Dutasterid Accordpharma 0,5 mg mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dutasterid 0,5 mg
Zdravljenje zmernih do hudih simptomov benigne hiperplazije prostate (BHP).
Zmanjševanje tveganja za akutno retenco urina (ARU) in potrebe po kirurškem posegu pri bolnikih z zmernimi do hudimi simptomi BHP.
Za informacije o učinkih zdravljenja in populacijah bolnikov v kliničnih preskušanjih glejte poglavje 5.1.
Odmerjanje
Zdravilo Dutasterid Accordpharma je mogoče uporabiti samo ali v kombinaciji z antagonistom alfa
adrenergičnih receptorjev tamsulozinom (0,4 mg) (glejte poglavja 5.1).
Odrasli (vključno s starejšimi bolniki)
Priporočen odmerek zdravila Dutasterid Accordpharma je ena kapsula (0,5 mg), ki se vzame peroralno enkrat dnevno. Bolnik mora kapsulo pogoltniti celo. Kapsul ne sme žvečiti ali odpirati, saj lahko pri stiku z vsebino kapsule pride do draženja ustne in žrelne sluznice. Bolnik lahko kapsule jemlje skupaj s hrano ali brez nje. Izboljšanje se sicer lahko opazi že v zgodnji fazi, vendar pa lahko traja tudi do 6 mesecev, preden se doseže učinek zdravljenja. Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagajati.
Ledvična okvara
Vpliv ledvične okvare na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan. Po predvidevanjih pri
bolnikih z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Vpliv jetrne okvare na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan, zato je pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro potrebna previdnost (glejte poglavje 4.3).
Uporaba zdravila Dutasterid Accordpharma je kontraindicirana pri:
-
ženskah, otrocih in mladostnikih (glejte poglavje 4.6);
-
bolnikih, ki so preobčutljivi za dutasterid, druge zaviralce 5-alfa reduktaze, sojo, arašide ali katerokoli drugo pomožno snov;
-
bolnikih s hudo jetrno okvaro.
Zaradi možnosti za večje tveganje neželenih učinkov (vključno s srčnim popuščanjem) je treba kombinirano zdravljenje predpisati le po natančni oceni koristi in tveganja ter upoštevaje druge možnosti zdravljenja, vključno z možnostjo monoterapij (glejte poglavje 4.2).
Srčno popuščanje
V dveh 4-letnih kliničnih študijah je bila incidenca srčnega popuščanja (sestavljeni dogodek poročanih dogodkov, predvsem srčnega popuščanja in kongestivnega srčnega popuščanja) večja med bolniki, ki so uporabljali kombinacijo dutasterida in antagonista alfa adrenergičnih receptorjev v prvi vrsti tamsulozina, kot med bolniki, ki te kombinacije niso uporabljali. V teh dveh preskušanjih je bila incidenca srčnega popuščanja majhna (≤ 1 %) in se je med študijama razlikovala (glejte poglavje 5.1).
Vplivi na prostatični specifični antigen (PSA) in odkrivanje raka na prostati
Preden se uvede zdravljenje z zdravilom Dutasterid Accordpharma, je treba pri bolnikih opraviti tako digitalni rektalni pregled kot tudi druge preiskave, povezane z odkrivanjem raka na prostati, in jih nato ponavljati v rednih časovnih presledkih.
Serumska koncentracija prostatičnega specifičnega antigena (PSA) je pomembna komponenta pri odkrivanju
raka na prostati. Po 6 mesecih zdravljenja z dutasteridom se povprečne vrednosti PSA v serumu zmanjšajo
za približno 50 %.
Bolniki, ki prejemajo dutasterid, morajo po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom Dutasterid Accordpharma
opraviti novo določitev izhodiščnega PSA. Priporoča se redno spremljanje vrednosti PSA.
Vsako potrjeno povečanje od najmanjše vrednosti PSA pri bolnikih, ki se zdravijo z dutasteridom, lahko pomeni prisotnost raka na prostati (zlasti visokostopenjskega) ali nesodelovanje pri zdravljenju z zdravilom Dutasterid Accordpharma. Tako povečanje je treba natančno ovrednotiti, tudi če so vrednosti še v normalnem območju za moške, ki ne jemljejo zaviralca 5α-reduktaze (glejte poglavje 5.1). Pri tolmačenju vrednosti PSA pri bolnikih, ki jemljejo dutasterid, je treba za primerjavo uporabiti predhodne vrednosti PSA med zdravljenjem z dutasteridom.
Ko je določeno novo izhodišče, zdravljenje z dutasteridom ne vpliva na uporabo PSA kot pomoč pri
postavljanju diagnoze raka prostate (glejte poglavje 5.1).
Celokupne serumske vrednosti PSA se v 6 mesecih po prekinitvi zdravljenja vrnejo na izhodiščne vrednosti. Razmerje med prostim in celokupnim PSA ostaja nespremenjeno tudi pod vplivom dutasterida. Če zdravniki izberejo odstotek prostega PSA kot pomoč pri odkrivanju raka na prostati pri moških, ki se zdravijo z zdravilom Dutasterid Accordpharma, odstotek prostega PSA dozdevno ni treba prilagoditi.
Rak prostate in visokostopenjski tumorji
Rezultati ene klinične študije (študija REDUCE) pri moških z večjim tveganjem za raka prostate so pokazali večjo incidenco rakov prostate 8–10 po Gleasonu med moškimi, ki so prejemali dutasterid, kot med tistimi, ki so prejemali placebo. Razmerje med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasno. Moške,
ki prejemajo dutasterid, je treba redno ocenjevati glede tveganja raka prostate, vključno s testiranjem PSA
(glejte poglavje 5.1).
Kapsule, ki puščajo
Dutasterid se absorbira skozi kožo, zato se morajo ženske, otroci in mladostniki izogibati stiku s kapsulami, ki puščajo vsebino (glejte poglavje 4.6). Če pride do stika z vsebino kapsule, je treba stično površino kože takoj umiti z milom in vodo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z boleznijo jeter uporaba dutasterida ni bila raziskana. Pri dajanju dutasterida bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavja 5.2).
Neoplazija dojke
Pri moških, ki so jemali dutasterid med kliničnimi preskušanji (glejte poglavje 5.1) in med obdobjem trženja, so poročali o raku dojke. Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj jih takoj obvestijo o vsaki spremembi prsnega tkiva, npr. o bulah ali izcedku iz bradavice. Trenutno ni jasno, ali obstaja vzročna povezanost med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida.
Za informacije o zmanjšanju serumskih vrednosti PSA med zdravljenjem z dutasteridom in o smernicah glede odkrivanja raka na prostati glejte poglavje 4.4.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetične lastnosti dutasterida Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A4 in/ali zaviralcev P-glikoproteina:
Dutasterid se v glavnem izloča s pomočjo presnove. In vitro študije kažejo, da njegovo presnovo katalizirata
CYP3A4 in CYP3A5. Posebne študije o interakcijah z močnimi zaviralci CYP3A4 niso bile izvedene. Vseeno pa so bile pri majhnem številu bolnikov, ki so bili v farmakokinetični študiji populacij sočasno zdravljeni z verapamilom ali diltiazemom (zmerna zaviralca CYP3A4 in zaviralca P- glikoproteina), ugotovljene večje serumske koncentracije dutasterida kot pri ostalih bolnikih, in sicer pri sočasnem zdravljenju z verapamilom v povprečju za 1,6-krat ter pri sočasnem zdravljenju z diltiazemom v povprečju za 1,8-krat.
Zaradi dolgotrajne uporabe dutasterida v kombinaciji z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol in ketokonazol v peroralni obliki) se lahko serumske koncentracije dutasterida povečajo. Nadaljnja inhibicija 5-alfa reduktaze zaradi povečane izpostavljenosti dutasteridu ni verjetna, vendar pa je v primeru pojava neželenih učinkov treba oceniti možnost za podaljšanje časovnega intervala med posameznimi odmerki dutasterida. Zavedati se je treba, da se lahko v primeru encimske inhibicije dolg razpolovni čas še dodatno podaljša in tako lahko sočasno zdravljenje traja več kot 6 mesecev, preden se vzpostavi novo stanje dinamičnega ravnovesja.
Dajanje 12 g holestiramina eno uro po enkratnem odmerku 5 mg dutasterida ni vplivalo na farmakokinetične
lastnosti dutasterida.
Učinki dutasterida na farmakokinetične lastnosti drugih zdravil
Dutasterid ne učinkuje na farmakokinetične lastnosti varfarina ali digoksina. To kaže, da dutasterid ne inhibira/inducira CYP2C9 ali transportnega P-glikoproteina. Študije interakcij in vitro kažejo, da dutasterid ne inhibira encimov CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4.
In vitro, se dutasterid ne presnavlja s človeškimi citokrom P450 izoenzcimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 in CYP2D6.
V majhni dvotedenski študiji (n = 24) pri zdravih moških dutasterid (v odmerku 0,5 mg na dan) ni vplival na farmakokinetiko tamsulozina ali terazosina. Ta študija prav tako ni pokazala farmakodinamičnih interakcij.
Pri ženskah je uporaba zdravila Dutasterid Accordpharma kontraindicirana.
Plodnost
Poročano je bilo, da dutasterid pri zdravih moških vpliva na značilnosti semena (zmanjšano število semenčic, zmanjšan volumen semena in gibljivost semenčic – glejte poglavje 5.1). Možnost zmanjšane plodnosti moških ne more biti izključena.
Nosečnost
Tako kot drugi zaviralci 5-alfa reduktaze tudi dutasterid zavira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron in lahko, če se daje nosečnicam, ki nosijo plod moškega spola, zavre razvoj zunanjih spolovil ploda (glejte poglavje 4.4). V spermi oseb, ki so prejemale dutasterid v dnevnem odmerku 0,5 mg, so bile dokazane manjše količine dutasterida. Ni znano, ali lahko na moški plod neugodno vpliva, če je njegova mati izpostavljena semenu bolnika, ki se zdravi z dutasteridom (tveganje je največje med prvimi 16 tedni nosečnosti).
Kljub temu pa se priporoča, tako kot pri uporabi vseh zaviralcev 5-alfa reduktaze, da bolnik v primeru, ko je partnerka noseča ali bi lahko bila noseča, uporablja kondom in tako prepreči, da bi partnerka prišla v stik s spermo.
Za informacije o predkliničnih podatkih glejte poglavje 5.3.
Dojenje
Ni znano, ali se dutasterid izloča v materino mleko.
Na osnovi farmakodinamičnih lastnosti dutasterida se ne pričakuje, da bi zdravljenje z dutasteridom oviralo
sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.
DUTASTERID KOT MONOTERAPIJA
Neželeni učinki so se pojavili v prvem letu zdravljenja pri približno 19 % od 2167 bolnikov, ki so v dvoletnih s placebom nadzorovanih študijah III. faze prejemali dutasterid. Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih, vezani pa so bili na reproduktivni sistem. Po dodatnih 2 letih v odprti podaljšani fazi študij o spremembah profila neželenih učinkov niso poročali.
V spodnji tabeli so prikazani neželeni učinki, o katerih so poročali med nadzorovanimi kliničnimi preskušanji in med spremljanjem zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet. Našteti neželeni učinki iz kliničnih preskušanj so po raziskovalčevi presoji z zdravilom povezani učinki (z incidenco večjo ali enako 1 %), ki so imeli prvo leto zdravljenja večjo incidenco pri bolnikih, zdravljenih z dutasteridom, kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo. Neželeni učinki, opaženi med spremljanjem zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet, temeljijo na spontanih poročilih, zato njihova pogostnost ni znana:
Zelo pogosti (≥1/10); pogosti( ≥1/100 do < 1/10); občasni ( ≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do
< 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti ni bilo mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Neželeni učinek | Incidenca na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj | |
| Incidenca v 1. letu zdravljenja (n = 2167) | Incidenca v 2. letu zdravljenja (n = 1744) | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | Impotenca* | 6,0 % | 1,7 % |
| Spremenjen (zmanjšan) libido* | 3,7 % | 0,6 % | |
| Ejakulacijske motnje* | 1,8 % | 0,5 % | |
| Bolezni dojk+ | 1,3 % | 1,3 % | |
| Bolezni imunskega sistema | Alergijske reakcije vključno z izpuščajem, srbenjem, urtikarijo, lokaliziranim edemom in angioedemom | Incidenca na podlagi podatkov iz obdobja trženja | |
| Neznano | |||
| Psihiatrične motnje | Depresivno razpoloženje | Neznano | |
| Bolezni kože in podkožja | Alopecija (predvsem izpadanje dlak po telesu), hipertrihoza | Občasni | |
| Motnje reprodukcije in dojk | Bolečine v modih in oteklost mod | Neznano | |
* Ti spolni neželeni učinki so povezani z zdravljenjem z dutasteridom (vključno z monoterapijo in v kombinaciji s tamsulozinom) in lahko trajajo še po prenehanju zdravljenja. Vloga dutasterida pri takšnem trajanju ni znana.
+ Vključno z občutljivostjo dojk in povečanjem dojk
DUTASTERID V KOMBINACIJI Z ANTAGONISTOM ALFA ADRENERGIČNIH
RECEPTORJEV TAMSULOZINOM
Podatki 4-letne študije CombAT, ki je primerjala 0,5 mg dutasterida (n = 1623) in 0,4 mg tamsulozina (n = 1611) enkrat na dan samih ali v kombinaciji (n = 1610), so pokazali naslednje: incidence po raziskovalčevi presoji z zdravilom povezanih neželenih učinkov v prvem, drugem, tretjem oz. četrtem letu zdravljenja so bile 22 %, 6 %, 4 % oz. 2 % za kombinirano zdravljenje z dutasteridom/tamsulozinom,
15 %, 6 %, 3 % oz. 2 % za monoterapijo z dutasteridom in 13 %, 5 %, 2 % oz. 2 % za monoterapijo s tamsulozinom. Večja incidenca neželenih učinkov v prvem letu zdravljenja v skupini, ki je dobivala kombinirano terapijo, je posledica večje incidence motenj reprodukcije, natančneje ejakulacijskih motenj, v tej skupini.
Naslednji po raziskovalčevi presoji z zdravilom povezani neželeni učinki so bili zabeleženi z incidenco večjo ali enako 1 % v prvem letu zdravljenja v študiji CombAT; incidenco teh učinkov med štirimi leti zdravljenja prikazuje spodnja tabela:
| Organski sistem | Neželeni učinek | Incidenca med obdobjem zdravljenja | |||
| 1. leto | 2. leto | 3. leto | 4. leto | ||
| Kombinacijaa (n) Dutasterid Tamsulozin | (n=1610) (n=1623) (n=1611) | (n=1428) (n=1464) (n=1468) | (n=1283) (n=1325) (n=1281) | (n=1200) (n=1200) (n=1112) | |
| Bolezni živčevja | Omotica Kombinacijaa Dutasterid Tamsulozin | 1.4%0.7%1.3% | 0.1%0.1%0.4% | <0.1%<0.1%<0.1% | 0.2%<0.1%0% |
| Srčne bolezni | Srčno popuščanje(sestavljen izrazb) Kombinacijaa Dutasterid Tamsulozin | 0.2%<0.1%0.1% | 0.4%0.1%<0.1% | 0.2%<0.1%0.4% | 0.2%0%0.2% |
| Motnje reprodukcije in dojk,Psihiatričnemotnje, Preiskave | Impotenca c Kombinacijaa Dutasterid Tamsulozin | 6.3%5.1%3.3% | 1.8%1.6%1.0% | 0.9%0.6%0.6% | 0.4%0.3%1.1% |
| Spremenjen (zmanjšan) libido cKombinacijaa Dutasterid Tamsulozin | 5.3%3.8%2.5% | 0.8%1.0%0.7% | 0.2%0.2%0.2% | 0%0%<0.1% | |
| Ejakulacijske motnje c Kombinacijaa Dutasterid Tamsulozin | 9.0%1.5%2.7% | 1.0%0.5%0.5% | 0.5%0.2%0.2% | <0.1%0.3%0.3% | |
| Bolezni dojk d Kombinacijaa Dutasterid Tamsulozin | 2.1%1.7%0.8% | 0.8%1.2%0.4% | 0.9%0.5%0.2% | 0.6%0.7%0% | |
a Kombinacija = dutasterid 0,5 mg enkrat na dan in tamsulosin 0,4 mg enkrat na dan.
b Sestavljeni izraz "srčno popuščanje" je obsegal kongestivno srčno popuščanje, srčno popuščanje, popuščanje levega prekata, akutno srčno popuščanje, kardiogeni šok, akutno popuščanje levega prekata, popuščanje desnega prekata, akutno popuščanje desnega prekata, prekatno popuščanje, kardiopulmonalno popuščanje, kongestivno kardiomiopatijo.
c Ti spolni neželeni učinki so povezani z zdravljenjem z dutasteridom (vključno z monoterapijo in v
kombinaciji s tamsulozinom) in lahko trajajo še po prenehanju zdravljenja. Vloga dutasterida pri takšnem trajanju ni znana.
d Vključuje občutljivost in povečanje dojk. DRUGI PODATKI
Študija REDUCE je pokazala večjo incidenco rakov prostate 8–10 po Gleasonu med moškimi, ki so prejemali dutasterid, kot med tistimi, ki so prejemali placebo (glejte poglavji 5.1). Ni ugotovljeno, ali je na rezultate te študije vplival učinek dutasterida na zmanjšanje volumna prostate ali s študijo povezani dejavniki.
V kliničnih preskušanjih in uporabi v obdobju trženja so poročali o raku dojke pri moških (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.
V študijah z dutasteridom so prostovoljci v obliki enkratnih dnevnih odmerkov 7 dni prejemali dutasterid v odmerku do 40 mg/dan (80-kratni terapevtski odmerek), kar ni povzročalo pomembnejših skrbi glede varnosti. V kliničnih študijah so osebe 6 mesecev prejemale dutasterid v odmerku 5 mg dnevno, pri čemer razen neželenih učinkov, ki se pojavijo že pri terapevtskih 0,5 mg odmerkih, niso bili opaženi še dodatni neželeni učinki. Za dutasterid specifični antidot ne obstaja, zato je v primeru suma na preveliko odmerjanje treba zagotoviti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Dutasterid 0,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje benigne hipertrofije prostate - zaviralci testosteron-5- alfa reduktaze. Oznaka ATC: G04C B02.
Dutasterid zmanjšuje vrednosti dihidrotestosterona (DHT) v krvi tako, da inhibira oba izoencima, tako tip 1 5-alfa reduktaze kot tip 2 5-alfa reduktaze, ki sta odgovorna za konverzijo testosterona v DHT.
DUTASTERID KOT MONOTERAPIJA
Učinki na DHT/testosteron:
Učinek dnevnih odmerkov dutasterida na zmanjšanje DHT je odvisen od odmerka in se opazi v 1-2 tednih (85 % oziroma 90 % zmanjšanje).
Pri bolnikih z BHP, ki so se zdravili z dutasteridom v odmerku 0,5 mg/dan, se je po 1 letu serumski DHT v povprečju zmanjšal za 94 %, po 2 letih pa za 93 %; serumski testosteron se je tako po 1 letu kot po 2 letih povečal za 19 %.
Učinek na volumen prostate:
Znatna zmanjšanja volumna prostate so bila opažena že en mesec po začetku zdravljenja, zmanjševanje pa se je nadaljevalo do 24. meseca (p < 0,001). Zaradi dutasterida se je v 12. mesecu skupni volumen
prostate zmanjšal v povprečju za 23,6 % (iz 54,9 ml v izhodišču na 42,1 ml), v skupini, ki je prejemala placebo, pa se je zmanjšal v povprečju za 0,5 % (iz 54,0 ml na 53,7 ml). Že po enem mesecu je bilo opaženo tudi znatno (p < 0,001) zmanjšanje volumna prehodne (tranzitorne) cone prostate, ki se je nadaljevalo do 24. meseca. V 12. mesecu se je v skupini, ki je prejemala dutasterid, volumen prehodne cone prostate v povprečju zmanjšal za 17,8 % (iz 26,8 ml v izhodišču na 21,4 ml), v skupini, ki je prejemala placebo, pa se je volumen prehodne cone prostate v povprečju povečal za 7,9 % (z 26,8 ml na 27,5 ml). Zmanjšanje volumna prostate, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dvoletno odprto podaljšano fazo študij. Zmanjšana velikost prostate vodi do izboljšanja simptomov in zmanjšuje tveganje za ARU ter potrebo po operativnem posegu zaradi BHP.
KLINIČNE ŠTUDIJE
Dutasterid v odmerku 0,5 mg/dan ali placebo sta bila ovrednotena pri 4325 moških osebah z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml, vrednosti PSA pa v razponu od 1,5 do 10 ng/ml v treh 2-letnih, multicentričnih, mednarodnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih študijah primarne učinkovitosti. . Študije so se nato nadaljevale z odprto podaljšano fazo do 4 let. Vsi bolniki, ki so ostali vključeni v študijo, so prejemali dutasterid v enakem 0,5 mg odmerku. Po 4 letih je ostalo v študiji 37 % bolnikov, uvodoma randomiziranih na placebo, in 40 % bolnikov, randomiziranih na dutasterid. Večina (71 %) od 2.340 preiskovancev v odprtih podaljšanjih je dokončala 2 dodatni leti odprtega zdravljenja.
Najpomembnejši parametri klinične učinkovitosti so bili vprašalnik za točkovno vrednotenje simptomov AUA (American Urological Association Symptom Index (AUA-SI)), največji pretok urina (Qmax) in incidenca akutne retence urina ter incidenca potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP.
AUA-SI je vprašalnik s sedmimi vprašanji, ki se nanašajo na simptome, povezane z BHP; najvišji možen rezultat je 35 točk. V izhodišču je bil povprečen seštevek točk približno 17. V skupini, ki je prejemala placebo, se je seštevek točk po določenem obdobju zdravljenja s placebom izboljšal, in sicer: po šestih mesecih v povprečju za 2,5 točke, po enem letu v povprečju za 2,5 točke in po dveh letih v povprečju za 2,3 točke. V skupini, ki je prejemala zdravilo Dutasterid Accordpharma, se je seštevek točk po šestih mesecih zdravljenja izboljšal za 3,2 točke, po enem letu za 3,8 točke in po dveh letih za 4,5 točke. Razlike med skupinami so bile statistično signifikantne. Izboljšanje indeksa AUA-SI, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenje, se je ohranilo tudi med dvoletno odprto podaljšano fazo študij.
Qmax (največji pretok urina):
Povprečen največji pretok urina v izhodišču študij je bil približno 10 ml/s (normalen Qmax ≥ 15 ml/s). V skupini, ki se je zdravila s placebom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 0,8 ml/s in po dveh letih zdravljenja za 0,9 ml/s. V skupini, ki se je zdravila z dutasteridom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 1,7 ml/s, po dveh letih zdravljenja pa za 2,0 ml/s. Od 1. do 24. meseca je bila razlika med skupinama statistično signifikantna. Izboljšanje največjega pretoka urina, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dvoletno odprto podaljšano fazo študij.
Akutna retenca urina in kirurška intervencija
Po dveh letih zdravljenja je bila incidenca ARU v skupini, ki je prejemala placebo, 4,2 %, v skupini, ki je prejemala zdravilo Avodart, pa 1,8 % (57 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 42 bolnikov (95 % interval zaupanja; 30–73) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en primer ARU.
Po dveh letih je bila incidenca potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP v skupini, ki je prejemala placebo, 4,1 %, v skupini, ki je prejemala zdravilo Avodart, pa 2,2 % (48 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 51 bolnikov (95 % interval zaupanja; 33–109) zdraviti dve leti, da bi se preprečila ena kirurška intervencija.
Poraščenost
Učinek dutasterida na poraščenost ni bil posebno preučevan med načrtovano III. fazo, vendar pa lahko zaviralci 5-alfa reduktaze zmanjšajo izpadanje las in pri osebah z moško plešo (androgena alopecija) povzročijo rast las.
Delovanje ščitnice:
Delovanje ščitnice je bilo ovrednoteno v enoletni študiji pri zdravih moških. Vrednosti prostega tiroksina so bile pri zdravljenju z dutasteridom stabilne, ob zaključku enoletnega zdravljenja pa so bile vrednosti TSH, v primerjavi s placebom, rahlo povečane (za 0,4 µi.e./ml). Spremembe TSH pa se vseeno, zaradi variabilnih vrednosti TSH, niso štele kot klinično pomembne, saj se je povprečen razpon TSH (1,4– 1,9
µi.e./ml) ohranil v normalnih mejah (0,5–5/6 µi.e./ml), vrednosti prostega tiroksina pa so bile pri normalnih vrednostih stabilne in podobne pri zdravljenju tako s placebom kot z dutasteridom. Škodljiv vpliv dutasterida na delovanje ščitnice ni bil opažen v nobeni klinični študiji.
Neoplazija dojke:
V 2-letnih kliničnih študijah s 3374 bolnik-leti izpostavljenosti dutasteridu, v času registracije v 2. letu odprte podaljšane faze študije pa so pri bolnikih, ki so se zdravili z dutasteridom, poročali o 2 primerih raka na dojki in o 1 primeru pri bolniku, ki je prejemal placebo. V 4-letnih kliničnih preskušanjih CombAT in REDUCE, v katerih je bilo 17.489 bolnik-let izpostavljenosti dutasteridu in 5.027 bolnik-let izpostavljenosti kombinaciji dutasterida in tamsulozina, v nobeni terapevtski skupini niso zabeležili primerov raka dojke.
Trenutno ni jasno, ali obstaja vzročna povezanost med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida.
Vpliv na plodnost moških
Učinke dutasterida (0,5 mg/dan) na značilnosti semena so proučevali pri zdravih prostovoljcih, starih od 18 do 52 let (n=27 dutasterid, n=23 placebo) med 52-tedenskim zdravljenjem in 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju. Od izhodišča do 52. tedna se je v skupini, ki je prejemala dutasterid, skupno število semenčic zmanjšalo v povprečju za 23 %, volumen semena v povprečju za 26 %, gibljivost semenčic pa v povprečju za 18 %. Navedeni odstotki so korigirani za spremembe, ki so bile glede na izhodišče opažene v skupini, ki je prejemala placebo. Vplivov na koncentracijo in morfologijo semenčic niso opazili. V skupini, ki je prejemala dutasterid, je po 24 tednih spremljanja po zdravljenju skupno število semenčic ostalo v povprečju za 23 % manjše kot ob izhodišču. Čeprav so v vseh časovnih točkah srednje vrednosti vseh parametrov semena ostale v mejah normalnih vrednostih in niso dosegle vnaprej določenih kriterijev za klinično pomembno spremembo (30 %), so pri dveh osebah iz skupine, ki je prejemala dutasterid, opazili, da se je od izhodišča do 52. tedna števila semenčic zmanjšalo za več kot 90
%, nato pa med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju delno povečalo. Možnost zmanjšane plodnosti moških ne more biti izključena.
DUTASTERID V KOMBINACIJI Z ANTAGONISTOM ALFA ADRENERGIČNIH
RECEPTORJEV TAMSULOZINOM
Multicentrična, multinacionalna, randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin (študija CpmbAT) je ocenila dutasterid 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozin 0,4 mg/dan (n = 1611) in kombinacijo 0,5 mg dutasterida in 0,4 mg tamsulozina (n = 1610) pri preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥30 ml in vrednost PSA od 1,5 do 10 ng/ml. Približno 53 % preiskovancev se je že kdaj zdravilo z zaviralcem 5-alfa reduktaze ali antagonistom alfa adrenergičnih receptorjev. Primarna končna točka učinkovitosti v prvih 2 letih zdravljenja je bila sprememba rezultata mednarodnega vprašalnika za vrednotenje simpotomov BHP (IPSS – International Prostate Symptom Score), vprašalnika z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Sekundarna končna točka učinkovitosti v 2 letih je vključevala največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Kombinacija je
dosegla značilno razliko za IPSS od 3. meseca v primerjavi z dutasteridom in od 9. meseca v primerjavi s tamsulozinom. Glede največjega pretoka urina (Qmax) je kombinacija dosegla značilno razliko od 6. meseca v primerjavi z dutasteridom in tamsulozinom.
Primarna končna točka učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je bil čas do prvega dogodka akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP. Po 4 letih zdravljenja je kombinirano zdravljenje statistično značilno zmanjšalo tveganje akutne retence urina in operacij, povezanih z BHP (65,8 % zmanjšanje tveganja, p < 0,001 [95 % IZ 54,7 % do 74,1 %]) v primerjavi z monoterapijo s tamsulozinom. Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 11,9 % pri tamsulozinu (p < 0,001). V primerjavi z monoterapijo z dutasteridom je kombinirano zdravljenje zmanjšalo tveganje akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, za 19,6 % (p = 0,18 [95 % IZ - 10,9 % do 41,7 %]). Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 5,2 % pri dutasteridu.
Sekundarna končna točka učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je vključevala čas do kliničnega napredovanja (opredeljenega kot sestavljeni dogodek: poslabšanja IPSS za ≥4 točke, z BHP povezanih dogodkov akutne retence urina, inkontinence, okužbe sečil in ledvične insuficience), spremembo IPSS (International Prostate Symptom Score), največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Rezultati po 4 letih zdravljenja so predstavljeni spodaj:
| Parameter | Časovna točka | Kombinacija | Avodart | Tamsulosin |
| Akutna retenca urina ali operacija, povezana z BHP (%) | Incidenca po 48 mesecih | 4.2 | 5.2 | 11.9a |
| Kliničnonapredovanje* (%) | 48. mesec | 12.6 | 17.8b | 21.5a |
| IPSS (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [16.6]-6.3 | [16.4]-5.3b | [16.4]-3.8a |
| Qmax (ml/s) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [10.9]2.4 | [10.6]2.0 | [10.7] 0.7a |
| Volumen prostate (ml) | [izhodiščno]48. mesec (% spremembe od izhodišča) | [54.7]-27.3 | [54.6]-28.0 | [55.8]+4.6a |
| Volumen prehodne cone prostate (ml)# | [izhodiščno]48. mesec (% spremembe od izhodišča) | [27.7]-17.9 | [30.3]-26.5 | [30.5] 18.2a |
| Indeks vpliva BHP (BII) (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [5.3]-2.2 | [5.3]-1.8b | [5.3]-1.2a |
| IPSS – vprašanje 8 (zdravstveno stanje, povezano z BPH) (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [3.6]-1.5 | [3.6]-1.3b | [3.6]-1.1a |
Izhodiščne vrednosti so povprečne vrednosti, spremembe od izhodišča pa so korigirane povprečne
vrednosti.
* Klinično napredovanje je bilo opredeljeno kot sestavljen dogodek: poslabšanja IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezanih dogodkov ARU, inkontinence, okužbe sečil in ledvične insuficience.
# Merjeno v izbranih centrih (13 % randomiziranih bolnikov)
-
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi s tamsulozinom
-
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi z zdravilom Avodart
SRČNO POPUŠČANJE
V 4-letni študiji z dutasteridom v kombinaciji s tamsulozinom pri 4844 moških z BHP (študija CombAT) je
bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja v skupini, ki je uporabljala kombinacijo, večja
(14/1610, 0,9 %) kot med uporabo ene ali druge monoterapije: dutasterid (4/1623, 0,2 %) in tamsulozin (10/1611, 0,6 %).
V ločeni štiriletni študiji 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so prejemali duatsterid 0,5 mg enkrat na dan večja (30/4105, 0,7
%) kot pri tistih, ki so prejemali placebo (16/4126, 0,4 %). Post hoc analiza te študije je pokazala večjo incidenco sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so sočasno prejemali duatasterid in antagonist alfa adrenergičnih receptorjev (12/1152, 1,0 %), kot pri preiskovancih, ki so prejemali duatasterid brez antagonista alfa adrenergičnih receptorjev (18/2953, 0,6 %), placebo in antagonist alfa adrenergičnih receptorjev (1/1399, < 0,1 %) ali placebo brez antagonista alfa adrenergičnih receptorjev (15/2727, 0,6 %) (glejte poglavje 4.4).
RAK PROSTATE IN VISOKOSTOPENJSKI TUMORJI
V 4-letni primerjavi placeba in duatsterida pri 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), so bili za 6.706 bolnikov na voljo podatki o igelni biopsiji prostate (primarno zahtevani po protokolu) za analizo in določitev stopnje po Gleasonu. V študiji so raka prostate diagnosticirali 1517 preiskovancem. Večina z biopsijo ugotovljivih rakov na prostati v obeh terapevtskih skupinah je bila diagnosticirana kot nizkostopenjskih (Gleason 5–6, 70
%).
V skupini, ki je prejemala duatsterid, je bila incidenca rakov prostate 8–10 po Gleasonu večja (n = 29, 0,9
%) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. in 2. letu je bilo število preiskovancev z rakom 8–10 po Gleasonu v skupini, ki je prejemala duatsterid, podobno (n = 17, 0,5 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 18, 0,5 %). V 3. in 4. letu pa so v skupini, ki je prejemala duatsterid, diagnosticirali več primerov raka 8–10 po Gleasonu (n = 12, 0,5 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n
= 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). O vplivu dutasterida po več kot 4 letih pri moških s tveganjem za raka prostate ni podatkov. Odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu se v skupini, ki je prejemala dutasterid, med časovnimi obdobji študije (1. do 2. leto, 3. do 4. leto) ni spreminjal (0,5 % v vsakem časovnem obdobju). V skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu manjši med 3. in 4. letom (< 0,1 %) kot med 1. in 2. letom (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Incidenca rakov prostate 7–10 po Gleasonu se ni razlikovala (p = 0,81).
V 4-letni študiji BHP (CombAT), ki ni obsegala po protokolu obveznih biopsij in v kateri so vse diagnoze raka na prostati temeljile na biopsijah zaradi nekega vzroka, so bili deleži raka 8–10 po Gleasonu z zdravilom Dutasterid Accordpharma 0,5 % (n = 8), s tamsulozinom 0,7 % (n = 11) in s kombiniranim zdravljenjem 0,3 % (n = 5).
Vzročna povezanost med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasna.
Absorpcija
Po enkratnem peroralnem vnosu dutasterida v odmerku 0,5 mg znaša čas do največje serumske koncentracije dutasterida od 1 ure do 3 ur. Absolutna biološka uporabnost je približno 60 %. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dutasterida.
Porazdelitev
Dutasterid ima velik volumen porazdelitve (300 do 500 litrov) in se v veliki meri (> 99,5 %) veže na plazemske proteine. Po 1 mesecu dnevnega odmerjanja doseže serumska koncentracija dutasterida 65 %
koncentracije v ravnotežnem stanju, po 3 mesecih dnevnega odmerjanja pa približno 90 % koncentracije v ravnotežnem stanju.
Po 6 mesecih zdravljenja z odmerkom 0,5 mg enkrat dnevno znaša dosežena serumska koncentracija v
ravnotežnem stanju (Css) približno 40 ng/ml. V povprečju 11,5 % dutasterida prehaja iz seruma v spermo.
Izločanje
Presnova dutasterida in vivo je obsežna. In vitro se dutasterid presnavlja s citokrom P450 3A4 in 3A5 v tri monohidroksilirane presnovke in en dihidroksiliran presnovek.
Po peroralnem odmerjanju ditasterida 0,5 mg/dan in doseženem ravnotežnem stanju se od 1,0 % do 15,4 % (v povprečju 5,4 %) prejetega odmerka izloči v nespremenjeni obliki z blatom. Preostali se izloči z blatom v obliki 4 glavnih presnovkov, ki posamezno vsebujejo 39 %, 21 %, 7 % in 7 % z zdravilom povezane snovi, in v obliki 6 manj pomembnih presnovkov (vsak manj kot 5 %). V človeškem urinu so dutasterid v nespremenjeni obliki dokazali le v sledovih (manj kot 0,1 % odmerka).
Izločanje dutasterida je odvisno od odmerka in zdi se, da se proces lahko opiše z dvema vzporednima
potema izločanja, od katerih se ena pri klinično relevantnih koncentracijah zasiti, druga pa ne.
Pri nizkih serumskih koncentracijah (manj kot 3 ng/ml) se dutasterid hitro očisti po obeh, tako po od koncentracije odvisni kot po od koncentracije neodvisni poti izločanja. Enkratni odmerki po 5 mg ali manj kažejo hiter očistek in kratko razpolovno dobo (od 3 do 9 dni).
Pri terapevtskih koncentracijah, ki nastopijo po ponavljajočih se odmerkih 0,5 mg/dan, prevlada počasnejša, linearna pot izločanja, razpolovna doba pa je približno od 3 do 5 tednov.
Starejše osebe
Farmakokinetične lastnosti dutasterida so bile raziskovane pri 36 zdravih osebah moškega spola, ki so bile stare od 24 do 87 let in so prejele dutasterid v enkratnem odmerku 5 mg. Starost ni pomembno vplivala na izpostavljenost dutasteridu, razpolovna doba pa je bila pri moških, mlajših od 50 let, krajša. Razpolovna doba pa ni bila statistično različna, če so primerjali skupino z osebami, starimi od 50 do 69 let, in skupino z osebami, starejšimi od 70 let.
Ledvična okvara
Učinek ledvične okvare na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan. Toda ker se po doseženem ravnotežnem stanju z 0,5 mg odmerkom dutasterida manj kot 0,1 % odmerka pojavi v človeškem urinu, se pri bolnikih z ledvično okvaro klinično pomembno povečanje plazemskih koncentracij dutasterida ne pričakuje (glejte poglavje 4.2).
Jetrna okvara
Učinek jetrne okvare na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan (glejte poglavje 4.4).
