Levetiracetam Sandoz 100 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Levetiracetam 100 mg/ml
Zdravilo Levetiracetam Sandoz je indicirano za samostojno zdravljenje parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih in mladostnikih od 16. leta starosti z na novo diagnosticirano epilepsijo.
Zdravilo Levetiracetam Sandoz je indicirano za dopolnilno zdravljenje
-
parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih, od 4. leta starosti, z epilepsijo
-
miokloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12. leta starosti z juvenilno mioklonično
epilepsijo
-
primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12. leta
starosti z idiopatsko generalizirano epilepsijo
Koncentrat zdravila Levetiracetam Sandoz je alternativa za bolnike, pri katerih peroralna uporaba začasno ni mogoča.
Odmerjanje
Zdravljenje z zdravilom Levetiracetam Sandoz lahko začnemo z intravensko ali s peroralno uporabo. Prehod na ali od peroralne k intravenski uporabi je lahko neposreden brez titracije. Celokupni dnevni odmerek in pogostost uporabe morata ostati enaka.
Samostojno zdravljenje za odrasle in mladostnike od 16. leta starosti
Priporočeni začetni odmerek je 250 mg dvakrat na dan, ki ga po dveh tednih povečamo na začetni terapevtski odmerek 500 mg dvakrat na dan. Odmerek se lahko poveča za 250 mg dvakrat na dan vsaka dva tedna glede na klinični odziv. Največji odmerek je 1500 mg dvakrat na dan.
Dopolnilno zdravljenje za odrasle (≥ 18 let) in mladostnike (od 12 do 17 let), težke 50 kg in več
Začetni terapevtski odmerek je 500 mg dvakrat na dan. Z njim se lahko začne prvi dan zdravljenja. Dnevni odmerek se lahko poveča do 1500 mg dvakrat na dan glede na klinični odziv in toleranco. Vsakih dva do štiri tedne lahko odmerek povečamo ali zmanjšamo za 500 mg dvakrat na dan.
Trajanje zdravljenja
Za obdobje daljše od 4 dni ni izkušenj z intravensko uporabo levetiracetama.
Prekinitev
Če je treba zdravljenje z zdravilom Levetiracetam Sandoz prekiniti, je priporočljivo zdravljenje opustiti postopno (npr. pri odraslih in mladostnikih, težkih več kot 50 kg: zmanjševanje odmerka za 500 mg dvakrat na dan na vsaka dva tedna do štiri tedne; pri otrocih in mladostnikih s telesno maso manj kot 50 kg: zmanjšanje odmerka ne sme preseči 10 mg/kg dvakrat na dan vsaka dva tedna).
Posebne populacije
Starejši (65 let in starejši)
Prilagoditev odmerka je priporočljiva pri starejših bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (glejte
spodaj “Bolniki z ledvično okvaro”).
Bolniki z ledvično okvaro
Dnevni odmerek je treba prilagoditi individualno delovanju ledvic.
Za odrasle bolnike glejte preglednico spodaj in prilagodite odmerek kot je navedeno. Za uporabo te preglednice o odmerjanju je treba predhodno oceniti bolnikov očistek kreatinina (CLcr) v ml/min. CLcr v ml/min je pri odraslih in mladostnikih, s telesno maso 50 kg in več, mogoče oceniti iz koncentracije kreatinina v serumu (mg/dl) po formuli:
[140 – starost (leta)] x telesna masa (kg)
CLcr (ml/min) = (x 0,85 za ženske)
72 x koncentracija kreatinina v serumu (mg/dl)
CLcr je prilagojen na telesno površino (BSA – »body surface area«) na sledeč način:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = 1,73
BSA bolnika (m2)
Prilagoditev odmerjanja pri odraslih in mladostnikih s telesno maso, večjo kot 50 kg, z okvarjenim
delova njem ledvic:
| skupina | očistek kreatinina(ml/min/1,73m2) | odmerjanje in pogostnost |
| normalno delovanje ledvic blaga ledvična okvara zmerna ledvična okvara huda ledvična okvara bolniki s končno ledvičnoodpovedjo na dializi(1) | > 8050–7930–49< 30 – | 500 do 1500 mg dvakrat na dan 500 do 1000 mg dvakrat na dan 250 do 750 mg dvakrat na dan 250 do 500 mg dvakrat na dan500 do 1000 mg enkrat na dan(2) |
(1) Prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočljiv začetni odmerek 750 mg.
(2) Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 250 do 500 mg.
Pri otrocih z ledvično okvaro je treba odmerek levetiracetama prilagoditi delovanju ledvic, kajti z njihovim delovanjem je povezan tudi očistek levetiracetama. To priporočilo temelji na študiji pri odraslih bolnikih z ledvično okvaro.
CLcr v ml/min/1,73 m2 je pri mlajših mladostnikih, otrocih in dojenčkih, mogoče oceniti iz koncentracije
kreatinina v serumu (mg/dl) z uporabo naslednje formule (Schwartzeva formula):
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
Višina (cm) x ks
koncentracija kreatinina v serumu (mg/dl)
ks = 0,55 pri otrocih, mlajših od 13 let in pri mladostnicah; ks = 0,7 pri mladostnikih moškega spola
Prilagoditev odmerjanja pri otrocih in mladostnikih s telesno maso, manjšo kot 50 kg, z okvarjenim delovanjem ledvic:
| skupina | očistek kreatinina(ml/min/1,73 m2) | odmerjanje in pogostnost |
| Otroci, starejši od 4 let, in mladostniki, s telesno maso manj kot 50 kg | ||
| normalnodelovanje | > 80 | 10 do 30 mg/kg (0,10 do 0,30 ml/kg) dvakrat na dan |
| blagaledvična | 50-79 | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) dvakrat na dan |
| zmernaledvična okvara | 30-49 | 5 do 15 mg/kg (0,05 do 0,15 ml/kg) dvakrat na dan |
| hudaledvična | < 30 | 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg) dvakrat na dan |
| bolniki s končno ledvičnoodpovedjo na | – | 10 do 20 mg/kg (0,10 do 0,20 ml/kg) enkrat na dan(1)(2) |
(1) Prvi dan zdravljenja z levetiracetamom je priporočen začetni odmerek 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(2) Po dializi je priporočljiv dodatni odmerek od 5 to 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).
Bolniki z jetrno okvaro
Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro z očistkom kreatinina ne moremo vedno pravilno oceniti stopnje ledvične odpovedi. Če je očistek kreatinina < 60 ml/min/1,73 m2, je priporočljivo zmanjšati dnevni vzdrževalni odmerek za 50 %.
Pediatrična populacija
Zdravnik mora glede na starost, telesno maso in odmerek predpisati najustreznejšo farmacevtsko obliko, velikost pakiranja in jakost.
Samostojno zdravljenje
Pri samostojnem zdravljenju pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 16 let, varnost in učinkovitost
levetiracetama nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Dopolnilno zdravljenje za otroke stare od 4 do 11 let in mladostnike (od 12 do 17 let), težke manj kot 50 kg
Začetni terapevtski odmerek je 10 mg/kg dvakrat na dan.
Odmerek se lahko poveča do 30 mg/kg dvakrat na dan glede na klinični odziv in toleranco. Na vsaka 2 tedna lahko odmerek povečamo ali zmanjšamo za ne več kot 10 mg/kg dvakrat na dan. Uporabiti je treba najmanjši učinkovit odmerek.
| telesna masa | začetni odmerek:10 mg/kg dvakrat na dan | največji odmerek:30 mg/kg dvakrat na dan |
| 15 kg(1) | 150 mg dvakrat na dan | 450 mg dvakrat na dan |
| 20 kg(1) | 200 mg dvakrat na dan | 600 mg dvakrat na dan |
| 25 kg | 250 mg dvakrat na dan | 750 mg dvakrat na dan |
| nad 50 kg(2) | 500 mg dvakrat na dan | 1500 mg dvakrat na dan |
Pri otrocih, ki so težki 50 kg ali več, je odmerjanje enako kot pri odraslih. Priporočeno odmerjanje za otroke in mladostnike:
(1) Pri otrocih, težkih 25 kg ali manj, je bolje začeti zdravljenje 100 mg/ml peroralno raztopino
levetiracetama.
(2) Pri otrocih in mladostnikih, težkih 50 kg ali več, je odmerjanje enako kot pri odraslih.
Dopolnilno zdravljenje za dojenčke in otroke, mlajše od 4 let
Varnost in učinkovitost levetiracetama v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje, pri dojenčkih in pri otrocih, mlajših od 4 let nista bili dokazani.
Trenutno dostopni podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil za odmerjanje ni mogoče
izdelati.
Način uporabe
Zdravilo Levetiracetam Sandoz je samo za intravensko uporabo, priporočeni odmerek mora biti razredčen v najmanj 100 ml kompatibilnega topila in uporabljen intravensko kot 15 -minutna intravenska infuzija (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali druge pirolidonske derivate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro je lahko pri uporabi levetiracetama potrebna prilagoditev odmerka. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je pred izbiro odmerka priporočljivo oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).
Akutna poškodba ledvic
Uporaba levetiracetama je bila zelo redko povezana z akutno poškodbo ledvic, ki se lahko pojavi v razponu od nekaj dni do nekaj mesecev od uporabe.
Krvna slika
V redkih primerih, običajno na začetku zdravljenja, so opisali zmanjšanje števila krvnih celic (nevtropenija, agranulocitoza, levkopenija, trombocitopenija in pancitopenija) v povezavi z uporabo levetiracetama. Priporoča se določitev celotne krvne slike pri bolnikih, ki imajo močno slabost, pireksijo, ponavljajoče okužbe ali motnje v koagulaciji (poglavje 4.8).
Samomor
Pri bolnikih, ki so se zdravili z antiepileptiki (vključno z levetiracetamom), so poročali o samomoru, poskusu samomora, samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antiepileptikov. Mehanizem tveganja še ni znan.
Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov depresije in/ali samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki depresije in/ali samomorilnega razmišljanja ali vedenja.
Pediatrična populacija
Podatki, ki so na voljo, ne kažejo vpliva na rast in puberteto pri otrocih. Vendar pa dolgoročni učinki na učenje, inteligenco, rast, delovanje žlez, puberteto in rodnost pri otrocih ostajajo neznani.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 2,5 mmol (ali 57 mg) natrija v največjem enkratnem odmerku (0,8 mmola (ali 19
mg) na vialo). To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
in druge oblikeinterakcij
Antiepileptiki
Predmarketinški podatki iz kliničnih študij, izvedenih pri odraslih, kažejo, da levetiracetam ne vpliva na serumsko koncentracijo drugih protiepileptičnih zdravil (fenitoina, karbamazepina, valprojske kisline, fenobarbitala, lamotrigina, gabapentina in primidona) in da ta protiepileptična zdravila ne vplivajo na farmakokinetiko levetiracetama.
Tako kot pri odraslih tudi pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali do 60 mg/kg/dan levetiracetama, ni jasnih dokazov o klinično značilnem medsebojnem delovanju z zdravili.
Retrospektivna ocena o farmakokinetičnih interakcijah pri otrocih in mladostnikih z epilepsijo (od 4 do 17 let) je potrdila, da dopolnilna terapija s peroralno vzetim levetiracetamom ni vplivala na koncentracije v serumu v stanju dinamičnega ravnotežja pri sočasnem dajanju karbamazepina in valproata. Vendar pa podatki nakazujejo, da je pri otrocih, ki jemljejo protiepileptična zdravila, ki inducirajo encime, povečan očistek levetiracetama za 20 %. Prilagoditev odmerjanja ni potrebna.
Probenecid
Ugotovili so, da probenecid (500 mg štirikrat na dan), ki preprečuje ledvično tubularno sekrecijo, zavre ledvični očistek primarnega presnovka, ne pa levetiracetama. Kljub temu ostane koncentracija primarnega presnovka nizka.
Metotreksat
Poročali so, da sočasna uporaba levetiracetama in metotreksata zmanjša očistek metotreksata, zaradi česar je koncentracija metotreksata v krvi povišana/podaljšana do potencialno toksična. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z obema učinkovinama, je potrebno skrbno spremljanje koncentracije metotreksata in levetiracetama v krvi.
Peroralni kontraceptivi in druge farmakokinetične interakcije
Levetiracetam v odmerku 1000 mg na dan ni vplival na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov (etinilestradiola in levonorgestrela); endokrini parametri (luteinizirajoči hormon in progesteron) se niso spremenili. Levetiracetam v odmerku 2000 mg na dan ni vplival na farmakokinetiko digoksina in varfarina; protrombinski čas se ni spremenil. Sočasna uporaba levetiracetama z digoksinom, s peroralnimi kontraceptivi in z varfarinom ni vplivala na njegovo farmakokinetiko.
Alkohol
Podatkov o interakciji levetiracetama z alkoholom ni.
Nosečnost
Podatki, pridobljeni v obdobju trženja, zajemajo rezultate večih nosečniških registrov, kjer so zbrani podatki o več kot 1000 ženskah, ki so bile izpostavljene samostojnemu zdravljenju z levetiracetamom v prvem trimesečju. Na splošno ti podatki ne kažejo na povečanje tveganja za večje prirojene malformacije, čeprav teratogenega tveganja ni mogoče popolnoma izključiti. Zdravljenje z večimi antiepileptičnimi zdravili je povezano z večjim tveganjem za prirojene malformacije kot samostojno zdravljenje, zato je treba razmisliti o samostojnem zdravljenju. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Levetiracetam Sandoz v nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijsko zaščito, ni priporočljiva, razen če je to klinično potrebno.
Fiziološke spremembe med nosečnostjo lahko vplivajo na koncentracijo levetiracetama. V času nosečnosti so opazili zmanjšano koncentracijo levetiracetama v plazmi. To zmanjšanje koncentracije je bolj izrazito v tretjem trimesečju (do 60 % glede na običajno koncentracijo pred nosečnostjo).
Zagotoviti je treba ustrezno klinično spremljanje nosečnic, ki se zdravijo z levetiracetamom. Prekinitev zdravljenja z antiepileptičnimi zdravili lahko povzroči poslabšanje bolezni, kar je lahko škodljivo za mater in zarodek.
Dojenje
Levetiracetam se izloča v materino mleko, zato dojenje ni priporočljivo. Če je zdravljenje z levetiracetamom v obdobju dojenja potrebno, se mora pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja glede na pomembnost dojenja.
Plodnost
V študijah na živalih vpliva na plodnost niso odkrili (glejte poglavje 5.3). Kliničnih podatkov ni na razpolago. Možno tveganje za človeka ni znano.
Levetiracetam ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pri nekaterih bolnikih se lahko zaradi različne individualne občutljivosti predvsem na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka pojavi somnolenca ali drugi simptomi, povezani s centralnim živčnim sistemom. Ti bolniki morajo biti zato previdni pri izvajanju zahtevnih opravil, npr. pri vožnji vozil ali upravljanju strojev. Bolnikom svetujemo, naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ni potrjeno, da zdravilo ne vpliva na njihovo sposobnost izvajanja teh dejavnosti.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili nazofaringitis, somnolenca, glavobol, utrujenost in omotica. Profil neželenih učinkov, ki je opisan spodaj, temelji na analizi združenih s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj za vse preučevane indikacije, v katerih so z levetiracetamom zdravili 3416 bolnikov. Ti podatki so dopolnjeni s podatki iz ustreznih odprtih, razširjenih študij o uporabi levetiracetama ter s podatki iz obdobja po prihodu zdravila na trg. Varnostni profil levetiracetama je v splošnem podoben v vseh starostnih skupinah (odrasli in pediatrični bolniki) in pri vseh odobrenih indikacijah za zdravljenje epilepsije. Zaradi omejene izpostavljenosti levetiracetamu za intravensko uporabo in bioekvivalence med peroralno in intravensko obliko se informacije o varnosti za levetiracetam za intravensko uporabo navezujejo na levetiracetam za peroralno uporabo.
Tabeliran seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah (odrasli, mladostniki, otroci in dojenčki, starejši od 1 meseca) in v obdobju po prihodu zdravila na trg, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in pogostnosti. Neželeni učinki so navedeni po padajoči resnosti in njihova pogostnost je opredeljena takole: zelo pogosti: (≥ 1/10); pogosti: (≥ 1/100 do < 1/10); občasni: (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki: (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki: (< 1/10.000).
| MedDRA organski sistem | Pogostnost | |||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | |
| Infekcijske in parazitskebolezni | nazofaringitis | okužba | ||
| Bolezni krvi inlimfatičnegasistema | trombocitopenija levkopenija | pancitopenija, nevtropenija,agranulocitoza | ||
| Bolezni imunskega sistema | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS),preobčutljivost (vključno z angioedemom inanafilakso) | |||
| Presnovne in prehranskemotnje | anoreksija | zmanjšanje telesnemase, povečanjetelesne mase | hiponatriemija | |
| Psihiatričnemotnje | depresija, sovražnost/ agresivnost, anksioznost, nespečnost, živčnost/razdražljivos t | poskus samomora, razmišljanje o samomoru, psihotične motnje, nenormalno vedenje, halucinacije, jeza, stanje zmedenosti, napad panike, čustvena labilnost/nihanja v razpoloženju, agitacija | samomor, osebnostne motnje, motnje mišljenja | |
| Bolezni živčevja | somnolenca, glavobol | konvulzije, motnje ravnotežja, omotica, letargija, tremor | amnezija, oslabljen spomin, poslabšana koordinacija/ataksija, parestezija, motnjepozornosti | horeoatetoza, diskinezija, hiperkinezija |
| Očesne bolezni | diplopija, zamegljen vid | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | kašelj | |||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu,driska, dispepsija, bruhanje, navzeja | pankreatitis | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | nenormalnevrednosti jetrnih funkcij | odpoved jeter,hepatitis | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | alopecija, ekcem, pruritus | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišična oslabelost, mialgija | rabdomioliza in zvišanje kreatin fosfokinaze v krvi* | ||
| Bolezni sečil | akutna poškodba ledvic | |||
| Splošne težavein spremembe na mestu aplikacije | astenija/utrujenost |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | poškodba |
*Prevalenca je bistveno višja pri japonskih bolnikih v primerjavi z ne-japonskimi bolniki
Po uporabi levetiracetama so redko opazili primere encefalopatije. Ti neželeni učinki so se običajno pojavili na začetku zdravljenja (od nekaj dni do nekaj mesecev) in so bili reverzibilni ko se je zdravljenje prekinilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Tveganje za pojav anoreksije je večje pri sočasni uporabi levetiracetama in topiramata. V nekaterih primerih alopecije so po prekinitvi zdravljenja z levetiracetamom opazili izboljšanje.
Supresija kostnega mozga je bila identificirana v nekaterih primerih pancitopenije.
Pediatrična populacija
Skupno 190 bolnikov, starih od 1 meseca do manj kot 4 leta, so zdravili z levetiracetamom v s placebom nadzorovanih in odprtih, razširjenih študijah. Od tega so 60 bolnikov zdravili z levetiracetamom v s placebom nadzorovanih študijah. V s placebom nadzorovanih in odprtih, razširjenih študijah so zdravili 645 bolnikov, starih od 4 do 16 let; od tega so 233 bolnikov zdravili z levetiracetamom v s placebom nadzorovanih študijah. V obeh starostnih skupinah pediatričnih bolnikov so podatki dopolnjeni z izkušnjami po prihodu zdravila na trg pri uporabi levetiracetama.
Poleg tega je bilo v obdobju po začetku trženja zdravila, 101 dojenčkov, mlajših od 12 mesecev, vključenih v varnostno študijo. Pri dojenčkih z epilepsijo, mlajših od 12 mesecev, niso ugotovili nobenih novih pomislekov glede varnosti za levetiracetam.
Profil neželenih učinkov levetiracetama je v splošnem podoben v vseh starostnih skupinah in pri vseh odobrenih indikacijah za zdravljenje epilepsije. Pri pediatričnih bolnikih so bili podatki o varnosti iz s placebom nadzorovanih študij skladni z varnostnim profilom levetiracetama pri odraslih. Razlika je bila le pri vedenjskih in psihiatričnih neželenih učinkih, ki so bili pogostejši pri otrocih kot pri odraslih.
Pogosteje kot v drugih starostnih skupinah ali v skupnem varnostnem profilu so pri otrocih in
mladostnikih, starih od 4 do 16 let, poročali o bruhanju (zelo pogosto, 11,2 %), agitaciji (pogosto,
3,4 %), nihanjih razpoloženja (pogosto, 2,1 %), čustveni labilnosti (pogosto, 1,7 %), agresiji (pogosto, 8,2
%), nenormalnem vedenju (pogosto, 5,6 %) in letargiji (pogosto, 3,9 %). Pogosteje kot v drugih starostnih skupinah ali v skupnem varnostnem profilu so pri dojenčkih in otrocih, starih od 1 meseca do manj kot 4 leta, poročali o razdražljivosti (zelo pogosto, 11,7 %) in poslabšani koordinaciji (pogosto, 3,3 %).
Dvojno slepa, s placebom nadzorovana pediatrična študija o varnosti z modelom o enakovrednosti zdravljenja je pokazala kognitivne in nevropsihološke učinke levetiracetama, pri pediatričnih bolnikih, starih od 4 do 16 let, s parcialnimi napadi. Ugotovili so, da se levetiracetam pri populaciji po protokolu ne razlikuje (ni manjvredno) od placeba glede spremembe od začetnih vrednosti rezultatov testiranja spomina in pozornosti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite). Rezultati, povezani z vedenjskimi in emocionalnimi funkcijami, kažejo pri bolnikih, ki se zdravijo z levetiracetamom, poslabšanje agresivnega obnašanja, ki se izmeri na standardiziran in sistematičen način z uporabo validiranega merskega instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Kljub temu pa se osebam, ki so jemale levetiracetam med dolgotrajno, odprto, sledilno študijo v povprečju niso poslabšale njihove vedenjske in emocionalne funkcije; natančneje, rezultati meritev agresivnega obnašanja niso bili slabši od začetnih vrednosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za
farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana; Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
Pri prevelikem odmerjanju levetiracetama so opažali somnolenco, agitiranost, agresivnost, zmanjšano stopnjo zavesti, depresijo dihanja in komo.
Obvladovanje prevelikega odmerjanja
Specifičnega antidota za levetiracetam ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja je simptomatsko in lahko vključuje hemodializo. Učinkovitost dializne ekstrakcije levetiracetama je 60 %, primarnega presnovka pa 74 %.
Farmakološke lastnosti - Levetiracetam 100 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX14.
Zdravilna učinkovina levetiracetam je pirolidonski derivat (S-enantiomer α-etil-2-okso-1-
pirolidinacetamida), ki kemično ni podoben drugim protiepileptičnim učinkovinam.
Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja levetiracetama še vedno ni popolnoma pojasnjen. Poskusi in vitro in in vivo
kažejo, da levetiracetam ne spreminja osnovnih značilnosti celic in normalnega živčnega prenosa.
In vitro študije so pokazale, da levetiracetam vpliva na nivo Ca2+ znotraj nevrona preko delne inhibicije Ca2+ kanalčkov tipa N in zmanjšanjem sproščanja Ca2+ iz zalog znotraj nevrona. Poleg tega delno preprečuje inhibicijo GABA in glicinskih kanalčkov, povzročeno z Zn2+ in β- karbolini. Nadalje se je za levetiracetam v in vitro študijah pokazalo, da se veže na specifično mesto v možganskem tkivu glodalcev. To vezavno mesto je sinaptični vezikularni protein 2A, ki naj bi bil udeležen pri fuziji veziklov in eksocitozi nevrotransmiterjev. Levetiracetam in sorodni analogi kažejo vrstni red afinitete za vezavo na sinaptični vezikularni protein 2A, ki korelira z jakostjo protiepileptične zaščite pri mišjem audiogenem modelu epilepsije. Ta odkritja kažejo, da bi lahko interakcija med levetiracetamom in sinaptičnim vezikularnim proteinom 2A prispevala k protiepileptičnemu delovanju zdravila.
Farmakodinamični učinki
Levetiracetam povzroči zaščito pred parcialnimi in primarno generaliziranimi napadi pri širokem spektru živalskih modelov in nima prokonvulzivnega učinka. Njegov primarni presnovek ni aktiven. Delovanje na parcialne in generalizirane epileptične napade (epileptiformno proženje/fotoparoksizmalen odgovor) potrjuje njegov širok spekter farmakološkega profila levetiracetama pri ljudeh.
Klinična učinkovitost in varnost
Dopolnilno zdravljenje parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih, od 4. leta starosti, z epilepsijo
Pri odraslih je bila učinkovitost levetiracetama dokazana v 3 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah s 1000 mg, 2000 mg ali 3000 mg/dan, razdeljenih na dva odmerka, ter s trajanjem zdravljenja do 18 tednov. Delež bolnikov iz zbranih analiz, pri katerih je bilo doseženo 50- ali več odstotno zmanjšanje pogostnosti parcialnih napadov na teden pri stalnem odmerku (12/14 tednov), je bil 27,7 % pri bolnikih, ki so prejemali 1000 mg, 31,6 % pri bolnikih, ki so prejemali 2000 mg in 41,3 % pri bolnikih, ki so prejemali 3000 mg levetiracetama, ter 12,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih (od 4 do 16 let) je bila učinkovitost levetiracetama dokazana v dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je vključevala 198 bolnikov in trajala 14 tednov. V tej študiji so bolniki prejemali stalen odmerek 60 mg/kg/dan (odmerjanje dvakrat na dan).
Pri 44,6 % bolnikov, ki so se zdravili z levetiracetamom, in 19,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je bilo 50- ali več odstotno zmanjšanje pogostnosti parcialnih napadov na teden. Z nadaljevanjem dolgotrajnega zdravljenja je bilo 11,4 % bolnikov brez napada vsaj 6 mesecev, 7,2 % pa jih je bilo brez napada vsaj 1 leto.
35 dojenčkov, starih manj kot 1 leto, s parcialnimi napadi, od katerih je bilo le 13 starih < 6 mesecev, je
bilo vključenih v placebo kontrolirane klinične študije.
Samostojno zdravljenje parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri bolnikih, od
16. leta starosti, z na novo diagnosticirano epilepsijo
Učinkovitost levetiracetama za samostojno zdravljenje je bila dokazana v dvojno slepi študiji z vzporednimi skupinami, ki dokazuje, da levetiracetam po učinkovitosti ni nič slabši od karbamazepina z nadzorovanim sproščanjem (CR), pri 576 bolnikih, starih 16 let ali več, z na novo ali nedavno diagnosticirano epilepsijo. Bolniki so morali imeti neizzvane parcialne napade ali samo generalizirane tonično-klonične napade. Bolniki so randomizirano prejemali 400–1200 mg karbamazepina z nadzorovanim sproščanjem (CR) na dan ali 1000–3000 mg levetiracetama na dan, trajanje zdravljenja pa je bilo do 121 tednov, odvisno od odziva.
73,0 % bolnikov, ki so se zdravili z levetiracetamom, in 72,8 % bolnikov, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem (CR), je bilo šest mesecev brez napadov; prilagojena absolutna razlika med zdravljenjema je bila 0,2 % (95 % CI: 7,8-8,2). Več kot polovica preiskovancev 12 mesecev ni imela napadov (56,6 % preiskovancev, ki so prejemali levetiracetam, in 58,5 % preiskovancev, ki so prejemali karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem).
V študiji, ki je odražala klinično prakso, je bilo mogoče pri omejenem številu bolnikov, ki so se odzvali na dopolnilno zdravljenje z levetiracetamom (36 od 69 odraslih bolnikov), prekiniti sočasno protiepileptično zdravljenje.
Dopolnilno zdravljenje miokloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12. leta starosti z juvenilno mioklonično epilepsijo
Učinkovitost levetiracetama je bila dokazana v dvojno slepi, s placebom nadzorovani 16-tedenski študiji pri bolnikih od 12. leta starosti, z idiopatsko generalizirano epilepsijo z miokloničnimi napadi pri različnih sindromih. Večina bolnikov je imela juvenilno mioklonično epilepsijo.
V tej študiji je bil odmerek levetiracetama 3000 mg na dan, razdeljen na dva odmerka. 58,3 % bolnikov, ki so se zdravili z levetiracetamom, in 23,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je imelo vsaj 50-odstotno zmanjšanje števila dni z miokloničnimi napadi na teden. Z nadaljevanjem dolgotrajnega zdravljenja je bilo 28,6 % bolnikov brez miokloničnih napadov vsaj 6 mesecev, 21,0 % pa jih je bilo brez miokloničnih napadov vsaj 1 leto.
Dopolnilno zdravljenje primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih in mladostnikih od 12. leta starosti z idiopatsko generalizirano epilepsijo
Učinkovitost levetiracetama je bila dokazana v 24-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki je vključevala odrasle, mladostnike in omejeno število otrok z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi (PGTC) napadi pri različnih sindromih (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna epilepsija z absencami, otroška epilepsija z absencami ali epilepsija z grand mal napadi pri prebujanju). V tej študiji je bil odmerek levetiracetama za odrasle in mladostnike 3000 mg na dan, za otroke pa 60 mg/kg/dan, razdeljen na dva odmerka.
Pri 72,2 % bolnikov, ki so se zdravili z levetiracetamom, in 45,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je bilo 50 ali več odstotno zmanjšanje pogostnosti PGTC napadov na teden. Z nadaljevanjem dolgotrajnega zdravljenja je bilo 47,4 % bolnikov brez tonično-kloničnih napadov vsaj 6 mesecev, 31,5 % pa jih je bilo brez tonično-kloničnih napadov vsaj 1 leto.
Farmakokinetični profil je podrobno opisan pri peroralni uporabi. Enkratni odmerek 1500 mg levetiracetama, razredčen v 100 ml kompatibilnega topila in 15 minut intravensko infundiran, je bioekvivalenten 1500 mg peroralnega levetiracetama, to so 3 tablete po 500 mg.
Ovrednotena je bila intravenska uporaba odmerkov do 4000 mg, razredčenih v 100 ml 0,9 % natrijevega klorida, infundiranih 15 minut in odmerkov do 2500 mg, razredčenih v 100 ml 0,9 % natrijevega klorida, infundiranih 5 minut. Farmakokinetični in varnostni profil nista pokazala nobenih vplivov na varnost.
Levetiracetam je zelo lahko topna in permeabilna snov. Ima linearni farmakokinetični profil, z majhno intra-in interindividualno variabilnostjo. Očistek se po ponavljajočem dajanju ne spremeni. Potrjen je bil tudi časovno neodvisen farmakokinetični profil levetiracetama pri intravenski infuziji 1500 mg dvakrat dnevno 4 dni.
Med spoloma, rasami ali cirkadiano ni znakov pomembne variabilnosti. Farmakokinetični profil pri bolnikih z epilepsijo je primerljiv s farmakokinetičnim profilom pri zdravih prostovoljcih.
Odrasli in mladostniki
Porazdelitev
Največja plazemska koncentracija (Cmax) je bila 51 ± 19 μg/ml (aritmetična sredina ± standardna deviacija)
pri 17 preiskovancih po enkratnem intravenskem odmerku 1500 mg, infundiranem 15 minut.
Pri ljudeh ni podatkov o porazdelitvi levetiracetama v tkivih.
Tako levetiracetam kot njegov primarni presnovek se ne vežeta pomembno na beljakovine v plazmi (< 10 %). Volumen porazdelitve levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg, kar je blizu vrednosti celotnega volumna vode v telesu.
Biotransformacija
Levetiracetam se pri ljudeh ne presnavlja obsežno. Glavna presnovna pot (24 % odmerka) je encimska hidroliza acetamidne skupine. Izooblike jetrnega citokroma P450 ne sodelujejo pri nastajanju primarnega presnovka ucb L057. Hidrolizo acetamidne skupine so izmerili v številnih tkivih vključno s krvnimi celicami. Presnovek ucb L057 ni farmakološko aktiven.
Odkrili so še dva manj pomembna presnovka. Eden nastane s hidroksilacijo pirolidonskega obroča (1,6
% odmerka), drugi z odprtjem pirolidonskega obroča (0,9 % odmerka). Druge, neidentificirane sestavine
predstavljajo le 0,6 % odmerka.
Pri levetiracetamu in njegovem primarnem presnovku in vivo niso dokazali enantiomerne interkonverzije.
In vitro so pokazali, da levetiracetam in njegov primarni presnovek ne zavirata aktivnosti glavnih izooblik človeškega jetrnega citokroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1 in UGT1A6) in epoksid-hidroksilaze. Levetiracetam in vitro prav tako ne vpliva na glukuronidacijo valprojske kisline.
V kulturi človeških hepatocitov je imel levetiracetam majhen učinek ali pa ni imel učinka na CYP1A2, SULT1E1 ali UGT1A1. Levetiracetam je povzročil blago indukcijo CYP2B6 in CYP3A4. In vitro in in vivo podatki medsebojnega delovanja peroralnih kontraceptivov, digoksina in varfarina kažejo, da ni pričakovati pomembne in vivo encimske indukcije, zato je malo možnosti za interakcije med zdravilom levetiracetamom in drugimi snovmi oz. obratno.
Izločanje
Plazemski razpolovni čas pri odraslih je 7 ± 1 ura in se ne spreminja z odmerkom, potjo uporabe ali
ponavljajočo se uporabo. Povprečni skupni telesni očistek je 0,96 ml/min/kg.
Glavna pot izločanja je z urinom, s katerim se izloči povprečno 95 % odmerka (približno 93 %
odmerka se izloči v 48 urah). Z blatom se izloči le 0,3 % odmerka.
Kumulativno se v prvih 48 urah z urinom izloči 66 % odmerka levetiracetama in 24 % odmerka
njegovega primarnega presnovka.
Ledvični očistek levetiracetama 0,6 ml/min/kg in njegovega primarnega presnovka ucb L057
4,2 ml/min/kg kažeta na to, da se levetiracetam izloča z glomerulno filtracijo, ki ji sledi tubularna reabsorpcija, primarni presnovek pa se poleg glomerulne filtracije izloča tudi z aktivno tubularno
sekrecijo. Izločanje levetiracetama korelira z očistkom kreatinina.
Starejši
Zaradi zmanjšanega delovanja ledvic se pri starejših razpolovni čas podaljša za približno 40 % (10 do 11
ur) (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Navidezni telesni očistek levetiracetama in njegovega primarnega presnovka korelira z očistkom kreatinina. Zato je priporočljivo dnevni vzdrževalni odmerek zdravila Levetiracetam Sandoz pri bolnikih z zmerno in hudo ledvično okvaro prilagoditi očistku kreatinina (glejte poglavje 4.2).
Pri anuričnih odraslih osebah s končno ledvično odpovedjo je bil razpolovni čas v obdobju med eno in
drugo dializo približno 25 ur, med samo dializo pa približno 3,1 ure.
Frakcijska odstranitev levetiracetama med tipično 4-urno dializo je bila 51 %.
Okvara jeter
Pri preiskovancih z blago in zmerno okvaro jeter se očistek levetiracetama ni pomembno spremenil, pri večini preiskovancev s hudo jetrno okvaro pa se je zaradi sočasne okvare ledvic zmanjšal za več kot 50 % (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Otroci (od 4 do 12 let)
Pri otrocih niso raziskovali farmakokinetike po intravenskem dajanju. Vendar je na osnovi farmakokinetičnih značilnosti levetiracetama, farmakokinetike pri odraslih po intravenskem dajanju in farmakokinetike pri otrocih po peroralnem dajanju, pričakovati pri otrocih, od 4 do 12 let, podobno razpoložljivost (AUC) levetiracetama po intravenskem in peroralnem dajanju.
Po uporabi posamičnega peroralnega odmerka (20 mg/kg) pri otrocih z epilepsijo (od 6 do 12 let) je bil razpolovni čas levetiracetama 6,0 ur. Navidezni telesni očistek je bil približno 30 % večji kot pri odraslih z epilepsijo.
Po uporabi večkratnih peroralnih odmerkov (od 20 do 60 mg/kg/dan) pri otrocih z epilepsijo (od 4 do 12 let) se je levetiracetam hitro absorbiral. Največja plazemska koncentracija je bila dosežena med 0,5 in 1 uro po odmerku. Pri najvišji plazemski koncentraciji in površini pod krivuljo so opazili linearno in odmerku sorazmerno povečanje. Razpolovni čas izločanja je bil približno 5 ur. Navidezni telesni očistek je bil 1,1 ml/min/kg.
Farmacevtski podatki - Levetiracetam 100 mg/ml
natrijev acetat trihidrat natrijev klorid koncentrirana ocetna kislina voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
2 leti
Z mikrobiološkega vidika je zdravilo treba uporabiti takoj po redčenju. V primeru, da se ga ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja odgovoren uporabnik. Praviloma se zdravila ne sme shranjevati več kot 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen v primeru redčenja v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja zdravila po redčenju glejte poglavje 6.3.
5 ml steklena viala (tip I), ki je zaprta s brombutilnim gumijastim zamaškom prevlečenim s Teflonom in
zapečatena z aluminijasto/polipropilensko dvižno zaporko. V škatlah je po 1, 5 ali 10 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Glejte Preglednico 1 za priporočeno pripravo in uporabo zdravila Levetiracetam Sandoz koncentrat za raztopino za infundiranje, da se doseže celokupni dnevni odmerek 500 mg, 1000 mg, 2000 mg ali 3000
mg razdeljen na dva odmerka.
Preglednica 1: Priprava in uporaba zdravila Levetiracetam Sandoz koncentrat za raztopino za infundiranje
| Odmerek | Odvzeti volumen | Volumen topila | Trajanje infundiranja | Pogostost uporabe | Celokupni dnevni odmerek |
| 250 mg | 2.5 ml (polovica 5 ml viale) | 100 ml | 15 minut | dvakrat na dan | 500 mg/dan |
| 500 mg | 5 ml (ena 5 ml viala) | 100 ml | 15 minut | dvakrat na dan | 1000 mg/dan |
| 1000 mg | 10 ml (dve 5 ml viali) | 100 ml | 15 minut | dvakrat na dan | 2000 mg/dan |
| 1500 mg | 15 ml (tri 5 ml viale) | 100 ml | 15 minut | dvakrat na dan | 3000 mg/dan |
Zdravilo je samo za enkratno uporabo, neuporabljeno raztopino je treba zavreči.
Zdravilo Levetiracetam Sandoz koncentrat za raztopino za infundiranje je fizikalno kompatibilen in kemijsko stabilen vsaj 24 ur pri mešanju z naslednjimi raztopinami ter shranjen v PVC vrečah pri kontrolirani sobni temperaturi 15 - 25 °C.
Raztopine:
-
natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) raztopina za injiciranje
-
Ringerjeva raztopina z laktatom za injiciranje
-
glukoza 50 mg/ml (5 %) raztopina za injiciranje
Zdravila ne smemo uporabljati, če vsebuje proste delce ali ima spremenjeno barvo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.