah, ob predpostavki, da glicerilfenilbutirat pokrije ves odpadni dušik in se izloči kot fenilacetilglutamin (PAGN).
Prilagoditev na podlagi plazemskega amoniaka
Odmerek glicerilfenilbutirata je treba prilagoditi, da pri bolnikih, starih 6 let in več, raven plazemskega amoniaka na tešče ostane pod polovico zgornje meje normalne vrednosti (ULN - upper limit of normal). Pri dojenčkih in mlajših otrocih (mlajših od 6 let), kjer je težko določiti raven amoniaka na tešče zaradi pogostega hranjenja, je treba raven amoniaka ob prvi jutranji meritvi vzdrževati pod ULN.
Prilagoditev na podlagi fenilacetilglutamina v urinu
Meritve U-PAGN se lahko uporabijo pri prilagajanju odmerka glicerilfenilbutirata in ocenjevanju kompliance. Vsak gram U-PAGN, ki se izloči v 24 urah, pokrije odpadni dušik, ki nastane iz
1,4 grama prehranskih beljakovin. Če izločanje U-PAGN ne zadostuje za pokritje dnevnega vnosa prehranskih beljakovin in je raven amoniaka na tešče nad priporočeno zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN), je treba odmerek glicerilfenilbutirata prilagoditi navzgor. Količina prilagoditve odmerka mora upoštevati količino prehranskih beljakovin, ki ni bila pokrita, kot je določeno za raven U-PAGN v 24 urah, in ocenjen odmerek glicerlfenilbutirata, ki je potreben na gram zaužitih prehranskih beljakovin.
Koncentracije U-PAGN pod naslednjimi ravnmi lahko nakazujejo na nepravilno aplikacijo zdravila in/ali pomanjkanje kompliance:
-
9.000 mikrogramov (μg)/ml za bolnike, mlajše od 2 let
-
7.000 mikrogramov (μg)/ml za bolnike starosti > 2 leti s telesno površino ≤ 1,3
-
5.000 mikrogramov (μg)/ml za bolnike starosti > 2 leti s telesno površino > 1,3
Če stopnja koncentracije U-PAGN ob posameznih meritvah pade pod te ravni, ocenite bolnikovo zmožnost jemanja zdravila in/ali učinkovitost aplikacije zdravila (npr. po cevki za hranjenje) in razmislite o zvišanju odmerka glicerilfenilbutirata pri bolnikih, ki zdravilo jemljejo ustrezno, da bi dosegli optimalen nadzor ravni amoniaka (znotraj meje normalne vrednosti za bolnike, mlajše od 2 let, in na manj kot polovici ULN pri starejših bolnikih na tešče).
Prilagoditev na podlagi plazemskega fenilacetata in fenilacetilglutamina
Simptomi, kot so bruhanje, navzea, glavobol, somnolenca, zmedenost ali zaspanost, ob odsotnosti visokih koncentracij amoniaka ali druge trenutne bolezni, so lahko znaki toksičnosti fenilocetne kisline (PAA - phenylacetic acid) (glejte poglavje 4.4 Toksičnost fenilocetne kisline). Zato je lahko meritev ravni plazemske PAA in PAGN uporabna kot vodilo pri odmerjanju. Razmerje med plazemsko PAA in PAGN (obe merjeni v μg/ml) je bilo na splošno manjše kot 1 pri bolnikih brez kopičenja PAA. Pri bolnikih, pri katerih razmerje med PAA in PAGN presega 2,5, nadaljnje zvišanje odmerka glicerilfenilbutirata ne sme zvišati tvorbe PAGN, četudi so koncentracije PAA povečane zaradi nasičenosti konjugacijske reakcije. V takšnih primerih lahko zvišanje pogostosti odmerjanja posledično zniža raven plazemske PAA in razmerje med PAA in PAGN. Kadar spremenite odmerek glicerilfenilbutirata, je treba skrbno nadzirati ravni amoniaka.
Pomanjkanje N-acetilglutamat sintaze (NAGS )in CITRIN (citrulinemija tipa 2)
Varnost in učinkovitost zdravila RAVICTI pri zdravljenju bolnikov s pomanjkanjem N-acetilglutamat sintaze in citrulinemijo tipa 2 nista bili dokazani.
Pediatrična populacija
Odmerjanje je enako za odrasle in pediatrične bolnike.
Pozabljeni odmerek
Vsak pozabljeni odmerek je treba vzeti, takoj ko ugotovimo, da je bil pozabljen. Vendar pa je treba pozabljeni odmerek izpustiti in nadaljevati z običajnim režimom odmerjanja, če je do naslednjega odmerka največ 2 uri pri odraslih in 30 minut pri otrocih. Za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme vzeti dvojnega odmerka.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (65 let ali več)
Klinične študije zdravila RAVICTI niso vključevale zadostnega števila preiskovancev, starih 65 let ali več, da bi lahko ugotovili, ali se odzivajo drugače kot mlajši preiskovanci. Na splošno je treba pazljivo določiti odmerek za starejšega bolnika, pri čemer je treba začeti odmerjati pri spodnji meji razpona odmerjanja zaradi večje pogostosti zmanjšanega delovanja jeter, ledvic ali srca ali sočasnih bolezni ali zdravljenja z drugimi zdravili.
Okvara jeter
Ker se pretvorba PAA v PAGN odvija v jetrih, imajo lahko bolniki s hudo okvaro jeter zmanjšano sposobnost pretvorbe in višjo raven plazemske PAA kot tudi razmerje med PAA in PAGN. Zato mora biti začetni odmerek za odrasle in otroke z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter na spodnji ravni priporočenega razpona odmerjanja (4,5 ml/m2/na dan) ter ga je treba obdržati na najnižji ravni, ki je potrebna za nadzor ravni amoniaka. Razmerje med plazemsko PAA in PAGN, ki presega 2,5, lahko nakazuje nasičenost zmožnosti pretvorbe PAA v PAGN in potrebo po znižanem odmerku in/ali povečani pogostosti odmerjanja. Razmerje med plazemsko PAA in PAGN je lahko uporabno pri nadzorovanju odmerjanja. (Glejte poglavje 5.2)
Okvara ledvic
Študije pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine in okvaro ledvic niso bile opravljene; varnost glicerilfenilbutirata pri bolnikih z okvaro ledvic ni znana. Zdravilo RAVICTI je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro ledvic. Pri takšnih bolnikih je treba začeti in vzdrževati najmanjši odmerek, ki je potreben za nadzor ravni amoniaka v krvi.
Način uporabe
Za peroralno ali gastroenteralno uporabo.
Zdravilo RAVICTI je treba zaužiti z obroki in aplicirati neposredno v usta po peroralni brizgi. Zdravilu se ne sme dodati večje količine druge tekočine ali ga vanjo vmešati, saj je glicerilfenilbutirat težji od vode, kar lahko vodi do nepopolne aplikacije. Izvedene so bile študije kompatibilnosti (glejte poglavje 4.5). Zdravilo RAVICTI se lahko doda manjši količini jabolčne čežane, kečapa ali bučnega pireja in ga je treba porabiti v 2 urah, če je shranjeno pri sobni temperaturi (25 °C). To zdravilo se lahko meša z medicinskimi pripravki (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree in Citrulline) in ga je treba uporabiti v 2 urah, če je shranjeno pri sobni temperaturi 25 °C, ali v
24 urah, če je shranjeno v hladilniku.
Bolnikom je treba povedati, da so v lekarni na voljo peroralne brizge z oznako CE, ki so ustrezne velikosti za predpisani odmerek in združljive z vdelanim vložkom z brizgo v steklenici (glejte poglavje 6.6.).
Steklenico z zdravilom RAVICTI je treba odpreti tako, da se zamašek potisne navzdol in obrne v levo. Konica peroralne brizge se vstavi v vložek z brizgo in steklenica se obrne z glavo navzdol, pri čemer je brizga še vedno vstavljena. Nato se peroralna brizga napolni, tako da se bat vleče nazaj, dokler se peroralna brizga ne napolni s predpisano količino zdravila. Treba je potrkati po peroralni brizgi, da se odstranijo zračni mehurčki, in se prepričati, da je v njej pravilna količina tekočine. Tekočina iz peroralne brizge se lahko pogoltne ali pa se peroralna brizga namesti na gastrostomo ali nazogastrično sondo. Isto peroralno brizgo je treba uporabiti za vse dnevne odmerke. Pomembno je zagotoviti, da peroralna brizga med odmernimi intervali ostane čista in suha. Med dnevnimi odmerki se peroralne brizge ne sme spirati, saj prisotnost vode povzroči razgradnjo glicerilfenilbutirata. Po uporabi je treba steklenico tesno zapreti. Po zadnjem dnevnem odmerku je treba peroralno brizgo zavreči.
Zdravilo RAVICTI se lahko aplicira tudi s pomočjo nazogastrične sonde ali gastrostome iz medicinskega silikona z oznako CE, pri tistih bolnikih, ki zdravila niso sposobni zaužiti peroralno.
Za dodatne informacije glede načina odmerjanja in študij kompatibilnosti /stabilnosti med uporabo glejte poglavje 6.6.
Priprava za aplikacijo preko nazogastrične sonde ali gastrostome
Študije in vitro, ki so ocenjevale odstotek izkoriščenega skupnega odmerka, ki je bil apliciran preko nazogastrične sonde, nazojejunalne sonde ali gastrostome, so pokazale, da je bil odstotek izkoriščenega odmerka > 99 % za odmerke > 1 ml in približno 70 % za odmerek 0,5 ml. Bolniki, ki lahko pogoltnejo tekočino, morajo zaužiti zdravilo RAVICTI peroralno, to velja tudi za bolnike z nazogastrično sondo in/ali gastrostomo. Pri bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tekočine, se lahko
uporabi nazogastrično sondo ali gastrostomo za aplikacijo zdravila RAVICTI po naslednjem postopku:
-
Treba je uporabiti peroralno brizgo za odvzem predpisanega odmerka zdravila RAVICTI iz steklenice.
-
Vrh/konico peroralne brizge je treba namestiti na vrh/konico gastrostome/nazogastrične sonde.
-
Z uporabo bata peroralne brizge je treba aplicirati zdravilo RAVICTI v sondo.
-
Po aplikaciji je treba enkrat splakniti sondo z 10 ml vode ali medicinskega pripravka in pustiti, da tekočina odteče.
Apliciranje odmerka 0,5 ml ali manj preko nazogastrične sonde, gastrostome ali nazojejunalne sonde ni priporočljivo zaradi nizkega odstotka izkoriščenega zdravila pri takem odmerjanju.
Tudi v času zdravljenja z glicerilfenilbutiratom se pri določenem deležu bolnikov lahko pojavi akutna hiperamoniemija, vključno z hiperamoniemično encefalopatijo.
Zmanjšana absorpcija fenilbutirata pri pankreatični insuficienci ali črevesni malabsorpciji
Eksokrini encimi trebušne slinavke hidrolizirajo glicerilfenilbutirat v tankem črevesu in ločijo aktivno molekulo, fenilbutirat, od glicerola. Ta proces omogoča, da se fenilbutirat absorbira v obtok. Majhno število ali odsotnost encimov trebušne slinavke ali črevesna bolezen, ki povzroči malabsorpcijo maščob, lahko vodi do znižane ali odsotne prebave glicerilfenilbutirata in/ali absorpcijo fenilbutirata kakor tudi do zmanjšanega nadzora nad ravnjo plazemskega amoniaka. Ravni amoniaka je treba pri bolnikih s pankreatično insuficienco ali črevesno malabsorpcijo skrbno spremljati.
Nevrotoksičnost
O reverzibilnih kliničnih manifestacijah, ki so značilne za nevrotoksičnost (npr. slabost, bruhanje, somnolenca), so poročali v povezavi z ravnmi fenilbutirata v razponu od 499–1.285 μg/ml pri bolnikih z rakom, ki so prejemali PAA intravensko. Čeprav te manifestacije niso bile opažene v kliničnih preskušanjih, ki so vključevala bolnike z UCD, je treba pri bolnikih (zlasti pri otrocih < 2 meseca) z nepojasnjeno somnolenco, zmedenostjo, slabostjo in letargijo, pri katerih je raven amoniaka normalna ali nizka, posumiti na visoke ravni PAA.
Če so simptomi, kot so bruhanje, slabost, glavobol, somnolenca, zmedenost ali zaspanost, prisotni ob odsotnosti visokih ravni amoniaka ali drugih trenutnih bolezni, izmerite plazemsko PAA in plazemsko pretvorbo PAA v PAGN; treba je razmisliti o znižanju odmerka glicerilfenilbutirata oziroma povečanju pogostnosti odmerjanja, če raven PAA preseže 500 μg/ml in razmerje med PAA in PAGN preseže 2,5.
Nadzorovanje bolnika in laboratorijske preiskave
Dnevni odmerek je treba individualno prilagajati glede na bolnikovo ocenjeno sposobnost sinteze sečnine, če do sinteze sečnine sploh prihaja, tolerance na beljakovine in dnevni vnos prehranskih beljakovin, ki so potrebne za pospeševanje rasti in razvoja. Morda bo potrebno jemanje dodatnih aminokislinskih pripravkov za vzdrževanje esencialnih aminokislin in aminokislin z razvejano verigo v normalnem razponu. Nadaljnje prilagoditve lahko temeljijo na plazemskem amoniaku, glutaminu, U-PAGN in/ali plazemski PAA in PAGN kot tudi na razmerju med plazemsko PAA in PAGN (glejte poglavje 4.2).
Potencial vpliva drugih zdravil na amoniak
Kortikosteroidi
Uporaba kortikosteroidov lahko povzroči razgradnjo beljakovin v telesu in zviša ravni plazemskega amoniaka. Skrbno opazujte ravni amoniaka, kadar se kortikosteroidi in glicerilfenilbutirat uporabljajo sočasno.
Valprojska kislina in haloperidol
Valprojska kislina in haloperidol lahko sprožita hiperamoniemijo. Natančno spremljajte ravni amoniaka, kadar je treba uporabljati valprojsko kislino ali haloperidol pri bolnikih z UCD.
Probenecid
Probenecid lahko zavira ledvično izločanje presnovkov glicerilfenilbutirata, vključno s PAGN. Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.6) Nosečnost
Zdravilo RAVICTI se ne sme uporabljati v času nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje z glicerilfenilbutiratom, glejte poglavje 4.6.
Sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da zavirajo lipazo, je treba dajati previdno ob upoštevanju, da se glicerilfenilbutirat v prebavilih hidrolizira z lipazo v fenilbutirično kislino in glicerol. To je lahko povezano s povečanim tveganjem medsebojnih delovanj z zdravili, ki so zaviralci lipaze, in lipazo, ki se uporablja pri zdravljenju z nadomeščanjem pankreatičnih encimov.
Potencialnega učinka na izoencim CYP2D6 ni možno izključiti in pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, ki so substrati CYP2D6, je potrebna previdnost.
Glicerilfenilbutirat in/ali njegova presnovka, PAA in PBA, so znani kot šibki induktorji encima CYP3A4 v pogojih in vivo. Izpostavljenost in vivo glicerilfenilbutiratu je povzročila zmanjšano sistemsko izpostavljenost midazolamu za približno 32 % in zvišano izpostavljenost 1-hidroksi presnovku midazolama, kar nakazuje na to, da odmerjanje glicerilfenilbutirata v stanju dinamičnega ravnovesja povzroči indukcijo encima CYP3A4. Obstaja potencial za medsebojno delovanje glicerilfenilbutirata kot induktorja CYP3A4 in tistih zdravil, ki se pretežno presnavljajo po poti CYP3A4. Zato se po sočasni aplikaciji glicerilfenilbutirata terapevtski učinki in/ali ravni presnovkov zdravila, vključno z nekaterimi peroralnimi kontraceptivi, ki so substrati za ta encim, lahko znižajo in njihov polni učinek ni zagotovljen.
Druga zdravila, kot so kortikosteroidi, valprojska kislina, haloperidol in probenecid lahko potencialno vplivajo na ravni amoniaka; glejte poglavje 4.4.
Preučevali so učinek glicerilfenilbutirata na izoencim citokroma P450 (CYP) 2C9 in možnost medsebojnega delovanja s celekoksibom pri ljudeh; kakršnih koli dokazov za medsebojno delovanje niso opazili.
Učinkov glicerilfenilbutirata na druge izoencime CYP pri ljudeh niso raziskovali, zato jih ni možno izključiti.
Študije o združljivosti so pokazale kemično in fizično stabilnost glicerilfenilbutirata z naslednjimi živili in prehranskimi dopolnili: jabolčna čežana, kečap, bučni pire in pet medicinskih pripravkov (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree in Citrulline), ki jih običajno uživajo bolniki z UCD (glejte poglavje 4.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Zdravilo RAVICTI je treba pri ženskah v rodni dobi uporabljati sočasno z učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Podatki o uporabi glicerilfenilbutirata pri nosečnicah so omejeni.
Glicerilfenilbutirata ne smete uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje z glicerilfenilbutiratom (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se fenilbutirat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z glicerilfenilbutiratom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Glicerilfenilbutirat ni vplival na plodnost ali sposobnost razmnoževanja pri podganah obeh spolov (glejte poglavje 5.3). Podatkov o vplivu na plodnost pri ljudeh ni.
Zdravilo RAVICTI lahko ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja stojev, saj lahko zdravljenje z glicerilfenilbutiratom lahko povzroči omotico ali glavobole (glejte poglavje 4.8). Bolniki naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler ti neželeni učinki ne prenehajo.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Ocena neželenih učinkov je temeljila na izpostavljenosti 114 bolnikov z UCD (65 odraslih in 49 otrok,
starih od 2 mesecev do 17 let) s pomanjkanjem CPS, OTC, ASS, ASL, ARG ali s HHH v
4 kratkoročnih in 3 dolgoročnih kliničnih študijah, v katerih je 90 bolnikov zaključilo 12-mesečno obdobje (mediana izpostavljenost = 51 tednov).
Na začetku zdravljenja se lahko pojavijo bolečine v trebuhu, slabost, driska in/ali glavobol; te reakcije običajno izginejo v nekaj dneh, tudi če se zdravljenje nadaljuje. Najpogostejši neželeni učinki (> 5 %) v času zdravljenja s fenilbutiratom so bili driska, flatulenca in glavobol (8,8 % vsak), zmanjšan apetit (7,0 %), bruhanje (6,1 %) in utrujenost, slabost in nenavaden telesni vonj (5,3 % vsak).
Dodatne neželene učinke so ocenili v klinični študiji, v katero je bilo vključenih 16 bolnikov z UCD, starih manj kot 2 meseca. Mediana izpostavljenosti je bila 10 mesecev (razpon 2 meseca do
20 mesecev).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni spodaj glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je opredeljena kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000
do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V spodnji preglednici so v razvrstitvah pogostosti neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Vsak neželeni učinek, ki se je pojavil pri enem bolniku, se šteje kot občasen. Zaradi redkosti populacije z UCD in majhne podatkovne baze o varnosti zdravila v populaciji (N=114) pogostnost redkih in zelo redkih neželenih učinkov ni znana.
Preglednica 1. Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Pogostost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Občasni | Virusna okužba prebavil |
| Bolezni endokrinega sistema | Občasni | Hipotiroidizem |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti | Zmanjšan apetit, povečan apetit |
| Občasni | Hipoalbuminemija, hipokaliemija | |
| Psihiatrične motnje | Pogosti | Odklanjanje hrane |
| Bolezni živčevja | Pogosti | Omotica, glavobol, tremor |
| Občasni | Disgevzija, letargija, parestezija, psihomotorična hiperaktivnost, somnolenca, motnje govora | |
| Občasni | Stanje zmedenosti, depresivno razpoloženje | |
| Srčne bolezni | Občasni | Ventrikularna aritmija |
| Žilne bolezni | Občasni | Vročinski oblivi |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Občasni | Disfonija, epistaksa, zamašenost nosu, bolečine v žrelu, draženje grla |
| Bolezni prebavil | Pogosti | Flatulenca, driska, bruhanje, slabost, bolečina v trebuhu, dispepsija, napet trebuh, zaprtje, nelagodje v ustih, bljuvanje |
| Občasni | Nelagodje v trebuhu, nenormalno blato, suha usta, kolcanje, urgentno odvajanje blata, bolečine v zgornjem in/ali spodnjem delu trebuha, boleče odvajanje blata, steatoreja, stomatitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Občasni | Bolečine v žolčniku |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | Nenavaden telesni vonj, akne |
| Občasni | Alopecija, hiperhidroza, pruritični izpuščaj | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Občasni | Bolečine v hrbtu, otekanje sklepov, krči mišic, bolečina v okončinah, plantarni fasciitis |
| Bolezni sečil | Občasni | Bolečine v sečnem mehurju |
| Motnje reprodukcije in dojk | Pogosti | Metroragija |
| Občasni | Izostanek menstruacije, neredna menstruacija | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pogosti | Utrujenost, periferni edem |
| Občasni | Lakota, pireksija | |
| Preiskave | Pogosti | Povečana vrednost aspartat aminotransferaze, povečana vrednost alanin aminotransferaze, zvečana anionska vrzel, zmanjšanje števila limfocitov, znižane vrednosti vitamina D |
| Občasni | Povečana vsebnost kalija v krvi, zvišane vrednosti trigliceridov v krvi, nenormalen elektrokardiogram, zvišane vrednosti lipoproteinov majhne gostote, podaljšan protrombinski čas, povečano število levkocitov, povečanje telesne mase, zmanjšanje telesne mase |
Pediatrična populacija
Neželeni učinki, ki so bili prisotni pri več otrocih kot odraslih v času dolgotrajnega zdravljenja z glicerilfenilbutiratom, so vključevali bolečine v zgornjem delu trebuha (3 od 49 pediatričnih bolnikov [6,1 %] v primerjavi z 1 od 51 odraslih [2,0 %] in zvečano anionsko vrzel (2 od 49 pediatričnih
bolnikov [4,1 %] v primerjavi z 0 od 51 odraslih [0 %].
Poleg dolgoročne (24-mesečne), nenadzorovane, odprte klinične študije so varnost zdravila RAVICTI ocenili pri 16 bolnikih z UCD, starih manj kot 2 meseca, in pri 10 pediatričnih bolnikih z UCD, starih 2 meseca do manj kot 2 leti. Mediana izpostavljenost je bila 10 mesecev (razpon 2 do 20 mesecev), medtem ko je bila mediana izpostavljenost za starost od 2 mesecev do manj kot 2 leti 9 mesecev (razpon 0,2 do 20,3 mesecev). Neželeni učinki zdravila so povzeti spodaj.
Preglednica 2. Seznam neželenih učinkov pri bolnikih, starih manj kot 2 meseca
| Organski sistemPrednostni izraz | Skupaj(N = 16) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | 2 (12,5 %) |
| Anemija | 1 (6,3 %) |
| Trombocitoza | 1 (6,3 %) |
| Presnovne in prehranske motnje | 1 (6,3 %) |
| Hipofagija | 1 (6,3 %) |
| Bolezni prebavil | 3 (18,8 %) |
| Driska | 2 (12,5 %) |
| Konstipacija | 1 (6,3 %) |
| Flatulenca | 1 (6,3 %) |
| Gastrooezofagealna refluksna bolezen | 1 (6,3 %) |
| Bolezni kože in podkožja | 3 (18,8 %) |
| Izpuščaj | 3 (18,8 %) |
| Preiskave | 4 (25 %) |
| Zmanjšana raven aminokisline | 1 (6,3 %) |
| Zvišana raven gama-glutamiltransferaze | 1 (6,3 %) |
| Zvišana raven jetrnega encima | 1 (6,3 %) |
| Zvišana raven transaminaz | 1 (6,3 %) |
Preglednica 3. Seznam neželenih učinkov pri bolnikih, starih 2 meseca do manj kot 2 leti
| Organski sistemPrednostni izraz | Skupaj(N=10) |
| Bolezni prebavil | 2 (20 %) |
| Konstipacija | 1 (10 %) |
| Driska | 1 (10 %) |
| Bolezni kože in podkožja | 2 (20 %) |
| Ekcem | 1 (10 %) |
| Brazdanje nohtov | 1 (10 %) |
| Izpuščaj | 1 (10 %) |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
PAA, aktivni presnovek glicerilfenilbutirata, je povezan z znaki in simptomi nevrotoksičnosti (glejte poglavje 4.4) in se lahko nakopiči pri bolnikih, ki zaužijejo prevelik odmerek zdravila. V primeru prevelikega odmerka prekinite zdravljenje z zdravilom in opazujete bolnika glede znakov in simptomov neželenih učinkov.
Farmakološke lastnosti - RAVICTI 1,1 g/ml
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za zdravljenje bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX09
Mehanizem delovanja
Glicerilfenilbutirat je zdravilo, ki veže nase dušik. Je triglicerid, ki vsebuje 3 molekule PBA, ki so vezane na osnovo glicerola.
4
Motnje ciklusa sečnine so dedne okvare encimov ali prenašalcev, ki so potrebni za sintezo sečnine iz amoniaka (NH3, NH +). Odsotnost teh encimov ali prenašalcev povzroči kopičenje toksičnih ravni amoniaka v krvi in možganih bolnikov. Glicerilfenilbutirat se hidrolizira s pomočjo pankreatičnih lipaz v PBA, ki se pretvori z beta oksidacijo v PAA, aktivno molekulo glicerilfenilbutirata. PAA konjugira z glutaminom (ki vsebuje 2 molekuli dušika) preko acetilacije v jetrih in ledvicah in tvori PAGN, ki se izloča skozi ledvice. Na molarni osnovi PAGN, tako kot sečnina, vsebuje 2 mola dušika in predstavlja alternativni vehikel za izločanje odpadnega dušika.
Farmakodinamični učinki
Farmakološki učinki
Analiza združenih podatkov iz študij, kjer so bolniki prešli z natrijevega fenilbutirata na glicerilfenilbutirat, je bila površina pod krivuljo plazemskih koncentracij amoniaka (AUC0–24h) 774,11 [(mikromol/l)*h] med zdravljenjem z glicerilfenilbutiratom in 991,19 med zdravljenjem z natrijevim fenilbutiratom (n = 80, razmerje geometričnih sredin 0,84; 95-odstotni interval zaupanja 0,740, 0,949).
Elektrofiziologija srca
Učinek večkratnih odmerkov glicerilfenilbutirata 13,2 g/na dan in 19,8 g/na dan (približno 69 % in 104 % največjega priporočenega dnevnega odmerka) na interval QTc, so ocenjevali v randomizirani navzkrižni študiji s štirimi terapevtskimi kraki, nadzorovani s placebom in zdravilno učinkovino (moksafloksacin 400 mg) pri 57 zdravih preiskovancih. Zgornja meja enostranskega 95-odstotnega intervala zaupanja za največji, s placebom prilagojeni in za izhodiščno vrednost korigirani QTc, ki temelji na individualni korekcijski metodi (QTcI) za glicerilfenilbutirat, je bila pod 10 ms, kar kaže na to, da glicerilfenilbutirat ni imel učinka na podaljšanje intervala QT/QTc. Občutljivost analize je bila potrjena s pomembnim podaljšanjem intervala QTc pri uporabi pozitivne kontrole, moksifloksacina.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinične študije pri odraslih z UCD
Z zdravilno učinkovino kontrolirana, 4-tedenska, slepa, navzkrižna študija neinferiornosti (Študija 1)
Randomizirana, dvojno slepa, z aktivno učinkovino kontrolirana, navzkrižna študija neinferiornosti (Študija 1) je primerjala enake odmerke glicerilfenilbutirata z natrijevim fenilbutiratom z ocenjevanjem koncentracij amoniaka v krvi v 24 urah pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine, ki so bili zdravljeni z natrijevim fenilbutiratom pred vključitvijo v skupino za nadzorovanje njihove motnje ciklusa sečnine. Bolniki so morali imeti potrjeno diagnozo motnje ciklusa sečnine, ki vključuje pomanjkanje CPS, OTC ali ASS, potrjene z encimskimi, biokemičnimi ali genetskimi preiskavami. Ob vključitvi bolniki niso smeli imeti klinično potrjene hiperamoniemije in niso smeli jemati zdravil, ki zvišujejo raven amoniaka (npr. valproat), pospešujejo razgradnjo beljakovin (npr. kortikosteroidi) ali pomembno vplivajo na ledvični očistek (npr. probenecid).
Glicerilfenilbutirat ni bil slabši kot natrijev fenilbutirat glede na površino pod krivuljo plazemskih koncentracij amoniaka v 24 urah. V tej analizi je bilo ocenjenih štiriinštirideset bolnikov. Povprečna vrednost AUC (0-24) za amoniak v venski krvi pri odmerjanju v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 866 mikromol/l*h pri uporabi glicerilfenilbutirata in pri uporabi 977 mikromol/l*h natrijevega fenilbutirata (n = 44, razmerje geometričnih sredin 0,91; 95-odstotni interval zaupanja 0,799, 1,034).
Skladno s plazemsko koncentracijo amoniaka so bile ravni glutamina v krvi nižje v času zdravljenja z glicerilfenilbutiratom v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom v vsakem terapevtskem kraku navzkrižne študije (upad za 44,3 ± 154,43 mikromol/l po aplikaciji glicerilfenilbutirata v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom; p = 0,064, parni t-test; p = 0,048, Wilcoxonov preizkus predznačenih rangov).
Odprta nenadzorovana podaljšana študija pri odraslih
Dolgoročna (12-mesečna), nenadzorovana, odprta študija (Študija 2) je bila izvedena za ocenjevanje mesečnega nadzora koncentracij amoniaka in hiperamoniemične krize v obdobju 12 mesecev. Skupno 51 odraslih bolnikov s pomanjkanjem CPS, OTC, ASS, ASL, ARG in HHH je bilo vključenih v študijo in vsi razen 6 bolnikov so prešli iz natrijevega fenilbutirata na enakovredne odmerke glicerilfenilbutirata. Ravni amoniaka v krvi so spremljali mesečno. Povprečne ravni amoniaka v krvi na tešče pri odraslih v 2. študiji so bile znotraj normalnih vrednosti v času dolgoročnega zdravljenja z glicerilfenilbutiratom (razpon: 6–30 mikromol/l). Od 51 odraslih bolnikov, ki so sodelovali v Študiji 2, je 7 bolnikov (14 %) poročalo o skupno 10 hiperamoniemičnih krizah v času zdravljenja z glicerilfenilbutiratom, v primerjavi z 9 bolniki (18 %), ki so poročali o skupno 15 krizah pri zdravljenju z natrijevim fenilbutiratom v obdobju 12 mesecev pred vključitvijo v študijo.
Pediatrična populacija
Klinične študije pri otrocih z motnjami ciklusa sečnine
Učinkovitost glicerilfenilbutirata pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 mesecev do 17 let z okvarami OTC, ASS, ASL in ARG so ocenjevali v dveh odprtih študijah prehoda s fiksnim zaporedjem, ki sta primerjali natrijev fenilbutirat z enakovrednimi odmerki glicerilfenilbutirata (Študija 3 in 4). Študija 3 je trajala 14 dni, Študija 4 pa 10 dni.
Glicerilfenilbutirat ni bil slabši kot natrijev fenilbutirat glede na nadzor amoniaka v obeh študijah s pediatrično populacijo. V analizi združenih podatkov iz kratkoročnih študij pri otrocih (3. študija in 4. študija) je bila plazemska koncentracija amoniaka pomembno nižja po prehodu na glicerilfenilbutirat; površina pod krivuljo plazemskih koncentracij amoniaka (AUC0–24h) je bila 626,79 [(mikromol/l)*h ] med zdravljenjem z glicerilfenilbutiratom in 871,72 med zdravljenjem natrijevim fenilbutiratom (n = 26, razmerje geometričnih sredin 0,79; 95-odstotni intervali zaupanja 0,647, 0,955).
Srednje vrednosti glutamina v krvi so bile prav tako statistično neznačilno nižje po zdravljenju z glicerilfenilbutiratom v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom - za -45,2 ± 142,94 mikromol/l
(p = 0,135, parni t-test; p = 0,114, Wilcoxonov preizkus predznačenih rangov).
Odprte, nenadzorovane podaljšane pediatrične študije
Za ocenjevanje mesečnega nadzora ravni amoniaka in hiperamoniemične krize v obdobju 12 mesecev so bile v treh študijah opravljene dolgoročne (12-mesečne), nenadzorovane, odprte študije (Študija 2, ki je vključevala tudi odrasle, ter podaljška Študij 3 in 4). Skupno 49 otrok, starih od 2 meseca do
17 let, z okvarami OTC, ASS, ASL in ARG je bilo vključenih v študije in vsi razen enega so prešli z natrijevega fenilbutirata na glicerilfenilbutirat. Povprečne ravni amoniaka v krvi na tešče so bile znotraj normalnih vrednosti v času dolgoročnega zdravljenja z glicerilfenilbutiratom (razpon: 17–25 mikromol/l). Od 49 otrok, ki so sodelovali v teh podaljšanih študijah, je 12 bolnikov (25 %) poročalo o skupno 17 hiperamoniemičnih krizah v času zdravljenja z glicerilfenilbutiratom, v primerjavi z 21 bolniki (43 %), ki so poročali o skupno 38 krizah pri zdravljenju z natrijevim fenilbutiratom v obdobju 12 mesecev pred vključitvijo v študijo.
Izvedena je bila odprta dolgoročna študija (Študija 5) za ocenitev nadzora ravni amoniaka pri pediatričnih bolnikih z UCD. V to študijo je bilo vključenih skupaj 45 pediatričnih bolnikov z UCD, starih od 1 do 17 let, ki so končali Študijo 2 in varnostna podaljška Študij 3 in 4. Sodelovanje v študiji je trajalo od 0,2 do 5,9 leta. Ravni amoniaka v venski krvi so spremljali vsaj vsakih 6 mesecev.
Povprečne vrednosti amoniaka v venski krvi pri pediatričnih bolnikih v Študiji 5 so bile med dolgoročnim (24-mesečnim) zdravljenjem z glicerilfenilbutiratom znotraj normalnih mej (razpon: 15-25 mikromolov/l). Od 45 pediatričnih bolnikov, ki so sodelovali v odprtem zdravljenju z glicerilfenilbutiratom, je 11 bolnikov (24 %) poročalo o skupaj 22 hiperamoniemičnih krizah.
V dodatni dolgoročni (24-mesečni), nenadzorovani, odprti klinični študiji so varnost zdravila RAVICTI ocenili pri 16 bolnikih z UCD, starih manj kot 2 meseca, in pri 10 pediatričnih bolnikih z UCD, starih 2 meseca do manj kot 2 leti.
Študija pri otrocih, starih manj kot 2 meseca
V dolgoročni (24-mesečni) nenadzorovani, odprti študiji je skupaj sodelovalo 16 pediatričnih bolnikov z UCD, starih manj kot 2 meseca. 10 od teh bolnikov je z natrijevega fenilbutirata prešlo na zdravilo RAVICTI. Trije bolniki predhodno še niso bili zdravljeni, pri treh dodatnih bolnikih pa so postopoma prekinjali intravensko dajanje natrijevega benzoata in natrijevega fenilacetata, medtem ko so uvajali zdravilo RAVICTI. Vsi bolniki so v 3 dneh uspešno prešli na zdravilo RAVICTI, pri čemer so uspešen prehod opredelili kot stanje brez znakov in simptomov hiperamonemije in vrednostmi amoniaka v venski krvi pod 100 mikromolov/l. Povprečne normalizirane vrednosti amoniaka v venski krvi pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 2 meseca, so bile znotraj normalnih mej med dolgoročnim zdravljenjem z glicerilfenilbutiratom (razpon: 35 do 94 mikromolov/l).
O hiperamonemiji so poročali pri 5 (50 %) preizkušancih, starih < 1 mesec (vsi resni, a ne smrtni) in pri 1 preizkušancu (16,7 %), starem 1–2 meseca (neresen), kar je skladno z bolj resno obliko bolezni, diagnosticirano v neonatalnem obdobju. Pri 4 od 5 preizkušancev, starih < 1 mesec, so možni dejavniki tveganja vključevali infekcijske sprožilce, hiperamoniemične krize ob izhodišču in izpuščeni odmerek. Za druga 2 preizkušanca niso poročali o dejavniku sproženja ali izpuščenemu odmerku
(1 starosti < 1 mesec, 1 starosti 1–2 meseca). Odmerek so prilagodili pri 3 preizkušancih, starih
< 1 mesec.
Študija pri otrocih, starih 2 meseca do manj kot 2 leti
Skupaj 10 pediatričnih bolnikov z UCD, starih 2 meseca do manj kot 2 leti, je sodelovalo v dolgoročni (24-mesečni), nenadzorovani, odprti študiji. 6 od teh bolnikov je z natrijevega fenilbutirata prešlo na zdravilo RAVICTI in 1 bolnik je prešel z natrijevega fenilbutirata in natrijevega benzoata.
Dva bolnika predhodno še nista bila zdravljena, pri enem dodatnem bolniku pa so postopoma prekinjali intravensko dajanje natrijevega benzoata in natrijevega fenilacetata, medtem ko so uvajali zdravilo RAVICTI.
Devet bolnikov je v 4 dneh uspešno prešlo na zdravilo RAVICTI, temu obdobju je sledilo 3-dnevno opazovanje, ki je skupaj trajalo 7 dni, pri čemer so uspešen prehod opredelili kot stanje brez znakov in simptomov hiperamonemije in vrednosti amoniaka v venski krvi pod 100 mikromolov/l. Pri enem dodatnem bolniku se je 3. dan odmerjanja razvila hiperamoniemija in 4. dan je prišlo do kirurških zapletov (perforacija črevesja in peritonitis) po namestitvi jejunalne sonde. Na 6. dan se je pri tem bolniku razvila hiperamoniemična kriza, nato pa je umrl za sepso zaradi peritonitisa, nepovezano z zdravilom. Čeprav sta imela dva bolnika vrednosti amoniaka na 7. dan 150 mikromolov/l oz.
111 mikromolov/l, se niso pri nobenem pojavili znaki in simptomi hiperamoniemija.
Pri treh bolnikih so poročali o skupaj 7 hiperamoniemičnih krizah, opredeljenih kot znaki in simptomi, skladni s hiperamoniemijo (kot so pogosto bruhanje, navzea, glavobol, letargičnost, razdražljivost, bojevitost in/ali somnolenca), povezani z visokimi ravnmi amoniaka v venski krvi, zaradi katerih je bila potrebna zdravniška intervencija. Hiperamoniemične krize so se pojavile po bruhanju, okužbi zgornjih dihal, gastroenteritisu, zmanjšanem kaloričnemu vnosu ali pa pred tem ni bilo opredeljenih dogodkov (3 dogodki). Pri enem dodatnem bolniku so opazili eno raven amoniaka v venski krvi, ki je bila višja od 100 mikromolov/l in ni bila povezana s hiperamoniemično krizo.
Neželeni učinki so povzeti v poglavju 4.8.
Ni verjetno, da bi po zdravljenju prišlo do izboljšanja obstoječih nevroloških motenj, pri nekaterih bolnikih se lahko slabšanje nevroloških stanj tudi nadaljuje.
Absorpcija
Zdravilo RAVICTI je predzdravilo PBA. Po peroralnem zaužitju se PBA sprosti z osnove glicerola v prebavni trakt s pomočjo pankreatične lipaze. PBA, ki nastane iz glicerilfenilbutirata, se nadalje pretvori v PAA z β-oksidacijo.
Pri zdravih odraslih preiskovancih na tešče, ki prejemajo enkratni peroralni odmerek 2,9 ml/m2 glicerilfenilbutirata, so bile najvišje vrednosti koncentracij PBA, PAA in PAGN dosežene po 2, 4 oz. 4 urah. Po aplikaciji enkratnega odmerka glicerilfenilbutirata so bile plazemske koncentracije PBA količinsko določljive pri 15 od 22 udeležencev v prvem vzorcu, odvzetem po odmerku (0,25 h).
Srednje vrednosti najvišje koncentracije (Cmax) za PBA, PAA in PAGN so bile 37,0 mikrogramov/ml, 14,9 mikrogramov/ml in 30,2 mikrogramov/ml. Pri zdravih preiskovancih intaktnega glicerilfenilbutirata v plazmi niso odkrili.
Pri zdravih preiskovancih se je sistemska izpostavljenost PAA, PBA in PAGN zvišala odvisno od velikosti odmerka. Po prejetju 4 ml glicerilfenilbutirata 3 dni zapored (3-krat na dan) sta bili srednji vrednosti Cmax in AUC 66 μg/ml in 930 μg g•h/ml za PBA ter 28 mikrogramov /ml in 942 μg•h/ml za PAA. V isti študiji je bila po prejetju 6 ml glicerilfenilbutirata 3 dni zapored povprečna vrednost Cmax in AUC 100 μg/ml in 1.400 μg g•h/ml za PBA ter 65 mikrogramov/ml in 2.064 μg•h/ml za PAA.
Pri odraslih z UCD, ki so prejemali večkratne odmerke glicerilfenilbutirata, se je najvišja vrednost plazemske koncentracije ob stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax,ss) PBA, PAA in PAGN pojavila po 8, 12 in 10 urah po prvem dnevnem odmerku. Intaktnega glicerilfenilbutirata v plazmi bolnikov z UCD niso odkrili.
Farmakokinetično modeliranje in simulacije odmerkov v populaciji nakazujeta, da PBA vstopi v krvni obtok približno 70–75 % počasneje, kadar je peroralno zaužit kot glicerilfenilbutirat, v primerjavi z natrijevim fenilbutiratom. Prav tako kaže na to, da je telesna površina najpomembnejša sospremenljivka, ki pojasnjuje variabilnost očistka PAA.
Porazdelitev
In vitro je stopnja vezave na beljakovine v plazmi za presnovke, označene s 14C, od 80,6 % do 98,0 %
za PBA (preko 1–250 mikrogramov/ml) in od 37,1 % do 65,6 % za PAA (preko 5–
500 mikrogramov/ml). Vezava PAGN na beljakovine je bila med 7 % in 12 %, pri čemer ni bilo opaženih koncentracijskih učinkov.
Biotransformacija
Po peroralni aplikaciji pankreatične lipaze hidrolizirajo glicerilfenilbutirat in sprostijo PBA. PBA se pretvori v PAA z β-oksidacijo, nato konjugira z glutaminom v jetrih in ledvicah prek encima
fenilacetil KoA: L-glutamin-N-acetiltransferaza, pri čemer nastane PAGN. PAGN se nato izloči z urinom.
Zasičenost konjugacije PAA in glutamina za tvorbo PAGN je bila nakazana s povišanim razmerjem med plazemsko PAA in PAGN z večjim odmerkom in naraščajočo resnostjo okvare jeter.
Pri zdravih preiskovancih je bilo po aplikaciji 4 ml, 6 ml in 9 ml trikrat na dan razmerje med srednjimi vrednostmi AUC0–23h PAA in PAGN 1, 1,25 in 1,6. V ločeni študiji pri bolnikih z okvaro jeter
(Child-Pugh razred B in C) so bila razmerja med srednjimi vrednostmi PAA in PAGN med vsemi bolniki z odmerki 6 ml in 9 ml dvakrat na dan od 0,96 do 1,28 in pri bolnikih z odmerkom 9 ml dvakrat na dan od 1,18 do 3,19.
V študijah in vitro je bila specifična aktivnost lipaz za glicerilfenilbutirat opažena v naslednjem padajočem vrstnem redu: pankreatična trigliceridna lipaza, karboksil ester lipaza in lipaze trebušne slinavke PLRP2 (pancreatic lipase-related protein 2). Glicerilfenilbutirat je bil hidroliziran in vitro z esterazami v človeški plazmi. V tej študijah in vitro popolno izginotje glicerilfenilbutirata ni ustvarilo molarno ekvivalentne količine PBA, kar nakazuje na tvorbo mono- ali bis estrnih presnovkov. Vendar pa tvorbe mono- ali bis estrov niso proučevali pri ljudeh.
Izločanje
Povprečni odstotek (SD) apliciranega PBA, ki se izloči kot PAGN, je bil približno 68,9 % (17,2) pri odraslih in 66,4 % (23,9) pri otrocih z UCD v stanju dinamičnega ravnovesja. PAA in PBA sta predstavljala manj zastopane presnovke v urinu, vsak < 1 % apliciranega odmerka PBA.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
V študiji z bolniki s klinično dekompenzirano cirozo in jetrno encefalopatijo (Child-Pugh razred B in C), je bila povprečna vrednost Cmax pri PAA 144 μg/ml (razpon: 14–358 μg/ml) po dnevnem odmerku 6 ml glicerilfenilbutirata dvakrat na dan, medtem ko je bila povprečna vrednost Cmax PAA 292 μg/ml (razpon: 57–655 μg/ml) po dnevnem odmerku 9 ml glicerilfenilbutirata dvakrat na dan. Razmerje med povprečnimi vrednostmi PAA in PAGN med vsemi bolniki z odmerkom 6 ml dvakrat na dan je bilo od 0,96 do 1,28, pri bolnikih z odmerkom 9 ml dvakrat na dan pa od 1,18 do 3,19. Po večkratnih odmerkih je bila koncentracija PAA > 200 μg/l povezana z razmerjem med plazemsko koncentracijo PAA in PAGN, višjim od 2,5.
Ti izsledki skupaj nakazujejo, da je pretvorba PAA v PAGN lahko ovirana pri bolnikih s hudo okvaro jeter in da razmerje med plazemsko PAA in PAGN, ki znaša > 2,5, opredeljuje bolnike s tveganjem za povišane ravni PAA.
Okvara ledvic
Farmakokinetične lastnosti glicerilfenilbutirata pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno s tistimi s končno odpovedjo ledvic (ESRD, end-stage renal disease), ali tistimi na hemodializi, niso bile raziskane.
Spol
Pri zdravih odraslih prostovoljcih je bil učinek spola ugotovljen pri vseh presnovkih, pri čemer so ženske imele višje plazemske koncentracije vseh presnovkov kot moški pri določenem odmerku. Pri zdravih ženskih prostovoljkah je bila povprečna vrednost Cmax PAA za 51 % oz. 120 % višja kot pri moških prostovoljcih po aplikaciji 4 ml in 6 ml trikrat na dan. Povprečna vrednost AUC0–23h PAA, normalizirana za odmerek, je bila 108 % višja pri ženskah kot pri moških. Odmerjanje pri bolnikih z UCD mora biti individualizirano in temeljiti na specifičnih presnovnih potrebah ter zmogljivosti preostalih encimov pri bolniku, ne glede na spol.
Pediatrična populacija
Farmakokinetično modeliranje in simulacije odmerkov v populaciji nakazujejo, da je telesna površina najpomembnejša sospremenljivka, ki pojasnjuje variabilnost očistka PAA. Očistek PAA je bil 7,1 l/h, 10,9 l/h, 16,4 l/h in 24,4 l/h, za bolnike z UCD starosti ≤ 2, 3 do 5, 6 do 11 in 12 do 17 let. Pri
16 pediatričnih bolnikih z UCD, starih manj kot 2 meseca, je bil očistek PAA 3,8 l/h Pri 7 pediatričnih bolnikih, starih 2 meseca do manj kot 2 leti, ki so prejemali zdravilo RAVICTI do 12 mesecev, se koncentracije PAA, PBA in PAGN niso zvišale v času zdravljenja; na splošno so bile mediane vrednosti koncentracij PAA, PBA in PAGN pri teh bolnikih podobne tistim, ki so bile opažene pri starejših pediatričnih skupinah.
Povprečno največje razmerje PAA in PAGN pri bolnikih z UCD, starih od rojstva do manj kot
2 meseca, je bilo večje (povprečje: 1,65; razpon 0,14 do 7,07) kot pri bolnikih z UCD, starih 2 meseca do manj kot 2 leti (povprečje 0,59; razpon 0,17 do 1,21). Toksičnosti PAA pri bolnikih, starih
< 2 meseca, niso opazili.
Farmacevtski podatki - RAVICTI 1,1 g/ml
2 leti
Po prvem odprtju steklenice je treba zdravilo porabiti v 14 dneh, steklenico in njeno vsebino pa nato zavreči, tudi če ni prazna.
Prozorna steklenica (steklo tipa III) z za otroke varnim zamaškom iz polietilena visoke gostote (HDPE) z vdelanim vložkom z brizgo.
Ena steklenica vsebuje 25 ml tekočine. Velikost pakiranja: 1 steklenica
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Skladno s predpisano velikostjo odmerka je treba bolnikom svetovati, da si v lekarni priskrbijo peroralne brizge z oznako CE, ki so primerne velikosti za predpisani odmerek in združljive z vložkom z brizgo v steklenici.
Vsak dan se uporabi ena peroralna brizga. Med dnevnimi odmerki se peroralne brizge ne sme spirati , saj prisotnost vode povzroči razgradnjo glicerilfenilbutirata. Po zadnjem dnevnem odmerku je treba peroralno brizgo zavreči.
Dokazana je bila kemična kompatibilnost glicerilfenilbutirata z medicinskimi silikonskimi nazogastričnimi sondami, gastrostomo in nazojejunalno sondo. Študije in vitro, ki so ocenjevale odstotek izkoriščenega odmerka pri skupnem odmerku, dostavljenem prek nazogastričnih sond ali gastrostome, so pokazale, da je izkoriščeni odmerek > 99 % za odmerke > 1 ml in 70 % za odmerek 0,5 ml. Zato je priporočljivo, da se nazogastrične sonde, nazojejunalne sonde ali gastrostome uporabljajo samo za aplikacijo odmerkov > 1 ml. Če je treba aplicirati odmerek 0,5 ml ali manj preko nazogastrične sonde, gastrostome ali nazojejunalne sonde, je treba pri odmerjanju upoštevati nizek odstotek izkoristka zdravila.