Zdravljenje napredovale Parkinsonove bolezni, ki se odziva na levodopo in ki jo spremljajo hude motorične fluktuacije ter hiperkinezija ali diskinezija, kadar razpoložljive kombinacije zdravil za Parkinsonovo bolezen ne dajejo zadovoljivih rezultatov.

Odmerjanje

Za intestinalno uporabo (glejte poglavje 6.6). Odmerek je treba titrirati, dokler posamezni bolnik ne doseže optimalnega kliničnega odziva, kar vključuje maksimiziranje funkcionalnega časa "vklopa" čez dan z minimiziranjem števila in trajanja obdobij "izklopa" (bradikinezije) ter minimiziranje časa "vklopa" z diskinezijo, ki bolnika onemogoča.

Celotni dnevni odmerek zdravila Lecigon sestavljajo trije individualno prilagojeni odmerki: jutranji bolusni odmerek, odmerek za neprekinjeno vzdrževanje in dodatni bolusni odmerki. Zdravljenje je običajno omejeno na obdobje bolnikove budnosti. Če je zdravstveno utemeljeno, se zdravilo Lecigon lahko daje do 24 ur/dan. Največji priporočeni dnevni odmerek je 100 ml (kar ustreza 2000 mg levodope, 500 mg karbidope monohidrata in 2000 entakapona – glejte tudi poglavje 4.4).

Med vzdrževalnim odmerkom je plazemska koncentracija/časovni profil levodope na videz nekoliko drugačen kot so predhodno opazili pri intestinalnem gelu, ki je vseboval samo levodopo/karbidopo, pri čemer se koncentracija levodope v plazmi preko dneva postopoma povečuje. Primer plazemske koncentracije/časovnega profila pri uporabi zdravila Lecigon je na voljo v poglavju 5.2. Glede na potrebe posameznika se črpalko lahko predhodno programira tako, da dovede do tri vzdrževalne odmerke preko celega dneva/v 24-urnem obdobju. V primeru diskinezije v zadnjem delu dneva utegnejo biti ustrezna zmanjšanja sredi dneva za 10–20 %. Vse vzdrževalne odmerke je treba titrirati, dokler ni dosežen želeni klinični učinek.

Funkcija več vzdrževalnih odmerkov je ravno tako lahko uporabna, denimo pri bolnikih z vztrajno diskinezijo ali okorelostjo s ponavljajočo se potrebo po dodatnih odmerkih v zadnjem delu dneva ali pri bolnikih, ki prejemajo 24-urno zdravljenje in je pri njih treba zmanjšati vzdrževalni odmerek ponoči.

Jutranji odmerek

Jutranji odmerek se daje s črpalko, da se hitro doseže terapevtska koncentracija (v 30 minutah). Odmerek se prilagaja v korakih po 0,1 ml (2 mg). Skupni jutranji odmerek je običajno 5–10 ml, kar ustreza 100–200 mg levodope. Skupni jutranji odmerek ne sme preseči 15 ml (300 mg levodope).

Odmerek za neprekinjeno vzdrževanje

Odmerek za neprekinjeno vzdrževanje se daje s črpalko za vzdrževanje terapevtske koncentracije. Vzdrževalni odmerek se prilagaja v korakih po 2 mg/uro (0,1 ml/uro). Vzdrževalni odmerek je običajno 0,7–5,0 ml/uro (15-100 mg levodope/uro). Največji priporočeni dnevni odmerek je 100 ml (2.000 mg levodope).

Dodatni bolusni odmerki

Dodatni odmerki se dajejo po potrebi, če bolnik postane hipokinetičen. Dodaten odmerek je običajno manj kot 3 ml, vendar ga je treba individualno prilagoditi. Če dodatni odmerki presegajo 5 odmerkov na dan, je treba razmisliti o povečanju neprekinjenega vzdrževalnega odmerka.

Titracija med prehodom z levodope/karbidope na zdravilo Lecigon

Zdravilo Lecigon vsebuje entakapon, ki poveča učinek levodope. Zato je lahko treba zmanjšati skupni dnevni vnos zdravila Lecigon za povprečno 20–35 % v primerjavi z bolnikovim predhodnim odmerkom levodope in karbidope brez zaviralcev katehol-O-metiltransferaze (COMT). Ker je učinek entakapona na levodopo odvisen od odmerka, se pri bolnikih, ki prejemajo večje odmerke, pričakuje večje zmanjšanje odmerka.

Nastavitev začetnega odmerka temelji na bolnikovem dnevnem vnosu levodope. Velikost jutranjega odmerka mora biti enaka predhodnemu jutranjemu vnosu levodope, da se čim hitreje doseže terapevtska koncentracija v plazmi, plus količina, ki je potrebna za polnjenje sonde. Odmerek za neprekinjeno vzdrževanje mora temeljiti na bolnikovem dnevnem vnosu levodope (brez jutranjega odmerka) ter ga je na začetku treba zmanjšati na 65 % predhodnega dnevnega vnosa levodope.

Odmerke se nato postopoma titrira glede na klinične simptome, dokler ni dosežen želeni učinek.

Primer nastavitve začetnega odmerka pred titracijo: 

Predhodni skupni dnevni odmerek levodope: 1360 mg 
Predhodni jutranji odmerek levodope: 100 mg
Predhodni dnevni vnos levodope (brez jutranjega odmerka): 1260 mg/dan

Jutranji odmerek: 100 mg
Ustreza količini 100 mg / 20 mg/ml = 5 ml
Skupni jutranji odmerek: 5 ml + 3 ml (količina za polnjenje sonde) = 8 ml

Odmerek za neprekinjeno vzdrževanje: 1260 mg/dan
Odmerek za neprekinjeno vzdrževanje, zmanjšan na 65 %: 1260 mg/dan x 0,65 = 819 mg/dan 
Vnos na uro (izračunan glede na 16 ur dajanja na dan): 819 mg / 16 ur = 51 mg/uro
To ustreza urnemu pretoku: 51 mg/uro / 20 mg/ml = 2,5–2,6 ml/uro

Titracija med prehodom z levodope/benserazida na zdravilo Lecigon

Entakapon poveča biološko uporabnost levodope iz standardnih preparatov z levodopo/benserazidom nekoliko bolj (5–10 %) kot v primeru standardnih preparatov z levodopo/karbidopo. Prehoda iz levodope/benserazida na zdravilo Lecigon niso preučevali.

Titracija med prehodom z levodope/karbidope/entakapona na zdravilo Lecigon

Nastavitev začetnega odmerka temelji na bolnikovem dnevnem vnosu levodope. Začetna velikost jutranjega odmerka mora biti enaka predhodnemu jutranjemu vnosu levodope, plus količina, ki je potrebna za polnjenje sonde. Odmerek za neprekinjeno vzdrževanje je treba pretvoriti v razmerju 1:1 in mora temeljiti na bolnikovem dnevnem vnosu levodope (brez jutranjega odmerka). Odmerke se nato postopoma titrira glede na klinične simptome, dokler ni dosežen želeni učinek.

Prehoda s kombiniranega zdravljenja z levodopo/zaviralcem DDK/tolkaponom na zdravilo Lecigon niso preučevali.

Prehod s sočasnega zdravljenja z levodopo/karbidopo in agonisti dopamina na zdravilo Lecigon 
Pri prehodu z zdravljenja z agonisti dopamina na monoterapijo z zdravilom Lecigon je treba upoštevati tveganje za pojav simptomov odtegnitve agonistov dopamina ter se izogibati nenadni prekinitvi zdravljenja z agonisti dopamina.

Spremljanje zdravljenja

Po začetni titraciji je treba jutranji odmerek in vzdrževalni odmerek v naslednjih nekaj tednih še natančneje prilagoditi.

Zdravilo Lecigon se na začetku daje kot monoterapija. Po potrebi se istočasno lahko jemlje druga zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni (za sočasno zdravljenje Parkinsonove bolezni glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če pride do prekinitve ali spremembe zdravljenja z drugimi zdravili za zdravljenje Parkinsonove bolezni, bo morda treba prilagoditi odmerke zdravila Lecigon.

Ob nenadnem poslabšanju odziva na zdravljenje s ponavljajočimi se motoričnimi fluktuacijami je treba posumiti, da se je duodenalna/jejunalna sonda premaknila v želodec. Lokacijo sonde je treba preveriti z rentgenskim slikanjem. Če položaj ni pravilen, je treba konec sonde znova namestiti v dvanajstnik/zgornji jejunum.

Zdravljenje v povezavi z demenco

V primeru suma ali diagnosticirane demence z znižanim pragom za zmedenost, sme z bolnikovo črpalko rokovati samo zdravstveni delavec ali negovalec.

Zloraba zdravila

V primeru suma na zlorabo zdravila ima črpalka, ki se uporablja skupaj z zdravilom Lecigon (Crono LECIG), funkcijo za zaklep naprave. Ta funkcija bolniku preprečuje, da bi lahko spreminjal nastavitve črpalke.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Zdravilo Lecigon ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji pri indikaciji napredovale Parkinsonove bolezni s hudimi motoričnimi fluktuacijami in hiperkinezijo/diskinezijo.

Populacija starejših bolnikov

Z uporabo levodope/karbidope/entakapona pri starejših bolnikih je precej izkušenj. Pri vseh bolnikih, vključno s populacijo starejših bolnikov, je treba odmerke individualno prilagoditi s titracijo.

Okvara jeter

Odmerjanje zdravila Lecigon se individualno prilagodi s titracijo do odmerka, ki zagotavlja optimalni učinek (ki ustreza individualno optimizirani plazemski izpostavljenosti levodopi, karbidopi in entakaponu). Zato je treba pri titraciji odmerka upoštevati vse učinke okvare jeter na izpostavljenost levodopi, karbidopi in entakaponu. Farmakokinetičnih študij s karbidopo in levodopo pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Izločanje entakapona je zmanjšano pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter. Zato je priporočljivo, da se titracija odmerka pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter izvaja previdno. Morda bo treba zmanjšati odmerek (glejte poglavje 5.2). Zdravila Lecigon se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter; glejte poglavje 4.3.

Okvara ledvic

Odmerjanje zdravila Lecigon se individualno prilagodi s titracijo do odmerka, ki zagotavlja optimalni učinek (ki ustreza individualno optimizirani plazemski izpostavljenosti levodopi, karbidopi in entakaponu). Zato je treba pri titraciji odmerka upoštevati vse učinke okvare ledvic na izpostavljenost levodopi, karbidopi in entakaponu. Okvara ledvic ne vpliva na farmakokinetiko entakapona. Posebnih farmakokinetičnih študij z levodopo in karbidopo pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Zato je priporočljivo, da se titracija odmerka pri bolnikih s hudo okvaro jeter izvaja previdno, vključno pri tistih, ki se zdravijo z dializo (glejte poglavje 5.2).

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom Lecigon lahko kadar koli prekinemo tako, da odstranimo sondo in pustimo, da se rana zaceli.

Če je potrebno nenadno zmanjšanje odmerka ali če je nujno treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Lecigon, je treba bolnike natančno spremljati, še posebej če bolnik prejema antipsihotike; glejte poglavje 4.4.

V primeru prekinitve zdravljenja mora bolnik prejeti drugo zdravljenje.

Način uporabe

Lecigon je gel za neprekinjeno intestinalno dovajanje (dovajanje v dvanajstnik ali zgornji jejunum). Za dajanje zdravila Lecigon se lahko uporablja samo črpalka Crono LECIG (CE 0476). Prenosni črpalki je priložen priročnik z navodili za njeno uporabo.

Za ugotovitev, ali se bolnik ugodno odziva na takšno zdravljenje, se lahko pred namestitvijo stalne perkutane endoskopske gastrostomije z jejunalno sondo (PEG-J) uporabi začasno nazoduodenalno/nazojejunalno sondo. V primeru, da je zdravnik prepričan, da to ugotavljanje ni potrebno, se lahko nazojejunalno testno fazo preskoči in začne zdravljenje direktno z namestitvijo PEG-J.

Dolgoročna uporaba poteka s prenosno črpalko, ki gel aplicira neposredno v dvanajstnik ali zgornji jejunum po stalni sondi, nameščeni skozi perkutano endoskopsko gastrostomijo z zunanjo transabdominalno in notranjo intestinalno sondo. V primeru, da perkutana endoskopska gastrostomija iz kakršnegakoli razloga ni primerna, pride kot druga možnost v poštev radiološka gastrojejunostomija. Kirurški poseg in prilagajanje odmerkov morata potekati v sodelovanju z nevrološko kliniko.

Zamenjava vložka

Če želite uporabiti nov vložek, ga je treba namestiti na prenosno črpalko, sistem pa mora biti povezan

s sondo za dajanje zdravila, skladno s podanimi navodili.

Vložek je za samo za enkratno uporabo in se ga ne sme uporabljati več kot 24 ur.

Odmerno črpalko z nameščenim vložkom se lahko nosi ob telesu do 16 ur. Med zdravljenjem ponoči se črpalke ne sme nositi ob telesu, lahko pa je na nočni omarici.

Ko je vložek enkrat odprt, ga je treba porabiti do naslednjega dneva, tj. uporablja se ga lahko do 24 ur po njegovem odprtju. Po 24 urah uporabe ali njegovem izpraznjenju, kar se zgodi prej, je treba vložek odstraniti s črpalke.

Proti koncu roka uporabnosti lahko gel postane rahlo rumen/rdečkast. To ne vpliva na koncentracijo zdravila ali učinek zdravljenja.

• Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Glavkomom z ozkim zakotjem.

• Hudo srčno popuščanje.

• Hude motnje srčnega ritma (aritmija).

• Akutna možganska kap.

• Huda okvara jeter.

• Uporaba neselektivnih zaviralcev MAO in selektivnih zaviralcev MAO tipa A je kontraindicirana za uporabo skupaj z zdravilom Lecigon. Zdravljenje s temi zaviralci je treba prekiniti vsaj dva tedna pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lecigon. Zdravilo Lecigon se lahko uporablja sočasno s takim odmerkom zaviralca MAO s selektivnostjo za MAO tipa B (npr. selegilinijev klorid), kot ga je priporočil proizvajalec (glejte poglavje 4.5).

• Stanja, pri katerih so kontraindicirani adrenergiki, npr. feokromocitom, hipertiroidizem in

  Cushingov sindrom.

• Predhodni nevroleptični maligni sindrom (NMS) in/ali netravmatska rabdomioliza.

• Sum na nediagnosticirane kožne lezije ali melanom v anamnezi (levodopa lahko aktivira maligni melanom).

Zdravilo Lecigon ni priporočljivo za zdravljenje ekstrapiramidalnih reakcij, povzročenih z zdravili.

Zdravilo Lecigon je treba uporabljati previdno pri bolnikih z ishemično boleznijo srca, hudimi kardiovaskularnimi boleznimi, hudimi boleznimi pljuč, bronhialno astmo, boleznimi ledvic ali jeter, endokrinimi boleznimi ali anamnezo peptične ulkusne bolezni ali konvulzij.

Med obdobjem začetnega prilagajanja odmerka je treba pri bolnikih z anamnezo miokardnega infarkta, ki imajo rezidualne atrijske nodalne ali ventrikularne motnje srčnega ritma, posebno pazljivo spremljati delovanje srca.

Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravilom Lecigon, je treba natančno spremljati glede pojava duševnih sprememb, depresije s samomorilnimi težnjami in drugih resnih duševnih sprememb. Bolnike, ki imajo ali so kdaj v preteklosti imeli psihozo, je treba zdraviti previdno.

Sočasna uporaba antipsihotikov, ki blokirajo dopaminske receptorje, zlasti uporaba antagonistov receptorjev D2, zahteva previdnost. Bolnika je treba natančno opazovati, da bi ugotovili zmanjšanje antiparkinsonskega učinka ali poslabšanje parkinsonskih simptomov, glejte poglavje 4.5.

Bolnike, ki imajo kroničen glavkom s širokim zakotjem, je mogoče zdraviti z zdravilom Lecigon, vendar mora biti zdravljenje previdno ter je dovoljeno le, če je očesni tlak dobro urejen, bolnik pa deležen natančnega spremljanja sprememb očesnega tlaka.

Zdravilo Lecigon lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo. Zdravilo Lecigon je zato treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno jemljejo druga zdravila, ki lahko povzročijo ortostatsko hipotenzijo, glejte poglavje 4.5.

Učinkovine v zdravilu Lecigon so pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo povezane s somnolenco in epizodami nenadnega zapadanja v spanje. Pri vožnji in upravljanju strojev je zato potrebna previdnost (glejte poglavji 4.7 in 4.8).

Po nenadni prekinitvi antiparkinsonskih zdravil so poročali o skupku simptomov, podobnih nevroleptičnemu malignemu sindromu (NMS), vključno z mišično togostjo, zvišano telesno temperaturo, duševnimi spremembami (npr. agitiranost, zmedenost, koma) in zvečanjem vrednosti

kreatin-fosfokinaze v serumu. Redko so pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo po NMS opažali rabdomiolizo ali hudo diskinezijo. Odkar je na trgu entakapon, so poročali o osamljenih primerih NMS, posebno po nenadnem zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja z entakaponom in drugimi sočasnimi dopaminergičnimi zdravili. V primeru nenadnega zmanjšanja odmerka zdravila Lecigon ali prekinitve zdravljenja je treba bolnike natančno spremljati, posebno če bolnik prejema tudi antipsihotike/nevroleptike.

Bolnike je treba redno spremljati glede pojava motenj kontrole impulzov. Bolniki in negovalci se morajo zavedati, da se lahko pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Lecigon, pojavijo spremembe v vedenju, ki so simptomi motnje kontrole impulzov, vključno s patološkim igranjem na srečo, povečanim libidom in hiperseksualnostjo, kompulzivnim zapravljanjem in nakupovanjem, prenajedanjem in kompulzivnim hranjenjem. Če se pojavijo taki simptomi, je priporočljivo pretehtati zdravljenje.

Epidemiološke študije so pokazale, da pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo obstaja večje tveganje za nastanek melanoma kot pri splošni populaciji. Ni znano, ali je opaženo povečano tveganje posledica Parkinsonove bolezni ali drugih dejavnikov, denimo zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje Parkinsonove bolezni. Zato se bolnikom in negovalcem med uporabo zdravila Lecigon svetuje redno spremljanje glede pojava melanomov. Idealni bi bili periodični pregledi kože, opravljeni s strani ustrezno kvalificiranega posameznika (npr. dermatologa).

Če je potrebna splošna anestezija, se lahko zdravljenje z zdravilom Lecigon nadaljuje, vse dokler sme bolnik peroralno uživati tekočino in zdravila. Če je treba zdravljenje začasno prekiniti, se lahko zdravilo Lecigon ponovno uvede v enakem odmerku kot prej, čim je dovoljeno peroralno uživanje tekočine.

Morda bo treba odmerek zdravila Lecigon zmanjšati, da se prepreči diskinezijo, povzročeno z levodopo.

Med dolgotrajnejšim zdravljenjem z zdravilom Lecigon je priporočljivo redno preverjanje delovanja jeter, ledvic, hematopoetskega in kardiovaskularnega sistema.

Zdravilo Lecigon vsebuje hidrazin, razgradni produkt karbidope, ki je lahko genotoksičen in potencialno kancerogen. Povprečni priporočeni dnevni odmerek zdravila Lecigon je 46 ml (kar ustreza 1,6 mg hidrazina/dan), največji priporočeni dnevni odmerek zdravila Lecigon pa je 100 ml (kar ustreza največ 3,5 mg hidrazina/dan). Klinični pomen te izpostavljenosti hidrazinu ni znan.

Če je imel bolnik v preteklosti operacijo v zgornjem delu trebuha, to lahko privede do težav pri

izvedbi gastrostomije ali jejunostomije.

Zapleti pri levodopi/karbidopi, o katerih so poročali v kliničnih študijah in ki so jih opazili v obdobju trženja, vključujejo absces, bezoar, ileus, erozije/razjede na mestu vsadka, intestinalne krvavitve, intestinalno ishemijo, intestinalno obstrukcijo, intestinalno perforacijo, invaginacijo, pankreatitis, peritonitis, pljučnico (vključno z aspiracijsko pljučnico), pnevmoperitonej, okužbo rane po operaciji in sepso. Bezoarji so preostanki nepresnovljene hrane neprebavljivih snovi (kot so neprebavljiva vlakna v zelenjavi in sadju) v prebavnem traktu. Bezoar okoli konice jejunalne sonde lahko deluje kot žarišče za zaporo prebavil ali nastanek invaginacije. Večina bezoarjev se zadržuje v želodcu, lahko pa se pojavijo kjer koli v prebavnem traktu. Abdominalna bolečina je lahko simptom zgoraj naštetih zapletov. Nekateri dogodki lahko privedejo do resnih končnih izidov, kot je operacija in/ali smrt.

Bolnikom je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če opazijo kateri koli simptom, ki je povezan z zgornjimi učinki.

Slabša sposobnost za ravnanje s sistemom (črpalka, sonde) lahko povzroči zaplete. V takšnem primeru

mora bolniku pomagati negovalec (npr. medicinska sestra ali bližnji sorodnik).

Nenadno ali postopno poslabšanje bradikinezije lahko nakazuje zamašenost sonde (ki ima lahko

različne vzroke), kar je treba razjasniti.

Negovalci se morajo zavedati, da je z učinkovinami, ki jih vsebuje zdravilo Lecigon, povezana izguba telesne mase. Spremljanje telesne mase je priporočljivo, da se prepreči huda izguba telesne mase. To še posebej velja za bolnike z diarejo. Pri bolnikih z diarejo je priporočljivo spremljanje telesne teže, da bi preprečili morebitno prekomerno zmanjšanje telesne mase. Dolgotrajna ali vztrajna diareja, ki se pojavi med uporabo entakapona, je lahko znak kolitisa. V primeru dolgotrajne ali vztrajne diareje je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti in razmisliti o ustreznem zdravljenju in preiskavah.

Kadar je to potrebno, je treba zamenjavo zdravila Lecigon z levodopo in zaviralcem DDK brez entakapona ali drugim dopaminergičnim zdravljenjem opraviti počasi. Morda bo potrebno povečanje odmerka levodope.

Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo progresivna anoreksija, astenija in izguba telesne mase v relativno

kratkem času, je treba razmisliti o splošni zdravstveni oceni, vključno z oceno delovanja jeter.

Levodopa/karbidopa lahko povzročita lažno pozitivne rezultate, kadar se za testiranje ketonov v urinu uporablja testni listič; ta reakcija se s prevretjem vzorca urina ne spremeni. Uporaba metod z glukoza- oksidazo lahko povzroči lažno negativne rezultate za glikozurijo.

Sindrom motene regulacije dopamina (DDS – Dopamine Dysregulation Syndrome) je odvisnostna motnja, ki povzroči pretirano uporabo zdravila, kar so opazili pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s karbidopo/levodopo. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike in negovalce opozoriti o možnem tveganju za pojav DDS (glejte tudi poglavje 4.8).

V primeru suma na zlorabo zdravila ima črpalka, ki se uporablja skupaj z zdravilom Lecigon (Crono LECIG), funkcijo zaklepanja naprave.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z intestinalnim gelom levodope/karbidope, so poročali o polinevropatiji. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lecigon ter periodično po začetku zdravljenja bolnike ocenite glede polinevropatije v anamnezi ali njenih znakov in znanih dejavnikov tveganja.

To zdravilo vsebuje 3,5 mg natrija (glavne sestavine kuhinjske soli) na ml. Vsak vložek vsebuje 166 mg natrija, kar je enako 8,3 % največjega dnevnega vnosa natrija s hrano (2 g), ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija.

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Lecigon niso izvedli. Naslednja medsebojna delovanja so znana od kombinacij levodope/karbidope in entakapona/levodope/karbidope.

Previdnost je potrebna med sočasno uporabo zdravila Lecigon z naslednjimi zdravili: Antihipertenzivi

Ko so zdravljenju bolnikov, ki so že prejemali antihipertenzive, dodali kombinacije levodope in

zaviralca dekarboksilaze, se je pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Morda bo treba prilagoditi odmerek antihipertenziva.

Antidepresivi

Uporaba neselektivnih zaviralcev MAO in selektivnih zaviralcev MAO tipa A je kontraindicirana za uporabo z zdravilom Lecigon. Zdravljenje s temi zaviralci je treba prekiniti vsaj dva tedna pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Lecigon (glejte poglavje 4.3).

Redko so poročali o primerih neželenih reakcij, vključno s hipertenzijo in diskinezijo, do katerih je

prišlo zaradi sočasne uporabe tricikličnih antidepresivov in preparatov levodope/karbidope.

Čeprav se je znatno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo zdravilo s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona ter tricikličnimi antidepresivi, farmakodinamičnih interakcij niso opazili. Kljub temu je potrebna previdnost, kadar se antidepresivi uporabljajo istočasno kot zdravilo Lecigon.

Antiholinergiki

Antiholinergiki lahko delujejo sinergistično z levodopo in zmanjšajo tremor, a kombinirana uporaba lahko poslabša nenormalne nehotne gibe. Antiholinergiki lahko zmanjšajo učinke levodope z upočasnitvijo njene absorpcije. Morda bo treba prilagoditi odmerek zdravila Lecigon.

Druga antiparkinsonska zdravila

Zdravilo Lecigon se lahko jemlje sočasno s priporočenim odmerkom zaviralca MAO s selektivnostjo za MAO tipa B, npr. selegilinijevim kloridom. Sočasna uporaba selegilina in levodope/karbidope je bila povezana z resno ortostatsko hipotenzijo. V primeru dodajanja selektivnega zaviralca MAO-B bo zato morda treba zmanjšati odmerek zdravila Lecigon.

Amantadin in agonisti dopamina, kot je piribedil, delujejo sinergistično z levodopo in lahko povečajo neželene učinke, povezane z levodopo. Morda bo treba prilagoditi odmerek zdravila Lecigon.

Druga zdravila

Antagonisti dopaminskih receptorjev (nekateri antipsihotiki, npr. fenotiazini, butirofenoni in risperidon, ter antiemetiki, npr. metoklopramid), benzodiazepini, izoniazid, fenitoin in papaverin lahko zmanjšajo terapevtski učinek levodope. Bolnike, ki hkrati z zdravilom Lecigon uporabljajo takšna zdravila, je treba natančno spremljati zaradi morebitnega zmanjšanja terapevtskega odziva.

Simpatikomimetiki lahko povečajo neželene kardiovaskularne učinke, povezane z levodopo.

Levodopa v prebavilih tvori kelat z železom, kar zmanjša njeno absorpcijo. Zdravilo Lecigon in peroralne železove preparate je zato treba jemati vsaj 2–3 ure narazen. Na primer, železov preparat se lahko jemlje zvečer pred spanjem, če bolnik ponoči ne uporablja črpalke.

Ker ima entakapon afiniteto za citokrom P450 2C9 in vitro (glejte poglavje 5.2), lahko zdravilo Lecigon vpliva na delovanje zdravil, katerih presnova je odvisna od tega izoencima, kot je S-varfarin. Vendar pa entakapon v študiji medsebojnih delovanj pri zdravih prostovoljcih ni povzročil spremembe plazemskih koncentracij S-varfarina, medtem ko se je vrednost površine pod krivuljo (AUC) R- varfarina povečala v povprečju za 18 % [90 % interval zaupanja: 11–26 %]. Vrednosti INR so se povečale v povprečju za 13 % [90 % interval zaupanja: 6–19 %]. Ob uvedbi zdravljenja z zdravilom Lecigon pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, je zato priporočljivo spremljanje vrednosti INR.

Učinka uporabe antacidov in zdravila Lecigon na biološko uporabnost levodope niso preučevali. Interakcije s hrano

Ker med levodopo in nekaterimi aminokislinami obstaja kompeticija, je lahko absorpcija levodope

motena pri bolnikih, ki uživajo z beljakovinami bogato prehrano.

Nosečnost

Podatkov o uporabi levodope/karbidope/entakapona pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale toksične učinke posameznih učinkovin na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano. Zdravilo Lecigon ni priporočljivo med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če koristi za mater odtehtajo morebitna tveganja za plod.

Dojenje

Levodopa in potencialno tudi presnovki levodope se izločajo v materino mleko. Obstajajo dokazi o zavrtju laktacije med zdravljenjem z levodopo.

Ni znano, ali se karbidopa in entakapon ali njuni presnovki izločajo v materino mleko. Študije na živalih so pokazale izločanje karbidope in entakapona v mleko, vendar ni znano, ali se izločajo v materino mleko.

Podatki o učinkih levodope/karbidope/entakapona ali njihovih presnovkov na novorojenčke/dojenčke

so nezadostni. Med zdravljenjem z zdravilom Lecigon se je zato treba izogibati dojenju.

Plodnost

V predkliničnih študijah s karbidopo, levodopo ali entakaponom kot posameznimi učinkovinami niso opazili nobenih negativnih učinkov. Študij plodnosti pri živalih s kombinacijo levodope, karbidope in entakapona niso izvedli.

Zdravilo Lecigon ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Levodopa, karbidopa in entakapon lahko povzročijo otrostatsko hipotenzijo in omotico, zato je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju strojev.

Bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Lecigon in pri katerih se pojavlja somnolenca in/ali epizode nenadnega spanca, je treba svetovati, naj se izogibajo vožnji ali izvajanju dejavnosti, pri katerih bi zaradi zmanjšane pozornosti lahko sebe ali druge izpostavljali tveganju za resne poškodbe ali smrtni nevarnosti (npr. upravljanje strojev), dokler takšne ponavljajoče se epizode in somnolenca ne izzvenijo; glejte tudi poglavji 4.4 in 4.8.

Povzetek varnostnega profila

Pričakovani varnostni profil za zdravilo Lecigon temelji na razpoložljivih podatkih iz kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja intestinalnega gela z levodopo/karbidopo ter peroralne levodope/karbidope/entakapona.

Z zdravilom povezani neželeni učinki, ki se pogosto pojavijo pri intestinalnem gelu z levodopo/karbidopo in bi se zatorej utegnili pojaviti tudi pri zdravilu Lecigon, vključujejo navzeo in diskinezijo. Z napravo in postopkom povezani neželeni učinki, ki se pogosto pojavijo pri intestinalnem gelu z levodopo/karbidopo in bi se zatorej utegnili pojaviti tudi pri zdravilu Lecigon, vključujejo bolečino v trebuhu, zaplete pri vstavitvi sonde, čezmerno granulacijo tkiva, eritem na mestu reza, okužba rane po operaciji, izpad po postopku, bolečina, povezana s postopkom, ter reakcija na mestu reza. O večini teh neželenih učinkov so poročali zgodaj v študijah kot posledici postopka perkutane endoskopske gastrostomije, pojavili pa so se v prvih 28 dneh.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri peroralni levodopi/karbidopi/entakaponu, so diskinezija (pojavi se pri približno 19 % bolnikov), gastrointestinalni simptomi, vključno z navzeo in diarejo (pojavijo se pri približno 15 % oziroma 12 % bolnikov), bolezni mišic in vezivnega tkiva (pojavijo se pri približno 12 % bolnikov) ter zdravju neškodljivo kostanjevo rjavo obarvanje urina (kromaturija) (pojavi se pri približno 10 % bolnikov). V kliničnih preskušanjih z levodopo/karbidopo/entakaponom ali entakaponom v kombinaciji z levodopo/zaviralcem DDK so kot neželena učinka opazili gastrointestinalno krvavitev (občasno) in angioedem (redko).

Pri peroralni levodopi/karbidopi/entakaponu se lahko pojavijo resni hepatitis s prevladujočimi znaki holestaze, rabdomioliza in nevroleptični maligni sindrom, čeprav v kliničnih preskušanjih niso odkrili nobenega primera.

Z zdravilom Lecigon so izvedli farmakokinetično študijo, v katero so vključili 11 bolnikov z napredovalo Parkinsonovo boleznijo. Neželeni učinki, ki so jih povezovali z zdravilom Lecigon, so bili glavobol, navzea in omotica. V tej 2-dnevni študiji niso poročali o nobenih resnih neželenih

učinkih. Med dajanjem zdravila Lecigon niso opazili nobenih neželenih učinkov, ki bi jih lahko povezali s črpalko.

Preglednica neželenih učinkov

Neželeni učinki, povezani z zdravilom, ter neželeni učinki, povezani z napravo in postopkom, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih in obdobju trženja intestinalnega gela z levodopo/karbidopo ter peroralne levodope/karbidope/entakapona, so povzeti v Preglednici 1 spodaj, kjer so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti.

Za peroralno levodopo/karbidopo/entakapon so neželeni učinki, navedeni v Preglednici 1, združeni iz dvojno slepih kliničnih preskušanj ter podatkov, zbranih v obdobju trženja entakapona za kombinirano zdravljenje skupaj z levodopo/zaviralcem DDK.

Preglednica 1. Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in izkušenj v obdobju trženja intestinalnega gela z levodopo/karbidopo in/ali peroralne levodope/karbidope/entakapona.

a Sindrom motene regulacije dopamina (DDS – Dopamine Dysregulation Syndrome) je odvisnostna motnja, ki so jo opazili pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z levodopo/karbidopo. Prizadeti bolniki kažejo kompulzivni vzorec zlorabe dopaminergikov z odmerki, večjimi od tistih, ki bi bili primerni za obvladovanje motoričnih simptomov, kar lahko v nekaterih primerih povzroči hudo diskinezijo (glejte poglavje 4.4).

b Zaplet pri vstavitvi naprave je bil pogosto poročan neželeni učinek tako pri nazojejunalni sondi kot pri PEG-J. O tem neželenem učinku so poročali skupaj z enim ali več od naslednjih neželenih učinkov za nazojejunalno sondo: bolečina v ušesih in grlu, abdominalna distenzija, bolečina v trebuhu, nelagodje v trebuhu, bolečina, draženje grla, poškodba v prebavilih, krvavitev v požiralniku, anksioznost, oteženo požiranje in bruhanje. Za PEG-J so o tem neželenem učinku poročali skupaj z enim ali več od naslednjih neželenih učinkov: bolečina v trebuhu, nelagodje v trebuhu, abdominalna distenzija, napihnjenost ali pnevmoperitonej. Drugi neželeni učinki, o katerih so poročali skupaj z zapletom pri vstavitvi naprave, so vključevali nelagodje v trebuhu, bolečino v zgornjem delu trebuha, razjede v dvanajstniku, krvavitve razjed v dvanajstniku, erozivni duodenitis, erozivni gastritis, gastrointestinalno krvavitev, peritonitis, pnevmoperitonej in razjede v tankem črevesu.

Premik intestinalne sonde nazaj v želodec ali zamašitev naprave povzroči ponovni pojav motoričnih fluktuacij.

Pri peroralni levodopi/karbidopi so opazili naslednje dodatne neželene učinke, ki so jih razvrstili kot redke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000): hemolitična anemija, trizmus, Hornerjev sindrom, midriaza, okulogirične krize in Henoch-Schönleinova purpura. O naslednjih dodatnih neželenih učinkih so poročali kot o zelo redkih (< 1/10.000): agranulocitoza

Laboratorijske vrednosti:

Pri zdravljenju z levodopo/karbidopo so poročali o naslednjih neustreznih vrednostih laboratorijskih preiskav: zvečanje vrednosti dušika v sečnini, alkalne fosfataze, S-AST, S-ALT, LDH, krvnega sladkorja, kreatinina in sečne kisline, pozitiven Coombsov test ter znižanje koncentracije hemoglobina in hematokrita. Poročali so o levkocitih, bakterijah in krvi v urinu.

Opis izbranih neželenih učinkov

Uvedba entakapona v obstoječe zdravljenje z levodopo/zaviralcem DDK lahko povzroči začetno povečanje dopaminergične aktivnosti (npr. diskinezija, navzea in bruhanje). Zmanjšanje odmerka levodope zmanjša resnost in pogostnost teh dopaminergičnih reakcij.

Motnje kontrole impulzov

Pri bolnikih, ki se zdravijo z agonisti dopamina in/ali drugimi dopaminergičnimi zdravili, ki vsebujejo levodopo, vključno z zdravilom Lecigon, se lahko pojavijo patološka zasvojenost, povečan libido in

hiperseksualnost, kompulzivno zapravljanje in nakupovanje, prenajedanje in kompulzivno hranjenje (glejte poglavje 4.4).

Somnolenca in nenadni napadi spanja

Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je uporaba entakapona v kombinaciji z levodopo povezana s somnolenco in nenadnimi napadi spanja. Zato je potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju strojev (glejte poglavji 4.4 in 4.7).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Najizrazitejša klinična simptoma prevelikega odmerjanja levodope/karbidope sta distonija in diskinezija. Zgodnji znak prevelikega odmerjanja so lahko blefarospazmi. Piridoksin ne deluje proti učinkom zdravila Lecigon. Uporabiti je treba elektrokardiografski nadzor in bolnika natančno spremljati glede motenj srčnega ritma; po potrebi je treba začeti ustrezno zdravljenje z antiaritmiki. Upoštevati je treba možnost, da je bolnik skupaj z zdravilom Lecigon vzel še druga zdravila. Pomen dialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja ni znan.

Podatki vključujejo osamljene primere prevelikega odmerjanja, pri katerih je bil največji dnevni odmerek peroralnih levodope in entakapona, o katerem so poročali, vsaj 10.000 mg oziroma

40.000 mg. Akutni simptomi in znaki v teh primerih so vključevali agitiranost, zmedenost, komo, bradikardijo, ventrikularno tahikardijo, Cheyne-Stokesovo dihanje, obarvanje kože, jezika in očesnih veznic ter obarvan urin.