Donepezil Pliva 5 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Donepezil Pliva filmsko obložene tablete je indicirano za simptomatsko zdravljenje blage do

zmerno hude Alzheimerjeve demence.

Odmerjanje

Odrasli/starejši

Zdravljenje se začne z odmerkom 5 mg/dan (odmerjanje enkrat dnevno). Odmerek 5 mg/dan je treba vzdrževati vsaj en mesec, da je mogoče ovrednotiti najzgodnejše klinične odzive na zdravljenje in da se vzpostavi ustaljena koncentracija donepezilijevega klorida. Po enomesečnem kliničnem ovrednotenju zdravljenja z odmerkom 5 mg/dan se lahko odmerek donepezilijevega klorida poveča na 10 mg/dan (odmerjanje enkrat dnevno). Največji priporočeni dnevni odmerek je 10 mg. Odmerkov, večjih od 10 mg/dan, v kliničnih preskušanjih niso preučevali.

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, izkušen v diagnosticiranju in zdravljenju Alzheimerjeve

demence. Pri postavljanju diagnoze se je treba ravnati po veljavnih smernicah (npr. DSM IV, ICD 10). Zdravljenje z donepezilijevim kloridom se sme začeti samo, če ima bolnik na voljo negovalca, ki bo redno preverjal njegovo jemanje zdravila. Vzdrževalno zdravljenje se lahko nadaljuje, dokler je terapevtsko koristno za bolnika. Zato je treba klinično korist donepezilijevega klorida redno ocenjevati.

Če ni več dokazov o terapevtskem učinku, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja. Odziva posameznikov na zdravljenje z donepezilijevim kloridom ni mogoče predvideti.

Po opustitvi zdravljenja je opazno postopno izginjanje koristnih učinkov donepezilijevega klorida.

Bolniki z okvaro ledvic in jeter

Bolnikom z okvaro ledvic se lahko predpisuje podoben režim odmerjanja, ker ta bolezen ne vpliva na očistek

donepezilijevega klorida.

Zaradi možnega povečanja izpostavljenosti pri blagi do zmerni okvari jeter (glejte poglavje 5.2) je treba odmerek povečevati skladno s tem, kako posamezni bolniki prenašajo zdravilo. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Pediatrična populacija

Uporaba donepezilijevega klorida pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let se ne priporoča.

Način uporabe

Bolnik mora vzeti donepezilijev klorid peroralno, zvečer, tik pred spanjem.

V primeru motenj spanja, vključno z nenormalnimi sanjami, nočnimi morami ali nespečnostjo (glejte poglavje 4.8), pride v poštev jemanje zdravila Donepezil Pliva zjutraj.

Preobčutljivost na donepezilijev klorid, derivate piperidina ali katero koli pomožno snov v zdravilu,

navedeno v poglavju 6.1.

Uporabe donepezilijevega klorida pri bolnikih s hudo Alzheimerjevo demenco, drugimi vrstami demence ali drugimi vrstami motenj spomina (na primer s starostnim poslabšanjem kognitivnih sposobnosti) niso raziskali.

Anestezija

Donepezilijev klorid, ki je zaviralec holin-esteraze, lahko poveča učinke mišičnih relaksantov

(sukcinilholinov) med anestezijo.

Bolezni srca in ožilja

Zaviralci holin-esteraze imajo lahko zaradi svojega farmakološkega delovanja vagotonične učinke na srčno frekvenco (povzročijo na primer bradikardijo). Ta možnost je posebej pomembna pri bolnikih s sindromom bolnega sinusnega vozla ali drugimi nadprekatnimi motnjami srčnega prevajanja, kot sta sinoatrialni ali atrioventrikularni blok.

Poročali so o primerih sinkope in konvulzij. Pri diagnostični obravnavi tovrstnih bolnikov je treba upoštevati možnost srčnega bloka ali dolgih sinusnih pavz.

V obdobju trženja so poročali o podaljšanju intervala QTc in torsade de pointes (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Previdnost je potrebna pri bolnikih z obstoječim podaljšanjem intervala QTc ali z družinsko anamnezo podaljšanega intervala QTc, pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na interval QTc, ali pri bolnikih z boleznijo srca (npr. dekompenziranim srčnim popuščanjem, nedavnim miokardnim infarktom, bradiaritmijo) ali motnjami elektrolitov (hipokaliemijo, hipomagneziemijo). Morda bo potrebno klinično spremljanje (EKG).

Bolezni prebavil

Bolnike s povečanim tveganjem za nastajanje razjed, na primer tiste z anamnezo ulkusne bolezni ali bolnike, ki sočasno jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila, je treba spremljati zaradi morebitnih simptomov.

Vendar klinične študije z donepezilijevim kloridom niso pokazale večje incidence peptičnih razjed ali

gastrointestinalnih krvavitev v primerjavi s placebom.

Bolezni spolovil in sečil

Holinomimetiki lahko ovirajo odtekanje urina iz mehurja, vendar v kliničnih preskušanjih z donepezilijevim kloridom tega niso opažali.

Bolezni živčevja

Konvulzivni napadi: domnevajo, da imajo holinomimetiki nekaj potenciala za povzročanje generaliziranih konvulzij, vendar so lahko konvulzivni napadi tudi izraz Alzheimerjeve bolezni.

Holinomimetiki lahko morda poslabšajo ali izzovejo ekstrapiramidne simptome.

Nevroleptični maligni sindrom (NMS)

Nevroleptični sindrom (NMS) je stanje, ki lahko ogrozi življenje, za katerega so značilni hipertermija, mišična rigidnost, nestabilnost avtonomnega živčevja, spremenjeno stanje zavesti in zvišan nivo kreatin serumske fosfokinaze, so zelo redko poročali, pojavi pa se zlasti pri bolnikih, ki sočasno prejemajo tudi antipsihotike.. Dodatni znaki lahko vključujejo mioglobinurijo (rabdomiolizo) in akutno odpoved ledvic. Če se bolniku pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na NMS, ali ima nepojasnjeno visoko vročino brez dodatnih kliničnih izražanj NMS, je treba zdravljenje prekiniti.

Pljučne bolezni

Bolnikom z anamnezo astme ali obstruktivne pljučne bolezni je treba zaviralce holin-esteraze zaradi

holinomimetičnega delovanja predpisovati previdno.

Sočasno predpisovanje donepezilijevega klorida z drugimi zaviralci acetilholin-esteraze in agonisti ali

antagonisti holinergičnega sistema se odsvetuje.

Huda okvara jeter

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Umrljivost v kliničnih preskušanjih pri vaskularni demenci

Izvedli so tri šestmesečna klinična preskušanja pri osebah, ki so izpolnjevale merila Narodnega inštituta za nevrološke motnje in možgansko kap (NINDS) in Mednarodnega združenja za raziskave in izobraževanje v nevrologiji (AIREN) za verjetno ali možno vaskularno demenco. Merila NINDS-AIREN so zasnovana tako, da odkrivajo bolnike, pri katerih je do demence prišlo zgolj iz žilnih vzrokov in izključujejo bolnike z Alzheimerjevo boleznijo. V prvi študiji je bila pri 5 mg odmerku donepezilijevega klorida umrljivost 2/198 (1,0 %), pri 10 mg odmerku donepezilijevega klorida 5/206 (2,4 %) in pri placebu 7/199 (3,5 %). V drugi študiji je bila pri 5 mg odmerku donepezilijevega klorida umrljivost 4/208 (1,9 %), pri 10 mg odmerku donepezilijevega klorida 3/215 (1,4 %) in pri placebu 1/193 (0,5 %). V tretji študiji so pri 5 mg odmerku donepezilijevega klorida opazili umrljivost 11/648 (1,7 %) in pri placebu 0/326 (0 %). V treh študijah verjetne ali možne vaskularne demence skupaj je bila skupna stopnja umrljivosti v skupini donepezilijevega klorida (1,7 %) številčno večja kot v skupini placeba (1,1 %), vendar razlika ni bila statistično značilna. Kot kaže, je večina smrtnih primerov pri bolnikih, ki so jemali donepezilijev klorid ali placebo, posledica različnih žilnih vzrokov, kar je pri tovrstnih starejših bolnikih z že obstoječo žilno boleznijo pričakovano.

Analiza vseh resnih žilnih dogodkov s smrtnim izidom ali brez njega ni pokazala razlik v pojavnosti med bolniki, ki so jemali donepezilijev klorid, in bolniki, ki so jemali placebo.

Ko so združili študije Alzheimerjeve bolezni (n = 4146) in ko so te študije združili še z drugimi študijami vaskularne demence (n = 6888), je umrljivost v skupini s placebom številčno presegla umrljivost v skupinah z donepezilijevem kloridom.

Pomožne snovi

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’

Donepezilijev klorid in/ali njegovi metaboliti ne zavirajo presnove teofilina, varfarina, cimetidina ali digoksina pri ljudeh. Sočasna uporaba digoksina ali cimetidina ne vpliva na presnovo donepezilijevega klorida.

Študije in vitro so pokazale, da pri presnovi donepezilijevega klorida sodelujeta izoencima citokroma P450 – 3A4 in v manjši meri 2D6. V študijah medsebojnega delovanja in vitro sta ketokonazol in kinidin, zaviralca encimov citokroma P450 3A4 oziroma 2D6, zavirala presnovo donepezilijevega klorida. Ti zdravili in drugi zaviralci CYP3A4, na primer itrakonazol in eritromicin, ter zaviralci CYP2D6, na primer fluoksetin, torej lahko zavirajo presnovo donepezilijevega klorida. V študiji pri zdravih prostovoljcih je ketokonazol povečal povprečno koncentracijo donepezilijevega klorida za približno 30 %.

Induktorji encimov, kot so rifampicin, fenitoin, karbamazepin in alkohol, lahko zmanjšajo koncentracijo donepezilijevega klorida. Ker stopnja zaviralnega oz. indukcijskega učinka ni znana, je treba takšne kombinacije zdravil uporabljati previdno.

Donepezilijev klorid lahko medsebojno deluje z zdravili, ki delujejo antiholinergično. Lahko tudi deluje sinergistično, če se sočasno predpisuje z zdravili, kot so sukcinilholin, drugi živčnomišični blokatorji, holinergični agonisti ali zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, ki vplivajo na srčno prevajanje.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Za donepezil so poročali o primerih podaljšanja intervala QTc in torsade de pointes. Pri uporabi donepezila v kombinaciji z drugimi zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, je potrebna previdnost, morda bo potrebno tudi klinično spremljanje (EKG). Primeri zajemajo:

antiaritmike razreda IA (npr. kinidin) antiaritmike razreda III (npr. amjodaron, sotalol)

nekatere antidepresive (npr. citalopram, escitalopram, amitriptilin)

druge antipsihotike (npr. derivati fenotiazina, sertindol, pimozid, ziprasidon) nekatere antibiotike (npr. klaritromicin, eritromicin, levofloksacin, moksifloksacin)

Nosečnost

O uporabi donepezilijevega klorida pri nosečnicah ni zadostnih podatkov.

Študije na živalih niso pokazale teratogenega učinka, opažali pa so perinatalno in postnatalno toksičnost (glejte poglavje 5.3 Predklinični podatki o varnosti). Morebitno tveganje za ljudi ni znano.

Donepezilijev klorid se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nedvomno nujno.

Dojenje

Donepezilijev klorid se pri podganah izloča v materino mleko. Ni znano, ali se donepezilijev klorid izloča v materino mleko tudi pri ljudeh; raziskav na doječih ženskah ni bilo izvedenih. Zato bolnice, ki jemljejo donepezilijev klorid, ne smejo dojiti.

Donepezilijev klorid ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Demenca lahko zmanjša sposobnost za vožnjo ali sposobnost za upravljanje strojev. Poleg tega lahko donepezilijev klorid povzroča utrujenost, omotico in mišične krče, predvsem na začetku zdravljenja ali po povečanju odmerka. Lečeči zdravnik mora redno ocenjevati, ali so bolniki, ki se zdravijo z donepezilijevim kloridom, še vedno sposobni voziti in upravljati zapletene stroje.

Najpogostejši neželeni učinki so diareja, mišični krči, utrujenost, navzeja, bruhanje in nespečnost.

V preglednici so po organskih sistemih in pogostnosti našteti neželeni učinki, o katerih so poročali večkrat kot samo pri posameznih bolnikih. Po pogosntosti so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pri diagnostični obravnavi bolnikov s sinkopami ali konvulzijami je treba upoštevati možnost srčnega

bloka ali dolgih sinusnih pavz (glejte poglavje 4.4).

** Halucinacije, nenormalne sanje, nočne more, agitacija in agresivno vedenje so izginili po zmanjšanju

odmerka ali opustitvi zdravljenja.

*** V primerih nepojasnjenega nepravilnega delovanja jeter je treba razmisliti o opustitvi uporabe donepezilijevega klorida.

**** Poročali so o pojavu rabdomiolize, neodvisnem od nevroleptičnega malignega sindroma in v tesni časovni povezavi z uvedbo ali povečanjem odmerka donepezila

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Ocenjeni povprečni smrtni odmerek donepezilijevega klorida po zaužitju enega peroralnega odmerka pri miših je 45 mg/kg, pri podganah pa 32 mg/kg, kar je približno 225-kratni oziroma 160-kratni največji priporočeni odmerek za ljudi, t.j. 10 mg dnevno. Pri živalih so opazili od odmerka odvisne znake holinergične stimulacije, ki so zajemali zmanjšanje spontanega gibanja, ležanje na trebuhu, opotekajočo hojo, solzenje, klonične konvulzije, depresijo dihanja, slinjenje, miozo, fascikulacijo in znižano temperaturo telesne površine.

Preveliko odmerjanje zaviralcev holin-esteraze lahko povzroči holinergično krizo, za katero so značilni huda

navzeja, bruhanje, slinjenje, znojenje, bradikardija, hipotenzija, depresija dihanja, kolaps in konvulzije.

Možno je napredovanje mišične šibkosti, kar lahko povzroči smrt, če zajame dihalne mišice.

Kot pri vsakem prevelikem odmerjanju je treba uvesti splošne podporne ukrepe. Kot antidot pri prevelikem odmerjanju donepezilijevega klorida se lahko uporabijo terciarni antiholinergiki, na primer atropin.

Priporoča se intravenska uporaba atropinijevega sulfata, ki se titrira glede na učinek: začetni odmerek je

1,0 mg do 2,0 mg i.v., poznejši odmerki pa se določijo glede na klinični odziv. Pri drugih holinomimetikih so opažali atipične odzive krvnega tlaka in srčne frekvence, ko so jih bolniki jemali sočasno s kvaternimi antiholinergiki, kot je glikopirolat. Ni znano, ali je mogoče donepezilijev klorid oziroma njegove metabolite odstraniti z dializo (hemodializo, peritonealno dializo ali hemofiltracijo).