Zdravilo Yorvipath je nadomestek paratiroidnega hormona (PTH) in je indicirano za zdravljenje

odraslih s kroničnim hipoparatiroidizmom.

Zdravljenje morajo začeti in spremljati zdravniki ali usposobljeni zdravstveni delavci z izkušnjami na področju diagnosticiranja in obravnavanja bolnikov s hipoparatiroidizmom.

Odmerjanje

Priporočila glede odmerka zdravila Yorvipath se nanašajo na količino hormona PTH(1-34) v mikrogramih. Odmerek je treba individualno prilagoditi glede na raven kalcija v serumu. Optimalni odmerek po titraciji je minimalni odmerek, ki je potreben za preprečevanje hipokalciemije. To je odmerek, s katerim se raven kalcija v serumu ohranja v normalnem razponu, ne da bi bilo potrebno dajanje aktivnih oblik vitamina D ali dopolnila kalcija nad priporočeno količino prehranskega dopolnila za splošno populacijo (običajno manj kot 600 mg na dan). Odmerke aktivnih oblik

vitamina D in dopolnil kalcija bo treba glede na vrednost kalcija v serumu pred začetkom zdravljenja z

zdravilom Yorvipath in med njim prilagoditi (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki prejemajo največji odmerek zdravila Yorvipath 60 µg na dan in imajo stalno hipokalciemijo, bo morda potrebno sočasno dajanje terapevtskega odmerka kalcija in/ali aktivnih oblik vitamina D.

Pred začetkom dajanja zdravila Yorvipath

Raven vitamina D 25(OH) v serumu mora biti v dveh tednih pred prvim odmerkom zdravila v normalnem razponu, raven kalcija v serumu pa mora biti stabilna v normalnem razponu ali nekoliko nižja (1,95–2,64 mmol/l (7,8–10,6 mg/dl)) pri vsaj 1 laboratorijski vrednosti.

Začetek dajanja zdravila Yorvipath

Priporočeni začetni odmerek je 18 µg enkrat na dan, nato se odmerek vsakih 7 dni prilagaja v korakih po 3 µg (glejte sliko 1). Razpon odmerka je od 6 do 60 µg na dan.

Na začetku zdravljenja z zdravilom Yorvipath je treba odmerek aktivnega vitamina D ali dopolnil kalcija prilagoditi:

• Če se jemlje aktivni vitamin D:

  • Če raven kalcija v serumu znaša 2,07 mmol/l ali več (≥ 8,3 mg/dl), je treba dajanje aktivnega vitamina D (kalcitriola ali alfakalcidola) prenehati isti dan, kot se da prvi odmerek zdravila Yorvipath. Odmerke dopolnil kalcija je treba vzdrževati.

  • Če raven kalcija v serumu znaša manj kot 2,07 mmol/l (< 8,3 mg/dl), je treba odmerek aktivnega vitamina D zmanjšati za 50 % ali več, in sicer na isti dan, kot se da prvi odmerek zdravila Yorvipath. Odmerke dopolnil kalcija je treba vzdrževati.

• Če se aktivni vitamin D ne jemlje:

  • Odmerek dopolnil kalcija je treba zmanjšati za vsaj 1500 mg, in sicer na isti dan, kot se da prvi odmerek zdravila Yorvipath. Pri jemanju odmerkov elementarnega kalcija

    1500 mg na dan ali manj je treba jemanje dopolnil kalcija popolnoma prenehati.

• Če je jemanje dopolnil kalcija indicirano za izpolnjevanje prehranskih potreb, je namesto popolnega prenehanja jemanja mogoče nadaljevanje jemanja prehranskih dopolnil kalcija v odmerkih 600 mg na dan ali manj.

Prilagajanje in vzdrževanje odmerka zdravila Yorvipath

Koncentracijo kalcija v serumu je treba med titracijo spremljati (glejte poglavje 4.4).

Odmerek zdravila Yorvipath se lahko poveča v korakih po 3 µg, če je od predhodne spremembe

odmerka minilo vsaj 7 dni (glejte sliko 1). Odmerek se ne sme povečati pogosteje kot na vsakih 7 dni.

Odmerek zdravila Yorvipath se lahko zmanjša v korakih po 3 µg, vendar ne pogosteje kot na vsake 3 dni kot odziv na hiperkalciemijo (glejte sliko 1).

Raven kalcija v serumu je treba izmeriti 7 dni po prvem odmerku in upoštevati sliko 1 glede ustreznega odmerjanja zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D in dopolnila kalcija . Po vsaki nadaljnji spremembi odmerka zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D ali dopolnil kalcija je treba raven kalcija v serumu izmeriti v 7–14 dneh in spremljati stanje bolnikov, če bi se pojavili klinični simptomi hipokalciemije ali hiperkalciemije. Odmerek zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D in/ali dopolnil kalcija je treba prilagoditi v skladu s sliko 1. Odmerke zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D in dopolnil kalcija je treba prilagoditi na isti dan.

Vzdrževalni odmerek mora biti odmerek, s katerim se doseže raven kalcija v serumu, ki je v normalnem razponu, ne da bi bilo potrebno dajanje aktivnega vitamina D ali terapevtskih odmerkov kalcija. Izbirno se lahko dajanje dopolnil kalcija za izpolnjevanje prehranskih potreb (≤ 600 mg na dan) nadaljuje. Ko se doseže vzdrževalni odmerek, je treba v skladu s standardno oskrbo izmeriti raven vitamina D 25(OH) in kalcija v serumu. Za doseganje normalnih ravni v serumu bo morda potrebno dajanje dopolnil vitamina D 25(OH) (neaktivnega vitamina D).

Slika 1: Titracija zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D in dopolnil kalcija Nizka raven kalcija v serumu (< 2,07 mmol/l (< 8,3 mg/dl)):

Da

Ne

Normalna raven kalcija v serumu (od ≥ 2,07 do ≤ 2,64 mmol/l (od ≥ 8,3 do ≤ 10,6 mg/dl)):

Ne

Ne

Ne Ali se dopolnila

kalcija še

vedno jemljejo?

Da

Da

Da

Nadaljujte dajanje enakih odmerkov zdravila Yorvip ath, dopolnila kalcija in aktivnega vitamina D.

Da

Ne

Visoka raven kalcija v serumu (od ≥ 2,65 do < 3,00 mmol/l (od ≥ 10,7 do < 12,0 mg/dl)):

Ali se dopolnila kalcija še vedno jemljejo?

Zmanjšajte odmerek aktivnega vitamina D ali prenehajte njegovo dajanje in nadaljujte dajanje enakih odmerkov

zdravila Yorvipath in dopolnil kalcija.

Da

Da

Ne

Ne ^Ne

Zelo visoka raven kalcija v serumu (≥ 3,00 mmol/l (≥ 12 mg/dl)):

Zdravljenje z zdravilom Yorvipath je treba prekiniti za 2–3 dni, nato je treba znova preveriti raven kalcija v serumu. Če naslednja raven kalcija v serumu znaša manj kot 3,00 mmol/l (< 12 mg/dl), je treba titracijo zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D in dopolnil kalcija nadaljevati v skladu z ustreznim razdelkom na sliki 1 glede na najnovejšo pridobljeno vrednost kalcija v serumu. Če raven kalcija v serumu znaša 3,00 mmol/l ali več (≥ 12 mg/dl), je treba dajanje zdravila Yorvipath prekiniti še za dodatne 2–3 dni, nato pa znova preveriti raven kalcija v serumu. Za več informacij o hiperkalciemiji glejte poglavje 4.4.

Izpuščeni odmerek

Če je od izpuščenega odmerka minilo manj kot 12 ur, ga je treba dati čim prej. Če je od izpuščenega odmerka minilo več kot 12 ur, ga je treba preskočiti, naslednji odmerek pa dati po urniku.

Prekinitev ali prenehanje dajanja zdravila Yorvipath

Prekinitvi dnevnega dajanja se je treba izogibati, da se zmanjšajo nihanja hormona PTH v serumu. Prekinitev ali prenehanje zdravljenja lahko povzroči hipokalciemijo. Ko se zdravljenje bolnikov prekine ali preneha za 3 ali več zaporednih odmerkov, je treba spremljati bolnikovo stanje, če bi se pojavili znaki in simptomi hipokalciemije, in razmisliti glede merjenja ravni kalcija v serumu.

Zdravljenje z dopolnili kalcija in aktivnim vitaminom D je treba nadaljevati, če je tako indicirano. Zdravljenje s predpisanim odmerkom je treba nadaljevati čim prej po prekinitvi, ko je to mogoče. Ko se zdravljenje po prekinitvi nadaljuje, je treba izmeriti raven kalcija v serumu in prilagoditi odmerke zdravila Yorvipath, aktivnega vitamina D in dopolnil kalcija v skladu s sliko 1.

Posebne populacije

Starejši

Prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Zdravilo Yorvipath se ni preučevalo pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter in ga je treba pri

teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Okvarjeno delovanje ledvic

Prilagajanje odmerka pri bolnikih z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR) 30 ml/min ali več ni potrebno. Ko se uporablja pri bolnikih z eGFR pod 45 ml/min, je treba ravni kalcija v serumu meriti pogosteje (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Yorvipath se ni preučevalo pri bolnikih s hipoparatiroidizmom in hudo okvarjenim delovanjem ledvic (eGFR pod 30 ml/min) (glejte

poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Yorvipath pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Yorvipath je treba dati kot subkutano injekcijo v trebuh ali sprednjo stran stegna. Kot mesto injiciranja je treba dnevno izmenično izbirati med štirimi različnimi mesti: trebuh (leva ali desna stran) in sprednja stran stegna (leva ali desna stran).

Odmerki nad 30 µg na dan (zaporedni injiciranji)

Vsi odmerki, večji kot 30 µg na dan, se morajo dati kot dva enkratna odmerka, ki se zaporedno injicirata na različni mesti injiciranja (preglednica 1). Za drugo dnevno injiciranje se priporoča uporaba drugega injekcijskega peresnika z zdravilom Yorvipath, tudi če imata injekcijska peresnika pritisni gumb iste barve (ista jakost).

Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja zdravila Yorvipath nad 30 µg/dan

* Z odmerkom zdravila Yorvipath 294 mikrogramov/0,98 ml se zagotovi odmerek 15, 18 ali 21 µg hormona PTH(1-34) (z

oranžnim pritisnim gumbom).

** Z odmerkom zdravila Yorvipath 420 mikrogramov/1,4 ml se zagotovi odmerek 24, 27 ali 30 µg hormona PTH(1-34) (z

rdečevijoličnim pritisnim gumbom).

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• Bolniki s psevdohipoparatiroidizmom.

Hiperkalciemija

Pri zdravilu Yorvipath so poročali o resnih dogodkih hiperkalciemije (glejte poglavje 4.2).

Hipokalciemija

Pri zdravilu Yorvipath so poročali o resnih dogodkih hipokalciemije (glejte poglavje 4.2).

Sočasna uporaba s srčnimi glikozidi

Hiperkalciemija, do katere pride iz kakršnega koli vzroka, lahko povzroči nagnjenost k toksičnim učinkom digitalisa. Pri bolnikih, ki zdravilo Yorvipath uporabljajo sočasno s srčnimi glikozidi (kot je

digoksin ali digitoksin), je treba spremljati ravni kalcija in srčnih glikozidov v serumu ter opazovati bolnikovo stanje, če bi se pojavili znaki in simptomi toksičnih učinkov digitalisa (glejte poglavje 4.5).

Huda bolezen ledvic ali jeter

Študije se pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic in hudo okvarjenim delovanjem jeter niso izvedle. Pri uporabi pri teh populacijah bolnikov bodite previdni. Bolniki z eGFR pod 45 ml/min so lahko bolj dovzetni za reakcije zaradi hiperkalciemije in prehodno znižanje eGFR, zlasti ob začetku zdravljenja. Če se zdravljenje začne pri takih bolnikih, se priporoča skrbno spremljanje ravni kalcija v serumu.

Uporaba pri bolnikih s povečanim tveganjem za osteosarkom

Zdravilo Yorvipath se pri naslednjih bolnikih ni preučevalo in ga je treba pri njih uporabljati previdno:

• bolniki s skeletnimi malignomi in kostnimi metastazami;

• bolniki, ki prejemajo ali so prejemali radioterapijo okostja;

• bolniki z nepojasnjenim povišanjem ravni kostne alkalne fosfataze;

• bolniki s presnovnimi boleznimi kosti, ki imajo povečano izhodiščno tveganje za osteosarkom

(npr. Pagetova bolezen kosti). Uporaba pri bolnikih z osteoporozo

Pri bolnikih s povečanim tveganjem za zlome zaradi krhkosti morata biti presejanje za osteoporozo in njeno spremljanje v skladu z lokalno klinično prakso (glejte poglavje 4.8).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Srčni glikozidi (kot je digoksin ali digitoksin) imajo ozek terapevtski indeks, nanje pa vpliva kalcij. Bolnike je treba med jemanjem zdravila Yorvipath in srčnih glikozidov spremljati, če bi se pojavili znaki in simptomi toksičnih učinkov digitalisa.

Druga zdravila lahko vplivajo na raven kalcija v serumu in lahko spremenijo terapevtski odziv na zdravilo Yorvipath. Ta zdravila med drugim vključujejo bisfosfonate, denosumab, romosozumab, tiazidne diuretike in diuretike Henlejeve zanke, sistemske kortikosteroide in litij. Bolnike, ki se sočasno zdravijo s temi zdravili, je treba spremljati, če bi prišlo do sprememb ravni kalcija v serumu.

Nosečnost

Podatkov o uporabi zdravila Yorvipath pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Vendar tveganja za nosečnico ali plod v razvoju ni mogoče izključiti. Pri sprejemanju odločitve glede začetka ali prenehanja zdravljenja z zdravilom Yorvipath med nosečnostjo je treba upoštevati morebitna tveganja v primerjavi s koristmi za nosečnico. Pri nosečnicah s hipoparatiroidizmom je priporočljivo skrbno spremljanje ravni kalcija v materinem serumu, tudi če se zdravijo z zdravilom Yorvipath.

Dojenje

Ni znano, ali se palopegteriparatid izloča v materino mleko. Palopegteriparatid se ne absorbira peroralno, zato ni verjetno, da bi negativno vplival na dojenega otroka. Pri odločitvi med prenehanjem

dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Yorvipath je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za žensko. Pri doječih materah s hipoparatiroidizmom je priporočljivo skrbno spremljanje ravni kalcija v materinem serumu, vključno pri zdravljenju z zdravilom Yorvipath.

Plodnost

Študije učinkov palopegteriparatida na plodnost ljudi se niso izvedle. Podatki iz študij na živalih ne kažejo, da bi dajanje palopegteriparatida poslabšalo plodnost (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Yorvipath nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so pri nekaterih bolnikih opazili omotico, presinkopo, sinkopo in/ali ortostatsko hipotenzijo. Ti bolniki ne smejo upravljati vozil ali strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje poročani neželeni učinki v kliničnih preskušanjih s palopegteriparatidom so bili reakcije na mestu injiciranja (21,6 %), glavobol (18,7 %) in parestezija (13,7 %). Najbolj resni neželeni učinek, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih, je bila hiperkalciemija (1,40 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V preglednici 2 so po organskih sistemih podatkovne baze MedDRA navedeni neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s palopegteriparatidom, ki so bili prepoznani v vseh študijah, nadzorovanih s placebom, 2. faze in 3. faze. Neželeni učinki v spodnji preglednici so navedeni glede na organski sistem in kategorije pogostnosti, ki so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Pri vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Pogostnost neželenih učinkov palopegteriparatida

a Ti neželeni učinki so se prvič pojavili skoraj izključno v prvih 3 mesecih zdravljenja (obdobje titracije).

b Reakcije na mestu injiciranja vključujejo reakcijo na mestu injiciranja, eritem na mestu injiciranja, podplutbo na mestu injiciranja, bolečino na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja in oteklino na mestu injiciranja.

c Omotica vključuje omotico in posturalno omotico.

d Simptomi vazodilacije vključujejo posturalno omotico, glavobol, palpitacije, sindrom posturalne ortostatske tahikardije, ortostatsko hipotenzijo, ortostatsko znižanje krvnega tlaka in sinkopo. Simptomi vazodilacije (kot so bili prepoznani v kliničnih preskušanjih) so se pogosteje pojavili v prvih 3 mesecih zdravljenja in so predstavljali podnabor vseh dogodkov, ki so bili poročani kot neželeni učinki. V prvih 3 mesecih je v študiji TCP-304 prišlo do skupno 3 dogodkov (pri 2 bolnikih), ki so se obravnavali kot povezani s palopegteriparatidom: posturalna omotica (n = 1) ter glavobol in palpitacije (n = 1).

e Ti znaki in simptomi so potencialno povezani s hiperkalciemijo, kot so opazili v kliničnih preskušanjih.

f Ti znaki in simptomi so potencialno povezani s hipokalciemijo, kot so opazili v kliničnih preskušanjih.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hiperkalciemija

Pri zdravilu Yorvipath so poročali o resnih dogodkih hiperkalciemije. Incidenca hiperkalciemije je bila višja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Yorvipath, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V slepem obdobju so o simptomatski hiperkalciemiji poročali pri 8,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Yorvipath, do vseh dogodkov pa je prišlo v prvih 3 mesecih po začetku zdravljenja z zdravilom Yorvipath.

Imunogenost

Pri bolnikih se lahko razvijejo protitelesa proti palopegteriparatidu. Delež bolnikov, ki so bili kadar koli med zdravljenjem pozitivni na vezalna protitelesa, je bil majhen; 0,7 % jih je imelo nizek titer nenevtralizirajočih protiteles proti hormonu PTH, 5 % pa nizek titer protiteles, razvitih med zdravljenjem, proti polimeru PEG. Pri 2,2 % bolnikov, zdravljenih s palopegteriparatidom, s

predhodno obstoječimi protitelesi proti PEG so zaznali prehoden vpliv na farmakokinetiko (povečanje očistka celotnega hormona PTH, povezovalca mPEG in znižanje koncentracij hormona PTH), hkrati pa znižanje ravni kalcija v serumu. Vendar pa se je terapevtska učinkovitost ohranila z ustreznim prilagajanjem odmerka palopegteriparatida v skladu z algoritmom za titracijo v preskušanju.

Reakcije na mestu injiciranja

Reakcije na mestu injiciranja so bile najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih (mediana začetka pojavitve je bila 2,5 dneva; incidenca 21,6 %). Najpogostejše reakcije na mestu injiciranja so bili lokalizirani eritemi (vsi s premerom, manjšim od 5 cm, pri čemer je imela večina premer od 0 do manj kot 2 cm), njihova resnost je bila blaga ali zmerna (1. ali 2. stopnje), mediana trajanja pa je znašala 72 ur. Vse reakcije na mestu injiciranja so se odpravile brez zdravljenja; nobena ni bila resna oziroma ni povzročila prenehanja zdravljenja.

Vazodilatatorni simptomi

Pri zdravilu Yorvipath so poročali o vazodilatatornih simptomih. Ti simptomi so običajno prehodni in se odpravijo brez zdravljenja; noben ni bil resen oziroma ni povzročil prenehanja zdravljenja. Če se simptomi pojavijo, je priporočeno odmerjanje pred spanjem v ležečem položaju.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Če pride do prevelikega odmerjanja, mora zdravstveni delavec bolnika skrbno spremljati.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči hiperkalciemijo, ki se med drugim lahko kaže kot dehidracija, palpitacije srca, spremembe EKG-ja, hipotenzija, navzea, bruhanje, omotica, šibkost v mišicah in zmedenost. Huda hiperkalciemija lahko zahteva zdravstveno oskrbo in skrbno spremljanje (glejte poglavje 4.4).

Pri enem primeru nenamernega prevelikega odmerjanja za približno 3-kratnik predpisanega odmerka, ki je trajalo več kot 7 zaporednih dni, se je raven kalcija v serumu zvišala na kar 16,1 mg/dl, bolnik je bil simptomatski in potrebno je bilo zdravstveno posredovanje. Po prekinitvi jemanja palopegteriparatida, kalcija in aktivnega vitamina D si je bolnik opomogel in nadaljeval z jemanjem ustreznega odmerka.