Anagrelid AOP Orphan 0,5 mg trde kapsule

Anagrelid AOP Orphan se uporablja za zmanjšanje zvečanega števila trombocitov in s tem povezanih simptomov pri bolnikih z velikim tveganjem za esencialno trombocitemijo.

Bolniki z velikim tveganjem za esencialno trombocitemijo imajo enega ali več naslednjih simptomov:

• starost ≥ 60 let

• število trombocitov ≥ 1.000 x 10⁹/l

• zvečano število trombocitov ≥ 300 x 10⁹/l v obdobju 3 mesecev

• hudi trombohemoragični ali ishemični simptomi v anamnezi

• vaskularni dejavniki tveganja

Odmerjanje

Zdravljenje z zdravilom Anagrelid AOP Orphan mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z esencialno trombocitemijo.

Odmerjanje zdravila Anagrelid AOP Orphan mora biti določeno za vsakega bolnika posebej in ga mora nadzirati zdravnik.

Priporočeni začetni odmerek zdravila Anagrelid AOP Orphan je od 0,5 mg do 1,0 mg/dan. Zdravljenje z začetnim odmerkom mora trajati najmanj 1 teden, nato pa se odmerek individualno prilagaja do

najmanjšega odmerka, potrebnega za vzdrževanje števila trombocitov pod 600 x 10⁹/l. Idealno število trombocitov je med 150 x 10⁹/l in 400 x 10⁹/l.

Povečanje dnevnega odmerka ne sme presegati 0,5 mg na teden, največji enkratni odmerek pa ne sme preseči 2,5 mg. Odmerka več kot 5 mg na dan se ne sme dati.

Če je skupni dnevni odmerek zdravila Anagrelid AOP Orphan večji od 0,5 mg na dan, se daje v dveh ločenih odmerkih (vsakih 12 ur) ali v treh ločenih odmerkih (vsakih 8 ur).

Učinek zdravljenja z zdravilom Anagrelid AOP Orphan je treba redno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Po uvedbi zdravljenja je potrebno tedensko meriti število trombocitov, dokler ni dosežen optimalen odziv (normalizacija števila trombocitov ali zmanjšanje na < 600 x 10⁹/l), nadalje pa se morajo kontrole števila trombocitov izvajati v rednih časovnih intervalih po presoji zdravnika.

Običajno je zmanjšanje števila trombocitov vidno v 14 do 21 dneh po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov se terapevtski odziv doseže in vzdržuje pri odmerkih v razponu od 1 mg do 3 mg/dan.

Zdravilo Anagrelid AOP Orphan je namenjeno za neprekinjeno uporabo. Po ukinitvi zdravljenja z zdravilom Anagrelid AOP Orphan bo v 4 do 8 dneh prišlo do zvečanja števila trombocitov na vrednosti 10 do 14 dni pred zdravljenjem.

Starejši

Pri zdravljenju starejših bolnikov z zdravilom Anagrelid AOP Orphan odmerka ni potrebno prilagajati.

Okvara ledvic

Na voljo ni specifičnih farmakokinetičnih podatkov za to skupino bolnikov. Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih z insuficienco ledvic oceniti možno tveganje in koristi zdravljenja z anagrelidom (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1). Zdravljenje z anagrelidom pri bolnikih s hudo insuficienco ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Okvara jeter

Na voljo ni specifičnih farmakokinetičnih podatkov za to skupino bolnikov. Ker se zdravilo v glavnem presnavlja v jetrih, je pričakovati, da bo delovanje jeter vplivalo na ta proces. Pred zdravljenjem je treba pri bolnikih z blago okvaro jeter upoštevati možno tveganje in prednosti zdravljenja z anagrelidom (glejte poglavje 4.3 in 4.4). Zdravljenje z anagrelidom pri bolnikih z zmerno ali hudo insuficienco jeter je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost anagrelida pri otrocih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Peroralna uporaba. Bolnik mora kapsule zdravila Anagrelid AOP Orphan pogoltniti cele, z malo vode.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Srčno–žilne bolezni 3. stopnje z negativnim razmerjem med koristmi in tveganjem ali 4. stopnje (South West Oncology Group).

• Huda insuficienca ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min).

• Zmerna do huda insuficienca jeter.

Splošno

Anagrelid naj se uporablja samo, kadar so potencialne koristi zdravljenja večje od potencialnega tveganja.

Zdravljenje zahteva natančno klinično spremljanje bolnika, kar vključuje tudi celotno krvno sliko (določanje vrednosti hemoglobina, števila levkocitov in trombocitov), teste za oceno delovanja jeter (določanje vrednosti ALT in AST), oceno delovanja ledvic (določanje vrednosti serumskega kreatinina in sečnine) in elektrolitov (določanje vrednosti kalija, magnezija in kalcija).

Kardiovaskularni sistem

Poročali so o hudi kardiovaskularnih neželenih učinkih, vključno s primeri torsade de pointes, prekatne tahikardije, kardiomiopatije, kardiomegalije in kongestivnega popuščanja srca (glejte poglavje 4.8).

Kadar uporabljamo anagrelid pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, na primer s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, z znano anamnezo pridobljenega podaljšanja intervala QTc, pri uporabi zdravil, ki lahko podaljšajo interval QTc, in pri hipokaliemiji, je potrebna previdnost.

Priporočljivo je natančno spremljanje vpliva na interval QTc.

Previdnost je potrebna tudi pri skupinah bolnikov, ki utegnejo imeti večjo maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) anagrelida ali njegovega aktivnega presnovka 3-hidroksi-anagrelida, npr. pri bolnikih z okvarami jeter ali pri sočasni uporabi z zaviralci CYP1A2 (glejte poglavje 4.5).

Pred uvedbo zdravljenja z anagrelidom priporočajo kardiovaskularni pregled, ki vključuje izhodiščni EKG posnetek in ehokardiografijo. Pri bolnikih je treba med zdravljenjem spremljati znake kardiovaskularnih učinkov, zaradi katerih bi utegnila biti potrebna nadaljnja kardiovaskularna preiskava in pregled. Hipokaliemijo ali hipomagnezemijo je treba urediti pred začetkom zdravljenja z anagrelidom, med zdravljenjem pa jo je treba spremljati v rednih presledkih.

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP (adenosine monophosphate) fosfodiesteraze III (PDE III - phosphodiesterase III) in ga moramo zaradi pozitivnih inotropnih in kronotropnih učinkov previdno uporabljati pri bolnikih vseh starosti z znano ali domnevno boleznijo srca. Poleg tega so se hudi kardiovaskularni neželeni učinki pojavili tudi pri bolnikih brez domnevne bolezni srca in z normalnim izvidom kardiovaskularnega pregleda pred začetkom zdravljenja.

Palpitacije in glavobol so pogosto opazovali v glavnem na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Ti neželeni učinki se lahko zmanjšajo s počasnim povečevanjem odmerjanja, z začetnega odmerka 0,5 mg do 1,0 mg na dan in običajno izginejo v nekaj tednih.

Pljučna hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z anagrelidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z anagrelidom oceniti glede znakov in simptomov osnovne kardiopulmonalne bolezni.

Okvara jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.3)

Zlasti na začetku zdravljenja je potrebno pri bolnikih z okvaro jeter pogosto opraviti teste delovanja jeter.

Okvara ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.3)

Zlasti na začetku zdravljenja je potrebno pri bolnikih z okvaro ledvic pogosto opraviti teste delovanja ledvic.

Zdravilo Anagrelid AOP Orphan vsebuje laktozo

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, s popolnim zmanjšanjem aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Farmakokinetičnih in/ali farmakodinamičnih študij medsebojnega delovanja zdravila Anagrelid AOP Orphan in drugih zdravil je malo.

Sočasno z zdravilom Anagrelid AOP Orphan so bila uporabljena naslednja zdravila: acetilsalicilna kislina, paracetamol, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci angiotenzinske konvertaze (zaviralci ACE), klopidogrel, kumarin, folna kislina, amlodipin, karbamazepin, hidroklorotiazid, indapamid, furosemid, železo, izosorbidmononitrat, natrijev levotiroksinat, simvastatin, tiklopidin, ranitidin, hidroksiurea, alopurinol, in digoksin.

Z izjemo acetilsalicilne kisline (zvečano tveganje za krvavitve) pomembnejših interakcij ni bilo opaziti.

Učinek drugih učinkovin na anagrelid

• Anagrelid se primarno presnavlja s CYP1A2. Znano je, da različna zdravila vključno s fluvoksaminom, enoksacinom in omeprazolom zavirajo CYP1A2 in zato teoretično lahko neugodno vplivajo na očistek anagrelida.

• In vivo študije medsebojnega delovanja pri človeku so pokazale, da digoksin in varfarin ne vplivata na farmakokinetične lastnosti anagrelida.

• Pri sočasni uporabi anagrelida z zdravili, ki lahko podaljšajo interval QTc in hipokaliemijo, je potrebna previdnost.

  Učinek anagrelida na druge učinkovine

• Anagrelid kaže omejen zaviralni učinek na CYP1A2 kar lahko predstavlja teoretično možnost za medsebojno delovanje z drugimi sočasno uporabljenimi zdravili, ki si delijo isti mehanizem očistka npr. teofilin.

• Anagrelid je zaviralec PDE III. Anagrelid lahko poslabša učinek zdravil s podobnimi inotropnimi lastnostmi kot so milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon in cilostazol.

• In vitro študije s človeško krvjo so pokazale, da je antiagregacijski učinek acetilsalicilne kisline v prisotnosti anagrelida dodatno povečan, vendar aditivno in ne sinergistično. Priporočljivi odmerki anagrelida za zdravljenje esencialne trombocitemije lahko teoretično potencirajo učinke drugih zdravil, ki zavirajo ali spremenijo delovanje trombocitov npr. acetilsalicilna kislina.

  Sočasna uporaba ponavljajočih odmerkov anagrelida in acetilsalicilne kisline lahko poveča antiagregacijski učinek posameznega zdravila v primerjavi z uporabo same acetilsalicilne kisline. Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih z esencialno trombocitemijo, zlasti pri tistih z

  visokim tveganjem za krvavitve, zaradi pomanjkanja podatkov oceniti potencialno tveganje za sočasno uporabo anagrelida in acetilsalicilne kisline.

• Anagrelid lahko povzroči prebavne motnje pri nekaterih bolnikih in ogrozi absorpcijo hormonskih sistemskih peroralnih kontraceptivov.

Medsebojno delovanje s hrano

Hrana upočasni absorpcijo anagrelida vendar pomembno ne spremeni sistemske izpostavljenosti. Učinek hrane na biološko razpoložljivost ni klinično pomemben za uporabo anagrelida. Ugotovili so, da sok grenivke zavira CYP1A2 in zato lahko zmanjša očistek anagrelida.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi anagrelida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato uporaba anagrelida med nosečnostjo ni priporočljiva. Če se anagrelid uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med zdravljenjem zanosi, ji je treba svetovati glede možnega tveganja za plod.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo med zdravljenjem z anagrelidom.

Dojenje

Ni znano, ali se anagrelid/presnovki anagrelida pri ljudeh izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje anagrelida/presnovkov anagrelida v mleko. Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z anagrelidom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov o učinku anagrelida na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri samcih podgan niso opazili učinkov anagrelida na plodnost ali sposobnost razmnoževanja. Pri samicah podgan je anagrelid pri uporabi odmerkov, ki so presegali terapevtsko območje, oviral ugnezditev (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Pogosto so poročali o omotici. Če se med zdravljenjem z zdravilom Anagrelid AOP Orphan pojavi omotica, je treba bolnikom svetovati naj ne vozijo in upravljajo strojev.

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Anagrelid AOP Orphan, ki so bili večinoma blagi in med nadaljnjim zdravljenjem pojemajoči, so bili: glavobol, palpitacije, edemi, navzea in diareja.

Ti neželeni učinki zdravila temeljijo na farmakologiji anagrelida (zaviranju fosfodiesteraze III, glejte poglavje 5.1). S počasnim povečevanjem odmerjanja, z začetnim odmerkom 0,5 mg do 1,0 mg na dan, se ti neželeni učinki lahko zmanjšajo.

Naslednji neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem in njihovo pogostnost. Zelo pogosti (≥ 1/10)

Pogosti (≥1/100 to < 1/10)

Občasni (≥1/1.000 to < 1/100) Redki (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) Zelo redki (< 1/10.000)

Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pogosti: anemija, ekhimoza

Občasni: trombocitopenija, krvavitev, hematom

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti: edem

Občasni: povečanje telesne mase

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: glavobol

Pogosti: vrtoglavica, parestezije, nespečnost

Občasni: depresija, živčnost, suha usta, migrena, hipestezija

Očesne bolezni

Občasni: anomalija vida, konjunktivitis

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Občasni: tinitus

Srčne bolezni

Pogosti: palpitacije, tahikardija, hipertenzija

Občasni: srčna insuficienca, kongestivno srčno popuščanje, aritmija, supraventrikularna tahikardija, ventrikularna tahikardija, sinkopa

Redki: atrijska fibrilacija, angina pektoris, miokardni infarkt, ortostatska hipotenzija, Prinzmetalova angina

Neznana: torsade de pointes

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosti: epistaksa

Občasni: pljučna hipertenzija, dispneja, okužba dihal Redki: plevralni izliv, pljučnica, astma

Neznana: pljučna fibroza

Bolezni prebavil

Pogosti: navzea, driska, dispepsija

Občasni: bruhanje, vetrovi, zaprtje, bolečine v trebuhu Redki: gastritis, izguba apetita

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: ekcem

Občasni: alopecija, pruritus Redki: izpuščaj

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: bolečine v hrbtu Občasni: mialgija, artralgija

Bolezni sečil

Občasni: insuficienca ledvic, okužba sečil Redki: nokturija

Neznana: tubulointersticijski nefritis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Redki: zvišane vrednosti jetrnih encimov

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: utrujenost

Občasni: bolečine, oslabelost

Redki: simptomi gripe, mrzlica, slabo počutje

V literaturi so poročali o naslednjih neželenih učinkih anagrelida:

pancitopenija, zadrževanje vode, izguba telesne mase, zmedenost, izguba spomina, somnolenca, izguba koordinacije, motnje govora, dvojni vid, povečano srce, bolezni srčne mišice, izliv v osrčnik, širjenje žil, plevralni izliv, pljučna hipertenzija, pljučni infiltrati, alergijsko vnetje pljučnih alveolov, izguba apetita, vnetje trebušne slinavke, krvavitve v prebavilih, prebavne motnje, vnetje debelega črevesa, krvavitve dlesni, suha koža, zvišanje vrednosti kreatinina v serumu, bolečine v prsnem košu, zvišana telesna temperatura, astenija, impotenca.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Večji odmerki anagrelida od priporočenih znižujejo krvni tlak kar lahko privede do hipotenzije in tahikardije. Enkratni odmerek anagrelida 5 mg lahko zniža krvni tlak, ki ga pogosto spremlja vrtoglavica.

Število poročil o prevelikem odmerjanju anagrelida je omejeno. Poročila vključujejo sinusno tahikardijo in bruhanje. Simptomi izginejo po konzervativnem zdravljenju.

Specifičnega antidota za anagrelid ni.

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno skrbno spremljanje bolnika vključno s preverjanjem števila trombocitov zaradi trombocitopenije. Če je potrebno se odmerek zmanjša ali zdravljenje prekine dokler se število trombocitov ne vrne na normalne vrednosti.