REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml
Nadzorovano spodbujanje jajčnikov za razvoj več foliklov pri ženskah, ki so v postopku asistirane reprodukcije (ART-assisted reproductive technologies), kot sta zunajtelesna oploditev (IVF-in vitro fertilisation) ali neposredni vnos semenčice v citoplazmo jajčne celice (ICSI-intracytoplasmic sperm injection).
Zdravljenje je treba uvesti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem težav s plodnostjo.
Odmerjanje
Odmerjanje zdravila REKOVELLE je prilagojeno vsaki bolnici posebej z namenom doseganja odziva jajčnikov, povezanega z ugodnim profilom varnosti/učinkovitosti, kar pomeni z namenom doseganja zadostnega števila pridobljenih oocitov in zmanjševanja intervencij za preprečitev sindroma hiperstimulacije jajčnikov (SHSJ). Zdravilo REKOVELLE se odmerja v mikrogramih (glejte
poglavje 5.1). Režim odmerjanja je specifičen za zdravilo REKOVELLE in odmerek v mikrogramih ne velja za druge gonadotropine.
Posamezen dnevni odmerek za prvi cikel zdravljenja se bo določil na podlagi vrednosti serumske koncentracije anti-Müllerjevega hormona (AMH) bolnice in njene telesne mase. Odmerek mora temeljiti na nedavno določeni vrednosti AMH (tj. v zadnjih 12 mesecih), izmerjene s sledečim diagnostičnim testom: imunski test ELECSYS AMH Plus družbe Roche (tj. test uporabljen v kliničnih razvojnih študijah), ali pa ACCESS AMH Advanced družbe Beckman Coulter ali LUMIPULSE G AMH družbe Fujirebio (glejte poglavje 4.4). Posamezen dnevni odmerek je treba vzdrževati ves čas spodbujevalnega obdobja. Pri ženskah z vrednostjo AMH < 15 pmol/l je dnevni odmerek
12 mikrogramov ne glede na telesno maso. Pri ženskah z vrednostjo AMH ≥ 15 pmol/l se dnevni odmerek zmanjšuje od 0,19 do 0,10 mikrograma/kg z zviševanjem vrednosti AMH (Preglednica 1). Odmerek je treba zaokrožiti na najbližji večkratnik vrednosti 0,33 mikrograma, tako da ustreza lestvici za odmerjanje na injekcijskem peresniku. Največji dnevni odmerek za prvi cikel zdravljenja je
12 mikrogramov.
Pri izračunu odmerka zdravila REKOVELLE je treba telesno maso izmeriti brez čevljev in vrhnjih oblačil neposredno pred začetkom spodbujanja.
Preglednica 1 Režim odmerjanja
| AMH (pmol/l) | < 15 | 15-16 | 17 | 18 | 19-20 | 21-22 | 23-24 | 25-27 | 28-32 | 33-39 | ≥ 40 |
| Stalen dnevni odmerek zdravila REKOVELLE | 12 | 0,19 | 0,18 | 0,17 | 0,16 | 0,15 | 0,14 | 0,13 | 0,12 | 0,11 | 0,10 |
| µg | µg/kg | ||||||||||
Vrednost AMH mora biti izražena v pmol/l in zaokrožena na najbližje celo število. Če je vrednost AMH izražena v ng/ml, jo je treba pretvoriti v pmol/l, tako da jo pred uporabo pomnožite s 7,14 (ng/ml × 7,14 = pmol/l).
µg: mikrogrami
Potencialni bolniki z visokim odzivom (bolniki z AMH > 35 pmol/L) niso bili preiskovani v protokolu z uporabo negativne povratne regulacije z agonistom gonadoliberina (GnRH).
Čas uvedbe zdravljenja z zdravilom REKOVELLE je odvisen od vrste protokola.
-
v protokolu z uporabo antagonista gonadoliberina (GnRH), je treba zdravljenje z zdravilom
REKOVELLE uvesti drugi ali tretji dan po začetku menstrualne krvavitve;
-
v protokolu z uporabo negativne povratne regulacije z agonistom GnRH, je treba zdravljenje z zdravilom REKOVELLE uvesti približno 2 tedna po začetku zdravljenja z agonistom.
Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ni dosežen zadosten razvoj foliklov (≥ 3 folikli ≥ 17 mm), kar v povprečju traja do devetega ali desetega dne zdravljenja (razpon od 5 do 20 dni). Pri desenzitizaciji hipofize, ki jo povzroči agonist GnRH, bo morda potrebno daljše obdobje spodbujanja in zato večji skupni odmerek zdravila REKOVELLE, da se doseže ustrezen odziv foliklov. Za sprožitev končnega zorenja foliklov se injicira ena injekcija z 250 mikrogrami rekombinantnega človeškega horionskega gonadotropina (hCG-human chorionic gonadotropin) ali 5.000 i.e. hCG. Pri bolnicah s prekomernim razvojem foliklov (≥ 25 foliklov ≥ 12 mm) je treba zdravljenje z zdravilom REKOVELLE prekiniti, pri čemer se sprožitev končnega zorenja foliklov s hCG ne sme izvesti.
Za nadaljnje cikle zdravljenja je treba dnevni odmerek zdravila REKOVELLE vzdrževati ali ga prilagoditi glede na odziv jajčnikov bolnice v prejšnjem ciklu. Če je imela bolnica v prejšnjem ciklu zadosten odziv jajčnikov, ne da bi se razvil SHSJ, je treba uporabljati enak dnevni odmerek. V primeru nezadostnega odziva jajčnikov v prejšnjem ciklu je treba v naslednjem ciklu dnevni odmerek povečati za 25 % ali 50 % glede na obseg opaženega odziva. V primeru pretiranega odziva jajčnikov v prejšnjem ciklu je treba v naslednjem ciklu dnevni odmerek zmanjšati za 20 % ali 33 % glede na obseg opaženega odziva. Pri bolnicah, pri katerih se je razvil SHSJ ali pa je v prejšnjem ciklu obstajalo tveganje za razvoj SHSJ, mora biti dnevni odmerek v naslednjem ciklu za 33 % manjši od
odmerka, uporabljenega v ciklu, v katerem se je pojavil SHSJ ali je obstajalo tveganje za pojav SHSJ.
Največji dnevni odmerek znaša 24 mikrogramov.
Starejše bolnice
Zdravilo REKOVELLE ni namenjeno za uporabo pri starejši populaciji.
Bolnice z okvaro ledvic in jeter
Varnost, učinkovitost in farmakokinetika zdravila REKOVELLE pri bolnicah z okvaro ledvic ali jeter niso bile posebej raziskane v kliničnih študijah. Podatki, čeprav omejeni, niso pokazali potrebe po drugačnem režimu odmerjanja zdravila REKOVELLE pri tej populaciji bolnic (glejte poglavje 4.4).
Bolnice s sindromom policističnih jajčnikov z anovulacijo
Bolnice z anovulacijo in sindromom policističnih jajčnikov niso bile vključene v raziskave. Bolnice z ovulacijo in policističnimi jajčniki so bile vključene v klinične študije (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Zdravilo REKOVELLE ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji
Način uporabe
Zdravilo REKOVELLE je namenjeno subkutani uporabi, po možnosti se injicira v trebušno steno. Prvo injekcijo je treba uporabiti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Bolnice je treba poučiti o uporabi injekcijskega peresnika REKOVELLE in injiciranju. Samo dobro motivirane in ustrezno usposobljene bolnice, z dostopom do strokovnega svetovanja, si lahko zdravilo injicirajo same.
Za navodila o uporabi zdravila z napolnjenim injekcijskim peresnikom glejte »Navodilo za uporabo«.
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
tumorji hipotalamusa ali hipofize
-
povečanje jajčnikov ali cista na jajčnikih, vendar ne zaradi sindroma policističnih jajčnikov
-
ginekološke krvavitve neznane etiologije (glejte poglavje 4.4)
-
karcinom jajčnikov, maternice ali dojk (glejte poglavje 4.4)
Zdravilo REKOVELLE naj se ne uporablja v naslednjih primerih, saj rezultat zdravljenja najverjetneje ne bi bil ugoden:
-
primarna odpoved jajčnikov
-
malformacije spolnih organov, ki niso združljive z nosečnostjo
-
fibroidni tumorji maternice, ki niso združljivi z nosečnostjo
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Zdravilo REKOVELLE vsebuje močno gonadotropno učinkovino, ki lahko povzroči blage do hude neželene učinke in jo lahko zato uporabljajo samo zdravniki, ki so dobro seznanjeni s težavami neplodnosti in njihovim obvladovanjem.
Zdravljenje z gonadotropinom zahteva od zdravnika in zdravstvenega osebja čas ter razpoložljivost ustrezne opreme za spremljanje zdravljenja. Za varno in učinkovito uporabo zdravila REKOVELLE je potrebno redno spremljanje odziva jajčnikov, ali samo z ultrazvokom ali v kombinaciji z merjenjem serumskih vrednosti estradiola. Odmerek zdravila REKOVELLE je treba prilagoditi vsaki bolnici posebej za doseganje odziva jajčnikov z ugodnim profilom varnosti/učinkovitosti. Odziv na
zdravljenje s FSH se lahko med bolnicami razlikuje; pri nekaterih je odziv na FSH zelo šibek in pri drugih pretiran.
Pred začetkom zdravljenja je treba neplodnost para oceniti kot primerno za zdravljenje ter ovrednotiti domnevne kontraindikacije za nosečnost. Bolnice je treba pregledati zlasti glede hipotiroidizma in hiperprolaktinemije ter jim zagotoviti ustrezno specifično zdravljenje.
Uporaba rezultatov, pridobljenih z drugimi testi kot so imunski testi ELECSYS AMH Plus, družbe Roche, ACCESS AMH Advanced družbe Beckman Coulter in LUMIPULSE G AMH družbe Fujirebio za določitev odmerka zdravila REKOVELLE ni priporočljiva, saj trenutno razpoložljivi testi za določanje AMH niso standardizirani.
Pri bolnicah v postopku spodbujanja rasti foliklov se lahko povečajo jajčniki, izpostavljene pa so tudi tveganju za razvoj SHSJ. Za zmanjšanje pojavnosti tovrstnih dogodkov je pomembno upoštevanje priporočenega odmerka in režima uporabe zdravila REKOVELLE ter skrbno spremljanje zdravljenja.
Sindrom hiperstimulacije jajčnikov
Določena stopnja povečanja jajčnikov je pričakovani učinek nadzorovanega spodbujanja jajčnikov. Pogosteje nastopi pri bolnicah s sindromom policističnih jajčnikov in navadno izzveni brez zdravljenja. Za razliko od povečanja jajčnikov brez zapletov je SHSJ stanje, ki se lahko izrazi z naraščajočo stopnjo resnosti. Spremljajo ga izrazito povečanje jajčnikov, visoke vrednosti serumskih spolnih steroidnih hormonov in povečanje prepustnosti žil, kar lahko povzroči nabiranje tekočine v peritonealnem, plevralnem in redko v perikardialnem prostoru.
Za zmanjšanje tveganja za pojav SHSJ je treba poudariti pomembnost skrbnega in rednega spremljanja razvoja foliklov. V hudih primerih SHSJ lahko opazimo naslednje simptome: bolečina v trebuhu, neprijeten občutek in napihnjenost, močno povečanje jajčnikov, povečanje telesne mase, dispneja, oligurija in gastrointestinalni simptomi, kot so navzea, bruhanje in driska. Klinična ocena lahko razkrije hipovolemijo, hemokoncentracijo, neravnovesje elektrolitov, ascites, hemoperitonej, plevralne izlive, hidrotoraks ali akutno respiratorno stisko. V zelo redkih primerih je lahko pri hudi obliki SHSJ zaplet tudi torzija jajčnikov ali trombembolični dogodki, kot so pljučna embolija, ishemična možganska kap ali miokardni infarkt.
Pretiran odziv jajčnikov na zdravljenje z gonadotropinom je redko vzrok za pojav SHSJ, razen če se za sprožitev končnega zorenja foliklov uporabi hCG. Prav tako je lahko sindrom hujši in dolgotrajnejši v primeru nosečnosti. Zato je smiselno, da se v primeru hiperstimulacije jajčnikov hCG ne uporabi, bolnici pa se svetuje vzdržnost od spolnih odnosov ali uporaba barierne metode kontracepcije najmanj štiri dni. SHSJ se lahko hitro (v 24 urah) oziroma v nekaj dneh razvije v resen zdravstven zaplet.
Zgodnji SHSJ se lahko pojavi v devetih dneh po sprožitvi končnega zorenja foliklov. Pozni SHSJ se lahko razvije kot posledica hormonskih sprememb v nosečnosti deset ali več dni po sprožitvi končnega zorenja foliklov. Zaradi tveganja za razvoj SHSJ je treba bolnice spremljati še vsaj dva tedna po dajanju hCG.
Trombembolični dogodki
Pri ženskah z nedavno ali še vedno prisotno trombembolično boleznijo ali pri ženskah s splošno prepoznanimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke, kot so osebna ali družinska anamneza, huda debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m2) ali trombofilija, je lahko tveganje za pojav venoznih ali arterijskih trombemboličnih dogodkov med zdravljenjem z gonadotropini ali po njem večje.
Zdravljenje z gonadotropini lahko še dodatno poveča tveganje za poslabšanje ali pojav tovrstnih dogodkov. Pri teh ženskah je treba pretehtati koristi uporabe gonadotropinov glede na tveganja. Vendar moramo upoštevati, da tudi sama nosečnost in SHSJ povečujeta tveganje za trombembolične dogodke.
Torzija jajčnikov
V ciklih zdravljenja v postopku asistirane reprodukcije so poročali o pojavu torzije jajčnikov. Lahko je
povezana z drugimi dejavniki tveganja, kot so SHSJ, nosečnost, predhodni kirurški poseg v trebušni
votlini, anamneza torzije jajčnikov, predhodna ali obstoječa cista na jajčniku in policistični jajčniki. Poškodbe jajčnikov zaradi zmanjšane oskrbe s krvjo je mogoče omejiti z zgodnjo diagnozo in takojšnjo detorzijo.
Večplodna nosečnost
Večplodna nosečnost predstavlja povečano tveganje za neželene izide za mater in neželene perinatalne izide. Pri bolnicah, pri katerih se izvajajo postopki asistirane reprodukcije, je tveganje pojava večplodne nosečnosti povezano zlasti s številom vnešenih embrijev, njihovo kakovostjo in starostjo bolnice, čeprav se lahko nosečnost z dvojčki v redkih primerih razvije tudi iz prenosa enega samega embrija. Pred začetkom zdravljenja morajo biti bolnice seznanjene z možnim tveganjem večplodnih porodov.
Prekinitev nosečnosti
Pojavnost prekinitve nosečnosti zaradi spontanega splava ali splava je večja pri bolnicah z nadzorovanim spodbujanjem jajčnikov v postopku asistirane reprodukcije kot pri naravnem spočetju.
Zunajmaternična nosečnost
Ženske z boleznijo jajcevoda v anamnezi so izpostavljene tveganju za zunajmaternično nosečnost ne glede na to, ali je nosečnost posledica spontanega spočetja ali zdravljenja neplodnosti. Po postopkih asistirane reprodukcije so poročali o večji prevalenci zunajmaternične nosečnosti kot pri splošni populaciji.
Novotvorbe reprodukcijskega sistema
Pri ženskah, ki so bile vključene v več režimov zdravljenja neplodnosti, so poročali o benignih in malignih novotvorbah na jajčnikih in drugih organih reprodukcijskega sistema. Ni dokazano, da zdravljenje z gonadotropini povečuje tveganje za pojav tovrstnih tumorjev pri neplodnih ženskah.
Prirojene malformacije
Prevalenca prirojenih malformacij po postopkih asistirane reprodukcije je morda nekoliko večja kot pri spontanem spočetju. Vzrok za to naj bi bile razlike v lastnostih staršev (npr. starost matere, lastnosti semenske tekočine) in večplodna nosečnost.
Druga zdravstvena stanja
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom REKOVELLE je treba oceniti tudi zdravstvena stanja, ki so kontraindicirana za nosečnost.
Okvara ledvic in jeter
Zdravilo REKOVELLE ni bilo raziskovano pri bolnicah z zmerno/hudo okvaro ledvic ali jeter.
Vsebnost natrija
Zdravilo REKOVELLE vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni
»brez natrija«.
Vsebnost polisorbata 20
Zdravilo REKOVELLE vsebuje 0,005 mg polisorbata 20 na ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom REKOVELLE niso izvedli. Med zdravljenjem z zdravilom REKOVELLE niso poročali o klinično pomembnih interakcijah z drugimi zdravili, niti se te ne pričakujejo.
Nosečnost
Zdravilo REKOVELLE ni indicirano med nosečnostjo. Pri klinični uporabi z gonadotropini po nadzorovanem spodbujanju jajčnikov niso poročali o tveganju za teratogenost. Podatkov o nenamerni izpostavljenosti zdravilu REKOVELLE pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost odmerkov zdravila REKOVELLE, ki so bili večji od priporočenih največjih odmerkov za ljudi (poglavje 5.3).
Dojenje
Zdravilo REKOVELLE ni indicirano med dojenjem.
Plodnost
Zdravilo REKOVELLE je indicirano za uporabo pri neplodnosti (glejte poglavje 4.1).
Zdravilo REKOVELLE nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja
strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki med zdravljenjem z zdravilom REKOVELLE so SHSJ, glavobol, bolečina v medenici, navzea in utrujenost. V kliničnih študijah so opazili, da se lahko pogostnost teh neželenih učinkov zmanjšuje s ponavljajočimi cikli zdravljenja.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, ki so jih v kliničnih preskušanjih opazile bolnice, zdravljene z zdravilom REKOVELLE po režimu odmerjanja, ki temelji na algoritmu, so navedeni v spodnji preglednici (Preglednica 2). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2 Neželeni učinki iz ključnih kliničnih preskušanj
| Razred organskega sistema | Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do < 1/100) |
| Psihiatrične motnje | nihanja razpoloženja | |
| Bolezni živčevja | glavobol | somnolencaomotica |
| Bolezni prebavil | navzea | driskabruhanje zaprtjenelagodje v trebuhua |
| Motnje reprodukcije in dojk | SHSJbolečina v medenicib | vaginalna krvavitevnelagodje v dojkahc |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost |
-
Nelagodje v trebuhu vključuje bolečino/napenjanje v trebuhu.
-
Bolečina v medenici vključuje nelagodje v medenici in bolečino v materničnih priveskih.
-
Nelagodje v dojkah vključuje bolečino v dojkah, otekanje dojk, občutljivost dojk in/ali boleče bradavice.
Opis izbranih neželenih učinkov
Spodbujanje jajčnikov spremlja intrinzično tveganje za pojav SHSJ. Znani gastrointestinalni simptomi, povezani s SHSJ, vključujejo bolečino v trebuhu, nelagodje in napihnjenost, navzeo, bruhanje in drisko. Torzija jajčnikov in trombembolični dogodki so redki zapleti pri zdravljenju s spodbujanjem jajčnikov (glejte poglavje 4.4).
Imunogenost v smislu razvoja protiteles proti FSH je potencialno tveganje pri zdravljenju z gonadotropinom (glejte poglavje 5.1)
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Učinek prevelikega odmerjanja ni znan, vendar pa obstaja tveganje za pojav SHSJ (glejte poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml
Farmakoterapevtska skupina: spolni hormoni in zdravila za uravnavanje delovanja spolovil, gonadotropni hormoni, oznaka ATC: G03GA10
Mehanizem delovanja
Najpomembnejši učinek parenteralne uporabe FSH je razvoj več zrelih foliklov.
Folitropin delta je rekombinantni humani FSH. Aminokislinska zaporedja dveh podenot FSH v folitropinu delta so identična zaporedjem v endogenem humanem FSH. Ker se folitropin delta pridobiva iz človeške celične linije PER.C6, se profila glikozilacije folitropina alfa in folitropina beta razlikujeta.
Farmakodinamični učinki
Po vsakodnevni uporabi enakih odmerkov i.e. zdravila REKOVELLE in folitropina alfa, kot je bilo določeno v in vivo biološkem testu na podganah (test Steelman-Pohley), so opazili večji odziv jajčnikov (tj. estradiol, inhibin B, velikost foliklov in število foliklov) pri zdravih ženskahpo uporabi folitropina delta v primerjavi s folitropinom alfa. Ker biološki test na podganah ne odraža potence FSH v folitropinu deltapri ljudeh v celoti, se odmerja v mikrogramih, in ne v i.e.. Spodnji klinični podatki kažejo, da je mogoče doseči primerljiv odziv jajčnikov pri:
-
10 mikrogramih folitropina delta in 150 i.e. folitropina alfa
-
15 mikrogramih folitropina delta in 225 i.e. folitropina alfa
Podatki kliničnih preskušanj kažejo, da dnevni odmerek 10,0 [95% IZ 9,2; 10,8] mikrogramov zdravila REKOVELLE za večino bolnic zagotovi odziv jajčnikov, podoben tistemu, ki je bil pridobljen s 150 i.e. folitropina alfa na dan. V preskušanju 3. faze (ADAPT-1), v katerem so primerjali začetni dnevni odmerek 15 mikrogramov folitropina delta z začetnim dnevnim odmerkom 225 i.e. folitropina alfa v protokolu z antagonistom GnRH z uporabo običajnega režima odmerjanja, so opazili primerljiv odziv jajčnikov glede števila pridobljenih oocitov, razvoja foliklov in ravni hormonov.
Število pridobljenih oocitov se povečuje z odmerkom zdravila REKOVELLE in serumsko koncentracijo AMH. Obratno pa povečanje telesne mase povzroči zmanjšanje števila pridobljenih oocitov (to je klinično pomembno samo za odmerkefolitropina delta, manjše od 12 mikrogramov). Posledični režim odmerjanja zdravila REKOVELLE najdete v poglavju 4.2.
Klinična učinkovitost in varnost
Študija ESTHER-1 je bila randomizirana dvojno slepa nadzorovana študija, izvedena pri
1.326 bolnicah, zdravljenih z IVF/ICSI. V študiji so individualno prilagojeni režim odmerjanja zdravila REKOVELLE, kjer je bil dnevni odmerek določen za vsako bolnico posebej in stalen v celotnem obdobju spodbujanja brez prilagoditev (glejte poglavje 4.2), primerjali s folitropinom alfa odmerjenim glede na maso, z začetnim odmerkom 11 mikrogramov (150 i.e.) prvih pet dni, čemur sledi prilagoditev odmerka od šestega dne spodbujanja na podlagi razvoja foliklov v protokolu antagonistov GnRH. Bolnice so bile stare do 40 let in so imele redne menstrualne cikle z domnevno ovulacijo. Na peti dan je bil obvezen prenos ene blastociste, z izjemo bolnic, starih 38-40 let, pri katerih so izvedli prenos dveh blastocist, če ni bilo na voljo blastocist dobre kakovosti. Dva primarna opazovana dogodka sta bila delež nosečnosti in delež vsaditev v svežem ciklu, opredeljena kot najmanj en znotrajmaternični uspešen fetus 10–11 tednov po prenosu in število znotrajmaterničnih uspešnih fetusov 10-11 tednov po prenosu, deljeno s številom prenesenih blastocist.
Študija je pokazala, da je bilo zdravilo REKOVELLE vsaj tako učinkovito kot folitropin alfa glede na delež nosečnosti in delež vsaditev, kot je prikazano v Preglednici 3.
Preglednica 3 Delež nosečnosti in delež vsaditev v študiji ESTHER-1
| Zdravilo REKOVELLE vindividualno prilagojenem režimu odmerjanja(n = 665) | Folitropin alfa(n = 661) | Razlika [95 % IZ] | |
| Delež trajajočihnosečnosti | 30,7 % | 31,6 % | -0,9 % [-5,9 %; 4,1 %] |
| Delež trajajočihvsaditev | 35,2 % | 35,8 % | -0,6 % [-6,1 %; 4,8 %] |
Populacija: celotna randomizirana in izpostavljena
Vpliv režima odmerjanja zdravila REKOVELLE na osnovi vrednosti AMH je bil ocenjen tudi s sekundarnimi opazovanimi dohodki, kot so odziv jajčnikov in obvladovanje tveganja SHSJ.
V celotni populaciji preiskovank je bilo povprečno število pridobljenih oocitov z zdravilom REKOVELLE v individualno prilagojenem režimu odmerjanja 10,0 ± 5,6 (n = 636), s folitropinom alfa (n = 643), z začetnim odmerkom 150 i.e. in sledečimi prilagoditvami odmerka, pa 10,4 ± 6,5.
Pri bolnicah z vrednostjo AMH ≥ 15 pmol/L je bil odziv jajčnikov z zdravilom REKOVELLE
(n = 355) in s folitropinom alfa (n = 353) naslednji: povprečno število pridobljenih oocitov 11,6 ± 5,9 in 13,3 ± 6,9, delež bolnic z ≥ 20 oocitov pa 10,1 % (36/355) in 15,6 % (55/353).
Pri bolnicah z ovulacijo in policističnimi jajčniki, ki so bile podvržene ciklu antagonistov GnRH, je pojavnost zgodnje zmerne/hude oblike SHSJ in/ali ukrepov za preprečevanje zgodnjega SHSJ pri zdravljenju z zdravilom REKOVELLE znašala 7,7 % , v primeru zdravljenja s folitropinom alfa pa 26,7 %.
V nadzorovani študiji z individualiziranim odmerjanjem zdravila REKOVELLE, ki je ocenjevala odziv jajčnikov pri bolnicah z vrednostjo AMH ≤ 35 pmol/L, je bilo povprečno število oocitov v ciklu agonista GnRH 11,1 ± 5,9 (N = 202) v primerjavi z 9,6 ± 5,5 v ciklu antagonista GnRH (N = 204), povprečno spodbujanje z zdravilom REKOVELLE pa je trajalo 10,4 ± 1,9 dneva v ciklu agonista GnRH v primerjavi z 8,8 ± 1,8 dneva v ciklu antagonista GnRH.
Varnost – imunogenost
Protitelesa proti FSH so merili pred in po odmerjanju pri bolnicah, ki so se zdravile z zdravilom REKOVELLE v do treh ponovljenih ciklih (665 bolnic v 1. ciklu študije ESTHER-1, kot tudi
252 bolnic v 2. ciklu in 95 bolnic v 3. ciklu študije ESTHER-2). Pojavnost protiteles proti FSH je bila po zdravljenju z zdravilom REKOVELLE 1,1 % v 1. ciklu, 0,8 % v 2. ciklu in 1,1 % v 3. ciklu. Te vrednosti so bile podobne pojavnosti predhodno prisotnih protiteles proti FSH pred izpostavljenostjo zdravilu REKOVELLE v 1. ciklu, ki je znašala 1,4 %, in primerljive s pojavnostjo protiteles proti FSH po zdravljenju s folitropinom alfa. Pri vseh bolnicah s protitelesi proti FSH so bili titri nezaznavni ali zelo nizki in brez sposobnosti nevtraliziranja. S ponavljajočim zdravljenjem z zdravilom REKOVELLE pri bolnicah s predhodno prisotnimi ali z zdravljenjem sproženimi protitelesi proti FSH se titri protiteles niso povečali, ponavljajočega zdravljenja niso povezali z zmanjšanim odzivom jajčnikov, prav tako pa ni sprožilo neželenih učinkov, povezanih z imunostjo.
Izkušnje iz kliničnih preskušanj zdravila REKOVELLE v dolgem protokolu z agonisti GnRH so omejene.
Farmakokinetični profil folitropina delta je bil preučevan pri zdravih preiskovankah in pri bolnicah, zdravljenih z IVF/ICSI, v sklopu nadzorovanega spodbujanja jajčnikov. Zdravilo REKOVELLE doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 6 do 7 dneh ponavljajoče vsakodnevne subkutane uporabe, in sicer s trikrat višjo koncentracijo v primerjavi s koncentracijo po prvem odmerku. Vrednosti folitropina delta v krvnem obtoku so obratno sorazmerne s telesno maso, kar govori v prid prilagojenemu odmerjanju glede na telesno maso. Folitropin delta vodi k večji izpostavljenosti kot folitropin alfa.
Absorpcija
Čas do najvišje serumske koncentracije znaša po dnevni subkutani uporabi zdravila REKOVELLE 10 ur. Absolutna biološka uporabnost je približno 64 %.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve znaša približno 25 l po subkutani uporabi, volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenski uporabi pa znaša 9 l. V razponu terapevtskih odmerkov se izpostavljenost folitropinu delta povečuje sorazmerno z odmerkom.
Izločanje
Navidezni očistek folitropina delta po subkutani uporabi znaša 0,6 l/h, očistek po intravenski uporabi pa 0,3 l/h. Končni razpolovni čas izločanja po enkratnem subkutanem odmerku je 40 ur in po večkratnih subkutanih odmerkih 28 ur. Navidezni očistek folitropina po večkratnih subkutanih odmerkih je nizek, t.j. 0,6 l/h, kar vodi k visoki izpostavljenosti. Za folitropin delta se pričakuje, da se bo izločal podobno kot drugi folitropini, tj. predvsem skozi ledvice. Frakcija folitropina delta, izločenega z urinom v nespremenjeni obliki, je bila ocenjena na 9 %.
Farmacevtski podatki - REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml
fenol polisorbat 20 L-metionin
natrijev sulfat dekahidrat
natrijev hidrogenfosfat dodekahidrat
fosforjeva(V) kislina, koncentrirana (za uravnavanje vrednosti pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje vrednosti pH)
voda za injekcije
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo REKOVELLE se lahko vzame iz hladilnika in se shranjuje zunaj njega pri temperaturi do 25 °C do 3 mesece, vključno z obdobjem po prvi uporabi. Zatem ga je treba zavreči.
Za pogoje shranjevanja po prvi uporabi zdravila glejte poglavje 6.3.
REKOVELLE 12 mikrogramov/0,36 ml raztopina za injiciranje
3 ml večodmerni vložek (steklo tipa I) z batom (halobutilna guma) in objemno zaporko (aluminij) z notranjo prevleko (guma). En vložek vsebuje 0,36 ml raztopine.
Zdravilo je na voljo v pakiranju z 1 napolnjenim injekcijskim peresnikom in 3 injekcijskimi iglami (nerjavno jeklo).
REKOVELLE 36 mikrogramov/1,08 ml raztopina za injiciranje
3 ml večodmerni vložek (steklo tipa I) z batom (halobutilna guma) in objemno zaporko (aluminij) z notranjo prevleko (guma). En vložek vsebuje 1,08 ml raztopine.
Zdravilo je na voljo v pakiranju z 1 napolnjenim injekcijsim peresnikom in 9 injekcijskimi iglami (nerjavno jeklo).
REKOVELLE 72 mikrogramov/2,16 ml raztopina za injiciranje
3 ml večodmerni vložek (steklo tipa I) z batom (halobutilna guma) in objemno zaporko (aluminij) z notranjo prevleko (guma). En vložek vsebuje 2,16 ml raztopine.
Zdravilo je na voljo v pakiranju z 1 napolnjenim injekcijskim peresnikom in 15 injekcijskimi iglami (nerjavno jeklo).