BRUKINSA 80 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BRUKINSA 80 mg
Zdravilo BRUKINSA je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z Waldenströmovo makroglobulinemijo (WM), ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje, ali za prvo zdravljenje bolnikov, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo in imunoterapijo.
Zdravilo BRUKINSA je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z limfomom marginalne cone (MZL – marginal zone lymphoma), ki so predhodno prejeli vsaj eno zdravljenje na podlagi protiteles proti CD20.
Zdravilo BRUKINSA je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (CLL – chronic lymphocytic leukemia).
Zdravilo BRUKINSA je v kombinaciji z obinutuzumabom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z refraktarnim ali recidivnim folikularnim limfomom (FL), ki so pred tem prejeli najmanj dve sistemski terapiji.
Zdravljenje s tem zdravilom mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Priporočen celotni dnevni odmerek zanubrutiniba je 320 mg. Odmerek se daje enkrat dnevno (4 kapsule po 80 mg) ali razdeljeno v dva odmerka po 160 mg dvakrat dnevno (dve kapsuli po 80 mg). Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Zdravilo BRUKINSA v kombinaciji z obinutuzumabom
Zanubrutinib je treba dajati pred infuzijo obinutuzumaba. Priporočeni odmerek je 1000 mg obinutuzumaba intravensko na 1., 8. in 15. dan prvega cikla ter na 1. dan vsakega 28-dnevnega cikla od 2. do 6. cikla. Po presoji zdravnika se lahko obinutuzumab namesto 1000 mg na 1. dan 1. cikla daje 100 mg na 1. dan in 900 mg na 2. dan 1. cikla. Lahko se predpiše vzdrževalno zdravljenje z obinutuzumabom (ena infuzija na vsaka dva meseca do dveh let). Za dodatne informacije o odmerjanju, vključno s premedikacijo pred vsako infuzijo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za obinutuzumab.
Prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov
Priporočene prilagoditve odmerka zanubrutiniba zaradi neželenih učinkov 3. stopnje ali več so na voljo v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Pojav neželenih učinkov | Prilagoditev odmerka (začetni odmerek: 320 mg enkrat dnevno ali 160 mg dvakrat dnevno) |
|
Nehematološke toksičnosti ≥ 3. stopnje Febrilna nevtropenija ≥ 3. stopnje Trombocitopenija 3. stopnje z močnejšimi krvavitvami Nevtropenija 4. stopnje (ki traja > 10 zaporednih dni) Trombocitopenija 4. stopnje (ki traja > 10 zaporednih dni) |
Prvič | Prekinitev jemanja zdravila BRUKINSA. Ko se toksičnost zmanjša na ≤ 1. stopnjo ali do izhodiščnega stanja: nadaljevanje s 320 mg enkrat dnevno ali 160 mg dvakrat dnevno |
| Drugič | Prekinitev jemanja zdravila BRUKINSA. Ko se toksičnost zmanjša na ≤ 1. stopnjo ali do izhodiščnega stanja: nadaljevanje s 160 mg enkrat dnevno ali 80 mg dvakrat dnevno | |
| Tretjič | Prekinitev jemanja zdravila BRUKINSA. Ko se toksičnost zmanjša na ≤ 1. stopnjo ali izhodiščnega stanja: nadaljevanje z 80 mg enkrat dnevno | |
| Četrtič | Ukinitev zdravila BRUKINSA |
Asimptomatske limfocitoze se ne sme obravnavati kot neželeni učinek, bolniki pa morajo nadaljevati z jemanjem zdravila BRUKINSA.
Za prilagoditev odmerka obinutuzumaba pri neželenih učinkih glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za obinutuzumab.
Prilagoditve odmerka pri sočasnem zdravljenju
Prilagoditve odmerka za uporabo z zaviralci ali induktorji CYP3A so prikazane v preglednici 2 (glejte tudi poglavja 4.4, 4.5 in 5.2):
Preglednica 2: Priporočene prilagoditve odmerkov, kadar se jih jemlje sočasno z drugimi zdravili
| CYP3A | Sočasno uporabljeno zdravilo | Priporočeni odmerek |
| Zaviranje | Močan zaviralec CYP3A (npr. posakonazol,vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin,indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir) | 80 mg enkrat dnevno |
| Zmeren zaviralec CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, sok grenivke, seviljske pomaranče) | 160 mg enkrat dnevno ali 80 mg dvakrat dnevno | |
| Indukcija |
Močan induktor CYP3A (npr. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka) Zmeren induktor CYP3A (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) |
izogibanje sočasni uporabi; razmislek o drugih učinkovinah z manjšo indukcijo CYP3A. |
Izpuščeni odmerek
Za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme vzeti dvojnega odmerka. Če odmerka bolnik ne vzame ob predvidenem času, je treba naslednji odmerek vzeti ob običajnem času.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Posebna prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let) ni potrebna.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min, ocenjeno s formulo Cockcroft-Gault) se prilagajanje odmerka ne priporoča. Na voljo je malo podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno ledvično odpovedjo (ESRD – End-Stage Renal Disease) (n = 12). Bolnike s hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min) ali na dializi je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditve odmerka niso potrebne pri bolnikih z blago (razreda A po Child-Pughu) ali zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughu). V kliničnih študijah z zdravilom BRUKINSA so zdravili bolnike z blago ali zmerno okvaro jeter. Priporočeni odmerek zdravila BRUKINSA za bolnike s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughu) je 80 mg peroralno dvakrat dnevno. Varnost zdravila BRUKINSA pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni bila ocenjena. Te bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila BRUKINSA pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Na voljo ni podatkov.
Način uporabe
Zdravilo BRUKINSA je namenjeno za peroralno uporabo. Trde kapsule se lahko vzame s hrano ali brez nje. Bolnikom moramo naročiti, naj pogoltnejo cele kapsule z vodo in jih ne odpirajo, lomijo ali žvečijo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Krvavitev
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo BRUKINSA, so se pojavili resni hemoragični dogodki, vključno s smrtnim izidom. Pri bolnikih so poročali o krvavitvah 3. ali višje stopnje, vključno z intrakranialnimi in gastrointestinalnimi krvavitvami, hematurijo in hemotoraksom (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s
hematološkimi malignostmi je prišlo do krvavitev vseh stopenj, vključno s purpuro in petehijami. Mehanizem krvavitev ni v celoti pojasnjen.
Zdravilo BRUKINSA lahko poveča tveganje za krvavitve pri bolnikih, ki prejemajo antitrombotično ali antikoagulantno zdravljenje, zato je bolnike treba spremljati glede znakov krvavitev. Odmerek bo morda treba prilagoditi pri neželenih učinkih 3. ali višje stopnje, kakor je priporočeno (glejte poglavje 4.2). Varfarina ali drugih antagonistov vitamina K se ne sme dajati sočasno z zdravilom BRUKINSA. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov krvavitev ter spremljati celotno krvno sliko. Pri sočasni uporabi zdravila BRUKINSA je treba razmisliti o koristih in tveganjih antikoagulantnega ali antiagregacijskega zdravljenja. Pri prenehanju jemanja zanubrutiniba za
obdobje 3–7 dni pred in po kirurškem posegu, je treba, glede na vrsto kirurškega posega in tveganju za krvavitve, upoštevati razmerje med koristjo in tveganjem.
Okužbe
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA, so se pojavile okužbe (vključno z bakterijskimi, virusnimi, glivičnimi okužbami ali sepso) in oportunistične okužbe (npr. okužbe z virusnim herpesom, kriptokokom, Aspergillusom in s Pneumocystis jiroveci) s smrtnim izidom ali brez. Pri bolnikih so se pojavile okužbe 3. ali višje stopnje (glejte poglavje 4.8). Najpogostejša okužba 3. ali višje stopnje je bila pljučnica. Prišlo je tudi do okužb zaradi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV). Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom BRUKINSA je treba pridobiti bolnikov status HBV. Pri bolnikih, ki so HBV pozitivni ali imajo pozitiven serološki pregled na hepatitis B, se je pred uvedbo zdravljenja treba posvetovati s strokovnjakom za bolezni jeter. Bolnike je treba skrbno spremljati in voditi v skladu z medicinskimi standardi, da se prepreči reaktivacija hepatitisa B. Pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za okužbe, je treba razmisliti o profilaksi v skladu s standardno oskrbo. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter jih ustrezno zdraviti.
Citopenija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA, so na podlagi laboratorijskih preiskav poročali o
citopenijah 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo (glejte
poglavje 4.8). Med zdravljenjem je treba mesečno spremljati celotno krvno sliko (glejte poglavje 4.2). Druge primarne malignosti
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA, so se pojavile druge primarne malignosti, vključno z nekožnim karcinomom. Najpogostejša druga primarna malignost je bila kožni rak (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom kože). Bolnikom je treba svetovati, naj uporabljajo zaščito pred soncem.
Atrijska fibrilacija in undulacija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčne bolezni, hipertenzijo, akutnimi okužbami in starejših (≥ 65 let), sta se pojavili atrijska fibrilacija in atrijska undulacija. Znake in simptome atrijske fibrilacije in atrijske undulacije je treba spremljati ter ustrezno ukrepati.
Sindrom tumorske lize
Pri monoterapiji z zanubrutinibom so občasno poročali o sindromu tumorske lize, zlasti pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi kronične limfocitne levkemije (CLL – chronic lymphocytic leukaemia) (glejte poglavje 4.8). Oceniti je treba relevantna tveganja (npr. veliko tumorsko breme ali raven sečne kisline v krvi) in sprejeti ustrezne previdnostne ukrepe. Bolnike je treba skrbno spremljati in ustrezno zdraviti.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med jemanjem zdravila BRUKINSA uporabljati visoko učinkovito
metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). Zdravilo BRUKINSA vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Zanubrutinib se presnavlja predvsem z encimom citokroma P450 3A (CYP3A). Zdravila, ki lahko povečajo koncentracijo zanubrutiniba v plazmi
Sočasna uporaba zdravila BRUKINSA in zdravil, ki močno ali zmerno zavirajo CYP3A, lahko poveča izpostavljenost zanubrutinibu.
Močni zaviralci CYP3A
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov itrakonazola (močan zaviralec CYP3A) je pri zdravih prostovoljcih zvišala vrednosti Cmax zanubrutiniba za 2,6-krat in AUC za 3,8-krat. Sočasno dajanje več odmerkov močnih zaviralcev CYP3A vorikonazola in klaritromicina pri bolnikih z B-celičnimi malignomi je povzročilo povečanje izpostavljenosti zanubrutinibu za 3,30-krat oz. 1,92-krat za normalizirano vrednost AUC0-24h ter za 3,29-krat oz. 2,01-krat za normalizirano vrednost Cmax.
Če je treba uporabiti močen zaviralec CYP3A (npr. vorikonazol, ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), je treba, za čas uporabe zaviralca, zmanjšati odmerek zdravila BRUKINSA na 80 mg (ena kapsula). Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava toksičnih učinkov in po potrebi upoštevati usmeritve glede prilagoditve odmerka (glejte poglavje 4.2).
Zmerni zaviralci CYP3A
Sočasno dajanje več odmerkov zmernih zaviralcev CYP3A flukonazola in diltiazema pri bolnikih z B-celičnimi malignomi je povzročilo povečanje izpostavljenosti zanubrutinibu za 1,88-krat oz. 1,62-krat za normalizirano vrednost AUC0-24h ter za 1,81-krat oz. 1,62-krat za normalizirano vrednost Cmax.
Če je treba uporabiti zmeren zaviralec CYP3A (npr. eritromicin, ciprofloksacin, diltiazem, dronedaron, flukonazol, verapamil, aprepitant, imatinib, grenivkin sok, seviljske pomaranče), je treba za čas uporabe zaviralca zmanjšati odmerek zdravila BRUKINSA na 160 mg (dve kapsuli). Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava toksičnih učinkov in po potrebi upoštevati usmeritve glede prilagoditve odmerka (glejte poglavje 4.2).
Šibki zaviralci CYP3A
Simulacije v pogojih na tešče kažejo, da lahko šibki zaviralci CYP3A (npr. ciklosporin in fluvoksamin) zvišajo AUC zanubrutiniba za < 1,5-krat. V kombinaciji s šibkimi zaviralci odmerka ni treba prilagoditi. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava toksičnih učinkov in po potrebi upoštevati usmeritve glede prilagoditve odmerka.
Zdravila, ki lahko zmanjšajo koncentracijo zanubrutiniba v plazmi
Sočasna uporaba zanubrutiniba in močnih ali zmernih induktorjev CYP3A lahko zmanjša plazemske koncentracije zanubrutiniba.
Induktorji CYP3A
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov rifampicina (močan induktor CYP3A) pri zdravih prostovoljcih je zmanjšala vrednost Cmax zanubrutiniba za 92 %, vrednost AUC pa za 93 %. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov rifabutina (zmeren induktor CYP3A) je pri zdravih prostovoljcih zmanjšala vrednost Cmax zanubrutiniba za 48 %, vrednost AUC pa za 44 %. Sočasni uporabi zanubrutiniba in močnih ali zmernih induktorjev CYP3A se je treba izogibati (glejte poglavje 4.2). Med zdravljenjem z zdravilom BRUKINSA je pri uporabi šibkih induktorjev CYP3A potrebna previdnost.
Učinkovine, ki zmanjšujejo kislost želodčne vsebine
Pri sočasni uporabi z učinkovinami, ki zmanjšujejo kislost želodčne vsebine (zaviralci protonske črpalke, antagonisti receptorjev H2) niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki zanubrutiniba.
Učinkovine, katerih koncentracije v plazmi se lahko spremenijo zaradi zanubrutiniba
Zanubrutinib je šibek induktor CYP3A in CYP2C19. Sočasna uporaba zanubrutiniba lahko zmanjša plazemsko koncentracijo zdravil, ki so substrati teh encimov.
Substrati CYP3A
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov zanubrutiniba je zmanjšala vrednost Cmax midazolama (substrata CYP3A) za 30 %, vrednost AUC pa za 47 %. Zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo s CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus in takrolimus), je treba uporabljati previdno, saj lahko zanubrutinib zmanjša plazemsko izpostavljenost tem zdravilom.
Substrati CYP2C19
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov zanubrutiniba je zmanjšala vrednost Cmax omeprazola (substrata CYP2C19) za 20 %, vrednost AUC pa za 36 %. Zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo s CYP2C19 (npr. S-mefenitoin), je treba uporabljati previdno, saj lahko zanubrutinib zmanjša plazemsko izpostavljenost tem zdravilom.
Sočasna uporaba s substrati/zaviralci transporta
Sočasna uporaba večkratnih odmerkov zanubrutiniba je zvišala vrednost Cmax digoksina (substrata
P-gp) za 34 %, vrednost AUC pa za 11 %. Pri sočasni uporabi z zanubrutinibom niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki rosuvastatina (substrata BCRP).
Potrebna je previdnost pri sočasni uporabi s peroralnimi substrati P-gp z ozkim terapevtskim oknom
(npr. digoksin), saj lahko zanubrutinib zviša njihovo koncentracijo.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Na podlagi ugotovitev pri živalih lahko zdravilo BRUKINSA povzroči poškodbe ploda, če se ga daje nosečnicam (glejte poglavje 5.3). Ženske se morajo izogniti zanositvi med jemanjem zdravila BRUKINSA in še en mesec po končanem zdravljenju. Zato morajo ženske v rodni dobi med jemanjem zdravila BRUKINSA in še en mesec po končanem zdravljenju uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo. Trenutno ni znano, ali lahko zanubrutinib zmanjša učinkovitost hormonske kontracepcije, zato naj ženske poleg hormonske kontracepcije uporabljajo še pregradno metodo. Pred začetkom zdravljenja je priporočljivo, da ženske v rodni dobi opravijo test nosečnosti.
Nosečnost
Zdravila BRUKINSA ne smete uporabljati med nosečnostjo. Podatkov o uporabi zanubrutiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se zanubrutinib ali njegovi presnovki izločajo v človeško mleko, nekliničnih študij niso izvedli. Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom BRUKINSA je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Pri podganjih samcih in samicah niso opazili učinka na plodnost, vendar so zaznali morfološke nepravilnosti v spermi in večje postimplantacijske izgube pri odmerku 300 mg/kg/dan (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo BRUKINSA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali zdravilo BRUKINSA, so poročali o utrujenosti, omotici in asteniji, kar je treba upoštevati, ko se ocenjuje bolnikovo sposobnost vožnje ali upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Monoterapija z zanubrutinibom
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) pri monoterapiji z zanubrutinibom so bili okužba zgornjih dihal§ (36 %), podplutbe§ (32 %), krvavitev/hematom § (30 %), nevtropenija§ (30 %), mišično-skeletne bolečine§ (27 %), izpuščaj§ (25 %), pljučnica§ (24 %), driska§ (21 %) in kašelj§ (21 %) (preglednica 3).
Najpogostejši neželeni učinki 3. ali višje stopnje (> 3 %) pri monoterapiji z zanubrutinibom so bili
nevtropenija§ (21 %), pljučnica§ (14 %), hipertenzija (8 %), trombocitopenija§ (6 %), anemija (6 %) in
krvavitev/hematom§ (4 %).
Od 1550 bolnikov, zdravljenih z zanubrutinibom, jih je zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekinilo 4,8 %. Najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prekinitev zdravljenja, je bila pljučnica§ (2,6 %). Neželeni učinki, ki so privedli do zmanjšanja odmerka, so se pojavili pri 5,0 % bolnikov.
Zanubrutinib v kombinaciji z obinutuzumabom
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) pri zdravljenju z zanubrutinibom v kombinaciji z obinutuzumabom so bili trombocitopenija§ (37 %), nevtropenija§ (31 %) in utrujenost§ (27 %) (preglednica 4).
Najpogostejši neželeni učinki 3. ali višje stopnje (> 3 %) pri zdravljenju z zanubrutinibom v kombinaciji z obinutuzumabom so bili nevtropenija§ (25 %), trombocitopenija§ (16 %), pljučnica§ (15 %) in anemija (5 %).
Od 143 bolnikov, zdravljenih z zanubrutinibom v kombinaciji z obinutuzumabom, jih je zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekinilo 4,9 %. Najpogostejši neželeni učinek, ki je povzročil prekinitev zdravljenja, je bila pljučnica§ (4,2 %). Neželeni učinki, ki so privedli do zmanjšanja odmerka, so se pojavili pri 7,0 % bolnikov.
Število trombocitov se je zmanjšalo† (glede na laboratorijske vrednosti) pri 65 % (vse stopnje) in 12 %
(3. in 4. stopnje) bolnikov, ki so prejemali zanubrutinib v kombinaciji z obinutuzumabom, v
primerjavi s 43 % (vse stopnje) in 11 % (3. in 4. stopnje) bolnikov, ki so prejemali obinutuzumab. Pri vseh stopnjah in pri 3. in 4. stopnji se je število trombocitov zmanjšalo pri 39 % in 7,8 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo zanubrutiniba.
Seznam neželenih učinkov
Varnostni profil zanubrutiniba v monoterapiji temelji na zbranih podatkih 1550 bolnikov z B-celičnimi malignomi, vključno z bolniki s kronično limfocitno levkemijo (N = 938), Waldenströmovo makroglobulinemijo (N = 249), limfomom plaščnih celic (N = 140), limfomom marginalne cone
(N = 93), folikularnim limfomom (N = 59) in drugimi vrstami B-celičnih malignomov (N = 71), zdravljenih z zdravilom BRUKINSA, iz kliničnih študij z mediano trajanja izpostavljenosti 34,41 meseca.
Varnostni profil zanubrutiniba v kombinaciji z obinutuzumabom temelji na podatkih, zbranih v študiji ROSEWOOD, v kateri so analizirali podatke 143 bolnikov s FL, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA v kombinaciji z obinutuzumabom v dveh kliničnih študijah, z mediano trajanja izpostavljenosti 12,35 meseca.
Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA v monoterapiji ali v kombinaciji z obinutuzumabom zaradi B-celičnih malignomov, so navedeni v preglednicah 3 in 4, glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki
(< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki pri monoterapiji z zanubrutinibom o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih z B-celičnimi malignomi (n = 1550)
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | Vse stopnje* (%) | Stopnja 3 ali višja (%) |
| Infekcijske inparazitske bolezni | okužba zgornjih dihal§ | zelo pogosti (36) | 2 |
| pljučnica§# | zelo pogosti (24) | 14 | |
| pljučnica | zelo pogosti (15) | 8 | |
| okužba spodnjih dihal | pogosti (5) | < 1 | |
| okužba sečil§ | zelo pogosti (14) | 2 | |
| bronhitis | pogosti (4) | < 1 | |
| reaktivacija hepatitisa B | občasni (< 1) | < 1 | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija§ | zelo pogosti (30) | 21 |
| febrilna nevtropenija | pogosti (2) | 2 | |
| trombocitopenija§ | zelo pogosti (18) | 6 | |
| anemija§ | zelo pogosti (16) | 6 | |
| Presnovne in prehranske motnje | sindrom tumorske lize§# | občasni (< 1) | < 1 |
| Bolezni živčevja | omotica§ | zelo pogosti (12) | < 1 |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija in undulacija | pogosti (5) | 2 |
| Žilne bolezni | podplutbe§ | zelo pogosti (32) | < 1 |
| kontuzija | zelo pogosti (20) | 0 | |
| petehije | pogosti (7) | < 1 | |
| purpura | pogosti (5) | < 1 |
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | Vse stopnje* (%) | Stopnja 3 ali višja (%) |
| ekhimoza | pogosti (3) | < 1 | |
| krvavitev/hematom§# | zelo pogosti (30) | 4 | |
| hematurija | zelo pogosti (11) | < 1 | |
| epistaksa | pogosti (8) | < 1 | |
| krvavitev v prebavilih | občasni (< 1) | < 1 | |
| hipertenzija§ | zelo pogosti (17) | 8 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | kašelj§ | zelo pogosti (21) | < 1 |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti (21) | 2 |
| zaprtost | zelo pogosti (14) | < 1 | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj§ | zelo pogosti (25) | < 1 |
| pruritus | pogosti (8) | < 1 | |
| splošni eksfoliativni dermatitis | neznana | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletne bolečine§ | zelo pogosti (27) | 2 |
| artralgija | zelo pogosti (15) | < 1 | |
| bolečine v hrbtu | zelo pogosti (12) | < 1 | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost§ | zelo pogosti (18) | 1 |
| utrujenost | zelo pogosti (14) | 1 | |
| astenija | pogosti (4) | < 1 | |
| periferni edem | pogosti (9) | < 1 | |
| zmanjšano število nevtrofilcev†± | zelo pogosti (52) | 22 | |
| Preiskave† | zmanjšano število trombocitov†± | zelo pogosti (39) | 8 |
| znižane vrednostihemoglobina†± | zelo pogosti (26) | 4 |
* Stopnje so ocenili na podlagi enotnih meril za neželene učinke ameriškega Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (NCI-CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.03.
† Na podlagi laboratorijskih preiskav.
± Odstotki temeljijo na številu bolnikov, ki imajo na voljo tako izhodiščno kot vsaj eno oceno po izhodišču.
§ Vključuje več izrazov za neželene učinke. # Vključuje dogodke s smrtnim izidom.
Preglednica 4: Neželeni učinki pri zdravljenju z zanubrutinibom v kombinaciji z obinutuzumabom, o katerih so poročali v klinični študiji BGB-3111-212 pri bolnikih s folikularnim limfomom (n = 143)
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | ||
| Vse stopnje* (%) | Stopnja≥ 3 (%) | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal§ | zelo pogosti (14) | < 1 |
| pljučnica§# | zelo pogosti (20) | 15 | |
| pljučnica | zelo pogosti (13) | 11 | |
| okužba spodnjih dihal | pogosti (4) | < 1 | |
| okužba sečil§ | pogosti (10) | 2 | |
| bronhitis | pogosti (2) | 0 | |
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | ||
| Vse stopnje* (%) | Stopnja≥ 3 (%) | ||
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | trombocitopenija§ | zelo pogosti (37) | 16 |
| nevtropenija§ | zelo pogosti (31) | 25 | |
| anemija§ | zelo pogosti (12) | 5 | |
| Bolezni živčevja | omotica§ | pogosti (4) | 0 |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija in undulacija§ | pogosti (3) | 1 |
| Žilne bolezni | krvavitev/hematom§ | zelo pogosti (16) | < 1 |
| epistaksa | pogosti (5) | 0 | |
| hematurija | pogosti (<1) | 0 | |
| podplutbe§ | zelo pogosti (15) | 0 | |
| kontuzija | zelo pogosti (8) | 0 | |
| petehije | pogosti (6) | 0 | |
| purpura | pogosti (2) | 0 | |
| ekhimoza | pogosti (1) | 0 | |
| hipertenzija§ | pogosti (4) | < 1 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj§ | zelo pogosti (13) | 0 |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti (19) | 3 |
| zaprtost | zelo pogosti (13) | 0 | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj§ | zelo pogosti (10) | 0 |
| pruritus | pogosti (7) | 0 | |
| splošni eksfoliativni dermatitis | neznana | neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletne bolečine§ | zelo pogosti (18) | 2 |
| bolečine v hrbtu | zelo pogosti (11) | < 1 | |
| artralgija | pogosti (4) | 0 | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost§ | zelo pogosti (27) | 1 |
| utrujenost | zelo pogosti (15) | 0 | |
| astenija | pogosti (12) | < 1 | |
| periferni edem | pogosti (2) | 0 | |
| Preiskave†± | zmanjšano število trombocitov†± | zelo pogosti (65) | 12 |
| zmanjšano število nevtrofilcev†± | zelo pogosti (48) | 18 | |
| znižane vrednosti hemoglobina†± | zelo pogosti (31) | < 1 | |
* Stopnje neželenih učinkov so ocenili na podlagi enotnih meril za neželene učinke ameriškega Nacionalnega inštituta za
rakava obolenja (NCI-CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 5.0.
† Na podlagi laboratorijskih preiskav.
§ Vključuje več izrazov za neželene učinke. # Vključuje dogodke s smrtnim izidom.
± Odstotki temeljijo na številu bolnikov, ki imajo na voljo tako izhodiščno kot vsaj eno oceno po izhodišču.
Druge posebne populacije
Starejši
Med 1550 bolniki, zdravljenimi z zdravilom BRUKINSA v monoterapiji, jih je
bilo 61,3 % starih 65 let ali več. Pojavnost neželenih učinkov 3. ali višje stopnje je bila nekoliko višja
pri starejših bolnikih, zdravljenih z zanubrutinibom (69,6 % bolnikov, starih ≥ 65 let, v primerjavi z 62,7 % bolnikov, starih < 65 let). Pri bolnikih, starih 65 let ali več, in mlajših ni bilo klinično pomembnih razlik v varnosti.
Od 143 bolnikov, zdravljenih z zdravilom BRUKINSA v kombinaciji z obinutuzumabom, jih je bilo 42,0 % starih 65 let ali več. Pojavnost neželenih učinkov 3. ali višje stopnje je bila nekoliko višja pri starejših bolnikih, zdravljenih z zanubrutinibom v kombinaciji z obinutuzumabom (70 % bolnikov, starih ≥ 65 let, v primerjavi z 62,7 % bolnikov, starih < 65 let). Pri bolnikih, starih 65 let ali več, in mlajših ni bilo klinično pomembnih razlik v varnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - BRUKINSA 80 mg
Farmakoterapevtska skupina: antineoplastična zdravila, zaviralci Brutonove tirozin kinaze, oznaka ATC: L01EL03.
Mehanizem delovanja
Zanubrutinib je zaviralec Brutonove tirozin kinaze (BTK). Zanubrutinib tvori kovalentno vez s cisteinskim ostankom na aktivnem mestu BTK, kar povzroči zaviranje aktivnosti BTK. BTK je signalna molekula B-celičnega antigenskega receptorja (BCR) in citokinskih receptorskih poti. BTK v celicah B signalizira rezultate pri aktivaciji poti, potrebnih za proliferacijo, izmenjavo, kemotakso in adhezijo celic B.
Farmakodinamični učinki
Zasedenost BTK v mononuklearnih celicah periferne venske krvi (PBMC) in biopsijah bezgavk
Mediana zasedenosti BTK v mononuklearnih celicah periferne krvi pri bolnikih z B-celičnimi malignomi se je v stanju dinamičnega ravnovesja pri skupnem dnevnem odmerku 320 mg 100-odstotno ohranila v obdobju 24 ur. Mediana zasedenosti BTK v bezgavkah v stanju dinamičnega ravnovesja je po priporočenem odmerku znašala od 94 % do 100 %.
Učinek na interval QT/QTc in elektrofiziologija srca
Pri priporočenih odmerkih (320 mg enkrat na dan ali 160 mg dvakrat na dan) ni bilo klinično pomembnih učinkov na interval QTc. Pri enkratnem odmerku, ki je bil enak 1,5-kratniku največjega priporočenega odmerka (480 mg), zanubrutinib ni povzročil klinično pomembnega podaljšanja intervala QT (tj. ≥ 10 msek).
Klinična učinkovitost in varnost
Bolniki z Waldenströmovo makroglobulinemijo (WM)
Varnost in učinkovitost zdravila BRUKINSA pri WM so ocenili v randomizirani, odprti, multicentrični študiji, ki je primerjala zanubrutinib in ibrutinib (študija ASPEN, BGB-3111-302) pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralci BTK. Za vključitev primerni bolniki so bili stari
vsaj 18 let ter so imeli klinično in dokončno histološko diagnozo recidivne/refraktorne WM oziroma še niso bili zdravljeni, če je njihov zdravnik presodil, da niso primerni za standardne režime kemoimunoterapije. Bolniki so morali izpolnjevati vsaj en pogoj za zdravljenje v skladu z merili za soglasje Sedme mednarodne delavnice o Waldenströmovi makroglobulinemiji (IWWM – International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia) in imeti izmerljivo bolezen, opredeljeno kot koncentracijo IgM v serumu > 0,5 g/dl. Bolniki z mutacijo MYD88 (MYD88MUT) so bili razporejeni v kohorto 1 (N = 201) in so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 bodisi za prejemanje
zanubrutiniba 160 mg dvakrat na dan (skupina A) bodisi za prejemanje ibrutiniba 420 mg enkrat na dan (skupina B) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Preiskovanci, pri katerih so s sekvenciranjem genov ugotovili divji tip MYD88 (MYD88WT) (po ocenah prisoten pri
približno 10 % vključenih preiskovancev), so bili vključeni v kohorto 2 (N = 28) in so prejeli zanubrutinib 160 mg dvakrat na dan v tretji, nerandomizirani skupini študije (skupini C).
V kohorti 1 (MYD88MUT) je bila mediana starosti 70 let (razpon od 38 do 90 let); 71 % bolnikov, ki so
prejemali ibrutinib, in 60 % bolnikov, ki so prejemali zanubrutinib, je bilo starejših
od 65 let. 33 % bolnikov v skupini z zanubrutinibom in 22 % v skupini z ibrutinibom je bilo starejših od 75 let. 67 % je bilo moških in 91 % je bilo belcev. Ob vstopu v študijo je imelo 44 % bolnikov v skupini z ibrutinibom in 46 % bolnikov v skupini z zanubrutinibom visok rezultat po mednarodnem prognostičnem sistemu ocenjevanja (IPSS – International Prognostic Scoring System).
Stoštiriinšestdeset bolnikov je imelo recidivno ali refraktorno bolezen; mediana števila predhodnih
zdravljenj je znašala 1 (razpon od 1 do 8).
Primarno merilo izida je bila stopnja popolnega odziva (CR – Complete Response) ali zelo dober delni odziv (VGPR – Very Good Partial Response), na podlagi ocene odbora za neodvisen pregled (IRC – Independent Review Committee) in s prilagoditvijo meril odziva, posodobljenih na šesti mednarodni delavnici IWWM. Sekundarni opazovani dogodki za kohorto 1 vključujejo visoko stopnjo odziva (MRR – Major Response Rate), trajanje odziva, stopnjo CR ali VGPR po ugotovitvah raziskovalca in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival).
Za testiranje superiornosti kar zadeva primarni opazovani dogodek VGPR ali CR je bilo pred testiranjem v populaciji ITT (intent-to-treat) treba izvesti testiranje v analizi populaciji recidivnih/neodzivnih bolnikov. Mediana spremljanja je bila 19,4 meseca. Pri recedivnih/neodzivnih bolnikih je stopnjo VGPR ali CR doseglo 19,8 % v skupini ibrutinib in 28,9 % v skupini zanubrutinib. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v analizi recedivnih/neodzivnih bolnikov (2-stranski p
= 0,1160) ni bil značilen. Preglednica 5 povzema odzive, kot so bili ocenjeni s strani odbora za neodvisen pregled (IRC) za populacijo recedivnih/neodzivnih bolnikov in analizo populacije ITT (intent-to-treat). Odzivi so bili opaženi pri zanubrutinibu v vseh podskupinah, vključno z bolniki z MYD88WT (kohorta 2), ki so imeli stopnjo VGRP ali CR 26,9 % in MRR 50 %.
Preglednica 5: Primarna analiza odziva bolezni odbora za neodvisen pregled (študija ASPEN)
| Kategorija odziva | Recedivni/neodzivni | ITT | ||
| ibrutinibN = 81 | zanubrutinibN = 83 | ibrutinibN = 99 | zanubrutinibN = 102 | |
| Mediana trajanjaspremljanja, meseci (razpon) | 18,79(0,5; 30,0) | 18,73(0,4; 28,7) | 19,38(0,5; 31,1) | 19,47(0,4; 31,2) |
| CR | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| VGPR | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| PR | 49 (60,5) | 41 (49,4) | 58 (58,6) | 50 (49,0) |
| Stopnja VGPR ali CR, n (%) | 16 (19,8) | 24 (28,9) | 19 (19,2) | 29 (28,4) |
| 95-% IZ a | 11,7; 30,1 | (19,5; 39,9) | (12,0; 28,3) | (19,9; 38,2) |
| Razlika tveganja (%) b | 10,7 | 10,2 | ||
| 95-% IZ a | (-2,5; 23,9) | (-1,5; 22,0) | ||
| p-vrednost c | 0,1160 | |||
| Kategorija odziva | Recedivni/neodzivni | ITT | ||
| ibrutinibN = 81 | zanubrutinibN = 83 | ibrutinibN = 99 | zanubrutinibN = 102 | |
| MRR (PR ali boljše), n (%) | 65 (80,2) | 65 (78,3) | 77 (77,8) | 79 (77,5) |
| 95-% IZ a | (69,9; 88,3) | (67,9; 86,6) | (68,3; 85,5) | (68,1;85,1) |
| Razlika tveganja (%) b | -3,5 | -0,5 | ||
| 95-% IZ | (-16,0; 9,0) | (-12,2; 11,1) | ||
| Trajanje visokega odziva | ||||
| Stopnja brez dogodkapri, % (95-% IZ) d18 mesecev | 85,6(73,1; 92,6) | 87,0(72,5; 94,1) | 87,9(77,0; 93,8) | 85,2(71,7; 92,6) |
Odstotki temeljijo na N.
| a 2-stranski Clopper-Pearsonov 95-odstotni interval zaupanja. |
| b Mantel-Haenszelova skupna razlika tveganja s 95-odstotnim intervalom zaupanja, izračunana z normalnim približkom inSatovo standardno napako, stratificirano s faktorji stratifikacije glede na IRT (združena stratuma CXCR4 WT in UNK) in starostno skupino (≤ 65 in > 65). Ibrutinib je referenčna skupina. |
c Na podlagi testa CMH, stratificiranega s faktorji stratifikacije glede na IRT (združena stratuma CXCR4 WT in UNK) in
starostna skupina (≤ 65 in > 65).
d Stopnje brez dogodka so ocenjene z metodo Kaplan-Meier s 95-% IZ, ocenjenimi z uporabo formule Greenwood.
Na podlagi posodobljene zbirke podatkov je bila po oceni raziskovalca stopnja preživetja brez napredovanja bolezni in dogodkov pri 30 mesecih 77,6 % za ibrutinib in 84,9 % za zanubrutinib, z oceno skupnega razmerja ogroženosti 0,734 (95-% IZ: 0,380; 1,415).
Bolniki z limfomom marginalne cone (MZL – Marginal Zone Lymphoma)
Učinkovitost zanubrutiniba je bila ocenjena v odprtem, multicentričnem preskušanju 2. faze z eno skupino, v katerega je bilo vključenih 68 bolnikov z MZL, ki so prejeli vsaj eno predhodno zdravljenje na podlagi protiteles proti CD20 (študija MAGNOLIA, BGB-3111-214). Šestindvajset (38,2 %) bolnikov je imelo ekstranodalni MZL, 26 (38,2 %) jih je imelo nodalni MZL, 12 (17,6 %) jih je imelo splenični MZL, pri štirih (6 %) bolnikih pa podvrsta ni bila znana. Zanubrutinib se je dajal peroralno v odmerku 160 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Mediana starosti bolnikov je bila 70 let (razpon: od 37 do 95), od tega je bilo 53 % bolnikov moških. Mediana časa od začetne diagnoze je bila 61,5 meseca (razpon: od 2,0 do 353,6). Mediana števila predhodnih zdravljenj je bila 2 (razpon: od 1 do 6), pri čemer je 27,9 % bolnikov prejelo 3 ali več linij sistemskega zdravljenja; 98,5 % (n = 67) bolnikov je predhodno prejelo kemoterapijo na osnovi rituksimaba in 85,3 % (n = 58) bolnikov je prejelo predhodno zdravljenje z alkilirajočimi učinkovinami; 5,9 % bolnikov (n = 4) je imelo predhodno presaditev matičnih celic. Triinšestdeset (92,6 %) bolnikov je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Dvaindvajset (32,4 %) bolnikov je imelo ob sprejemu v študijo neodzivno bolezen. Odziv na tumor je bil opredeljen s klasifikacijo Lugano iz leta 2014, primarni opazovani dogodek učinkovitosti pa je bil skupna stopnja odziva, kot jo je ocenil odbor za neodvisen pregled (IRC – Independent Review Committee) (preglednica 6).
Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z MZL, ki jih je ocenil odbor za neodvisen pregled (študija MAGNOLIA)
| Študija BGB-3111-214 (N = 66)a | |
| ORR (95-% IZ) | 68 % (55,6; 79,1) |
| CR | 26 % |
| PR | 42 % |
| Mediana DoR v mesecih (95-% IZ) | NE (25,0; NE) |
| Stopnja brez dogodka DoRb po 24 mesecih, %(95-% IZ) | 72,9 (54,4; 84,9) |
| Mediana časa spremljanja v študiji, v mesecih (najmanj, največ) | 28,04 (1,64; 32,89) |
a Učinka pri dveh bolnikih v študiji BGB-3111-214 ni bilo mogoče oceniti zaradi centralne potrditve spremembe MZL v difuzni velikocelični limfom B.
b Stopnje brez dogodkov so bile ocenjene s Kaplan-Meierjevo metodo s 95-odstotnimi IZ, ocenjenimi z uporabo Greenwoodove formule.
ORR: skupna stopnja odziva, CR: popolni odziv, PR: delni odziv, DoR: trajanje odziva, IZ: interval zaupanja, NE: ocena ni mogoča.
V študiji BGB-3111-214 je bila mediana časa do odziva 2,79 meseca (razpon: od 1,7 do 11,1 meseca). Po mediani časa spremljanja v študiji 28,04 meseca (razpon: od 1,64 do 32,89 meseca) mediana trajanja odziva (DoR), kot jo je ocenil IRC, ni bila dosežena (95-% IZ od 25,0 meseca do NE) in skupno 72,9 % (95 %-IZ od 54,4 do 84,9) odzivnih bolnikov je bilo ocenjenih, da so brez dogodkov 24 mesecev po začetnem odzivu.
Skupne stopnje odzivov so bile pri vseh treh različnih podvrstah MZL (ekstranodalni, nodalni in splenični) podobne.
Bolniki s kronično limfocitno levkemijo (CLL – Chronic Lymphocytic Leukaemia)
Učinkovitost zdravila BRUKINSA pri bolnikih s CLL je bila ocenjena v dveh randomiziranih
nadzorovanih preskušanjih.
Študija SEQUOIA (BGB-3111-304): Mednarodna, odprta, randomizirana študija 3. faze zanubrutiniba v primerjavi z bendamustinom in rituksimabom (BR) pri bolnikih s predhodno nezdravljeno CLL
Študija SEQUOIA (BGB-3111-304) je randomizirana multicentrična, odprta, aktivno nadzorovana študija 3. faze z monoterapijo z zanubrutinibom in bendamustinom v kombinaciji z rituksimabom pri 479 bolnikih s predhodno nezdravljeno CLL brez delecije 17p (del(17p)) (skupini A in B; kohorta 1). Skupina C (kohorta 2) je multicentrično preskušanje monoterapije z eno skupino z zanubrutinibom pri 110 bolnikih s predhodno nezdravljeno CLL s centralno potrjeno del(17p).
V obe kohorti so bili vključeni bolniki, stari 65 let ali več, ter bolniki, stari od 18 do 65 let, ki niso bili
primerni za kemoimunoterapijo s fludarabinom, ciklofosfamidom in rituksimabom (FCR).
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile na splošno uravnotežene med skupino A (zanubrutinib) in skupino B (BR) kohorte 1. V obeh skupinah je bila mediana starosti 70,0 let, pri čemer je bil delež bolnikov, starih ≥ 75 let (26,1 %), nekoliko višji v skupini A v primerjavi s skupino B (22,3 %), delež bolnikov, starih 65–75 let, pa nekoliko nižji v skupini A (55,2 %) v primerjavi s skupino B (58,4 %).
V kohorti 1 je imelo 92,7 % bolnikov izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG 0 ali 1 (93,7 % v skupini A in 91,6 % v skupini B). V kohorti 2 (skupina C, zanubrutinib) je imelo 87,3 % bolnikov izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG 0 ali 1.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile na splošno podobne tudi med skupino A (zanubrutinib)
v kohorti 1 in skupino C (zanubrutinib) v kohorti 2.
V kohorti 1 je bila randomizacija stratificirana glede na starost (< 65 let v primerjavi z ≥ 65 let), Binetov stadij (C v primerjavi z A ali B), mutacijski status imunoglobulinskega variabilnega območja težke verige (IGHV) (mutirana v primerjavi z nemutirano) in geografsko regijo (Severna Amerika v primerjavi z Evropo v primerjavi z Azijo in Pacifikom). Skupno je bilo randomiziranih 479 bolnikov (nabor za analizo z namenom zdravljenja [ITT, intent-to-treat]), 241 za neprekinjeno monoterapijo z zanubrutinibom in 238 za 6 ciklov zdravljenja z bendamustinom in rituksimabom (BR).
V kohorti 1 so bolniki v skipini A z zanubrutinibom prejemali 160 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V skupini B so bolniki 6 ciklov prejemali bendamustin v odmerku 90 mg/m2/dan prva dva dneva vsakega cikla in rituksimab v odmerku 375 mg/m2 v 1. ciklu ter v odmerku 500 mg/m2 v 2. do 6. ciklu. Vsak cikel zdravljenja je trajal približno 28 dni. V kohorti 2 (skupina C) so bolniki prejemali zanubrutinib po 160 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Pri kohorti 1 je bil primarni cilj študije preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival), ki ga je ocenil odbor za neodvisen centralni pregled (IRC). Sekundarni cilji študije so
vključevali splošno stopnjo odziva na podlagi ocene IRC.
V kohorti 1 je bila mediana trajanja spremljanja PFS 25,0 meseca (razpon: od 0,0 do 41,4). Stopnja PFS po 24 mesecih je bila 85,5 % (95-% IZ: 80,1; 89,6) za zanubrutinib in 69,5 % (95-% IZ: 62,4; 75,5) za BR. V kohorti 2 je bila mediana trajanja spremljanja PFS 27,9 meseca (razpon: od 1,0 do 38,8), stopnja PFS po 24 mesecih pa 88,9 % (95-% IZ: 81,3; 93,6). Stopnja ORR, kot jo je ocenil IRC, je bila v kohorti 2 90,0 % (95-% IZ: 82,8; 94,9). Mediana časa do delnega odziva ali višjega odziva, kot ga je ocenil IRC, je bila v skupini z zanubrutinibom 2,89 meseca v kohorti 1 (razpon: 1,8; 14,2) oziroma 2,86 meseca (razpon: 1,9; 13,9) v kohorti 2.
Rezultati učinkovitosti za kohorto 1 so predstavljeni v preglednici 7. Kaplan-Meierjeve krivulje za PFS za obe skupini v kohorti 1 so prikazane na sliki 1.
Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v študiji SEQUOIA
| Kohorta 1*Bolnikibrez Del(17p) | ||
| Cilj študije | zanubrutinib(N = 241) | bendamustin + rituksimab(N = 238) |
| Preživetje brez napredovanja† | ||
| Število dogodkov, n (%) | 36 (14,9) | 71 (29,8) |
| Napredovanje bolezni, n (%) | 27 (11,2) | 59 (24,8) |
| Smrt, n (%) | 9 (3,7) | 12 (5,0) |
| Mediana (95-% IZ), mesecia | NE (NE, NE) | 33,7 (28,1; NE) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ)b | 0,42 (0,28; 0,63) | |
| p-vrednostc | < 0,0001 | |
| Celokupna stopnja odziva† %(95-% IZ) | 94,6 %(91,0; 97,1) | 85,3 %(80,1; 89,5) |
Celokupna stopnja odziva: CR + CRi + nPR + PR + PR-L, CR: popoln odziv, CRi: popoln odziv z nepopolnim krvotvornim okrevanjem, nPR: nodularni delni odziv, PR: delni odziv, PR-L: delni odziv z limfocitomom, IZ: interval zaupanja, NE: ni ocenljivo, mediana časa spremljanja za PFS je bila 25,0 meseca (95-% IZ: 24,6; 25,2).
* Nabor za analizo ITT
† Kot je ocenil odbor za neodvisen centralni pregled.
a Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene.
b Na podlagi stratificiranega Coxovega regresijskega modela z bendamustinom + rituksimabom kot referenčno skupino.
c Na podlagi stratificiranega testa log-rank.
Pri posodobljeni ad hoc analizi z mediano spremljanja 33,5 meseca za PFS je PFS, ki ga je ocenil raziskovalec, ostalo skladno s primarno analizo s HR 0,33 (95-% IZ: 0,22–0,48, opisni P < 0,0001) v skupini z zanubrutinibom v primerjavi s skupino z BR. Mediana PFS ni bila dosežena za skupino z zanubrutinibom in je bila 39,2 meseca za skupino z BR. 36 mesecev po randomizaciji je bilo ocenjeno, da je 83,6 % bolnikov, zdravljenih z zanubrutinibom, in 55,1 % zdravljenih z BR brez napredovanja bolezni in živih. Pri mediani spremljanja 35,8 meseca, mediana OS ni bila dosežena za obe skupini; ocenjena stopnja OS v 36 mesecih je bila 90,9 % (95-% IZ: 86,3–94,0) v skupini z zanubrutinibom oziroma 89,5 % (95-% IZ: 84,2–93,1) v skupini z BR.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja ocene PFS s strani IRC v študiji SEQUOIA kohorta 1
(populacija ITT)
Študija ALPINE (BGB-3111-305): Randomizirana študija 3. faze z zanubrutinibom v primerjavi z
ibrutinibom pri bolnikih s ponovljeno/neodzivno (R/R) CLL
Študija ALPINE (BGB-3111-305) je randomizirano, multicentrično, odprto, aktivno nadzorovano preskušanje 3. faze. Vanj je bilo vključenih 652 bolnikov s ponovljeno ali neodzivno CLL po vsaj enem predhodnem sistemskem zdravljenju. Bolniki so bili randomizirani na zanubrutinib 160 mg peroralno dvakrat na dan ali ibrutinib 420 mg peroralno enkrat na dan, zdravljenje pa so nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Randomizacija je bila stratificirana glede na starost (< 65 let v primerjavi z ≥ 65 let), geografsko regijo (Kitajska v primerjavi z ostalimi regijami), status odpornosti (da ali ne) in status del(17p)/TP53 mutacije (prisotna ali odsotna).
Osnovne demografske in bolezenske značilnosti so bile na splošno uravnotežene med obema skupinama zdravljenja v naboru analize ITT in pri prvih 415 randomiziranih bolnikih.
V naboru analize ITT je bila mediana starosti 67,0 let v skupini z zanubrutinibom in 68,0 let v skupini z ibrutinibom. Večina bolnikov v obeh skupinah je imela ECOG PS 0 ali 1 (97,9 % v skupini z zanubrutinibom; 96,0 % v skupini z ibrutinibom). Podobne demografske in izhodiščne značilnosti so opazili pri prvih 415 randomiziranih bolnikih. Mediana števila predhodnih linij sistemskega zdravljenja je 1,0 v skupini z zanubrutinibom (razpon od 1 do 6) in 1,0 v skupini z ibrutinibom (razpon od 1 do 8) tako v skupini analize ITT kot pri prvih 415 randomiziranih bolnikih.
Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralcem BTK, so bili izključeni iz študije 305, za zanubrutinib po predhodnem zdravljenju z zaviralcem BCL 2 pa so na voljo omejeni podatki.
Od skupno 652 bolnikov jih je 327 prejemalo monoterapijo z zanubrutinibom, 325 pa monoterapijo z ibrutinibom. Ocena učinkovitosti temelji na vnaprej določeni vmesni analizi prvih 415 randomiziranih bolnikov iz populacije ITT. Od teh je bilo 207 randomiziranih za monoterapijo z zanubrutinibom, 208 pa za monoterapijo z ibrutinibom. Rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 8.
Primarni cilj študije je bila stopnja celokupnega odziva (ORR, opredeljena kot delni odziv ali bolje od tega).
Pri vnaprej določeni vmesni analizi ORR pri prvih 415 randomiziranih bolnikih je zanubrutinib pokazal neinferiornost (enostranska p-vrednost < 0,0001) in superiornost (dvostranska p-
vrednost = 0,0006) v primerjavi z ibrutinibom pri primarnem cilju študije vrednosti ORR, določeni s protokolom, ki jo je ocenil raziskovalec. Tudi odziv, kot ga je določil IRC, je pokazal neinferiornost zanubrutiniba v primerjavi z ibrutinibom (enostranska p-vrednost < 0,0001). Pri končni analizi ORR je bil ORR, ki ga je ocenil raziskovalec, še naprej višji (79,5 % v primerjavi z 71,1 %) v skupini z
zanubrutinibom v primerjavi s skupino z ibrutinibom (opisna p-vrednost = 0,0133); tudi ORR, kot ga je določil IRC, je bil značilno večji v skupini z zanubrutinibom v primerjavi s skupino z ibrutinibom, kar kaže na superiornost (80,4 % v primerjavi z 72,9 %; dvostranska p-vrednost = 0,0264).
Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v študiji ALPINE (vnaprej določena vmesna analiza prvih 415 randomiziranih bolnikov) po raziskovalcu (primarni cilj študije, določen s protokolom) in ocena IRC
| Po oceni raziskovalca (primarni cilj študije, določen sprotokolom) | Po oceni IRC | |||
| Cilj študije | zanubrutinib(N = 207) | ibrutinib(N = 208) | zanubrutinib(N = 207) | ibrutinib(N = 208) |
| Celokupna stopnja odziva§n (%) | 162 (78,3) | 130 (62,5) | 158 (76,3) | 134 (64,4) |
| (95-% IZ) | (72,0; 83,7) | (55,5; 69,1) | (69,9; 81,9) | (57,5; 70,9) |
| Razmerje odziva a (95-% IZ) | 1,25 (1,10; 1,41) | 1,17 (1,04; 1,33) | ||
| Neinferiornost b | Enostranska p-vrednost < 0,0001 | Enostranska p-vrednost < 0,0001 | ||
| Superiornost c | Dvostranska p-vrednost 0,0006 | Dvostranska p-vrednost 0,0121 | ||
| Trajanje odziva d:12-mesečna stopnja brezdogodkov% (95-% IZ) | 89,8(78,1; 95,4) | 77,9(64,7; 86,7) | 90,3(82,3; 94,8) | 78,0(66,1; 86,2) |
Celokupna stopnja odziva: CR + CRi + nPR + PR, CR: popoln odziv, CRi: popoln odziv z nepopolnim krvotvornim okrevanjem, nPR: nodularni delni odziv, PR: delni odziv, IZ: interval zaupanja
Mediana trajanja odziva, kot ga je ocenil raziskovalec, v skupini z zanubrutinibom ob končni analizi ni bila dosežena, mediana časa spremljanja študije je bila 15,31 meseca (razpon: 0,1; 23,1) v skupini z zanubrutinibom in 15,43 meseca (razpon: 0,1; 26,0) v skupini z ibrutinibom.
§ Preizkušanje hipoteze o neinferiornosti ORR pri vmesni analizi na prvih 415 randomiziranih bolnikih samo z enostransko stopnjo značilnosti 0,005.
a Razmerje odzivov: ocenjeno razmerje med skupno stopnjo odzivov v skupini z zanubrutinibom in stopnjo odzivov v skupini z ibrutinibom.
b Stratificirani test proti ničelnemu razmerju odzivov 0,8558.
c Stratificirani Chochran-Mantel-Haenszelov test.
d Kaplan-Meierjeva ocena.
Mediana časa do odziva, kot ga je ocenil raziskovalec pri vmesni analizi ORR, je bila pri prvih
415 randomiziranih bolnikih 5,59 meseca (razpon: 2,7; 14,1) v skupini z zanubrutinibom in
5,65 meseca (razpon: 2,8; 16,7) v skupini z ibrutinibom. Rezultati, kot jih je ocenil IRC, so bili skladni (5,55 meseca v skupini z zanubrutinibom v primerjavi s 5,63 meseca v skupini z ibrutinibom). Pri končni analizi ORR pri vseh 652 randomiziranih bolnikih je mediana časa do odziva ostala nespremenjena (5,59 meseca v primerjavi s 5,65 meseca po oceni raziskovalca in 5,52 meseca v primerjavi s 5,62 meseca po oceni IRC v skupini z zanubrutinibom oz. v skupini z ibrutinibom).
Pri bolnikih z mutacijo del(17p) pri prvih 415 randomiziranih bolnikih je bil ORR, ki ga je ocenil raziskovalec, 83,3 % (95-% IZ 62,5; 95,3; 20 od 24 bolnikov) v skupini z zanubrutinibom in 53,8 % (95-% IZ 33,4; 73,4; 14 od 26 bolnikov) v skupini z ibrutinibom. Na podlagi ocene IRC je bil ORR 79,2 % (95-% IZ 57,8; 92,9; 19 od 24 bolnikov) v skupini z zanubrutinibom in 61,5 % (95-% IZ 40,6, 79,8; 16 od 26 bolnikov) v skupini z ibrutinibom. Pri končni analizi ORR pri vseh 652 randomiziranih bolnikih je bil ORR, kot ga je ocenil raziskovalec, 86,7 % (95-% IZ 73,2; 94,9; 39 od 45 bolnikov z mutacijo del(17p)) v skupini z zanubrutinibom in 56,0 % (95-% IZ 41,3; 70,0; 28 od 50 bolnikov z mutacijo del(17p)) v skupini z ibrutinibom. Na podlagi ocene IRC sta bila ORR 86,7 % (95-% IZ 73,2; 94,9; 39 od 45 bolnikov z mutacijo del(17p)) v skupini z zanubrutinibom in 64,0 % (95-% IZ 49,2, 77,1; 32 od 50 bolnikov z mutacijo del(17p)) v skupini z ibrutinibom.
Ob vnaprej določenem času končne analize PFS (presečni datum 8. avgust 2022) je bilo v študijo vključenih 652 bolnikov. Mediana časa spremljanja PFS po oceni raziskovalca je znašala 28,1 meseca, po oceni IRC pa 30,7 meseca. Zanubrutinib je po oceni raziskovalca in IRC pokazal, da je pri PFS boljši od ibrutiniba. Rezultati učinkovitosti za PFS so predstavljeni v preglednici 9, na sliki 2 pa je
prikazana Kaplan-Meierjeva krivulja, kot ga je ocenil IRC.
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti v študiji ALPINE (vnaprej določena analiza PFS pri vseh 652 randomiziranih bolnikih) po oceni raziskovalca in IRC (presečni datum 8. avgust 2022)
| Opazovani dogodek | Po oceni raziskovalca | Po neodvisni oceni* | ||
| zanubrutinib(N = 327) | ibrutinib(N = 325) | zanubrutinib(N = 327) | ibrutinib(N = 325) | |
| Preživetje brez napredovanjabolezni | ||||
| Število dogodkov, n (%) | 87 (26,6) | 118 (36,3) | 88 (26,9) | 120 (36,9) |
| Razmerje ogroženostia (95-% IZ) | 0,65 (0,49; 0,86) | 0,65 (0,49; 0,86) | ||
| Dvostranska p-vrednostb | 0,0024 | 0,0024 | ||
* S strani odbora za neodvisen centralni pregled.
a Na podlagi stratificiranega Coxovega regresijskega modela z ibrutinibom kot referenčno skupino.
b Na podlagi stratificiranega testa log-rank.
Krnjeno
Število ogroženih preiskovancev
Meseci od randomizacije
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni s strani neodvisnega centralnega pregleda (ITT) (presečni datum 8. avgust 2022)
Pri bolnikih z mutacijo del(17p)/TP53 je razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca znašalo 0,53 (95-% IZ 0,31; 0,88). Na podlagi neodvisnega pregleda je bilo razmerje ogroženosti 0,52 (95-% IZ 0,30; 0,88) (slika 3).
Krnjeno
Število ogroženih preiskovancev
Meseci od randomizacije
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni s strani neodvisnega centralnega pregleda za bolnike z Del 17P ali TP53 (ITT) (presečni datum 8. avgust 2022)
Pri ocenjeni mediani časa spremljanja 32,8 meseca mediana skupnega preživetja ni bila dosežena v nobeni od obeh skupin, pri 17 % bolnikov pa je prišlo do dogodka.
Bolniki s folikularnim limfomom (FL)
Učinkovitost zanubrutiniba v kombinaciji z obinutuzumabom v primerjavi z obinutuzumabom je bila ocenjena v študiji ROSEWOOOD (BGB-3111-212), randomizirani, odprti, multicentrični študiji
2. faze. Skupno je bilo v zdravljenje vključenih 217 bolnikov z recidivnim (opredeljuje ga napredovanje bolezni po zaključku zadnje terapije) ali refraktarnim (opredeljuje ga nedoseganje CR ali PR pri zadnji terapiji) folikularnim limfomom (FL) stopnje 1-3a, ki so prej prejeli vsaj dve sistemski zdravljenji, vključno z zdravljenjem s protitelesi anti-CD20 in ustreznim kombiniranim zdravljenjem na osnovi alkilatorja. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 za zanubrutinib peroralno 160 mg dvakrat na dan do napredovane bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, v kombinaciji z obinutuzumabom 1000 mg na dan intravensko (skupina A) ali pa samo za obinutuzumab (skupina B). Obinutuzumab so bolniki prejeli na 1., 8., in 15. dan prvega cikla, nato pa na 1. dan v ciklih od 2–6. Vsak cikel je trajal 28 dni. Bolniki so prejemali izbirno vzdrževalno zdravljenje z obinutuzumabom, eno infuzijo vsak drug cikel, maksimalno 20 odmerkov.
Bolniki, randomizirani za obinutuzumab, so lahko prešli na kombinacijo zanubrutiniba in obinutuzumaba v primeru napredovanja bolezni ali pomanjkanja odziva (opredeljen s stabilno boleznijo kot najboljšim odzivom) po 12 ciklih. Randomizacija je bila stratificirana s številom predhodnih vrst terapij (2 ali 3 v primerjavi z > 3), statusom odzivnosti na rituksimab (da v primerjavi z ne) in geografsko regijo (Kitajska v primerjavi z drugimi državami/regijami).
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile na splošno uravnotežene med skupino s kombinacijo z zanubrutinibom in skupino z monoterapijo obinutuzumaba pri 217 randomiziranih bolnikih. Mediana starosti je bila 64 let (razpon: 31–88), 49,8 % je bilo moških, 64,1 % pa je bilo belcev. Večina (97,2 %) bolnikov je imela izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG lestvici 0 ali 1.
Ob presejanju je bila večina bolnikov v stadiju III ali IV po klasifikaciji Ann Arbor (179 bolnikov [82,5 %]). Oseminosemdeset bolnikov (40,6 %) je imelo obsežno bolezen (opredeljeno kot ≥ 1 izhodiščna ciljna lezija s premerom ≥ 5 cm). Sto triindvajset bolnikov (56,7 %) je izpolnjevalo merila GELF.
Madiana števila predhodnih zdravljenj rakavih obolenj je bilo 3 linije (razpon: od 2 do 11 linij). Vseh 217 bolnikov je prejelo ≥ 2 predhodni liniji zdravljenja, ki sta vključevali zdravljenje z rituksimabom (kot monoterapijo ali v kombinaciji s kemoterapijo), 59 od 217 bolnikov (27,2 %) pa je prejelo > 3 predhodne linije zdravljenja. Od 217 bolnikov jih je bilo 114 (52,5 %) refraktornih na rituksimab (opredeljeno kot neodzivnost ali napredovanje na katero koli prejšnjo shemo, ki je vsebovala rituksimab [monoterapija ali kombinacija s kemoterapijo], ali napredovanje v 6 mesecih po zadnjem odmerku rituksimaba v indukcijskem ali vzdrževalnem zdravljenju). Dvanajst (5,5 %) bolnikov je predhodno prejemalo obinutuzumab.
Od skupno 217 bolnikov jih je bilo 145 randomiziranih v skupino s kombinacijo z zanubrutinibom, 72 pa v skupino z monoterapijo z obinutuzumabom. Mediana časa spremljanja je prikazana v
preglednici 10. Mediana trajanja izpostavljenosti zanubrutinibu je bila 12,4 meseca na datum preseka
podatkov 31. decembra 2024.
Od 72 bolnikov, randomiziranih v skupino z monoterapijo z obinutuzumabom, jih je 36 prešlo na
kombinirano zdravljenje.
Primarni cilj opazovanja za dosego učinkovitosti je bila skupna stopnja odzivnosti (opredeljena kot delni odziv ali popolni odziv), kot je bilo določeno z neodvisnim centralnim pregledom z uporabo Luganske klasifikacije za NHL. Glavni sekundarni opazovani dogodki so vključevali trajanje odziva (DOR), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS). Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 10 in na sliki 4.
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti po neodvisnem centralnem pregledu (ITT) (študija ROSEWOOD)
| zanubrutinib + obinutuzumab (N = 145)n (%) | obinutuzumab(N = 72)n (%) | zanubrutinib + obinutuzumab (N = 145)n (%) | obinutuzumab(N = 72)n (%) | |
| Datum preseka podatkov | 31DEC2024 | 25JUN2022 | ||
| Mediana časa spremljanja (meseci) | 36,83 | 31,52 | 20,21 | 20,40 |
| Skupna stopnja odzivnosti, n (%)(95-% IZa) | 102 (70,3)(62,2; 77,6) | 32 (44,4)(32,7; 56,6) | 100 (69,0)(60,8; 76,4) | 33 (45,8)(34,0; 58,0) |
| p-vrednostb | 0,0003 | 0,0012 | ||
| CR | 61 (42,1) | 14 (19,4) | 57 (39,3) | 14 (19,4) |
| PR | 41 (28,3) | 18 (25,0) | 43 (29,7) | 19 (26,4) |
| Trajanje odziva (meseci) | ||||
| Mediana (95-% IZ)c | 32,9 (19,6;43,1) | 14,0 (9,2;26,5) | NE (25,3; NE) | 14 (9,2; 25,1) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (meseci) | ||||
| Mediana (95-% IZ)c | 22,1 (16,1;34,0) | 10,3 (6,5;13,8) | 28,0 (16,1; NE) | 10,4 (6,5;13,8) |
Skupna stopnja odzivnosti: CR + PR, CR: popoln odziv, PR: delni odziv
a Ocenjeno po Clopper-Pearsonovi metodi.
b Metoda Cochran-Mantel-Haenszel, stratificirana glede na status odzivnosti na rituksimab, število predhodnih linij
zdravljenja in geografsko regijo na IRT.
c Mediane, ocenjene s Kaplan-Meierjevo metodo; 95-% IZ, ocenjeni z Brookmeyerjevo in Crowleyjevo metodo.
d Stopnje DOR, ocenjene po Kaplan-Meierjevi metodi; 95-% IZ, ocenjeni z uporabo Greenwoodove formule. DOR ni bil
kontroliran za napako tipa I, zato so IZ nominalni.
Slika 4: Kaplan-Meierjev graf preživetja brez napredovanja bolezni po neodvisnem centralnem pregledu (ITT)
Skupina A, zanubrutinib + obinutuzumab; Skupina B, obinutuzumab
Celokupno preživetje
Do dne 31. decembra 2024 je umrlo 51 bolnikov (35,2 %) v skupini s kombiniranim zdravljenjem in 33 bolnikov (45,8 %) v skupini z monoterapijo z obinutuzumabom. Po 18 mesecih je bila stopnja celokupnega preživetja 84,1 % (95-% IZ: 76,6; 89,3) v skupini s kombiniranim zdravljenjem in
71,5 % (95-% IZ: 59,0;80,8) v skupini z monoterapijo z obinutuzumabom. Analizo celokupnega preživetja lahko moti 36 bolnikov (50,0 %), ki so prešli iz skupine z monoterapijo z obinutuzumabom v skupino s kombiniranim zdravljenjem.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom BRUKINSA za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje limfoplazmacitnega limfoma in za zdravljenje zrelih novotvorb celic B (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Največja koncentracija zanubrutiniba v plazmi (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracije zdravila v plazmi v odvisnosti od časa (AUC) se povečujeta sorazmerno z odmerki v razponu od 40 mg
do 320 mg (od 0,13- do 1-kratnik priporočenega skupnega dnevnega odmerka). Po večkratnem enotedenskem dajanju so opazili omejeno sistemsko kopičenje zanubrutiniba.
Geometrična sredina (% CV) za AUC zanubrutiniba v stanju dinamičnega ravnovesja
znaša 2,099 (42 %) ng•h/ml po odmerku 160 mg dvakrat na dan in 1,917 (59 %) ng•h/ml po odmerku 320 mg enkrat na dan. Geometrična sredina (% CV) za Cmax zanubrutiniba v stanju
dinamičnega ravnovesja znaša 299 (56 %) ng/ml po odmerku 160 mg dvakrat na dan in 533 (55 %) ng/ml po odmerku 320 mg enkrat na dan.
Absorpcija
Mediana vrednosti tmax zanubrutiniba znaša 2 uri. Po odmerjanju skupaj z obrokom z visoko vsebnostjo maščob (približno 1000 kalorij s 50 % celotne količine kalorij iz maščob) pri zdravih osebah niso opazili klinično pomembnih razlik v AUC ali Cmax zanubrutiniba.
Porazdelitev
Geometrični srednji (% CV) navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja zanubrutiniba med končno fazo (Vz/F) je znašal 522 l (71 %). Vezava zanubrutiniba na beljakovine v plazmi je približno 94-odstotna, razmerje kri-plazma pa je bilo 0,7–0,8.
Presnova
Zanubrutinib se presnavlja predvsem s citokromom P450(CYP)3A. Izločanje
Mediana razpolovnega časa (t½) zanubrutiniba je približno 2 do 4 ure po enkratnem peroralnem odmerku zanubrutiniba 160 mg ali 320 mg. Geometrični srednji (% CV) navidezni peroralni očistek (CL/F) zanubrutiniba med končno fazo je bil 128 (61 %) l/h. Po enkratnem radioaktivno označenem 320 mg odmerku zanubrutiniba pri zdravih osebah se je približno 87 % odmerka izločilo z blatom (38 % v nespremenjeni obliki), 8 % pa z urinom (manj kot 1 % v nespremenjeni obliki).
Posebne populacije
Starejši
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost (od 19 do 90 let; povprečna starost 65±12,5) ni imela klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko zanubrutiniba (N = 1291).
Spol
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize spol (872 moških in 419 žensk) ni imel klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko zanubrutiniba.
Rasa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize rasa (964 belcev, 237 Azijcev, 30 črncev
in 25 drugih) ni imela klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko zanubrutiniba.
Telesna masa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize telesna masa (od 36 do 149 kg, povprečna masa 76,5±16,9 kg) ni imela klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko zanubrutiniba (N = 1291).
Okvara ledvic
Zanubrutinib se minimalno izloča skozi ledvice. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize blaga in zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina [CrCl] ≥ 30 ml/min po Cockcroft-Gaultovi enačbi) ni vplivala na izpostavljenost zanubrutinibu. Analiza je temeljila na podatkih 362 bolnikov z normalnim delovanjem ledvic, 523 bolnikov z blago okvarjenim delovanjem ledvic, 303 bolnikov z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic, 11 bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic, en bolnik
pa je imel končno ledvično odpoved (ESRD). Učinek hude okvare ledvic (CrCl < 30 ml/min) in dialize na farmakokinetiko zanubrutiniba ni znan.
Okvara jeter
Skupna AUC zanubrutiniba se je pri preiskovancih z blago jetrno okvaro povečala za 11 % (razreda A
po Child-Pughu), za 21 % pri preiskovancih z zmerno jetrno okvaro (razreda B po Child-Pughu) in za 60 % pri preiskovancih s hudo jetrno okvaro (razreda C po Child-Pughu) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. AUC nevezanega zanubrutiniba se je pri preiskovancih z blago jetrno okvaro (razreda A po Child-Pughu) povečala za 23 %, za 43 % pri preiskovancih z zmerno jetrno okvaro (razreda B po Child-Pughu) in za 194 % pri preiskovancih s hudo jetrno okvaro (razreda C po Child-Pughu) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Med oceno Child-Pugh, izhodiščnim serumskim albuminom, izhodiščnim serumskim bilirubinom in izhodiščnim protrombinskim časom z AUC nevezanega zanubrutiniba so opazili pomembno korelacijo.
Študije in vitro
Encimi CYP
Zanubrutinib je šibek induktor CYP2B6 in CYP2C8. Zanubrutinib ni induktor CYP1A2.
Sočasna uporaba s substrati/zaviralci transporta
Zanubrutinib je verjetno substrat P-gp. Zanubrutinib ni substrat ali zaviralec OAT1, OAT3, OCT2,
OATP1B1 ali OATP1B3.
Farmakodinamične interakcije
Študija in vitro je pokazala nizek potencial za farmakodinamično interakcijo med zanubrutinibom in rituksimabom. Malo verjetno je, da bi zanubrutinib vplival na učinek od protiteles odvisne celične citotoksičnosti (ADCC – Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity), sprožen s protitelesi proti CD20. Študije in vitro, ex vivo in študije na živalih so pokazale, da so bili učinki zanubrutiniba na aktivacijo trombocitov, izražanje glikoproteina in nastajanje strdkov minimalni ali jih ni bilo.
