Olysio 150 mg trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem, oznaka ATC: J05AE14

Mehanizem delovanja

Simeprevir je specifičen zaviralec serinske proteaze HCV NS3/4A, ki je bistvena za replikacijo virusov. V biokemičnem testu je simeprevir zaviral proteolitično aktivnost rekombinantnih proteaz HCV NS3/4A genotipa 1a in 1b z medianima vrednostima inhibicijske konstante Kⁱ 0,5 nM in 1,4 nM.

Protivirusno delovanje in vitro

Mediani vrednosti EC⁵⁰ in EC⁹⁰ simeprevirja za replikon virusa hepatitisa C genotipa 1b sta bili 9,4 nM (7,05 ng/ml) in 19 nM (14,25 ng/ml). Himerni replikoni, ki so vsebovali sekvence za NS3,

pridobljene pri bolnikih s HCV genotipa 1a in genotipa 1b, ki pred tem še niso prejemali zaviralcev proteaz, so pokazali mediano 1,4-kratno (N = 78) oziroma 0,4-kratno (N = 59) spremembo vrednosti EC⁵⁰ simeprevirja v primerjavi z referenčnim replikonom genotipa 1b. Pri izolatih genotipa 1a in 1b z izhodiščnim polimorfizmom Q80K je prišlo do mediano 11-kratnega (N = 33) oziroma 8,4-kratnega (N = 2) povečanja EC⁵⁰ simeprevirja. Mediana vrednost količnika spremembe aktivnosti simeprevirja proti testiranim izhodiščnim izolatom genotipa 2 (N = 4) je bila 25, proti

izolatom genotipa 3 (N = 2) pa 1.014. Mediane vrednosti količnika spremembe aktivnosti simeprevirja proti izhodiščnim izolatom genotipa 4a, genotipa 4 in drugih genotipov 4, so bile 0,5 (N = 38), 0,4

(N = 24) oziroma 0,8 (N = 29). Prisotnost 50% človeškega seruma je zmanjšala aktivnost simeprevirja proti replikonu za 2,4-krat. In vitro je kombinacija simeprevirja z interferonom, ribavirinom, zaviralci NS5A ali NS5B delovala aditivno ali sinergistično.

Protivirusno delovanje in vivo

Kratkoročni podatki o zdravljenju s simeprevirjem v monoterapiji v študiji C201 (genotip 1) in C202 (genotip 2, 3, 4, 5 in 6) pri bolnikih, ki so prejemali 200 mg simeprevirja enkrat na dan 7 dni so podani

v preglednici 9.

Preglednica 9: Protivirusno delovanje 200 mg simeprevirja v monoterapiji (študiji C201 in C202)

Odpornost

Odpornost v celični kulturi

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Odpornost na simeprevir so ovrednotili v celicah, ki so vsebovale replikon HCV z genotipom 1a in 1b. Šestindevetdeset odstotkov replikonov genotipa 1, izbranih s simeprevirjem, je vključevalo eno ali več substitucij aminokislin proteaze NS3 na položajih 43, 80, 155, 156 in/ali 168, pri čemer so najbolj pogosto opažali substitucije NS3 na položaju D168 (78%). Odpornost na simeprevir so vrednotili tudi s testiranjem replikona HCV genotipa 1a in 1b s pomočjo mutant s točkovno usmerjeno mutacijo in himernih replikonov, ki vsebujejo sekvence za NS3, pridobljene iz kliničnih izolatov. Substitucije aminokislin NS3 na položajih 43, 80, 122, 155, 156 in 168 so zmanjšale delovanje simeprevirja in vitro. Substitucije, kot sta D168V ali A in R155K, običajno zmanjšajo občutljivost simeprevirja in vitro (več kot 50-kratno zvečanje EC⁵⁰), medtem ko druge substitucije, kot so Q80K ali R, S122R in D168E, pomenijo in vitro nizko stopnjo odpornosti (od 2 do 50-kratno zvečanje EC⁵⁰). Druge substitucije, kot so Q80G ali L in S122G, N ali T, niso zmanjšale delovanje simeprevirja (sprememba

EC⁵⁰ za ≤ 2-krat). Substitucije aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155 in/ali 168 povzročijo in vitro nizko stopnjo odpornosti na simeprevir, če so prisotne samostojno, v kombinaciji pa zmanjšajo delovanje simeprevirja za več kot 50-krat.

Odpornost v kliničnih študijah

Rezultati analize združenih podatkov bolnikov, ki so prejemali 150 mg simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom in v nadzorovanih študijah faze 2b in faze 3 (študije C205, C206, C208, C216, HPC3007) niso dosegli trajnega virološkega odziva, kažejo da je prišlo do substitucij aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155 in/ali 168 pri 180 od 197 (91%) bolnikov.

Najpogosteje je prišlo do substitucij D168V in R155K, bodisi samostojno ali v kombinaciji z drugimi mutacijami na teh položajih (preglednica 10). Za večino navedenih substitucij, ki so se pojavile, so s testi replikonov v celičnih kulturah dokazali, da zmanjšujejo delovanje simeprevirja proti HCV.

Pri bolnikih, ki niso dosegli SVR, so opažali vzorec substitucij aminokislin, ki ga je povzročilo zdravljenje s simeprevirjem in je bil specifičen za podtip HCV genotipa 1. Pri bolnikih s HCV genotipa 1a je večinoma prišlo do substitucije R155K samostojno ali v kombinaciji s substitucijami aminokislin NS3 na položajih 80, 122 in/ali 168, medtem ko je pri bolnikih s HCV genotipa 1b najpogosteje prišlo do substitucije D168V (preglednica 10). Pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so imeli ob izhodišču substitucijo aminokislin Q80K, so ob neuspehu zdravljenja najpogosteje opažali pojav substitucije R155K.

Preglednica 10: Z zdravljenjem povzročene substitucije aminokislin po združenih podatkih študij faze 2b in faze 3: bolniki, ki niso dosegli SVR s 150 mg odmerkom simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

1 Lahko vključuje nekaj bolnikov z virusom hepatitisa C, ki niso genotipa 1a ali 1b.

2 Samostojno ali v kombinaciji z drugimi substitucijami (vključuje mešanice).

3 Substitucije, ki so jih opažali samo v kombinacijah z drugimi novimi substitucijami na enem ali več položajih NS3: 80, 122, 155 in/ali 168.

4 Bolniki z navedenimi kombinacijami so šteti tudi v drugih vrsticah, v katerih so navedene samostojne substitucije. X predstavlja več aminokislin. Druge dvojne in trojne mutacije so opažali manj pogosto.

5 Pri dveh bolnikih je prišlo do enojne substitucije I170T.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Opozoriti velja na substituciji NS3 na položajih 43 in 156, ki sta in vitro zmanjšali aktivnost simeprevirja, pri bolnikih pa ju v času neuspeha zdravljenja niso opažali.

V študiji HPC3011, pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, je pri 28 od 32 bolnikov (88%), ki niso dosegli SVR, prišlo do substitucije aminokislin NS3 na položajih 80, 122, 155, 156 in/ali 168 (predvsem substitucije na položaju 168; pri 24 od 32 [75%] bolnikov), podobno kot pri substituciji aminokislin, opaženi pri bolnikih, okuženih z genotipom 1.

V študiji HPC2002, pri bolnikih, okuženih z genotipom 1, ki so se zdravili s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem in z ribavrinom ali brez ribavirina, je pri 5 od 6 bolnikov (83%) s ponovitvijo bolezni prišlo do substitucije aminokislin R155K ali D168E. Pri večini bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom ali brez ribavirina) 12 ali 24 tednov, ki niso dosegli SVR zaradi viroloških razlogov in so bili za njih na voljo podatki iz sekvenciranja, je prišlo do substitucije aminokislin NS3 na mestu 168 in/ali R155K: 5 od 6 bolnikov v študiji HPC2002, 1 od 3 bolnikov v študiji HPC3017 in 11 od 13 bolnikov v študiji HPC3018. Pojav substitucije aminokislin NS3 je bil podoben tistemu, ki so ga opazili pri bolnikih, ki niso dosegli SVR po zdravljenju s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Substitucije aminokislin NS5B, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, pri bolnikih, ki po 12 ali 24 tednih zdravljenja s simeprevirjem v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom ali brez ribavirina) niso dosegli SVR, niso opažali.

Trajnost substitucij, ki so povezane z odpornostjo

Po neuspehu zdravljenja so ocenjevali trajnost substitucij aminokislin NS3, ki povzročajo odpornost na simeprevir.

Rezultati analize združenih podatkov bolnikov, ki so prejemali 150 mg odmerek simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in z ribavirinom v nadzorovanih študijah faze 2 in faze 3, kažejo, da variant virusa z odpornostjo na simeprevir, do katere je prišlo med zdravljenjem, ni bilo več mogoče zaznati pri 90 od 180 bolnikov (pri 50%) ob koncu študije po mediano 28 tednih spremljanja bolnikov (od 0 do 70 tednov). Pri 32 od 48 bolnikov (pri 67%), pri katerih je prišlo do enojne

substitucije D168V, in pri 34 od 66 bolnikov (pri 52%), pri katerih je prišlo do enojne substitucije R155K, so bile ob koncu študije koncentracije te variante virusa nezaznavne.

Podatki 3-letne študije spremljanja bolnikov kažejo, da pri bolnikih, ki v predhodnih študijah faze 2 ali faze 3 niso dosegli trajnega virološkega odziva na shemo zdravljenja s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, v 86% (37/43) novih mutacij v času neuspeha zdravljenja v prejšnji študiji ni bilo več mogoče zaznati po medianem trajanju spremljanja 180 tednov (od 47 do

230 tednov) (študija HPC3002).

Dolgoročni klinični pomen pojavljanja oziroma vztrajanja substitucij, ki povzročajo odpornost na simeprevir, ni znan.

Vpliv prisotnosti polimorfizma virusa hepatitis C ob izhodišču na odziv na zdravljenje

Analizirali so podatke, da bi raziskali povezavo med naravnimi substitucijami aminokislin NS3/4A, ki so prisotne že ob izhodišču (kar je polimorfizem), in izidom zdravljenja.

Izhodiščni polimorfizem NS3 na položajih 43, 80, 122, 155, 156, in/ali 168, ki je povezan z zmanjšano aktivnostjo simeprevirja in vitro, pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 (n = 2.007; združene študije faze 2 in 3 s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom) večinoma ni bil pogost (v 1,3%), z izjemo substitucije Q80K pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so jo opazili pri 30% bolnikov s HCV genotipa 1a in 0,5% bolnikov s HCV genotipa 1b. V Evropi je bila prevalenca

manjša, 19% (73/377) pri bolnikih s HCV genotipa 1a in 0,3% (3/877) pri bolnikih s HCV genotipa 1b.

Pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, polimorfizma Q80K niso opažali.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Prisotnost polimorfizma Q80K ob izhodišču je bila povezana z manjšo pogostnostjo doseganja SVR pri bolnikih s HCV genotipa 1a, ki so prejemali simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom (preglednice 19, 21, 22).

Navzkrižna odpornost

Za nekatere substitucije aminokislin NS3, do katerih je prišlo v času zdravljenja in so jih odkrili pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah (npr. v študiji R155K) prejemali simeprevir, niso pa dosegli trajnega virološkega odziva, so dokazali, da zmanjšujejo protivirusno aktivnost telaprevirja, boceprevirja in drugih zaviralcev proteaze NS3/4A. Vpliva predhodne izpostavljenosti simeprevirju na učinkovitost nadaljnjega zdravljenja z zaviralci proteaze HCV NS3/4A pri bolnikih, ki niso dosegli SVR, niso dokazali. Kliničnih podatkov o učinkovitosti simeprevirja pri bolnikih, ki so bili že izpostavljeni zaviralcema proteaze HCV NS3/4A telaprevirju ali boceprevirju, ni.

Navzkrižne odpornosti med zdravili z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja ni pričakovati. Raziskovane, na simeprevir odporne variante virusa so ostale občutljive na predstavnike nukleozidnih in nenukleozidnih zaviralcev polimeraz ter na zaviralce NS5A. Variante virusa s substitucijami aminokislin, ki povzročajo zmanjšano občutljivost na zaviralce NS5A (L31F/V, Y93C/H) ter na nukleozidne (S282T) in nenukleozidne zaviralce (C316N, M414I/L, P495A) polimeraz, so ostale občutljive na simeprevir in vitro.

Klinična učinkovitost in varnost

Trajni virološki odziv (SVR- sustained virologic response) je bil primarni opazovani dogodek v vseh študijah, opredeljen kot koncentracija HCV RNK manj kot spodnja meja kvantifikacije (LLOQ-lower limit of quantification), zaznavna ali nezaznavna 12 tednov (SVR12) ali 24 tednov (SVR24) po načrtovanem zaključku zdravljenja (študije C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 in HPC3011) ali po dejanskem zaključku zdravljenja (študije HPC2014, HPC3017, HPC3018 in HPC3021) (LLOQ 25 i.e./ml in meja zaznavnosti 15 i.e./ml, razen v študijah HPC2014 in HPC302, kjer sta bili LLOQ in meja zaznavnosti 15 i.e./ml).

Bolniki so imeli kompenzirano bolezen jeter (vključno s cirozo), koncentracijo HCV RNK najmanj

10.000 i.e./ml in histopatološki izvid jetrne biopsije skladen z diagnozo kroničnega hepatitisa C (če je bil na voljo).

Simeprevir v kombinaciji s sofosbuvirjem

Učinkovitost simeprevirja (150 mg enkrat na dan) kot del režima odmerjanja brez interferona (sofosbuvir, 400 mg enkrat na dan) so ocenili pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 ali 4, ki se predhodno še niso zdravili ali pa so zdravljenje že prejemali (po predhodnem zdravljenju z interferonom) (preglednica 11).

Preglednica 11: Študije s simeprevirjem in sofosbuvirjem: populacija in povzetek načrta študij

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

SMV = simeprevir

1 Odprte, randomizirane študije, razen študij HPC3018 in HPC3021, ki sta bili enokraki, in študije HPC2014, ki je bila delno randomizirana.

2 Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina.

3 Predhodno zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom.

4 Odmerjanje ribavirina glede na telesno maso, dvakrat na dan, v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.

Učinkovitost pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1

V študijah HPC3017 (OPTIMIST-1) in HPC3018 (OPTIMIST-2) so bolniki prejemali simeprevir + sofosbuvir 8 tednov (samo študija HPC3017) ali 12 tednov (HPC3017 in HPC3018) (glejte preglednico 11). V študijo HPC3017 so vključili bolnike brez ciroze, v študijo HPC3018 pa bolnike s cirozo (preglednica 12).

Preglednica 12: Demografske in izhodiščne značilnosti (študiji HPC3017 in HPC3018)

1 Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina, in bolnike, ki ne prenešajo interferona.

Celokupna stopnja SVR12 za bolnike brez ciroze, ki so 8 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, je bila 83% (128/155); pri vseh bolnikih, ki niso dosegli SVR12, se je bolezen ponovila (17%; 27/155). Stopnje odziva bolnikov s cirozo ali brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so prikazane v preglednici 13.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Preglednica 13: Izid zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (študiji HPC3017 in HPC3018)

1 Superioren v primerjavi s predhodnimi kontrolami (predhodne stopnje SVR odobrene kombinacije zdravljenja z direktnim delovanjem na viruse s peginterferonom alfa in ribavirinom).

2 Med 3 bolniki z neuspehom v času zdravljenja sta imela 2 bolnika virusni preboj, en bolnik pa je zdravljenje kmalu zaključil zaradi neželenega učinka.

3 Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno (ali nepotrjeno zaznavno) koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja.

4 Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z interferonom (pegiliranim ali nepegiliranim), z ribavirinom ali brez ribavirina.

COSMOS

V študiji HPC2002 (COSMOS) so bolniki, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje, z oceno fibroze po klasifikaciji METAVIR F0-F2 ali predhodno nezdravljeni bolniki in bolniki brez odziva na zdravljenje, z oceno fibroze po klasifikaciji METAVIR F3-F4 in kompenzirano boleznijo jeter, 12 ali

24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (glejte preglednico 11). 167 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 57 let (razpon 27 do 70 let; 5% starejših od 65 let); 64% je bilo moških, 81% belcev, 19% črne rase ali afroameričanov in 21% latinskoameriške etnične skupine; 37% jih je imelo ITM ≥ 30 kg/m²; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila

6,7 log¹⁰ i.e./ml; 75% ni imelo ciroze (ocena fibroze po klasifikaciji METAVIR F0-3), 25% jih je imelo cirozo (ocena fibroze po klasifikaciji METAVIR F4); 78% je bilo okuženih s HCV genotipa 1a, od katerih jih je 45% imelo polimorfizem Q80K ob začetku študije, 22% je bilo okuženih s HCV genotipa 1b, 86% jih je imelo ne- CC IL28B alele (CT ali TT), 76% bolnikov se ni odzvalo na predhodno zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom in 24% jih še ni prejemalo zdravljenja.

V preglednici 14 so prikazane stopnje odziva bolnikov brez ciroze (ocena po klasifikaciji METAVIR F0-3), ki so 12 tednov prejemali simeprevir +sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina. Podaljšanje zdravljenja na 24 tednov ni zvečalo stopnje odziva v primerjavi z 12-tedenskim zdravljenjem. Uporaba ribavirina in status pred zdravljenjem (predhodno nezdravljeni in bolniki brez odziva na zdravljenje) nista vplivala na izid zdravljenja. Celokupna stopnja SVR12 je bila pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina, podobna. Stopnje odzivov bolnikov s cirozo (ocena po klasifikaciji METAVIR F4), ki so 12 ali 24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so prikazene v preglednici 15.

Preglednica 14: Izid zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, brez ciroze, ki so

12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (študija HPC2002)

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

1 Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.

Preglednica 15: Izidi zdravljenja bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1, s cirozo, ki so 12 ali 24 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, z ribavirinom ali brez ribavirina (študija HPC2002)

1 En bolnik z neuspehom v času zdravljenja je zdravljenje kmalu zaključil zaradi neželenega učinka.

2 Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.

Učinkovitost pri odraslih, okuženih s HCV genotipa 4

V študiji HPC2014 (OSIRIS) so bolniki 8 tednov (bolniki brez ciroze) ali 12 tednov (bolniki s cirozo ali brez ciroze) prejemali simeprevir + sofosbuvir (glejte preglednico 11). 63 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 51 let (razpon 24 do 68 let; z 2% starejših od 65 let); 54% je bilo moških; 43%

je imelo ITM ≥ 30 kg/m²; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila 6,01 log¹⁰ i.e./ml; 37% jih je imelo cirozo; 30% je bilo okuženih s HCV genotipa 4a, in 56% okužbo s HCV genotipa 4c ali 4d; 79% jih je imelo ne-CC IL28B alele (CT ali TT); 52% bolnikov še ni bilo zdravljenih, in 48% bolnikov je že bilo zdravljenih.

V študiji HPC3021 (PLUTO) so bolniki 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (glejte preglednico 11). 40 vključenih bolnikov je imelo mediano starost 51 let (razpon 29 do 69 let; s 5% starejših od 65 let); 73% je bilo moških; 18% jih je imelo ITM ≥ 30 kg/m²; mediana izhodiščne koncentracije HCV RNK je bila 6,35 log¹⁰ i.e./ml; 18% jih je imelo cirozo; 25% bolnikov je bilo okuženih s HCV genotipa 4a in 73% okužbo s HCV genotipa 4d; 85% jih je imelo ne-CC IL28B alele (CT ali TT); 33% bolnikov še ni bilo zdravljenih, in 68% bolnikov je že bilo zdravljenih.

Celokupna stopnja SVR12 za bolnike brez ciroze, ki so 8 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, je bila 75% (15/20); pri vseh bolnikih, ki niso dosegli SVR12, se je bolezen ponovila (25%; 5/20). Vsi bolniki s cirozo ali brez ciroze, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir, so dosegli SVR12 (preglednica 16).

Preglednica 16: Izid zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4, ki so 12 tednov prejemali simeprevir + sofosbuvir (študiji HPC2014 in HPC3021)

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom

Učinkovitost simeprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom so ocenjevali pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 ali 4, z ali brez sočasne okužbe s HIV-1, ki še niso bili zdravljeni ali pa so zdravljenje že prejemali (po predhodnem zdravljenju na osnovi interferona) (preglednici 17 in 18).

Preglednica 17: Študije, izvedene s kombinacijo simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: populacija in povzetek načrta študij

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (odmerjanje ribavirina glede na telesno maso, dvakrat na dan, v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za ribavirin); SMV = simeprevir.

1 Dvojno slepa, randomizirana, nadzorovana s placebom, z izjemo študij C212 in HPC3011, ki sta bili odprti študiji z eno skupino.

2 Ponovitev bolezni po predhodnem zdravljenju na osnovi interferona.

3 Celokupno trajanje zdravljenja s peg-IFN-alfa in RBV je bilo odvisno od odziva. Načrtovano skupno trajanje

zdravljenja HCV je bilo 24 tednov, če so bili doseženi naslednji od odziva odvisni in v protokolu določeni kriteriji: zaznavna koncentracija HCV RNK < 25 i.e./ml ali nezaznavna po 4. tednu IN nezaznavna koncentracija HCV RNK po

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

12. tednu. Za pravočasno ukinitev zdravljenja s HCV so pri bolnikih z nezadostnim virološkim odzivom uporabili smernice za ukinitev zdravljenja s HCV.

4 Vključuje bolnike s ponovitvijo bolezni, bolnike z delnim odzivom ali brez odziva na predhodno zdravljenje z peginterferonom in ribavirinom.

Preglednica 18: Študije, izvedene s kombinacijo simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: demografske in izhodiščne značilnosti

1 bolniki s sočasno okužbo s HCV/HIV-1

2 predhodno zdravljeni s peginterferonom alfa in ribavirinom

Učinkovitost pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1

V študijah C208(QUEST-1) in C216 (QUEST-2) so predhodno nezdravljeni bolniki 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa + ribavirin, nato pa dodatnih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18). V študiji C208 so vsi bolniki prejemali peginterferon alfa-2a; v študij C216 je 69% bolnikov prejemalo peginterferon alfa-2a in 31% peginterferon alfa-2b.

V preglednici 19 so prikazane stopnje posameznih odzivov v času zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, ki predhodno niso bili zdravljeni.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Preglednica 19: Izid zdravljenja pri predhodno nezdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 (združeni podatki iz študij C208 in C216)

1 p < 0,001

2 Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno

koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja. Vključuje tudi podatke 4 bolnikov, ki so prejemali simeprevir in pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni po doseženem SVR12.

Oseminosemdeset odstotkov (459/521) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je bilo primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov, med temi bolniki jih je 88% doseglo SVR12.

Devetinsedemdeset odstotkov (404/509) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 90% doseglo SVR12. Delež bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, s koncentracijo HCV RNK < 25 i.e./ml, zaznavno po 4 tednih, je bil 14% (70/509), 67% jih je doseglo SVR12.

V združeni analizi študij C208 in C216 je bilo 69% (58/84) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K na začetku zdravljenja, zdravljenih s simeprevirjem, primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Med temi bolniki je bila stopnja SVR12 78%. Petinšestdeset odstotkov (53/81) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K, zdravljenih s simeprevirjem, je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK po 4 tednih, med temi bolniki jih je 79% doseglo SVR12.

Deleži bolnikov, ki so dosegli SVR12, so bili statistično značilno večji pri bolnikih, ki so prejemali simeprevir in peginterferon alfa-2a oziroma peginterferon alfa-2b ter ribavirin (88% oziroma 78%) v primerjavi s tovrstnimi deleži pri bolnikih, ki so prejemali placebo in peginterferon alfa-2a oziroma peginterferon alfa-2b ter ribavirin (62% oziroma 42%) (študija C216).

Učinkovitost pri predhodno zdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1

V študiji HPC3007 (PROMISE) so bolniki s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju na podlagi IFN 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa-2a + ribavirin, nato pa naslednjih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18).

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

V študiji C206 (ASPIRE) so bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje s peg-IFN/RBV ni bilo uspešno, 12, 24 ali 48 tednov prejemali simeprevir (100 mg ali 150 mg enkrat na dan) in 48 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18).

V preglednici 20 so prikazane stopnje posameznih odzivov pri že zdravljenih bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1. V preglednici 21 pa so prikazani deleži bolnikov s SVR pri izbranih podskupinah v študiji HPC3007.

Preglednica 20: Izidi zdravljenja pri že zdravljenih bolnikih¹, okuženih s HCV genotipa 1 (študiji HPC3007 in C206)

1 predhodno zdravljeni s peginterferonom alfa in ribavirinom

2 SVR: SVR12 za študijo HPC3007 in SVR24 za študijo C206

3 p < 0,001

4 Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno

koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja.Študija HPC3007: vključuje 5 bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, pri katerih se je bolezen ponovila po SVR12.

Preglednica 21: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine (študija HPC3007)

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

V študiji HPC3007 je bilo 93% (241/260) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Med temi bolniki jih je 83% doseglo SVR12.

Sedeminsedemdeset odstotkov (200/259) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 87% doseglo SVR12. Delež bolnikov, zdravljenih s simeprevirjem, s koncentracijo HCV RNK < 25 i.e./ml, zaznavno po 4 tednih, je bil 18% (47/259), 60% jih je doseglo SVR12.

V študiji HPC3007 je bilo 80% (24/30) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1 s polimorfizmom Q80K na začetku zdravljenja, zdravljenih s simeprevirjem, primernih za skupno trajanje zdravljenja

24 tednov. Med temi bolniki je bila stopnja SVR12 58%. Petinštirideset odstotkov (13/29) bolnikov, okuženih s HCV genotipa 1a s polimorfizmom Q80K, zdravljenih s simeprevirjem, je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK po 4 tednih, med temi bolniki jih je 77% doseglo SVR12

Učinkovitost pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 in sočasno okužbo s HIV-1

V študiji C212 so bolniki s sočasno okužbo s HIV-1, ki še niso bili zdravljeni ali pri katerih predhodno zdravljenje s peg-IFN/RBV ni bilo uspešno, 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa-2a + ribavirin, nato pa naslednjih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18). Oseminosemdeset odstotkov (n = 93) bolnikov se je zdravilo zaradi okužbe s HIV, najpogosteje z dvema NRTI + raltegravirjem. Pri bolnikih, ki so prejemali visoko aktivno protiretrovirusno zdravljenje (HAART, highly active antiretroviral therapy), je bilo ob izhodišču mediano število celic CD4+ 561 x 10⁶ celic/ml (od 275 do 1.407 x 10⁶ celic/ml).

V preglednici 22 so prikazani stopnje odzivov pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 in s sočasno okužbo s HIV-1.

Preglednica 22: Izid zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 in s sočasno okužbo s HIV-1 (študija C212)

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

1 p < 0,001 v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami, za uporabo peginterferona alfa in ribavirina.

2 Pogostnost ponovitve bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno koncentracijo HCV RNK ob dejanskem zaključku zdravljenja in z najmanj eno meritvijo koncentracije HCV RNK v času spremljanja po zaključku zdravljenja. Vključno s podatki enega bolnika, pri katerem ni bilo odziva na predhodnje zdravljenje; po dosegu SVR12 v študiji je prišlo do ponovitve bolezni, in za katerega (na podlagi filogenetske analize) menijo, da je se je ponovno okužil s HCV.

Devetinosemdeset odstotkov (54/61) bolnikov, ki so prejemali simeprevir, niso imeli ciroze in predhodno niso bili zdravljeni, je bilo primernih za 24-tedensko zdravljenje. Med temi bolniki jih je 87% doseglo SVR12.

Enainsedemdeset odstotkov (37/52) bolnikov brez predhodnega zdravljenja, 93% (14/15) bolnikov s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju, 80% (8/10) bolnikov z delnim odzivom na predhodno zdravljenje in 36% (10/28) bolnikov brez odziva na predhodno zdravljenje (vsi navedeni bolniki so prejemali simeprevir) je imelo po 4 tednih nezaznavno koncentracijo HCV RNK. Med temi bolniki jih je 89%, 93%, 75% oziroma 90% doseglo SVR12.

Pri dveh bolnikih je prišlo do HIV virološkega neuspeha zdravljenja, ki je bil opredeljen kot potrjeno zvečanje koncentracije kopij HIV-1 RNK na ≥ 200 kopij/ml po predhodno < 50 kopij/ml. Do navedenih dveh neuspehov zdravljenja je prišlo 36 oziroma 48 tednov po zaključku zdravljenja s simeprevirjem.

Učinkovitost pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4

V študiji HPC3011 (RESTORE) so še nezdravljeni bolniki ali bolniki, pri katerih predhodno zdravljenje s peg-IFN/RBV ni bilo uspešno, 12 tednov prejemali simeprevir (150 mg enkrat na dan) + peginterferon alfa-2a + ribavirin, nato pa naslednjih 12 ali 36 tednov peginterferon alfa-2a + ribavirin (glejte preglednici 17 in 18). V preglednici 23 so prikazane stopnje odziva pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4.

Preglednica 23: Izidi zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 4 (študija HPC3011)

1 Ponovitev bolezni je izračunana na podlagi imenovalca, ki predstavlja število bolnikov z nezaznavno (ali nepotrjeno zaznavno) koncentracijo HCV RNK ob zaključku zdravljenja.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Devetinosemdeset odstotkov (51/57) bolnikov, ki so prejemali simeprevir in predhodno še niso bili zdravljeni ali se je po predhodnem zdravljenju bolezen ponovila, je bilo primernih za skupno trajanje zdravljenja 24 tednov. Pri teh bolnikih je bila stopnja SVR12 94%.

Po 4. tednu je imelo nezaznavno koncentracijo HCV RNK 80% (28/35) predhodno nezdravljenih bolnikov, 90% (18/20) bolnikov s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju, 40% (4/10) bolnikov z delnim odzivom na predhodnje zdravljenje in 49% (19/39) bolnikov brez odziva na predhodnje zdravljenje. V prej navedenih skupinah so bile stopnje SVR12 96% pri predhodno nezdravljenih bolnikih, 94% pri bolnikih s ponovitvijo bolezni po predhodnem zdravljenju, 100% pri bolnikih z delnim odzivom na predhodnje zdravljenje in 68% pri bolnikih brez odziva na predhodnje zdravljenje.

Stopnje virusnega preboja so bile 24% (11/45) pri bolnikih z genotipom 4a, 20% (5/25) pri bolnikih z genotipom 4d in 11% (4/36) pri bolnikih z ostalimi podtipi genotipa 4. Klinični pomen razlik v stopnjah virusnega preboja med različnimi podskupinami ni znan.

Klinične študije, v katerih so preučevali interval QT

Vpliv 7-dnevnega odmerjanja simeprevirja v odmerku 150 mg enkrat na dan in v odmerku 350 mg enkrat na dan na interval QT so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom in aktivno nadzorovani (s 400 mg moksifloksacina, enkrat na dan), štirikratno navzkrižni študiji pri 60 zdravih preiskovancih. Pomembnih sprememb intervala QTc niso opažali niti pri priporočenem odmerku 150 mg enkrat na dan niti pri supraterapevtskem odmerku 350 mg enkrat na dan.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s simeprevirjem za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri preiskovancih, ki so stari od 3 do manj kot 18 let za zdravljenje kroničnega virusnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetične lastnosti simeprevirja so ocenjevali pri zdravih odraslih in pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV. Izpostavljenost simeprevirju v plazmi (AUC) je bila pri bolnikih, okuženih s HCV;

približno 2- do 3-krat večja kot pri zdravih osebah. Vrednosti C^max in AUC simeprevirja v plazmi so bile pri sočasnem jemanju simeprevirja s peginterferonom alfa in ribavirinom približno enake kot pri jemanju samega simeprevirja.

Absorpcija

Po zaužitju enkratnega 150 mg odmerka simeprevirja v stanju sitosti je povprečna absolutna biološka uporabnost simeprevirja 62%. Učinkovina doseže najvišjo koncentracijo v plazmi (C^max) praviloma 4 do 6 ur po odmerjanju.

In vitro testiranja na človeških celicah Caco-2 so pokazala, da je simeprevir substrat P-glikoproteina (P-gp).

Vpliv hrane na absorpcijo

V primerjavi z vnosom zdravila brez hrane je pri zdravih osebah odmerjanje simeprevirja skupaj s hrano povečalo AUC za 61% po zaužitju zelo kaloričnega zajtrka (928 kcal) z veliko vsebnostjo maščob, za 69% pa po zaužitju zajtrka z normalnim številom kalorij (533 kcal), pri čemer je prišlo do zakasnitve absorpcije za 1 uro oziroma za 1, 5 ure.

Simeprevir je treba jemati s hrano (glejte poglavje 4.2). Vrsta hrane ne vpliva na izpostavljenost simeprevirju.

Porazdelitev

Simeprevir se močno veže na beljakovine v plazmi (> 99,9%), največ na albumin in manj na

alfa-1-kisli glikoprotein. Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ne prihaja do bistvenih sprememb glede vezave na beljakovine v plazmi.

Biotransformacija

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Simeprevir se presnavlja v jetrih. Poskusi s človeškimi jetrnimi mikrosomi in vitro kažejo, da je simeprevir podvržen predvsem oksidativnemu metabolizmu s sistemom CYP3A4 v jetrih, ni pa mogoče izključiti tudi vpletenosti encimov CYP2C8 in CYP2C19. Zmerni ali močni zaviralci CYP3A4 pomembno povečajo izpostavljenost simeprevirju v plazmi, zmerni ali močni induktorji CYP3A4 pa pomembno zmanjšajo izpostavljenost simeprevirju v plazmi. Simeprevir in vitro ne inducira CYP1A2 ali CYP3A4. Simeprevir ni klinično pomemben zaviralec encimske dejavnosti katepsina A.

Poskusi in vitro kažejo, da je simeprevir substrat prenašalcev zdravilnih učinkovin P-glikoproteina (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 in OATP2B1. Simeprevir zavira privzemna prenašalca OATP1B1/3 in NTCP in izlivne prenašalce P-gp/MDR1, MRP2, BCRP in BSEP. Prenašalca OATP1B1/3 in MRP2 sta vpletena tudi v transport bilirubina v hepatocite in iz njih. Simeprevir ne zavira OCT2 in vitro.

Po enkratnem peroralnem odmerjanju 200 mg s ¹⁴C označenega simeprevirja zdravim osebam je bilo večino (do 98%) radioaktivnosti v plazmi mogoče pripisati nespremenjeni učinkovini, le majhen del radioaktivnosti v plazmi pa izvira iz presnovkov (pri čemer nobeden od njih ni glavni presnovek).

Metaboliti, ki so jih odkrili v blatu, so nastali z oksidacijo na makrociklični ali aromatski skupini ali na obeh in z O-demetilacijo, ki ji sledi oksidacija.

Izločanje

Simeprevir se izloča z žolčem. Izločanje učinkovine skozi ledvice je nepomembno. Po enkratnem peroralnem odmerku 200 mg s ¹⁴C označenega simeprevirja zdravim osebam so povprečno 91% celotne radioaktivnosti prestregli v blatu. Manj kot 1% danega odmerka so prestregli v urinu.

Nespremenjeni simeprevir v blatu je predstavljal povprečno 31% danega odmerka.

Končni razpolovni čas izločanja simeprevirja je 10 do 13 ur pri zdravih osebah in 41 ur pri bolnikih, okuženih s HCV, ki prejemajo odmerek 200 mg simeprevirja.

Linearnost/nelinearnost

Po večkratnih odmerkih od 75 mg do 200mg enkrat na dan sta se C^max v plazmi in površina pod krivuljo časovnega poteka koncentracije v plazmi (AUC) povečali bolj kot sorazmerno z odmerkom, ker je pri ponavljanju odmerjanja prišlo do kopičenja. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo po 7 dneh odmerjanja enkrat na dan.

Posebne skupine bolnikov

Starejši (stari več kot 65 let)

Podatki o uporabi simeprevirja pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize bolnikov (n = 21, starost nad 65 let), ki so okuženi s HCV in so prejemali simeprevir, starost (18-73 let) ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko simeprevirja. Pri starostnikih ni potrebno prilagajati odmerkov simeprevirja (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Obseg izločanja simeprevirja skozi ledvice je zanemarljiv, zato ni pričakovati, da bi okvara ledvic lahko klinično pomembno vplivala na izpostavljenost simeprevirju.

Povprečna vrednost AUC simeprevirja v stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (z ocenjeno glomerulno filtracijo (eGFR) manj kot 30 ml/min) za 1,62-krat večja (90% IZ: 0,73-3,6) kot pri zdravih osebah z normalno ledvično funkcijo (opredeljeni s formulo za ocenjeno glomerulno filtracijo po metodi Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] kot eGFR

≥ 80 ml/min), Ker se lahko pri bolnikih z okužbo s HCV in hudo okvaro ledvic izpostavljenost poveča, je pri predpisovanju simeprevirja tem bolnikom potrebna previdnost.

Simeprevir se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ga z dializo po vsej verjetnosti ni mogoče v večji meri odstraniti iz telesa.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Glede uporabe zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji s simeprevirjem pri bolnikih z okvaro ledvic glejte ustrezen Povzetek glavnih značilnosti posameznega zdravila.

Okvara jeter

Simeprevir se presnavlja predvsem v jetrih.

Pri bolnikih z okužbo s HCV je bila izpostavljenost simeprevirju v plazmi približno 2- do 3-krat večja kot pri zdravih osebah.

V primerjavi z zdravimi osebami z normalnim delovanjem jeter je bila povprečna vrednost AUC simeprevirja v stanju dinamičnega ravnovesja 2,4-krat večja pri osebah brez okužbe s HCV, ki so imele zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughu), in 5,2-krat večja pri osebah brez okužbe s HCV in s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughu).

Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerkov simeprevirja ni potrebno. Pri bolnikih, okuženih s HCV in z zmerno ali hudo okvaro jeter (razreda B ali C po Child-Pughu), varnosti in učinkovitosti simeprevirja niso ugotovili. Uporaba zdravila OLYSIO pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter ni priporočljiva (razreda B ali C po Child-Pughu) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Glede uporabe zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji s simeprevirjem pri bolnikih z okvaro jeter glejte ustrezen Povzetek glavnih značilnosti posameznega zdravila.

Spol

Prilagajanje odmerkov na podlagi spola ni potrebno. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize bolnikov, ki so okuženi s HCV in so prejemali zdravilo simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, spol ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko simeprevirja.

Telesna masa

Prilagajanje odmerkov na podlagi telesne mase ali indeksa telesne mase ni potrebno. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize bolnikov, ki so okuženi s HCV in so prejemali zdravilo

simeprevir v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, navedeni karakteristiki nista klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko simeprevirja.

Rasna pripadnost

Po ocenah populacijske farmakokinetike je izpostavljenost simeprevirju, pri bolnikih z okužbo s HCV, zdravljenih s simeprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, pri pripadnikih bele ali črne rase oziroma Afroameričanih, primerljiva.

V študiji faze 3, izvedeni na Kitajskem in v Južni Koreji, je bila povprečna izpostavljenost simeprevirju pri bolnikih azijskega porekla, okuženih s HCV, 2,1-krat večja kot pri populaciji bolnikov v združenih globalnih študijah faze 3, okuženimi s HCV, ki niso bili azijskega porekla.

Prilagajanje odmerkov glede na raso ni potrebno.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV-1

Farmakokinetični parametri simeprevirja so pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 s sočasno okužbo s HIV-1 podobni kot pri bolnikih brez sočasne okužbe s HIV-1.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike simeprevirja niso raziskovali pri otrocih, mlajših od 18 let.

Vsebina kapsule natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

koloidni brezvodni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat laktoza monohidrat

Ovojnica kapsule želatina

titanov dioksid (E171)

Tiskarsko črnilo šelak (E904)

črni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

3 leta

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Neprozoren pretisni trak iz polivinilklorida/polietilena/polivinilidenklorida (PVC/PE/PVDC) z aluminijastim pokritjem, skozi katerega se potisne kapsulo. Pretisni trak vsebuje 7 kapsul.

Velikost pakiranja: 7 ali 28 kapsul.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

To zdravilo lahko predstavlja tveganje za okolje (glejte poglavje 5.3). Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.