Celebrex 200 mg trde kapsule

Zdravilo Celebrex je indicirano pri odraslih za simptomatsko zdravljenje osteoartroze, revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa.

Odločitev, da se predpiše selektivni zaviralec ciklooksigenaze-2 (COX-2), mora temeljiti na oceni vseh tveganj za vsakega posameznega bolnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Odmerjanje

Ker se tveganje za srčno-žilna obolenja pri večjih odmerkih celekoksiba in daljši izpostavljenosti zdravilu lahko poveča, naj bo trajanje zdravljenja čim krajše, dnevni odmerek pa najmanjši, ki je še učinkovit.

Občasno je treba ponovno oceniti potrebo bolnika po lajšanju simptomov in njegov odziv na zdravljenje, še posebej to velja pri bolnikih z osteoartrozo (glejte poglavja 4.3, 4.4, 4.8 in 5.1).

Osteoartroza

Običajni priporočeni dnevni odmerek je 200 mg, ki naj ga bolnik vzame enkrat na dan ali v dveh deljenih odmerkih. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih se simptomi ne izboljšajo v zadostni meri, lahko večji odmerek 200 mg dvakrat na dan poveča učinkovitost zdravljenja. V kolikor po dveh tednih zdravljenja ni izboljšanja, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Revmatoidni artritis

Priporočeni začetni dnevni odmerek je 200 mg, ki naj ga bolnik vzame v dveh deljenih odmerkih. Če je treba, se odmerek kasneje lahko poveča na 200 mg dvakrat na dan. V kolikor po dveh tednih zdravljenja ni izboljšanja, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Ankilozirajoči spondilitis

Priporočeni dnevni odmerek je 200 mg, ki naj ga bolnik vzame enkrat na dan ali v dveh deljenih odmerkih. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih se simptomi ne izboljšajo v zadostni meri, lahko večji odmerek 400 mg, ki ga bolnik vzame enkrat na dan ali v dveh deljenih odmerkih, poveča učinkovitost zdravljenja. V kolikor po dveh tednih zdravljenja ni izboljšanja, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Največji priporočeni dnevni odmerek je 400 mg za vse indikacije. Posebne skupine bolnikov

Starejši

Na začetku je treba uporabiti 200 mg na dan, kot pri odraslih. Če je treba, se odmerek kasneje poveča na 200 mg dvakrat na dan. Posebna previdnost je potrebna pri starejših osebah, pri katerih je telesna masa manjša od 50 kg (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Celekoksib ni indiciran za uporabo pri otrocih.

Bolniki, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9

Celekoksib je treba previdno uporabljati pri bolnikih, za katere je na podlagi genotipizacije, anamneze ali izkušenj z drugimi substrati CYP2C9 znano ali se domneva, da slabo presnavljajo preko encima CYP2C9. Taki bolniki imajo namreč večje tveganje za neželene učinke, odvisne od odmerka. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka na polovico najmanjšega priporočenega odmerka (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih s potrjeno zmerno okvaro jeter (serumski albumin 25 35 g/l) zdravljenje začnemo s polovičnim priporočenim odmerkom. Izkušnje s takimi bolniki so omejene predvsem na bolnike s cirozo (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Okvara ledvic

Izkušnje z uporabo celekoksiba pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic so omejene, zato je treba take bolnike zdraviti previdno (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Peroralna uporaba

Zdravilo Celebrex se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Bolnikom, ki težko pogoltnejo kapsule, lahko vsebino kapsule dodamo v jabolčno čežano, riževo kašo, jogurt ali pretlačeno banano. To naredimo tako, da celotno vsebino kapsule previdno stresemo na poravnano čajno žličko jabolčne čežane, riževe kaše, jogurta ali pretlačene banane (naštete sestavine so lahko ohlajene ali sobne temperature), vsebino pa je treba zaužiti takoj skupaj z 240 ml vode. Vsebina kapsule, potresena po jabolčni čežani, riževi kaši ali jogurtu, je v hladilniku stabilna do 6 ur (2 – 8 °C). Vsebine kapsule, potresene po pretlačeni banani, se ne sme shranjevati v hladnilniku in jo je treba zaužiti takoj.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Znana preobčutljivost na sulfonamide.

• Aktiven peptični ulkus ali krvavitev iz gastrointestinalnega trakta.

• Bolniki, ki so imeli v preteklosti astmo, akutni rinitis, nosne polipe, angionevrotični edem, urtikarijo ali katero drugo alergijsko reakcijo po jemanju acetilsalicilne kisline ali drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID – Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs), vključno z zaviralci COX-2 (ciklooksigenaze-2).

• V času nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, razen če uporabljajo učinkovito metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). Ugotovili so, da celekoksib povzroča malformacije ploda pri dveh testiranih živalskih vrstah (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Pri človeku nevarnost zaradi jemanja zdravila v času nosečnosti ni znana, a je ne moremo izključiti.

• Dojenje (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

• Huda motnja v delovanju jeter (serumski albumin < 25 g/l ali Child-Pugh ≥ 10).

• Bolniki z ocenjenim očistkom kreatinina < 30 ml/min (0,5 ml/s).

• Vnetna črevesna bolezen.

• Kongestivno srčno popuščanje (NYHA II-IV).

• Potrjena ishemična bolezen srca, bolezen perifernih arterij in/ali cerebrovaskularna bolezen.

Učinki na prebavila

Pri bolnikih, zdravljenih s celekoksibom, so se na zgornjih in spodnjih prebavilih pojavljali zapleti (perforacije, ulkusi ali krvavitve), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov, ki jih med uporabo NSAID najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih: starejših bolnikov, bolnikov, ki sočasno uporabljajo kakšen drug NSAID ali zdravila za zaviranje agregacije trombocitov (kot je acetilsalicilna kislina) ali glukokortikoide, bolnikov, ki uživajo alkohol, in bolnikov z anamnezo bolezni prebavil, na primer ulkusov ali gastrointestinalnih krvavitev.

Nadalje obstaja večje tveganje za neželene učinke v prebavilih (razjeda v prebavilih ali drugi zapleti prebavil), kadar se celekoksib uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (tudi, če so njeni odmerki majhni).

V dolgotrajnih kliničnih preskušanjih so ugotovili, da glede gastrointestinalne varnosti pri primerjavi selektivnih zaviralcev COX-2 in acetilsalicilne kisline ter NSAID in acetilsalicilne kisline, ni nobene pomembne razlike (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba NSAID

Celekoksiba se ne sme uporabljati sočasno z NSAID, razen z acetilsalicilno kislino.

Srčno-žilni dogodki

V primerjavi s placebom so v dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri osebah s sporadičnimi adenomatoznimi polipi, ki so jih zdravili s celekoksibom v odmerkih po 200 mg dvakrat na dan in 400 mg

dvakrat na dan, ugotovili povečano število resnih srčno-žilnih dogodkov, v glavnem srčna kap (glejte poglavje 5.1).

Ker se tveganje za srčno-žilne dogodke pri večjih odmerkih celekoksiba in daljši izpostavljenosti zdravilu lahko poveča, naj bo trajanje zdravljenja čim krajše, dnevni odmerek pa najmanjši, ki je še učinkovit.

Dolgotrajna uporaba NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, je bila povezana s povečanim tveganjem za srčno-žilne in trombotične neželene učinke. Natančna velikost tveganja, povezanega z uporabo enkratnega odmerka, ni bila ugotovljena, prav tako ni bilo ugotovljeno natančno trajanje zdravljenja, ki je povezano s povečanim tveganjem. Občasno je treba ponovno oceniti potrebo bolnika po lajšanju simptomov in njegov odziv na zdravljenje, še posebej to velja pri bolnikih z osteoartrozo (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.8 in 5.1).

Bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja za srčno-žilne dogodke (na primer hipertenzija, hiperlipidemija, sladkorna bolezen, kajenje) lahko zdravimo s celekoksibom le po skrbnem premisleku (glejte poglavje 5.1).

Selektivni zaviralci COX-2 ne delujejo antitrombocitno, zato niso nadomestilo za acetilsalicilno kislino v profilaksi srčno-žilnih trombemboličnih bolezni. Zato antiagregacijskega zdravljenja ne smemo prekiniti (glejte poglavje 5.1).

Zastajanje tekočine in edemi

Pri bolnikih, ki so jemali celekoksib, so zabeležili zastajanje tekočine in edeme, tako kot pri drugih zdravilih, ki zavirajo sintezo prostaglandinov. Zato je treba celekoksib previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo srčnega popuščanja, disfunkcijo levega prekata ali hipertenzijo, ter pri bolnikih z edemi zaradi kakršnegakoli drugega vzroka. Zaviranje prostaglandinov namreč lahko poslabša delovanje ledvic in povzroči zastajanje tekočine. Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih, ki dobivajo diuretike ali jih sicer ogroža hipovolemija.

Hipertenzija

Kot vsi NSAID lahko tudi celekoksib povzroči pojav hipertenzije ali poslabšanje obstoječe hipertenzije; oboje lahko pripomore k večji pogostnosti srčno-žilnih dogodkov. Zato moramo med uvedbo celekoksiba in ves čas zdravljenja natančno nadzirati krvni tlak.

Vplivi na jetra in ledvice

Poslabšanje delovanja ledvic ali jeter, še posebej pa moteno delovanje srca, so verjetnejši pri starejših bolnikih. Zato je pri njih potrebno vzdrževanje ustreznega zdravniškega nadzora.

NSAID, vključno s celekoksibom, lahko povzročijo toksične učinke na ledvicah. Klinična preskušanja so pokazala, da ima celekoksib na ledvice podobne učinke kot primerjalni NSAID. Tveganje za toksične učinke na ledvicah je največje pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, srčnim popuščanjem ali motenim delovanjem jeter, pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, zaviralce angiotenzinske konvertaze (ACE) ali antagoniste receptorjev angiotenzina II in pri starejših bolnikih (glejte poglavje 4.5). Take bolnike moramo med zdravljenjem s celekoksibom skrbno spremljati.

Pri uporabi celekoksiba so poročali o nekaterih primerih hudih jetrnih dogodkov, vključno s fulminantnim hepatitisom (nekateri primeri so se končali s smrtnim izidom), nekrozo jeter in odpovedjo jeter (nekateri primeri so se končali s smrtnim izidom ali potrebo po presaditvi jeter). Med primeri, pri katerih so poročali o času nastopa bolezni, se je večina hudih jetrnih dogodkov pojavila v prvem mesecu po začetku zdravljenja s celekoksibom (glejte poglavje 4.8).

Če se med zdravljenjem bolniku poslabša delovanje kateregakoli organskega sistema, opisanega zgoraj, je treba uvesti ustrezne ukrepe in razmisliti o prekinitvi zdravljenja s celekoksibom.

Zaviranje CYP2D6

Celekoksib zavira CYP2D6. Čeprav ni močan zaviralec tega encima, utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka individualno titriranih zdravil, ki se presnavljajo preko CYP2D6 (glejte poglavje 4.5).

Bolniki, ki slabo presnavljajo preko CYP2C9

Bolnike, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9, je treba zdraviti previdno (glejte poglavje 5.2).

Kožne in sistemske preobčutljivostne reakcije

Med uporabo celekoksiba so zelo redko poročali o resnih kožnih reakcijah, nekaterih s smrtnim izidom, vključno z eksfoliativnim dermatitisom, Stevens-Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo (glejte poglavje 4.8). V povezavi z uporabo celekoksiba so poročali tudi o fiksnem medikamentoznem eksantemu (FDE - Fixed drug eruption), ki se lahko pojavi v hujši obliki, znani kot generalizirani bulozni fiksni medikamentozni eksantem (GBFDE - Generalised bullous fixed drug

eruption) (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki so dobivali celekoksib, so bile opisane resne preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo, angioedemom in kožnim izpuščajem z eozinofilijo in s sistemskimi simptomi kot posledica zdravljenja z zdravilom (DRESS ali preobčutljivostni sindrom)) (glejte poglavje 4.8). Resne kožne reakcije ali preobčutljivostne reakcije lahko bolj ogrožajo bolnike z anamnezo alergije na sulfonamide ali alergije na kakršnakoli zdravila (glejte poglavje 4.3). Kaže, da je tveganje za te reakcije največje kmalu po začetku zdravljenja: v večini primerov so reakcije nastopile v prvem mesecu zdravljenja. Zdravljenje s celekoksibom moramo prekiniti ob prvem pojavu kožnega izpuščaja, lezij na sluznicah ali kakršnegakoli drugega znaka preobčutljivosti.

Splošno

Celekoksib lahko prikrije zvišano telesno temperaturo in druge znake vnetja.

Uporaba s peroralnimi antikoagulanti

Pri bolnikih, sočasno zdravljenih z varfarinom, so poročali o pojavu resnih krvavitev; nekatere krvavitev so imele smrtni izid. Pri sočasnem zdravljenju so poročali o podaljšanju protrombinskega časa (INR), zato je treba ta parameter skrbno spremljati pri bolnikih, ki sočasno prejemajo peroralne antikoagulante varfarinskega ali kumarinskega tipa, še zlasti ob začetku zdravljenja s celekoksibom ali spremembi odmerka celekoksiba (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba antikoagulantov in NSAID lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri uporabi celekoksiba v kombinaciji z varfarinom ali drugimi peroralnimi antikoagulanti, vključno z novejšimi antikoagulanti (na primer apiksaban, dabigatran in rivaroksaban) je potrebna previdnost.

Pomožne snovi

Zdravilo Celebrex vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Celebrex vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

Antikoagulanti

Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali druge antikoagulante, je treba nadzirati antikoagulantno aktivnost, še posebej prve dni po začetku zdravljenja s celekoksibom ali po spremembi njegovega odmerka. Te bolnike namreč bolj ogrožajo zapleti s krvavitvami. Zato je treba pri bolnikih, ki dobivajo peroralne antikoagulante, natančno spremljati protrombinski čas (INR), zlasti v prvih dneh po začetku zdravljenja ali po spremembi odmerka celekoksiba (glejte poglavje 4.4). Predvsem pri starejših bolnikih in bolnikih, ki so

celekoksib dobivali sočasno z varfarinom, so bile opisane krvavitve, povezane s podaljšanjem protrombinskega časa; nekatere od teh krvavitev so imele smrten izid.

Antihipertenzivi

NSAID lahko poslabšajo učinek antihipertenzivnih zdravil, vključno z zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, diuretiki in antagonisti adrenergičnih receptorjev beta. Za NSAID velja, da se tveganje akutne ledvične insuficience, ki je običajno reverzibilna, lahko pri nekaterih bolnikih s prizadeto funkcijo ledvic (na primer dehidrirani bolniki, bolniki, ki jemljejo diuretike, ali starejši bolniki), poveča v primeru kombiniranja zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II in/ali diuretikov z NSAID, vključno s celekoksibom (glejte poglavje 4.4). Zato je treba tako kombinacijo, posebej pri starejših osebah, uporabljati previdno. Bolniki morajo biti dovolj hidrirani, po uvedbi sočasnega zdravljenja ter občasno še kasneje pa je treba razmisliti o spremljanju delovanja ledvic.

V 28-dnevni klinični študiji bolnikov s hipertenzijo I. in II. stopnje, uravnavano z lizinoprilom, uporaba 200 mg celekoksiba dvakrat na dan v primerjavi s placebom ni povzročila klinično pomembnega zvišanja povprečnega dnevnega sistoličnega ali diastoličnega krvnega tlaka, ugotovljenega s 24-urnim ambulantnim merjenjem krvnega tlaka. Med bolniki, zdravljenimi z 200 mg celekoksiba dvakrat na dan, je bilo na zadnjem ambulantnem pregledu 48 % ocenjenih kot neodzivnih na lizinopril (to je bilo opredeljeno kot z manšeto izmerjeni diastolični krvni tlak > 90 mmHg ali z manšeto izmerjeni diastolični krvni tlak za

> 10 % višji kot na začetku študije). Med bolniki, ki so dobivali placebo, je bilo takih bolnikov 27 %. Razlika je statistično pomembna.

Ciklosporin in takrolimus

Sočasna uporaba NSAID in ciklosporina ali takrolimusa lahko poveča nefrotoksični učinek teh dveh zdravil. Med uporabo celekoksiba s katerim od teh zdravil je treba nadzirati delovanje ledvic.

Acetilsalicilna kislina

Celekoksib se lahko uporablja z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline, vendar ni nadomestilo za acetilsalicilno kislino v srčno-žilni profilaksi. Tako kot za druge NSAID so v predloženih študijah tudi za celekoksib ugotovili, da njegovo sočasno uporabo z majhnimi odmerki acetilsalicilne kisline spremlja večje tveganje za ulkuse in druge zaplete na prebavilih kot uporabo celekoksiba samega (glejte

poglavje 5.1).

Farmakokinetično medsebojno delovanje

Vplivi celekoksiba na druga zdravila Zaviranje CYP2D6

Celekoksib je zaviralec CYP2D6. Plazemska koncentracija zdravil, ki so substrati tega encima, se lahko med sočasno uporabo s celekoksibom poveča. Primeri zdravil, ki se presnavljajo preko CYP2D6, so antidepresivi (triciklični in zaviralci ponovnega privzema serotonina), nevroleptiki, antiaritmiki itd. Po uvedbi zdravljenja s celekoksibom utegne biti potrebno zmanjšanje odmerka zdravil, ki so substrati CYP2D6 in katerih odmerek se titrira individualno, po koncu zdravljenja s celekoksibom pa utegne biti potrebno povečanje odmerka takih zdravil.

Sočasno dajanje celekoksiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan je povečalo plazemsko koncentracijo dekstrometorfana za 2,6-krat in metoprolola za 1,5-krat (substrata CYP2D6). Ta povečanja nastanejo, ker celekoksib zavira presnovo substratov preko CYP2D6.

Zaviranje CYP2C19

Študije in vitro so pokazale, da lahko celekoksib do neke mere zavre presnovo, katalizirano s CYP2C19. Klinični pomen tega in vitro izsledka ni znan. Primeri zdravil, ki se presnavljajo preko CYP2C19, so diazepam, citalopram in imipramin.

Metotreksat

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom celekoksib ni statistično pomembno vplival na farmakokinetiko (plazemski ali ledvični očistek) metotreksata (v revmatoloških odmerkih). Vendar je med sočasno uporabo teh dveh zdravil priporočljivo ustrezno spremljanje toksičnih učinkov metotreksata.

Litij

Pri zdravih preskušancih je sočasna uporaba 200 mg celekoksiba dvakrat na dan in 450 mg litija dvakrat na dan povzročila povprečno povečanje Cmax litija za 16 % in njegove AUC za 18 %. Bolnike, ki dobivajo litij, je zato treba po uvedbi ali opustitvi celekoksiba natančno spremljati.

Peroralni kontraceptivi

V študiji medsebojnega delovanja celekoksib ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (1 mg noretisterona/35 mikrogramov etinilestradiola).

Glibenklamid/tolbutamid

Celekoksib nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko tolbutamida (substrat CYP2C9) ali glibenklamida.

Vplivi drugih zdravil na celekoksib

Posamezniki, ki slabo presnavljajo preko CYP2C9

Pri posameznikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9 in je pri njih sistemska izpostavljenost celekoksibu povečana, lahko sočasno zdravljenje z zaviralci CYP2C9, kot je flukonazol, dodatno poveča izpostavljenost celekoksibu. Pri znanih posameznikih, ki slabo presnavljajo preko encima CYP2C9, se takih kombinacij ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaviralci in induktorji CYP2C9

Celekoksib se pretežno presnavlja preko CYP2C9, zato je treba pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, uporabiti le polovičen priporočeni odmerek celekoksiba. Sočasna uporaba enkratnega odmerka 200 mg celekoksiba in 200 mg flukonazola (močnega zaviralca CYP2C9) enkrat na dan je povzročila povprečno povečanje Cmax celekoksiba za 60 % in njegove AUC za 130 %. Sočasna uporaba induktorjev CYP2C9, na primer rifampicina, karbamazepina ali barbituratov, lahko zmanjša koncentracijo celekoksiba v plazmi.

Ketokonazol in antacidi

Za ketokonazol in antacide ni ugotovljeno, da bi vplivali na farmakokinetiko celekoksiba.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Študije na živalih (podganah in kuncih) so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno z malformacijami (glejte poglavji 4.3 in 5.3). Zaviranje sinteze prostaglandinov ima lahko škodljiv vpliv na nosečnost. Podatki iz epidemioloških študij kažejo, da obstaja povečano tveganje za spontani splav po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Morebitno tveganje med nosečnostjo pri človeku ni znano, a ga ni mogoče izključiti. Tako kot druga zdravila, ki zavirajo sintezo prostaglandinov, lahko tudi celekoksib v zadnjem trimesečju povzroči inertnost maternice in prezgodnje zaprtje arterioznega duktusa.

V drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko uporaba NSAID, vključno s celekoksibom, povzroči ledvično disfunkcijo zarodka, kar lahko vodi v zmanjšanje volumna amnijske tekočine ali oligohidramnij

v resnih primerih. Taki učinki se lahko pojavijo kmalu po uvedbi zdravljenja in so po prekinitvi običajno reverzibilni.

Celekoksib je kontraindiciran pri nosečnicah in ženskah v rodni dobi (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Če ženska med zdravljenjem zanosi, je treba uporabo celekoksiba prekiniti.

Dojenje

Celekoksib se izloča v mleko doječih podgan v koncentraciji, podobni koncentraciji v plazmi. Uporaba celekoksiba pri omejenem številu doječih žensk je pokazala zelo majhno prehajanje celekoksiba v materino mleko. Ženske, ki jemljejo zdravilo Celebrex, ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Na osnovi mehanizma delovanja lahko uporaba NSAID, vključno s celekoksibom, upočasni ali prepreči pretrganje ovarijskih foliklov, kar so povezovali z reverzibilno neplodnostjo pri nekaterih ženskah.

Zdravilo Celebrex ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolniki, ki med jemanjem zdravila Celebrex doživljajo omotico, vrtoglavico ali somnolenco, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Neželeni učinki so v preglednici 1 navedeni po organskih sistemih in razvrščeni po pogostnosti ter zajemajo podatke iz naslednjih virov:

• Neželeni učinki, opisani pri bolnikih z osteoartrozo in revmatoidnim artritisom s pogostnostjo nad 0,01 % in večjo od tiste pri uporabi placeba, med 12 s placebom in/ali učinkovino nadzorovanimi kliničnimi preskušanji, ki so trajala do 12 tednov in z dnevnimi odmerki celekoksiba od 100 do 800 mg. V dodatnih študijah, v katerih so kot primerjavo uporabljali neselektivne NSAID, so približno 7400 bolnikov z artritisom zdravili s celekoksibom v dnevnih odmerkih do 800 mg, vključno s približno 2300 bolniki, pri katerih je zdravljenje trajalo 1 leto ali dlje. Neželeni učinki, opaženi s celekoksibom v teh dodatnih študijah, so se skladali s tistimi pri bolnikih z osteoartrozo in revmatoidnim artritisom, navedenimi v

  preglednici 1.

• Neželeni učinki s pogostnostjo, večjo kot pri placebu, med preskušanci, zdravljenimi s celekoksibom 400 mg na dan v dolgoročnih preskušanjih pri bolnikih s polipi, ki so trajala do 3 leta (preskušanji APC (Adenoma Prevention with Celecoxib – Preprečevanje adenomov s celekoksibom) in PreSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polips – Preprečevanje sporadičnih kolorektalnih adenomatoznih polipov); glejte poglavje 5.1, Srčno-žilna varnost - dolgoročne študije pri bolnikih s sporadičnimi adenomatoznimi polipi).

• Neželeni učinki zdravila med spremljanjem v obdobju trženja zdravila, spontano prijavljeni v obdobju, med katerim je celekoksib po ocenah dobivalo > 70 milijonov bolnikov (različni odmerki, trajanje in indikacije). Čeprav so bili ti neželeni učinki ugotovljeni kot neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila, so za oceno pogostnosti uporabili podatke iz preskušanj. Pogostnosti temeljijo na kumulativni meta analizi združenih preskušanj, v katerih je bilo izpostavljenih 38 102 bolnikov.

  Preglednica 1. Neželeni učinki zdravila v kliničnih preskušanjih celekoksiba in med spremljanjem v obdobju trženja (prednostni izrazi po MedDRA)^1,2

  	Pogostnost neželenih učinkov
  Organski	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki	Neznana
  sistem	(≥ 1/10)	(≥ 1/100 do	(≥ 1/1000	(≥ 1/10 000	(< 1/10 000)	pogostnost
  		< 1/10)	do < 1/100)	do		(ni mogoče
  				< 1/1000)		oceniti iz

  						razpoložljivih podatkov)
  Infekcijske in parazitske bolezni		sinuzitis, okužba zgornjih dihal, faringitis, okužbasečil
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema			anemija	levkopenija, trombocitop enija	pancitopenija4
  Bolezni imunskega sistema		preobčutlji vost			anafilaktični šok4,anafilaktična reakcija4
  Presnovne inprehranske motnje			hiperkaliem ija
  Psihiatrične motnje		nespečnost	anksioznost, depresija, utrujenost	zmedenost, halucinacije4
  Bolezni živčevja		omotica, hipertonija, glavobol4	možganska kap1, parestezija, somnolenca	ataksija, disgevzija	intrakranialn a krvavitev (vključno z intrakranialn o krvavitvijo s smrtnim izidom)4, aseptični meningitis4, epilepsija (vključno s poslabšanjem epilepsije)4, agevzija4,anozmija4
  Očesne bolezni			zamegljen vid, konjunktivit is4	očesna krvavitev4	zapora mrežnične arterije4
  Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta			tinitus, hipakuza1
  Srčne bolezni		srčna kap1	srčno popuščanje, palpitacije,tahikardija	aritmija4
  Žilne bolezni	hipertenzija1 (vključno s poslabšanjemhipertenzije)			pljučna embolija4, vročinskioblivi4	vaskulitis4
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalneg a prostora		rinitis, kašelj, dispneja1	bronhospaz em 4	pnevmonitis4

  Bolezni prebavil		navzea4, bolečine v trebuhu, diareja, dispepsija, flatulenca, bruhanje1, disfagija1	zaprtje, gastritis, stomatitis, gastrointesti nalno vnetje (vključno s poslabšanje m gastrointesti nalnega vnetja), spahovanje	gastrointesti nalna krvavitev4, razjede na dvanajstniku, razjede na želodcu, razjede na požiralniku, razjede na tankem črevesu, razjede na debelem črevesu, predrtje črevesa, ezofagitis, melena, pankreatitis,kolitis4
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov			nenormalno delovanje jeter, zvišanje jetrnih encimov (vključno z zvišanjem AST in ALT)	hepatitis4	odpoved jeter4 (v nekaterih primerih s smrtnim izidom ali potrebno presaditvijo jeter), fulminantni hepatitis4 (v nekaterih primerih s smrtnim izidom), nekroza jeter4, holestaza4, holestatskihepatitis4, zlatenica4
  Bolezni kože in podkožja		izpuščaj, pruritus (vključno z generalizira nim pruritusom)	urtikarija, ekhimoze4	angioedem4, alopecija, fotosenzibiln ost	eksfoliativni dermatitis4, multiformni eritem4, Stevens-Johnsonov sindrom4, toksična epidermalna nekroliza4, kožna reakcija z eozinofilijo in sistemskimisimptomi kot	generalizirani bulozni fiksni medikamentozn i eksantem (GBFDE),fiksni medikamentozn i eksantem (FDE)

  					posledica zdravljenja z zdravilom (DRESS -Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)4, akutna generaliziran a eksantematič na pustuloza (AGEP)4,bulozni dermatitis4
  Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva		artralgija4	mišični krči (krči v nogah)		miozitis4
  Bolezni sečil			zvišan kreatinin v krvi, zvišanje sečnine v krvi	akutna odpoved ledvic4, hiponatriemi ja4	tubulointersti cijski nefritis4, nefrotski sindrom4, glomerulonef ritis minimalnihlezij4
  Motnjereprodukcije in dojk				motnje menstruacije4		neplodnost pri ženskah (zmanjšana plodnost priženskah)3
  Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije		gripi podobni simptomi, periferni edemi/zasta janjetekočine	edem obraza, bolečina v prsnem košu4
  Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih		poškodba (nezgodna poškodba)
  	AST – aspartat aminotransferaza ALT – alanin aminotransferaza1 Neželeni učinki zdravila v preskušanjih pri bolnikih s polipi; nanašajo se na preskušance, zdravljene s 400 mg celekoksiba na dan v 2 kliničnih preskušanjih, ki sta trajali do 3 leta (preskušanji APC in PreSAP). Zgoraj navedeni neželeni učinki zdravila iz preskušanj pri bolnikih s polipi obsegajo samo tiste, ki so jih že pred tem ugotovili med spremljanjem v obdobju trženja zdravila ali pa so se pojavili pogosteje kot v preskušanjih pri bolnikih z artritisom.2 Poleg tega so se v preskušanjih pri bolnikih s polipi pojavili naslednji prej neznani neželeni učinki; nanašajo se na preskušance, zdravljene s 400 mg celekoksiba na dan v 2 kliničnih preskušanjih, ki sta trajali do 3 leta (preskušanji APC in PreSAP).Pogosti: angina pektoris, sindrom razdražljivega črevesa, nefrolitiaza, zvišanje kreatinina v krvi, benigna hiperplazija prostate, povečanje telesne mase. Občasni: okužba s helikobaktrom, herpes zoster, erizipel,

  bronhopnevmonija, labirintitis, okužba dlesni, lipom, motnjave v steklovini, krvavitev v veznico, globoka venska tromboza, disfonija, krvavitev iz hemoroidov, pogosto odvajanje blata, razjede v ustih, alergijski dermatitis, ganglion, nokturija, krvavitev iz nožnice, občutljivost dojk, zlom spodnje okončine, zvišanje natrija v krvi.3 Ženske, ki nameravajo zanositi, so iz vseh preskušanj izključene, zato določanje pogostnosti tega neželenega učinka s pomočjo zbirke podatkov iz preskušanj ni bilo smiselno.4 Pogostnosti temeljijo na kumulativni meta analizi združenih preskušanj, v katerih je bilo izpostavljenih 38 102 bolnikov.

  Po končnih podatkih (presojeno) iz preskušanj APC in PreSAP pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg celekoksiba na dan do 3 leta (kumulativni podatki iz obeh preskušanj; glejte poglavje 5.1 za rezultate vsakega posameznega preskušanja) je bil presežek srčnih kapi v primerjavi s placebom 7,6 dogodka na 1000 bolnikov (občasno), za kap (ne glede na tip) pa v primerjavi s placebom ni bilo presežka.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

  Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: + 386 (0)8 2000 500

  Faks: + 386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Kliničnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem ni. Zdravim preskušancem so devet dni dajali enkratne odmerke do 1200 mg in večkratne odmerke do 1200 mg dvakrat na dan brez klinično pomembnih neželenih učinkov. Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba zagotoviti ustrezno podporno medicinsko oskrbo, na primer odstranitev vsebine želodca, klinični nadzor in, če je treba, uvesti simptomatsko zdravljenje. Zaradi velike vezave na beljakovine ni verjetno, da bi bilo zdravilo mogoče učinkovito odstraniti z dializo.