Onelar 30 mg trde gastrorezistentne kapsule

Zdravljenje velikih depresivnih motenj.

Zdravljenje bolečine diabetične periferne nevropatije.

Zdravljenje generalizirane anksiozne motnje.

Zdravilo Onelar je indicirano za zdravljenje odraslih. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Odmerjanje

Velike depresivne motnje

Začetni in priporočeni vzdrževalni odmerek je 60 mg enkrat na dan s hrano ali brez. V kliničnih preskušanjih so z vidika varnosti vrednotili odmerke, večje od 60 mg enkrat na dan, do najvišjega odmerka 120 mg na dan. Vendar pa ni kliničnih dokazov, ki bi kazali, da lahko bolnikom, ki se na priporočeni začetni odmerek ne odzovejo, povišanje odmerka koristi.

Terapevtski odziv običajno opazimo po 2–4 tednih zdravljenja.

Po ustaljenem odzivu na antidepresivno zdravilo je zdravljenje priporočljivo nadaljevati še nekaj mesecev, da se izognemo relapsu. Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje z duloksetinom in imajo anamnezo ponavljajočih epizod velikih depresij, lahko razmislimo o nadaljnjem dolgotrajnem zdravljenju z odmerkom od 60 do 120 mg na dan.

Generalizirana anksiozna motnja

Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z generalizirano anksiozno motnjo je 30 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje. Pri bolnikih z nezadostnim odgovorom moramo odmerek povečati na 60 mg, kar je običajen vzdrževalni odmerek pri večini bolnikov.

Pri bolnikih s sočasnimi velikimi depresivnimi motnjami je začetni in vzdrževalni odmerek 60 mg enkrat na dan (glejte tudi priporočila za odmerjanje zgoraj).

Odmerki do 120 mg na dan so učinkoviti in na podlagi ocene kliničnih preskušanj tudi varni. Pri bolnikih z nezadostnim odzivom na 60 mg odmerek lahko razmislimo o povečanju odmerka do 90 mg ali 120 mg. Povečanje odmerka mora biti osnovano na kliničnem odgovoru in prenašanju zdravila.

Po ustaljenem odgovoru je za preprečitev relapsa priporočeno nadaljevanje zdravljenja še nekaj

mesecev.

Bolečina diabetične periferne nevropatije

Začetni in priporočeni vzdrževalni odmerek je 60 mg enkrat na dan s hrano ali brez nje. V kliničnih preskušanjih so z vidika varnosti vrednotili odmerke, večje od 60 mg enkrat na dan, do najvišjega odmerka 120 mg na dan, razdeljenega na enake odmerke. Plazemska koncentracija duloksetina izkazuje veliko različnost med posamezniki (glejte poglavje 5.2). Zato lahko nekaterim bolnikom, ki se na 60 mg odmerek ne odzovejo zadostno, koristi višji odmerek.

Odziv na zdravljenje je treba ovrednotiti po 2 mesecih. Pri bolnikih, ki imajo nezadosten začetni

odziv, dodatni odziv po preteku tega obdobja ni verjeten.

Terapevtsko korist je treba redno ponovno oceniti (vsaj enkrat na vsake tri mesece) (glejte poglavje 5.1).

Posebne populacije

Starejši

Pri starejših prilagajanje odmerka ni potrebno na podlagi starosti. Vendar pa je, kot pri vseh zdravilih, pri zdravljenju starejših potrebna previdnost, posebno pri odmerku 120 mg duloksetina na dan za zdravljenje velike depresivne motnje ali generalizirane anksiozne motnje, za kar je na voljo malo podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Zdravila Onelar ne smemo uporabljati pri bolnikih z boleznimi jeter s posledično okvaro delovanja

jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 30 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Zdravila Onelar ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min; glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Duloksetina se ne sme uporabljati za zdravljenje velike depresivne motnje pri otrocih in mladostnikih,

mlajših od 18 let, zaradi pomislekov glede varnosti in učinkovitosti (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje generalizirane anksiozne motnje pri pediatričnih bolnikih, starih od 7 do 17 let, nista bili ugotovljeni. Trenutni razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje bolečine periferne diabetične nevropatije nista bili

dokazani. Podatkov ni na voljo.

Prekinitev zdravljenja

Izogibati se moramo nenadni prekinitvi zdravljenja. Pri prenehanju zdravljenja z zdravilom Onelar je treba odmerek zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov postopoma zmanjševati, da zmanjšamo tveganje za pojav odtegnitvenih reakcij (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V primeru, da se pri zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja pojavijo nevzdržni simptomi, je treba razmisliti o ponovni uvedbi prej predpisanega odmerka. Kasneje lahko zdravnik nadaljuje z zmanjševanjem odmerka, vendar bolj postopno.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Zdravila Onelar ne smemo uporabljati sočasno z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci

monoaminooksidaze (MAOI) (glejte poglavje 4.5).

Obolenje jeter, ki ima za posledico okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 5.2).

Zdravila Onelar ne smemo uporabljati v kombinaciji s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ali enoksacinom (tj. močnimi zaviralci CYP1A2), saj kombinacija povzroči povišane plazemske koncentracije duloksetina (glejte poglavje 4.5).

Hudo okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Uvedba zdravljenja z zdravilom Onelar je kontraindicirana pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo, ker lahko izpostavi bolnike možnemu tveganju za hipertenzivno krizo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Manija in epileptični napadi

Zdravilo Onelar je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo manij ali z diagnozo bipolarne

motnje in/ali epileptičnimi napadi.

Midriaza

V povezavi z duloksetinom so poročali o midriazi, zato je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila Onelar bolnikom s povišanim intraokularnim tlakom ali s tveganjem za akutni glavkom z zaprtim zakotjem.

Krvni tlak in srčna frekvenca

Duloksetin je bil pri nekaterih bolnikih povezan s povišanjem krvnega tlaka in klinično pomembno hipertenzijo. To je lahko posledica noradrenergičnega učinka duloksetina. Pri duloksetinu so poročali o primerih hipertenzivne krize, zlasti pri bolnikih z že obstoječo hipertenzijo. Zato pri bolnikih z znano hipertenzijo in/ali drugim srčnim obolenjem priporočamo spremljanje krvnega tlaka, zlasti v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih bi povišana srčna frekvenca ali povišanje krvnega tlaka lahko vplivala na njihovo stanje, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi duloksetina z zdravili, ki lahko poslabšajo njegovo presnovo (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, pri katerih se je krvni tlak vztrajno poviševal, medtem ko so prejemali duloksetin, je potrebno pretehtati zmanjšanje odmerka ali postopno ukinitev (glejte poglavje 4.8). Duloksetina ne smemo uvesti pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic na hemodializi (očistek kreatinina < 30 ml/min) se pojavijo povišane plazemske koncentracije duloksetina. Za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.3. Za podatke o bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Serotoninski sindrom/nevroleptični maligni sindrom

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko tudi pri zdravljenju z duloksetinom pojavi serotoninski sindrom ali nevroleptični maligni sindrom (NMS), potencialno življenjsko ogrožajoče stanje, še posebej pri sočasni uporabi drugih serotonergičnih zdravil (vključno s SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina, na primer zaviralcev MAO, antipsihotikov ali drugih dopaminskih antagonistov, ki lahko vplivajo na serotonergične nevrotransmiterske sisteme (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja (npr. agitacijo, halucinacije, komo), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardijo, spremenljiv krvni tlak, povišano telesno temperaturo), živčnomišične motnje (npr. hiperrefleksijo, motnje koordinacije) in/ali prebavne simptome (npr. navzeo, bruhanje, drisko). Serotoninski sindrom v najhujši obliki je lahko podoben NMS, ki vključuje hipertermijo, togost mišic, zvišano raven kreatin kinaze v serumu, avtonomno nestabilnost z možnimi hitrimi nihanji vitalnih znakov in spremembami duševnega stanja.

Če je sočasno zdravljenje z duloksetinom in drugimi serotonergičnimi/nevroleptičnimi zdravili, ki lahko vplivajo na serotonergične in/ali dopaminergične nevrotransmiterske sisteme klinično upravičeno, je priporočljivo bolnika skrbno nadzirati, še posebej med uvajanjem zdravljenja in pri zviševanju odmerkov.

Šentjanževka

Ob sočasni uporabi zdravila Onelar in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko

(Hypericum perforatum), so lahko neželeni učinki pogostejši.

Samomor

Velike depresivne motnje in generalizirana anksiozna motnja: depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje ostaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati, dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Druga psihiatrična stanja, za katera predpisujemo zdravilo Onelar, so lahko prav tako povezana z večjim tveganjem za pojav dogodkov, povezanih s samomorom. Poleg tega so ta stanja lahko sočasna z veliko depresivno motnjo. Iste previdnostne ukrepe, ki jih izvajamo pri zdravljenju bolnikov z veliko depresivno motnjo, moramo torej izvajati tudi pri zdravljenju bolnikov z drugimi psihiatričnimi motnjami.

Znano je, da obstaja pri bolnikih z anamnezo s samomorom povezanih dogodkov ali bolnikih, ki pred uvedbo zdravljenja kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti, večje tveganje za samomorilne misli ali poskus samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da obstaja pri uporabi antidepresivov pri bolnikih, mlajših od 25 let, večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja, kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja so poročali o primerih

samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem, še posebej na začetku zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati, še posebej tiste, pri katerih je tveganje veliko. Bolnike (in njihove skrbnike) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršno koli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb, ter da se morajo v primeru, da se takšni simptomi pojavijo, nemudoma posvetovati z zdravnikom.

Bolečina diabetične periferne nevropatije: kot pri drugih zdravilih s podobnim farmakološkim delovanjem (antidepresivi) so med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja poročali o posameznih primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja. Za dejavnike tveganja za samomorilnost pri depresiji glejte zgoraj. Zdravniki naj spodbujajo bolnike, da kadarkoli nemudoma poročajo o mislih ali občutkih, ki jim povzročajo stisko.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let

Zdravila Onelar ne smemo uporabljati pri zdravljenju otrok in mladostnikov, mlajših od 18 let. V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, zdravljenimi z antidepresivi, so pogosteje opažali s samomorom povezana vedenja (poskusi samomora in samomorilne misli) in sovražnost (zlasti nasilnost, nasprotovalno vedenje in jezo), v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Če se na podlagi klinične potrebe za zdravljenje vseeno odločimo, moramo bolnika skrbno spremljati za primer pojava samomorilnih simptomov (glejte poglavje 5.1). Poleg tega so pomanjkljivi tudi podatki o dolgoročni varnosti pri otrocih in mladostnikih glede rasti, dozorevanja in kognitivnega ter vedenjskega razvoja (glejte poglavje 4.8).

Krvavitev

Pri selektivnih zaviralcih ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralcih ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), vključno z duloksetinom, so poročali o nenormalnih krvavitvah, kot so ekhimoze, purpure in krvavitve iz prebavil. Duloksetin lahko poveča tveganje za poporodno krvavitev (glejte poglavje 4.6). Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila proti strjevanju krvi in/ali druga zdravila, za katera je znano, da vplivajo na delovanje trombocitov (npr. nesteroidne protivnetne učinkovine (NSAID) ali acetilsalicilna kislina), ter pri bolnikih z znano nagnjenostjo h krvavitvam je potrebna previdnost.

Hiponatriemija

Ob dajanju duloksetina so poročali o hiponatriemiji, vključno s primeri, ko je bila serumska koncentracija natrija nižja od 110 mmol/l. Hiponatriemija je lahko posledica sindroma neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH - Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone secretion). O hiponatriemiji so v večini primerov poročali pri starejših, predvsem pri tistih z motnjami v ravnovesju telesnih tekočin ali pa je bilo pri njih prisotno bolezensko stanje, ki lahko vodi do tega. Previdnost je potrebna pri bolnikih z večjim tveganjem za hiponatriemijo, kot so starejši, bolniki s cirozo, dehidrirani bolniki ali bolniki, ki jemljejo diuretike.

Prekinitev zdravljenja

Pri prekinitvi zdravljenja se pogosto pojavijo odtegnitveni simptomi, še zlasti, če je prekinitev nenadna (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so se neželeni učinki ob nenadni prekinitvi zdravljenja pojavili pri približno 45 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Onelar, in pri 23 % bolnikov, ki so dobivali placebo. Tveganje za pojav odtegnitvenih simptomov opaženih pri SSRI in SNRI je odvisno od številnih dejavnikov, med drugim od trajanja zdravljenja in predpisanega odmerka ter stopnje zmanjševanja odmerka zdravila. Reakcije, o katerih so poročali najpogosteje, so navedene v poglavju

4.8. Navadno so ti simptomi blagi do zmerni, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko tudi zelo intenzivni. Večinoma se pojavijo v prvih dneh po prekinitvi zdravljenja, vendar so o njih zelo redko poročali tudi pri bolnikih, ki so nenamerno izpustili odmerek zdravila. Navadno so ti simptomi samoomejujoči in večinoma minejo v 2 tednih, čeprav lahko pri nekaterih posameznikih trajajo dlje (2-3 mesece ali več). Zato svetujemo, da se ob prekinjanju zdravljenja v skladu z bolnikovimi

potrebami odmerek duloksetina postopoma zmanjšuje v obdobju ne manj kot 2 tednov (glejte poglavje

4.2).

Starejši

Podatkov o uporabi 120 mg duloksetina pri starejših z veliko depresivno motnjo in generalizirano anksiozno motnjo je malo. Pri zdravljenju starejših je torej potrebna previdnost pri maksimalnem odmerjanju (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Akatizija/psihomotorični nemir

Jemanje duloksetina so povezali s pojavom akatizije, za katero je značilen subjektivno neprijeten ali mučen nemir in potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Ti simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja. Za bolnike z omenjenimi simptomi je povečanje odmerka lahko škodljivo.

Spolna disfunkcija

Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI)/zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) lahko povzročijo simptome spolne disfunkcije (glejte poglavje 4.8). Poročali so o dolgotrajni spolni disfunkciji, pri kateri so se simptomi nadaljevali kljub prekinitvi zdravljenja s SSRI/SNRI.

Zdravila, ki vsebujejo duloksetin

Duloksetin uporabljamo za več indikacij z različnimi zaščitenimi imeni (zdravljenje bolečine pri diabetični nevropatiji, velike depresivne motnje, generalizirane anksiozne motnje in stresne urinske inkontinence). Sočasni uporabi več kot enega od teh zdravil se moramo izogniti.

Hepatitis/povišane vrednosti jetrnih encimov

Ob zdravljenju z duloksetinom so poročali o primerih okvare jeter, vključno z zvišanjem vrednosti jetrnih encimov (> 10-kratna zgornja meja normalnih vrednosti), hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Do večine okvar je prišlo v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Večinoma je šlo za

hepatocelularno okvaro jeter. Pri uporabi duloksetina pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko

povzročijo okvaro jeter, je potrebna previdnost.

Saharoza

Zdravilo Onelar vsebuje saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali s pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Karmoizin

Zdravilo Onelar vsebuje karmoizin, ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Zaviralci monoaminooksidaze (MAOI): zaradi nevarnosti za serotoninski sindrom duloksetina ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAOI) ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAOI. Na podlagi razpolovnega časa duloksetina pa mora po prenehanju jemanja zdravila Onelar preteči vsaj 5 dni pred začetkom jemanja MAOI (glejte poglavje 4.3).

Sočasno uporabo zdravila Onelar s selektivnimi reverzibilnimi MAOI, kakršen je npr. moklobemid, odsvetujemo (glejte poglavje 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilen, neselektiven MAOI in ga bolniki, zdravljeni z zdravilom Onelar, ne smejo prejemati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP1A2: ker je CYP1A2 vpleten v presnovo duloksetina, je verjetno, da bo sočasna uporaba duloksetina z močnimi zaviralci CYP1A2 povzročila višje koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (100 mg enkrat na dan), močan zaviralec CYP1A2, je znižal navidezni plazemski očistek duloksetina za približno 77 % in povečal AUC0-t 6-krat. Zdravila Onelar zato ne smemo dajati skupaj z močnimi zaviralci CYP1A2, kot je fluvoksamin (glejte poglavje 4.3).

Zdravila, ki delujejo na osrednje živčevje: tveganja uporabe duloksetina v kombinaciji z drugimi zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje, niso sistematično vrednotili, razen v primerih, opisanih v tem poglavju. Zato je pri jemanju zdravila Onelar v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali snovmi, vključno z alkoholom in pomirjevali (npr. benzodiazepini, morfinomimetiki, antipsihotiki, fenobarbital, sedativni antihistaminiki), potrebna previdnost.

Serotoninergična zdravila: pri bolnikih, ki so SSRI/SNRI uporabljali sočasno s serotoninergičnimi zdravili, so v redkih primerih poročali o serotoninskem sindromu. Če zdravilo Onelar uporabljamo sočasno s serotoninergičnimi zdravili, kot so SSRI, SNRI, s tricikličnimi antidepresivi, kot je klomipramin ali amitriptilin, z MAOI, kot je moklobemid ali linezolid, s šentjanževko (Hypericum perforatum), triptani, buprenorfinom, tramadolom ali petidinom in triptofanom, priporočamo previdnost (glejte poglavje 4.4).

Učinek duloksetina na druga zdravila

Zdravila, ki jih presnavlja CYP1A2: sočasno dajanje duloksetina (60 mg dvakrat na dan) ni znatno vplivalo na farmakokinetiko teofilina, substrata CYP1A2.

Zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6: duloksetin je zmeren zaviralec CYP2D6. Pri dajanju duloksetina v odmerku 60 mg dvakrat na dan z enkratnim odmerkom dezipramina, substrata CYP2D6, se je AUC dezipramina 3-krat povečal. Sočasno dajanje duloksetina (40 mg dvakrat na dan) poveča AUC tolterodina (2 mg dvakrat na dan) v stanju dinamičnega ravnovesja za 71 %, ne vpliva pa na

farmakokinetiko njegovega aktivnega 5-hidroksi presnovka, zato ne priporočamo prilagajanja odmerjanja. Če zdravilo Onelar dajemo sočasno z zdravili, ki jih presnavlja predvsem CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi [tricyclic antidepressants, TCAs], kot so nortriptilin, amitriptilin in imipramin) in zlasti če imajo ozek terapevtski indeks (kot na primer s flekainidom, propafenonom in metoprololom), svetujemo previdnost.

Peroralni kontraceptivi in druge steroidne učinkovine: rezultati študij in vitro kažejo, da duloksetin ne inducira katalitske aktivnosti CYP3A. Specifične študije in vivo medsebojnega delovanja zdravil niso bile opravljene.

Antikoagulanti in antitrombotična zdravila: zaradi možnega povečanega tveganja za krvavitev, ki ga lahko pripišemo farmakodinamični interakciji, je potrebna previdnost pri kombinaciji duloksetina s peroralnimi antikoagulanti ali antitrombotičnimi zdravili. Pri sočasnem dajanju duloksetina pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom, so poročali o povišanjih vrednosti INR. Pri zdravih prostovoljcih, v okviru klinične farmakološke študije, hkratno dajanje duloksetina v kombinaciji z varfarinom v stanju dinamičnega ravnovesja ni povzročilo klinično značilne spremembe vrednosti INR glede na osnovno vrednost, kot tudi ne spremembe v farmakokinetiki R- ali S-varfarina.

Učinki drugih zdravil na duloksetin

Antacidi in antagonisti H2^{: sočasno dajanje duloksetina z antacidi, ki vsebujejo aluminij in magnezij,}ali duloksetina s famotidinom ni imelo pomembnega učinka na hitrost ali obseg absorpcije duloksetina po dajanju 40 mg peroralnega odmerka.

Induktorji CYP1A2: analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z

nekadilci skoraj za 50 % nižje plazemske koncentracije duloksetina.

Plodnost

V študijah na živalih duloksetin ni vplival na plodnost pri samcih, pri samicah pa so bili učinki opaženi le pri odmerkih, ki so povzročili toksičnost za mater.

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri nižjih ravneh sistemske izpostavljenosti

(AUC) duloksetinu kot je največja klinična izpostavljenost (glejte poglavje 5.3).

Dve večji opazovalni študiji ne kažeta na celokupno povečano tveganje za večje prirojene malformacije (študija iz ZDA je vključevala 2.500 oseb, izpostavljenih duloksetinu v prvem tromesečju, študija iz EU pa je vključevala 1.500 oseb, izpostavljenih duloksetinu v prvem tromesečju). Analiza specifičnih malformacij, kot so npr. srčne malformacije, kaže nejasne rezultate.

V študiji iz EU je bila izpostavljenost mater duloksetinu v pozni nosečnosti (v kateremkoli obdobju od gestacijske starosti 20 tednov do poroda) povezana s povečanim tveganjem za predčasen porod (manj kot 2-krat večje tveganje, kar ustreza približno 6 dodatnim predčasnim porodom na 100 žensk, zdravljenih z duloksetinom v pozni nosečnosti). Do večine takih rojstev je prišlo med 35. in 36. tednom nosečnosti. Te povezave v študiji iz ZDA niso opazili.

Podatki iz opazovanj v ZDA dokazujejo povečano tveganje (manj kot 2-krat večje) za poporodne

krvavitve po izpostavljenosti duloksetinu znotraj enega meseca pred porodom.

Epidemiološki podatki kažejo, da uporaba SSRI v nosečnosti, še posebej v pozni nosečnosti, lahko poveča tveganje za perzistentno pljučno hipertenzijo pri novorojenčkih (PPHN - Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn). Čeprav nobena študija ni preiskovala povezanost med PPHN in SNRI, tveganja ob jemanju duloksetina ni mogoče izključiti, saj je potrebno upoštevati, da gre za podoben način delovanja (zaviranje ponovnega privzema serotonina).

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko pri novorojenčku pojavijo odtegnitveni simptomi, če mati pred porodom uporablja duloksetin. Odtegnitveni simptomi, ki so jih opazili pri duloksetinu, lahko vključujejo hipotonijo, tremor, živčnost, težave s hranjenjem, težave z dihanjem in epileptične napade. Do večine primerov je prišlo ob rojstvu ali v nekaj dneh po tem.

Zdravilo Onelar naj se v nosečnosti uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje za plod. Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo zdravnika, če med zdravljenjem zanosijo ali načrtujejo nosečnost.

Dojenje

Na osnovi študije, opravljene pri 6 doječih bolnicah, ki niso dojile svojih otrok, se duloksetin zelo slabo izloča v materino mleko. Ocenjen dnevni odmerek pri dojenčku na osnovi mg/kg je približno 0,14 % vrednosti odmerka pri materi (glejte poglavje 5.2). Ker varnost uporabe duloksetina pri dojenčkih ni znana, uporaba zdravila Onelar med dojenjem ni priporočena.

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Zdravilo Onelar je lahko povezano s sedacijo in omotico. Zato je treba bolnikom naročiti, naj se izogibajo potencialno nevarnim nalogam, kot je vožnja ali upravljanje strojev, če se pojavita sedacija ali omotica.

1. Povzetek varnostnega profila

   Neželeni učinki, o katerih so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, najpogosteje poročali, so bili slabost, glavobol, suha usta, zaspanost in omotica. Vendar pa je bila večina pogostih neželenih učinkov blagih do zmernih, običajno so se pojavili kmalu po uvedbi zdravila, večina jih je izzvenela že med nadaljevanjem zdravljenja.

2. V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

   Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih (skupno 9.454 bolnikov, 5.703 jih je jemalo duloksetin, 3.751 jih je prejemalo placebo) za zdravljenje depresije, generalizirane anksiozne motnje in bolečine diabetične nevropatije.

   Preglednica 1: Neželeni učinki

   Ocene pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

   V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki	Neznana pogostnost
   Infekcijske in parazitske bolezni
   		laringitis
   Bolezni imunskega sistema
   			anafilaktična reakcija preobčutljivost
   Bolezni endokrinega sistema
   			hipotiroidizem
   Presnovne in prehranske motnje
   	zmanjšanjeapetita	hiperglikemija (o njej so poročali zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo)	dehidracija hiponatremija sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnegahormona6
   Psihiatrične motnje
   	nespečnost agitacija zmanjšanje libida anksioznost nenormalen orgazem nenavadnesanje	razmišljanje o samomoru5,7 motnje spanja bruksizem dezorientacija apatija	samomorilno obnašanje5,7 manija halucinacije agresija in jeza4
   Bolezni živčevja
   glavobol zaspanost	omotica letargija tremor parestezija	mioklonus akatizija7 živčnost motnje pozornostidisgevzija	serotoninski sindrom6 konvulzije1 psihomotorični nemir6

   		diskinezija sindrom nemirnih nog slaba kvaliteta spanja	ekstrapiramidni simptomi6
   Očesne bolezni
   	zamegljen vid	midriaza okvara vida	glavkom
   Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
   	tinitus1	vrtoglavicabolečina v ušesu
   Srčne bolezni
   	palpitacije	tahikardija supraventrikular-na aritmija, zlasti atrijska fibrilacija			stresna kardiomiopat ija (takotsubo kardiomiopat ija)
   Žilne bolezni
   	zvišan krvni tlak3 rdečica	sinkopa2 hipertenzija3,7 ortostatska hipotenzija2 hladne okončine	hipertenzivna kriza3,6
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
   	zehanje	stiskanje v grlu epistaksa	intersticijska bolezen pljuč10 eozinofilna pljučnica6
   Bolezni prebavil
   navzea suha usta	zaprtje driska bolečina v trebuhu bruhanje dispepsijanapenjanje	gastrointestinalna krvavitev7 gastroenteritis spahovanje gastritisdisfagija	stomatitis hematohezija slab zadah mikroskopski kolitis9
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

   		hepatitis3 zvišani jetrni encimi (ALT, AST, alkalna	odpoved jeter6 zlatenica6
   		fosfataza) akutna okvara jeter
   Bolezni kože in podkožja
   	povečano znojenje kožni izpuščaj	nočno znojenje urtikarija kontaktni dermatitis hladen znojfotosenzitivnostne reakcijepovečananagnjenost k modricam	Stevens-Johnsonov sindrom6 angionevrotični edem6	kutani vaskulitis
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
   	mišično-skeletna bolečina mišični krč	napetost mišic trzanje mišic	trizem
   Bolezni sečil
   	disurija polakiurija	zastajanje urina odlašanje uriniranja nokturija poliurijaslabši curekurina	nenormalen vonj urina
   Motnje reprodukcije in dojk
   	erektilna disfunkcija motnje ejakulacije zapoznela ejakulacija	ginekološka krvavitev motnje menstruacije spolna disfunkcija bolečina vtestisih	menopavzalni simptomi galaktoreja hiperprolaktinemija poporodna krvavitev6
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

   	padci8 utrujenost	bolečina v prsnem košu7 neobičajno počutje občutek mraza žejamrzlica bolehnost občutek vročinemotnja hoje
   Preiskave
   	zmanjšanjetelesne mase	povečanje telesnemase zvišanje koncentracije kreatin-fosfokinaze v krvizvišanjekoncentracije kalija v krvi	zvišanje vrednostiholesterola v krvi

   1 O primerih konvulzij in o primerih tinitusa so poročali tudi po prekinitvi zdravljenja.

   2 O primerih ortostatske hipotenzije in sinkope so poročali zlasti ob začetku zdravljenja.

   3 Glejte poglavje 4.4.

   4 O primerih agresije in jeze so poročali zlasti ob začetku zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja.

   5 Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prekinitvi zdravljenja so poročali o primerih razmišljanja o samomoru in samomorilnem obnašanju (glejte poglavje 4.4).

   6 Ocenjena pogostnost pojava neželenih učinkov, o katerih so poročali v obdobju trženja; teh učinkov v s placebom kontroliranih kliničnih študijah niso opazili.

   7 Ni statistično različno od placeba.

   8 Padci so bili bolj pogosti pri starejših (≥ 65 let).

   9 Ocenjena pogostnost temelji na podatkih vseh kliničnih preskušanj.

   10 Ocenjena pogostnost na podlagi kliničnih preskušanj, nadzorovanih s placebom.

3. Opis izbranih neželenih učinkov

   Prekinitev zdravljenja z duloksetinom (še zlasti, če je nenadna) pogosto povzroči odtegnitvene simptome. Reakcije, o katerih najpogosteje poročajo so omotica, senzorične motnje (vključno s parestezijo ali občutki, podobnimi električnemu šoku, predvsem v glavi), motnje spanja (vključno z nespečnostjo in intenzivnimi sanjami), utrujenost, zaspanost, agitacija ali tesnobnost, slabost in/ali bruhanje, tresenje, glavobol, mialgija, razdražljivost, driska, hiperhidroza in vrtoglavica.

   Navadno so pri SSRI in SNRI ti dogodki blagi do zmerni in samoomejujoči, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko resni in/ali trajajo dlje. Ko zdravljenje z duloksetinom več ni potrebno, je priporočena postopna prekinitev zdravljenja z zmanjševanjem odmerka zdravila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

   V 12 tednov trajajoči akutni fazi treh kliničnih preskušanj duloksetina pri bolnikih z bolečino diabetične nevropatije so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opažali majhna, a statistično značilna povišanja koncentracij glukoze v krvi na tešče. Vrednost HbA1c je bila stabilna, tako pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V podaljšani fazi teh študij, ki je trajala do 52 tednov, se je vrednost HbA1c zvišala tako v skupini, zdravljeni z duloksetinom, kot v skupini bolnikov, ki so prejemali rutinsko oskrbo, vendar je bilo srednje zvišanje v skupini, zdravljeni z duloksetinom, večje za 0,3 %. Pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, so se tudi vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti celokupnega holesterola malo zvišale, medtem, ko so bile vrednosti teh laboratorijskih testov v skupini bolnikov z rutinsko oskrbo rahlo nižje.

   QT interval, korigiran s srčno frekvenco, se pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, ni razlikoval od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri meritvah QT, PR, QRS ali QTcB niso opažali klinično pomembnih razlik med bolniki, zdravljenimi z duloksetinom, in bolniki, ki so prejemali placebo.

4. Pediatrična populacija

V kliničnih študijah se je z duloksetinom zdravilo 509 pediatričnih bolnikov z veliko depresivno motnjo, starih od 7 do 17 let, in 241 pediatričnih bolnikov z generalizirano anksiozno motnjo, starih od 7 do 17 let. V splošnem so bili neželeni učinki duloksetina pri otrocih in mladostnikih podobni tistim pri odraslih.

Skupno 467 pediatričnih bolnikov, ki so bili v kliničnih študijah na začetku randomizirani za zdravljenje z duloksetinom, je v 10 tednih izgubilo 0,1 kg telesne mase (srednja vrednost), v primerjavi s povprečnim porastom 0,9 kg pri 353 bolnikih, ki so prejemali placebo. V štiri- do šestmesečnem podaljšanem obdobju se je pri teh bolnikih telesna masa v povprečju povrnila na pričakovani percentil osnovnega stanja, ki je bil določen na osnovi podatkov vrstnikov enake starosti in spola.

V študijah, ki so trajale do 9 mesecev, so pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opazili skupno povprečno zmanjšanje za 1 % višinskega percentila (zmanjšanje za 2 % pri otrocih (7–11 let) in povečanje za 0,3 % pri mladostnikih (12–17 let)) (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili, s 5400 mg odmerki duloksetina. Bilo je nekaj smrtnih primerov, zlasti ob mešanih prevelikih odmerjanjih, kot tudi ob duloksetinu samemu v odmerku približno 1000 mg. Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja (duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili) so vključevali zaspanost, komo, serotoninski sindrom, epileptične napade, bruhanje in tahikardijo.

Specifičnega antidota za duloksetin ne poznamo, vendar v primeru pojava serotoninskega sindroma pretehtamo možnost uvedbe specifičnega zdravljenja (s ciproheptadinom in/ali nadzorom temperature). Vzpostaviti je treba prehodno dihalno pot. Priporočamo spremljanje znakov delovanja srca in vitalnih znakov, skupaj z ustreznimi simptomatskimi in podpornimi ukrepi. Izpiranje želodca je lahko indicirano, če ga opravimo kmalu po zaužitju ali pri simptomatskih bolnikih. Aktivno oglje je lahko učinkovito za omejevanje absorpcije. Duloksetin ima velik volumen porazdelitve, zato ni verjetno, da bi bile forsirana diureza, hemoperfuzija in izmenjevalna perfuzija koristne.