Fluvastatin Mylan 80 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Fluvastatin 80 mg
Dislipidemija
Zdravljenje odraslih s primarno hiperholesterolemijo ali z mešano dislipidemijo kot dodatek dieti, kadar odziv na dieto in druge vrste nefarmakološkega zdravljenja (na primer na telesno vadbo in zmanjšanje telesne mase) ni zadosten.
Sekundarno preprečevanje koronarne bolezni
Sekundarno preprečevanje pomembnih neželenih koronarnih dogodkov pri odraslih s koronarno srčno boleznijo po perkutanih koronarnih posegih (glejte poglavje 5.1).
Odrasli
Dislipidemija
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Fluvastatin Mylan 80 mg tablete s podaljšanim sproščanjem morajo bolniki začeti s standardno dieto za zniževanje koncentracije holesterola in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem. Začetne in vzdrževalne odmerke je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na njegove izhodiščne koncentracije LDL holesterola in zastavljeni cilj zdravljenja.
Priporočeni odmerek je od 20 mg do 80 mg enkrat na dan. Bolniki, ki morajo znižati koncentracijo LDL holesterola za manj kot 25 %, lahko začetni odmerek 20 mg jemljejo kot eno kapsulo zvečer. Za bolnike, ki morajo znižati koncentracijo LDL holesterola za 25 % ali več, je priporočeni začetni odmerek 40 mg , kar
vzamejo kot eno kapsulo zvečer. Odmerek je mogoče zvišati na 80 mg na dan, kar bolnik vzame enkrat na dan (kot eno tableto zdravila Fluvastatin Mylan 80 mg tablete s podaljšanim sproščanjem) kadarkoli preko dneva ali pa 40 mg kapsulo fluvastatina dvakrat na dan (eno zjutraj in eno zvečer).
Zdravilo doseže največji učinek zniževanja lipidov pri danem odmerku v 4 tednih. Odmerjanje je treba prilagajati v 4-tedenskih ali daljših intervalih
Sekundarno preprečevanje koronare bolezni
Pri bolnikih s koronarno boleznijo srca po perkutanem koronarnem posegu je ustrezen dnevni odmerek 80 mg.
Zdravilo Fluvastatin Mylan je učinkovito v monoterapiji. Pri uporabi v kombinaciji s holestiraminom ali z drugimi ionskimi izmenjevalnimi smolami je treba zdravilo Fluvastatin Mylan vzeti najmanj 4 ure po jemanju izmenjevalne smole, da ne bi prišlo do pomembne interakcije zaradi vezave zdravila na izmenjevalno smolo. Kadar je treba sočasno s fluvastatinom uporabiti fibrat ali niacin, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja (za uporabo s fibrati ali z niacinom glejte poglavje 4.5).
Otroci in mladostniki
Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo
Otroci in mladostniki, ki so stari 9 let ali več in imajo heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, morajo začeti s standardno dieto za zniževanje koncentracije holesterola pred začetkom zdravljenja z zdravilom Fluvastatin Mylan in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem.
Priporočeni začetni odmerek je 20 mg fluvastatina (ena 20 mg kapsula fluvastatin s takojšnjim sproščanjem). Odmerjanje je treba prilagajati v 6-tedenskih intervalih. Odmerke je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na njegove izhodiščne koncentracije LDL holesterola in zastavljeni cilj zdravljenja. Najvišji dnevni odmerek je 80 mg (ena 80 mg tableta s podaljšanim sproščanjem fluvastatina enkrat na dan ali po ena 40 mg kapsula s takojšnjim sproščanjem fluvastatina dvakrat dnevno).
Pri otrocih in mladostnikih niso raziskali uporabe fluvastatina v kombinaciji z nikotinsko kislino, s holestiraminom ali s fibrati.
Zdravilo Fluvastatin Mylan so proučevali samo pri otrocih, ki so bili stari 9 let ali več in so imeli heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo.
Okvara ledvic
Zdravilo Fluvastatin Mylan se iz telesa odstrani preko jeter, v urin se izloči manj kot 6 % prejetega odmerka. Farmakokinetika fluvastatina pri bolnikih z blago do težko ledvično insuficienco ostane nespremenjena.
Prilagajanje odmerkov pri teh bolnikih ni potrebno, vendar je zaradi majhnega obsega izkušenj z odmerki > 40 mg/dan v primerih hude okvare ledvic (pri bolnikih z očistkom kreatinina < 0,5 ml/s oziroma 30 ml/min) potrebna previdnost pri uvajanju takih odmerkov.
Okvara jeter
Zdravilo Fluvastatin Mylan je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali z nepojasnjenim trajnim zvišanjem aminotransferaz v serumu (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Starostniki
Pri tej skupini bolnikov ni treba prilagajati odmerkov.
Način uporabe
Zdravilo Fluvastatin Mylan je mogoče jemati s hrano ali brez nje. Tableto je treba zaužiti celo s kozarcem vode.
Za odmerke 20 in 40 mg tablete s takojšnjim sproščanjem, je potrebno vzeti druga zdravila in ne Fluvastatin Mylan 80 mg tablet s podaljšanim sproščanjem.
Zdravilo Fluvastatin Mylan je kontraindicirano:
pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za fluvastatin ali katerokoli pomožno snov;
pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali z nepojasnjenim trajnim zvišanjem vrednosti aminotransferaz v serumu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8);
med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6).
Delovanje jeter
Kot pri drugih učinkovinah za zniževanje vrednosti lipidov je priporočljivo, da pri vseh bolnikih opravite preiskave delovanja jeter, in sicer pred začetkom zdravljenja in 12 tednov po začetku zdravljenja, pa tudi ob vsakem zvišanju odmerka in občasno po tem. Če povečanje vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) ali alanin aminotransferaze (ALT) preseže 3-kratnik zgornje meje normale in vrednost ostane zvišana, je treba zdravljenje prenehati. V zelo redkih primerih so opazili hepatitis, ki bi lahko bil posledica jemanja zdravila in je po prenehanju zdravljenja izzvenel.
Pri predpisovanju fluvastatina bolnikom z boleznimi jeter v anamnezi ali tistim, ki uživajo veliko alkohola, je potrebna previdnost.
Skeletne mišice
Pri jemanju fluvastatina so v redkih primerih poročali o miopatiji, o miozitisu in rabdomiolizi pa zelo redko. Pri bolnikih z nepojasnjenimi difuznimi mialgijami, občutljivostjo mišic ali mišično oslabelostjo in/ali z izrazitim povišanjem vrednosti kreatin kinaze (CK) je treba pomisliti na morebitno miopatijo, miozitis ali rabdomiolizo. Bolnikom torej svetujte, naj vas nemudoma obvestijo, če se pojavijo nepojasnjene mišične bolečine, občutljivost mišic ali mišična šibkost, še posebej če le-te spremlja splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.
Merjenje vrednosti kreatin kinaze
Doslej ni dokazov, da bi bilo pri asimptomatskih bolnikih, ki jemljejo statine, potrebno rutinsko merjenje skupne vrednosti kreatin kinaze v plazmi ali merjenje vrednosti drugih mišičnih encimov. Kadar je treba izmeriti vrednosti kreatin kinaze, pa tega merjenja ne smete opraviti po naporni telesni vadbi ali v primeru kakršnegakoli drugega morebitnega vzroka za povečanje vrednosti kreatin kinaze, ker bi to otežilo tolmačenje izvida.
Pred zdravljenjem
Kot pri vseh drugih statinih je treba fluvastatin predpisovati previdno pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo in njene zaplete. V naslednjih primerih je treba pred začetkom zdravljenja s fluvastatinom izmeriti vrednost kreatin kinaze:
-
ledvična okvara,
-
hipotiroidizem,
-
dedne mišične bolezni v osebni ali družinski anamnezi,
-
toksični učinki statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,
-
zloraba alkohola,
-
pri starostnikih (starost >70 let) je treba premisliti, ali je tovrstno merjenje potrebno, pri čemer upoštevajte prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo.
V navedenih primerih pretehtajte tveganje zdravljenja glede na morebitne koristi, priporočljivo pa je tudi klinično spremljanje bolnika. Če so na začetku zdravljenja vrednosti kreatin kinaze bistveno zvišane, in sicer na več kot petkratnik zgornje meje normale, je treba te vrednosti ponovno izmeriti 5 do 7 dni kasneje, da bi potrdili dobljeni rezultat. Če je pri drugem merjenju vrednost kreatin kinaze še vedno bistveno zvišana na več kot petkratnik začetne zgornje meje normale, takšnim bolnikom zdravljenja ne smete uvesti.
Med zdravljenjem
Če se pri bolnikih, ki prejemajo fluvastatin, pojavijo mišični simptomi, na primer bolečina, šibkost ali mišični krči, jim je treba izmeriti vrednosti kreatin kinaze. Če ugotovite, da so te vrednosti bistveno zvišane (na več kot petkratnik zgornje meje normale), jim morate zdravljenje ustaviti.
Če so mišični simptomi hudi in bolniku povzročajo vsakodnevne težave, po potrebi ukinite zdravljenje, tudi če vrednosti kreatin kinaze ne presegajo petkratnika zgornje meje normale.
Če simptomi prenehajo in se vrednosti kreatin kinaze povrnejo na normalo, lahko bolniku po potrebi ponovno uvedete fluvastatin ali kak drug statin, vendar v najmanjšem odmerku in s skrbnim spremljanjem.
Poročali so, da je tveganje za miopatijo povečano pri bolnikih, ki prejemajo imunosupresivna zdravila (vključno s ciklosporinom), fibrate, nikotinsko kislino ali eritromicin, pa tudi druge zaviralce HMG-CoA reduktaze. Po prihodu zdravila na trg so poročali o osamljenih primerih miopatije pri sočasnem jemanju fluvastatina s ciklosporinom ali fluvastatina s kolhicinom. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo taka zdravila (glejte poglavje 4.5), je treba zdravilo Fluvastatin Mylan uporabljati previdno.
Intersticijska pljučna bolezen
Pri jemanju nekaterih statinov so poročali o izjemnih primerih nastanka intersticijske pljučne bolezni, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Med simptome lahko sodijo dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, hujšanje in povišana telesna temperatura). V primeru suma na intersticijsko pljučno bolezen morate bolniku zdravljenje s statini ukiniti.
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo
Pri bolnikih, starih manj kot 18 let, učinkovitosti in varnosti niso proučevali v več kot dvoletnem obdobju zdravljenja. Za daljša obdobja zdravljenja ni na voljo nobenih podatkov o telesnem, umskem in spolnem dozorevanju. Dolgoročna učinkovitost zdravljenja z zdravilom Fluvastatin Mylan v otroštvu glede zniževanja obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi ni bila ugotovljena (glejte poglavje 5.1).
Uporaba fluvastatina je bila raziskana samo pri otrocih, ki so bili stari vsaj 9 let in so imeli heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (za podrobnosti glejte poglavje 5.1 Farmakodinamske lastnosti). Glede na zelo omejen obseg izkušenj pri otrocih v predpubertetnem obdobju je treba pri njih pred začetkom zdravljenja skrbno pretehtati možna tveganja in koristi.
Homozigotna družinska hiperholesterolemija
Ni podatkov o uporabi fluvastatina pri bolnikih z redko boleznijo, ki ji pravimo homozigotna družinska hiperholesterolemija.
Interakcije z drugimi zdravili
Fibrati in niacin
Sočasna uporaba fluvastatina z bezafibratom, gemfibrozilom, ciprofibratom ali niacinom (nikotinsko kislino) nima klinično pomembnega vpliva na biološko uporabnost fluvastatina ali drugih zdravil za
zniževanje vrednosti lipidov. Ker so pri bolnikih, ki so prejemali druge zaviralce HMG-CoA reduktaze skupaj s katero od teh spojin, opažali povečano tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in te kombinacije uporabljati le previdno (glejte poglavje 4.4).
Kolhicin
V osamljenih primerih so pri sočasni uporabi kolhicina poročali o miotoksičnosti, vključno z mišičnimi bolečinami in šibkostjo ter rabdomiolizo, zato je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in te kombinacije uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Ciklosporin
Študije pri bolnikih s presajenimi ledvicami kažejo, da se pri bolnikih, ki imajo stalno shemo odmerjanja ciklosporina, biološka uporabnost fluvastatina (do 40 mg/dan) ne zviša v klinično pomembni meri. Izsledki neke druge študije, v kateri so bolnikom s presajenimi ledvicami, ki so že prejemali stalno shemo odmerjanja ciklosporina, dodali še 80 mg fluvastatina, pa so pokazale, da sta stopnja izpostavljenosti fluvastatinu (AUC) in njegova največja koncentracija (Cmax) povečani za dvakrat v primerjavi s preteklimi podatki za zdrave preiskovance. Opisano povečanje koncentracije fluvastatina sicer ni bilo klinično pomembno, vendar je treba to kombinacijo zdravil kljub temu uporabljati previdno. Če bolnik jemlje tudi ciklosporin, mora biti pri uvedbi zdravljenja s fluvastatinom in pri vzdrževalnem zdravljenju odmerek kar najmanjši.
Fluvastatin (v odmerku 40 mg ali 80 mg) ni vplival na biološko uporabnost ciklosporina pri njuni sočasni uporabi.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Pri zdravih prostovoljcih uporaba fluvastatina in varfarina (v enkratnih odmerkih) ni negativno vplivala na plazemske koncentracije varfarina ali na protrombinski čas v primerjavi z uporabo samega varfarina. Zelo redko pa so v osamljenih primerih poročali o krvavitvah in/ali o podaljšanem protrombinskem času pri tistih bolnikih, ki so prejemali fluvastatin in so se sočasno zdravili z varfarinom ali z drugimi kumarinskimi derivati. Priporočljivo je torej, da pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ali druge kumarinske derivate, ob uvedbi zdravljenja s fluvastatinom, ob njegovi ukinitvi ter ob vsaki spremembi odmerka spremljate protrombinski čas.
Rifampicin (rifampin)
Uporaba fluvastatina pri zdravih prostovoljcih, ki so predhodno jemali rifampicin (rifampin), je povzročila zmanjšanje biološke uporabnosti fluvastatina za približno 50%. Čeprav doslej ni kliničnih dokazov, da bi bila učinkovitost fluvastatina pri zmanjševanju vrednosti lipidov spremenjena, pa bo lahko pri bolnikih, ki se dlje časa zdravijo z rifampicinom (npr. zaradi tuberkuloze), potrebna ustrezna prilagoditev odmerka fluvastatina, da bi lahko zagotovili zadostno zmanjšanje vrednosti lipidov.
Peroralni antidiabetiki
Pri bolnikih, ki jemljejo peroralne sulfonilsečnine (glibenklamid [gliburid], tolbutamid) za zdravljenje sladkorne bolezni, ki ni odvisna od insulina (tip 2) (NIDDM), dodatek fluvastatina ne povzroči klinično pomembnih sprememb v urejenosti sladkorja v krvi.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, neodvisno od insulina, ki se zdravijo z glibenklamidom (n=32), je fluvastatin (v odmerku 40 mg dvakrat na dan 14 dni) povečal srednjo vrednost Cmax glibenklamida za približno 50%, vrednost AUC za približno 69% in vrednost t1/2 za približno 121%. Glibenklamid (v odmerku od 5 do 20 mg na dan) pa je povečal srednjo vrednost Cmax fluvastatina za 44% in vrednost AUC za 51%. V tej študiji ni bilo sprememb v koncentracijah glukoze, insulina in C-peptida, vendar morate pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z glibenklamidom (gliburidom) in fluvastatinom, nadaljevati z ustreznim spremljanjem, če jim povečate odmerek fluvastatina na 80 mg na dan.
Sekvestranti žolčnih kislin
Fluvastatin je treba jemati najmanj 4 ure po jemanju tovrstnih smol (npr. holestiramina), da bi preprečili bistvene interakcije zaradi vezave fluvastatina na smole.
Flukonazol
Uporaba fluvastatina pri zdravih prostovoljcih, ki so se pred tem zdravili s flukonazolom (zaviralcem CYP 2C9), je povzročila približno 84 % povečanje izpostavljenosti fluvastatinu, medtem ko se je njegova največja koncentracija povečala za približno 44 %.
Čeprav ni bilo nobenih kliničnih dokazov o spremembi profila varnosti fluvastatina pri bolnikih, ki so se pred tem 4 dni zdravili s flukonazolom, je kljub temu potrebna previdnost pri sočasni uporabi fluvastatina s flukonazolom.
Antagonisti histaminskih receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke
Sočasna uporaba fluvastatina s cimetidinom, ranitidinom ali omeprazolom povzroči povečanje biološke uporabnosti fluvastatina, ki pa ni klinično pomembno.
Fenitoin
Pri sočasni uporabi s fluvastatinom je vpliv na farmakokinetične lastnosti fenitoina le majhen in nima kliničnega pomena. Zato pri sočasni uporabi s fluvastatinom zadošča rutinsko spremljanje koncentracije fenitoina v plazmi.
Zdravila za srce in ožilje
Pri sočasni uporabi fluvastatina s propranololom, digoksinom, losartanom ali amlodipinom ni bilo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri sočasni uporabi fluvastatina s temi zdravili spremljanje bolnikov ali prilagajanje odmerka ni potrebno.
Itrakonazol in eritromicin
Sočasna uporaba fluvastatina z močnima zaviralcema citokroma P450 (CYP) 3A4 itrakonazolom in eritromicinom ima le minimalen vpliv na biološko uporabnost fluvastatina. Glede na minimalno sodelovanje tega encima v presnovi fluvastatina je torej malo verjetno, da bi drugi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol ali ciklosporin) vplivali na biološko uporabnost fluvastatina.
Sok grenivke
Fluvastatin ne deluje medsebojno z drugimi substrati CYP 3A4, zato ni pričakovati interakcij s sokom grenivke.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi fluvastatina pri nosečnicah.
Ker zaviralci reduktaze HMG-CoA zmanjšujejo sintezo holesterola in morda tudi sintezo drugih biološko aktivnih snovi, ki izhajajo iz holesterola, bi lahko škodovali plodu, če bi jih jemale nosečnice.
Zato je zdravilo Fluvastatin Mylan med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovita sredstva za preprečevanje nosečnosti.
Če ženska zanosi v času zdravljenja z zdravilom Fluvastatin Mylan, je treba zdravljenje prekiniti.
Dojenje
Na osnovi predkliničnih podatkov je mogoče pričakovati, da se fluvastatin pri ljudeh izloča v materino mleko. O vplivu fluvastatina na novorojenčka/dojenčka ni dovolj podatkov.
Pri ženskah, ki dojijo, je zdravilo Fluvastatin Mylan kontraindicirano.
Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo, so blage prebavne težave, nespečnost in glavobol.
Neželeni učinki (preglednica 1) so razvrščeni po pogostnosti ob upoštevanju naslednjega dogovora - najpogostejši najprej: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do <1/10), občasni ( 1/1000 do <1/100), redki ( 1/10.000 do <1/1000), zelo redki (<1/10.000), vključno s posameznimi primeri. V razvrstitvi pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo redki: | trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Zelo redki: | anafilaktična reakcija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | nespečnost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti: | glavobol |
| Zelo redki: | parestezije, disestezija, hipoestezija, za katere je znano, da so tudi povezane z osnovnimi hiperlipidičnimi motnjami |
| Žilne bolezni | |
| Zelo redki: | vaskulitis |
| Bolezni prebavil | |
| Pogosti:Zelo redki | dispepsija, trebušne bolečine, slabostpankreatitis |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Zelo redki: | hepatitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Redki: | preobčutljivostne reakcije, na primer izpuščaj, urtikarija |
| Zelo redki: | druge kožne reakcije (npr. ekcem, dermatitis, bulozni eksantem), obrazni edem, angioedem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Redki: | mialgija, mišična šibkost, miopatija |
| Zelo redki: | rabdomioliza, miozitis, reakcije podobne eritematoznemu lupusu |
Pri nekaterih statinih so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
motnje spanja, vključno z nespečnostjo in nočnimi morami, izguba spomina,
spolne motnje, depresija,
izjemoma intersticijska pljučna bolezen, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo
Varnostne lastnosti fluvastatina pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, kot so jih ocenili pri 114 bolnikih, starih 9 do 17 let, ki so jih zdravili v dveh odprtih neprimerjalnih kliničnih preskušanjih, so bile podobne kot pri odraslih. V nobeni od obeh kliničnih preskušanj ni bilo opaziti vpliva na rast in spolno dozorevanje. Vendar pa sta imeli preskušanji le majhno moč za odkrivanje vpliva na omenjeni področji.
Laboratorijske preiskave
Zaviralce reduktaze HMG-CoA in druge hipolipemike povezujejo z odstopanjem od normalnih vrednosti biokemičnih parametrov delovanja jeter. Na osnovi združene analize več kontroliranih kliničnih preskušanj je do ugotovljenih zvišanj koncentracij alanin-aminotransferaze ali aspartat-aminotransferaze na več kot 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) prišlo pri 0,2 % bolnikov, ki so jemali kapsule s fluvastatinom 20 mg/dan, pri 1,5 % do 1,8 % bolnikov, ki so jemali kapsule s fluvastatinom 40 mg/dan, pri 1,9 % bolnikov, ki so jemali tablete s fluvastatinom 80 mg/dan in pri 2,7 % do 4,9 % tistih bolnikov, ki so jemali kapsule s fluvastatinom 40 mg dvakrat na dan. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do teh nenormalnih biokemičnih izvidov, je bila brez simptomov. Pri zelo majhnem številu bolnikov (0,3 do 1,0 %) je prišlo do izrazitega zvišanja vrednost kreatin-kinaze na več kot 5-kratno ZMN.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem zdravila so zelo omejene. Pri uporabi prevelikih odmerkov zdravila Fluvastatin Mylan ni na voljo specifičnega zdravljenja. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Spremljati je treba teste jetrne funkcije in vrednost kreatin-kinaze v serumu.
Farmakološke lastnosti - Fluvastatin 80 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci HMG-CoA reduktaze, oznaka ATC: C 10 AA 04
Fluvastatin, ki je povsem sintetično zdravilo za zniževanje holesterola, je kompetitiven zaviralec reduktaze HMG-CoA, ki je odgovorna za pretvorbo HMG-CoA v mevalonat, prekurzor sterolov, vključno s holesterolom. Fluvastatin učinkuje predvsem v jetrih in je v glavnem racemat dveh eritroenantiomer, od katerih je ena farmakološko aktivna. Z zaviranjem biosinteze holesterola zmanjšuje količino holesterola v jetrnih celicah, kar spodbuja sintezo LDL receptorjev ter tako povečuje privzem delcev LDL. Končni rezultat teh mehanizmov pa je zmanjšanje plazemske koncentracije holesterola.
Fluvastatin znižuje koncentracije skupnega holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B in trigliceridov ter zvišuje koncentracijo HDL holesterola pri bolnikih s hiperholesterolemijo in mešano dislipidemijo.
V 12 s placebom kontroliranih študijah, ki so zajemale bolnike s hiperlipoproteinemijo vrste IIa ali IIb, je 1.621 bolnikov prejemalo samo fluvastatin, z odmerjanjem po 20 mg, 40 mg ali 80 mg na dan (40 mg
dvakrat na dan) vsaj 6 tednov. Po rezultatih analize 24-tedenskih podatkov so odmerki po 20 mg, 40 mg ali 80 mg na dan sorazmerno z višino odmerka znižali koncentracije skupnega holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B in trigliceridov ter zvišali koncentracijo HDL holesterola (glejte preglednico 2).
80 mg fluvastatina je prejemalo več kot 800 bolnikov v treh ključnih preskušanjih, ki so obsegala 24-tedensko aktivno zdravljenje in v katerih so uporabo 80 mg fluvastatina primerjali z uporabo 40 mg fluvastatina enkrat ali dvakrat na dan. Fluvastatin, ki so ga bolniki jemali v obliki enega 80-miligramskega odmerka enkrat na dan, je pomembno znižal koncentracije skupnega holesterola, LDL holesterola, trigliceridov in apolipoproteina B (glejte preglednico 2).
Terapevtski odziv se vzpostavi v dveh tednih, največji odziv pa je dosežen v štirih tednih. Po štirih tednih zdravljenja je bila srednja vrednost znižanja koncentracije LDL holesterola 38 %, po 24 tednih (vnaprej določen čas opazovanja) pa je bila srednja vrednost znižanja koncentracije LDL holesterola 35 %. Opažali so tudi pomembno zvišanje koncentracije HDL holesterola.
Preglednica 2: Mediane odstotne spremembe lipidnih parametrov od izhodišča do konca 24. tedna. Študija, kontrolirana s placebom (Lescol) in aktivno kontrolirana preskušanja (Lescol XL)
| skupni holesterol | trigliceridi | LDLholesterol | apolipo-protein B | HDLholesterol | ||||||
| odmerek | n | % Δ | n | % Δ | n | % Δ | n | % Δ | n | % Δ |
| Vsi bolniki | ||||||||||
| Lescol 20 mg1 | 747 | -17 | 747 | -12 | 747 | -22 | 114 | -19 | 747 | +3 |
| Lescol 40 mg1 | 748 | -19 | 748 | -14 | 748 | -25 | 125 | -18 | 748 | +4 |
| Lescol 40 mg1 dvakratdnevno | 257 | -27 | 257 | -18 | 257 | -36 | 232 | -28 | 257 | +6 |
| Lescol XL 80 mg2 | 750 | -25 | 750 | -19 | 748 | -35 | 745 | -27 | 750 | +7 |
| Izhodiščna koncentracija trigliceridov ≥ 200mg/dl | ||||||||||
| Lescol 20 mg1 | 148 | -16 | 148 | -17 | 148 | -22 | 23 | -19 | 148 | +6 |
| Lescol 40 mg1 | 179 | -18 | 179 | -20 | 179 | -24 | 47 | -18 | 179 | +7 |
| Lescol 40 mg1 dvakratdnevno | 76 | -27 | 76 | -23 | 76 | -35 | 69 | -28 | 76 | +9 |
| Lescol XL 80 mg2 | 239 | -25 | 239 | -25 | 237 | -33 | 235 | -27 | 239 | +11 |
1 podatki za zdravilo Lescol so iz 12 s placebom kontroliranih preskušanj
2 podatki za Lescol XL 80 mg tablete so iz treh 24-tedenskih kontroliranih preskušanj
V študiji lipoproteinov in koronarne ateroskleroze (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study -LCAS) so ocenjevali učinek fluvastatina na koronarno aterosklerozo s kvantitativno koronarno
angiografijo pri bolnikih in bolnicah (starih od 35 do 75 let) s koronarno boleznijo srca in z izhodiščno koncentracijo LDL holesterola od 3,0 do 4,9 mmol/l (115 do 190 mg/dl). V tej randomizirani, dvojno slepi, kontrolirani klinični študiji je 429 bolnikov prejemalo bodisi fluvastatin 40 mg/dan bodisi placebo.
Kvantitativne koronarne angiograme so ocenjevali v začetku študije in po dveh letih in pol zdravljenja. Za oceno primerne angiograme je imelo 340 od 429 bolnikov. Zdravljenje s fluvastatinom je upočasnilo napredovanje lezij koronarne ateroskleroze za 0,072 mm (95-odstotni interval zaupanja za razliko zaradi zdravljenja od -0,1222 do -0,022 mm) v obdobju dveh let in pol na podlagi merjenja spremembe najmanjšega premera svetline (fluvastatin -0,028 mm v primerjavi s placebom -0,100 mm). Neposredne korelacije med angiografskimi izvidi in tveganjem za kardiovaskularne dogodke niso dokazali.
V študiji preprečevanja z intervencijo s fluvastatinom (Lescol Intervention Prevention Study - LIPS) so ocenili učinek fluvastatina na pomembne neželene srčne dogodke (major adverse cardiac events oz. MACE; to so srčna smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in koronarna revaskularizacija) pri bolnikih s koronarno boleznijo srca po prvem uspešnem perkutanem koronarnem posegu. V študijo so bili vključeni
bolniki moškega in ženskega spola (v starosti od 18 do 80 let), ki so imeli ob izhodišču skupni holesterol od 3,5 do 7,0 mm/l (135 do 270 mg/dl).
V tem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju je fluvastatin (n=844), ki so ga bolniki prejemali v odmerku 80 mg na dan 4 leta, statistično značilno zmanjšal tveganje za prvi pomemben neželeni srčni dogodek za 22 % (p=0,013) v primerjavi s placebom (n=833). Do primarnega cilja opazovanja, to je do pojava pomembnega neželenega srčnega dogodka (MACE), je prišlo pri 21,4 % bolnikov, ki so prejemali fluvastatin, v primerjavi s 26,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo (absolutna razlika tveganj: 5,2 %; 95-odstotni interval zaupanja: od 1,1 do 9,3). Ti ugodni učinki so bili posebej opazni pri sladkornih bolnikih in pri bolnikih z večžilno boleznijo.
Pediatrična populacija
Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo
Varnost in učinkovitost 20 mg, 40 mg in 80 mg fluvastatina pri otrocih in mladostnikih, ki so bili stari 9-16 let in so imeli heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, so ocenjevali v 2 odprtih nekontroliranih kliničnih preskušanjih, ki sta trajali po 2 leti. 114 bolnikov (66 dečkov in 48 deklic) so zdravili s fluvastatinom, ki so ga dajali v obliki kapsul fluvastatina (20 mg na dan do 40 mg dvakrat na dan) ali kot 80 mg tablete fluvastatina s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan, z uporabo sheme za titracijo odmerka, ki je temeljila na odzivu koncentracije LDL holesterola.
V prvo študijo je bilo vključenih 29 dečkov v predpubertetnem obdobju, starih 9-12 let, ki so imeli vrednosti LDL holesterola nad 90. percentil za svojo starost in enega od staršev s primarno hiperholesterolemijo, poleg tega pa bodisi družinsko anamnezo prezgodnje ishemične bolezni srca ali kitne ksantome. Povprečna koncentracija LDL holesterola ob izhodišču je bila 226 mg/dl, kar ustreza 5,8 mmol/l (v obsegu 137-354 mg/dl, kar ustreza 3,6-9,2 mmol/l). Vsi bolniki so začeli zdravljenje s kapsulami z 20 mg fluvastatina enkrat na dan, nato pa so jim odmerjanje prilagajali vsakih 6 tednov na 40 mg na dan in nato na 80 mg na dan (dvakrat na dan po 40 mg), da bi dosegli ciljno koncentracijo LDL holesterola 96,7 do 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l do 3,2 mmol/l).
V drugo študijo je bilo vključenih 85 bolnikov moškega in ženskega spola, starih 10-16 let, ki so imeli koncentracije LDL holesterola nad 190 mg/dl (kar ustreza 4,9 mmol/l) ali koncentracije LDL holesterola nad 160 mg/dl (kar ustreza 4,1 mmol/l) in hkrati enega ali več dejavnikov tveganja za koronarno bolezen srca ali pa koncentracije LDL holesterola nad 160 mg/dl (kar ustreza 4,1 mmol/l) in hkrati dokazano okvaro LDL receptorjev. Povprečna koncentracija LDL holesterola ob izhodišču je bila 225 mg/dl, kar ustreza 5,8 mmol/l (v obsegu 148-343 mg/dl, kar ustreza 3,8-8,9 mmol/l). Vsi bolniki so začeli zdravljenje s kapsulami z 20 mg fluvastatina enkrat na dan, nato pa so jim odmerjanje prilagajali vsakih 6 tednov na 40 mg na dan in nato na 80 mg na dan (tablete z 80 mg fluvastatina enkrat na dan), da bi dosegli ciljno koncentracijo LDL holesterola < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 bolnikov je bilo v pubertetnem oziroma v predpubertetnem obdobju (za presojo učinkovitosti zdravila so ocenili podatke 69 bolnikov).
V prvi študiji (pri dečkih v predpubertetnem obdobju) so odmerki fluvastatina, 20 do 80 mg na dan znižali koncentracijo skupnega holesterola v plazmi za 21 % in koncentracijo LDL holesterola v plazmi za 27 %. Povprečna dosežena koncentracija LDL holesterola je bila 161 mg/dl, kar ustreza 4,2 mmol/l (v obsegu od 74 do 336 mg/dl, kar ustreza od 1,9 do 8,7 mmol/l). V drugi študiji (pri dečkih in deklicah v pubertetnem oziroma predpubertetnem obdobju) so odmerki fluvastatina 20 do 80 mg na dan znižali koncentracijo skupnega holesterola v plazmi za 22% in koncentracijo LDL holesterola v plazmi za 28%. Srednja vrednost dosežene koncentracije LDL holesterola je bila 159 mg/dl, kar ustreza 4,1 mmol/l (v obsegu od 90 do 295 mg/dl, kar ustreza od 2,3 do 7,6 mmol/l).
V obeh študijah so pri večini bolnikov (pri 83 % v prvi študiji in pri 89 % v drugi) titrirali odmerek do najvišjega dnevnega odmerka 80 mg. Po določenem času opazovanja je v obeh študijah 26 do 30 % bolnikov doseglo ciljne koncentracije LDL holesterola <130 mg/dl (3,4 mmol/l).
Absorpcija
Po peroralni uporabi raztopine na tešče pri prostovoljcih se je fluvastatin absorbiral hitro in popolnoma (98
%). Po peroralni uporabi Lescol XL je v primerjavi s kapsulami hitrost absorpcije fluvastatina skoraj 60 % počasnejša, medtem ko se povprečni čas zadrževanja fluvastatina v prebavilih podaljša za približno 4 ure. Po zaužitju hrane se zdravilo absorbira z zmanjšano hitrostjo.
Porazdelitev
Fluvastatin deluje predvsem v jetrih, ki so tudi glavni organ njegove presnove. Absolutna biološka uporabnost, ocenjena iz koncentracij v sistemski krvi, je 24 %. Navidezni porazdelitveni volumen (Vzf) zdravila je 330 l. Več kot 98 % zdravila v krvnem obtoku je vezanega na plazemske beljakovine, na to vezavo pa ne vplivajo niti koncentracija fluvastatina niti varfarin, salicilna kislina ali gliburid.
Presnova
Fluvastatin se presnavlja predvsem v jetrih. Poglavitni spojini, ki krožita po krvi, sta fluvastatin in farmakološko neaktivni presnovek N-desizopropil-propionska kislina. Hidroksilirani presnovki so farmakološko aktivni, a ne krožijo sistemsko. Fluvastatin se s citokromom P450 (CYP 450) biotransformira na več različnih načinov, zato je metabolizem fluvastatina razmeroma neobčutljiv na zaviranje CYP 450.
Fluvastatin je zaviral samo metabolizem spojin, ki jih presnavlja CYP2C9. Kljub možnosti, ki potemtakem obstaja za kompetitivno medsebojno delovanje fluvastatina in spojin, ki so substrati CYP2C9, na primer diklofenak, fenitoin, tolbutamid in varfarin, klinični podatki kažejo, da je to medsebojno delovanje malo verjetno.
Izločanje
Po vnosu 3H-fluvastatina zdravim prostovoljcem se okrog 6 % radioaktivnosti izloči v urinu in okrog 93 % v blatu, fluvastatin pa predstavlja manj kot 2 % celotne izločene radioaktivnosti. Izračunan plazemski očistek (CL/f) za fluvastatin pri človeku znaša 1,8 ± 0,8 l/min. Po jemanju odmerka 80 mg na dan koncentracije v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja ne kažejo znakov kopičenja fluvastatina. Po peroralnem odmerjanju 40 mg fluvastatina je končni razpolovni čas izločanja fluvastatina 2,3 + 0,9 ure.
Značilnosti pri bolnikih
Koncentracija fluvastatina v plazmi se pri splošni populaciji ne spreminja niti s starostjo niti s spolom. Vendar pa so opazili večji odziv na zdravljenje pri ženskah in starejših ljudeh. Ker se fluvastatin odstranjuje iz telesa primarno po žolčni poti in je izpostavljen precejšnjemu predsistemskemu metabolizmu, pri bolnikih z insuficienco jeter obstaja možnost kopičenja zdravila (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo
Ni podatkov o farmakokinetičnih lastnostih pri otrocih.
Farmacevtski podatki - Fluvastatin 80 mg
Jedro tablete:
povidon
mikrokristalna celuloza hidroksietilceluloza manitol
magnezijev stearat
Filmska obloga:
hipromeloza (E464) makrogol 6000
rumeni železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)
Shranjujte pri temperaturi do 30°C.
Pretisni omoti: Pretisne omote shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Steklenička in plastenka iz HDPE: Vsebnik mora biti tesno zaprt za zagotovitev zaščite pred vlago in svetlobo.
Pretisni omot (OPA/Alu/PVC-Alu). Velikosti pakiranj: 10, 14, 20, 28, 30, 50,56, 60, 90, 98, 100 in 490 tablet s podaljšanim sproščanjem
Plastenka iz HDPE s sušilnim sredstvom in natično zaporko (iz LDPE) ter z obročkom za vidno odpiranje. Sušilno sredstvo predstavljajo plastične vrečke iz HDPE, ki so napolnjene z aktiviranim silikagelom.
Velikosti pakiranj: 250 tablet s podaljšanim sproščanjem
Okrogla steklenička iz rjavega stekla, zaprta z gumijasto plastično zaporko (iz HDPE) z navojem in tesnilom. Sušilno sredstvo predstavljajo plastične vrečke iz HDPE, ki so napolnjene z aktiviranim silikagelom. Velikosti pakiranj: 28, 98, 100, 250 in 500 tablet s podaljšanim sproščanjem
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.