Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC10

Mehanizem delovanja

Sekukinumab je popolnoma humano monoklonsko protitelo IgG/κ, ki se selektivno veže na provnetni citokin interlevkin-17A (IL-17A) in ga nevtralizira. Sekukinumab usmerjeno deluje proti IL-17A in zavira njegovo interakcijo z receptorjem za IL-17A, ki je prisoten na različnih vrstah celic, med drugim tudi na keratinocitih. Na ta način sekukinumab posredno zavira sproščanje provnetnih citokinov, kemokinov in mediatorjev, ki povzročajo poškodbe tkiva, in zmanjša delovanje ter vpletenost IL-17A pri avtoimunskih in vnetnih boleznih. Sekukinumab v klinično pomembni koncentraciji doseže kožo in zmanjša koncentracijo lokalnih označevalcev vnetja. Zdravljenje s sekukinumabom neposredno zmanjšuje rdečino, zadebelitev in luščenje kože v predelu lezij pri psoriazi s plaki.

IL-17A je naravno prisoten citokin, ki sodeluje pri normalnem vnetnem in imunskem odzivu. IL-17A ima pomembno vlogo pri patogenezi psoriaze s plaki, supurativnega hidradenitisa, psoriatičnega artritisa in aksialnega spondiloartritisa (ankilozirajočega spondilitisa in aksialnega spondiloartritisa brez radiografskega dokaza za AS). Pri bolnikih, ki imajo psoriazo s plaki, se njegova koncentracija v kožnih lezijah poveča v primerjavi s koncentracijo v neprizadetih predelih kože, pri bolnikih s psoriatičnim artritisom pa je njegova koncentracija povečana v sinovialnem tkivu. Koncentracija

IL-17A se poveča tudi v lezijah pri supurativnem hidradenitisu in pri prizadetih bolnikih so opažali povečane koncentracije IL-17A v serumu. Koncentracija celic, v katerih nastaja IL 17A, je bila prav tako bistveno večja v subhondralnem kostnem mozgu pod fasetnimi sklepi pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom. Povečano število limfocitov, v katerih nastaja IL-17A, so našli tudi pri bolnikih z aksialnim spondiloartritisom brez radiografskega dokaza za AS. Pokazalo se je, da je zaviranje IL-17A učinkovito pri zdravljenju ankilozirajočega spondilitisa, s tem pa je potrjena ključna vloga tega citokina pri aksialnem spondiloartritisu.

Farmakodinamični učinki

Pri bolnikih, ki prejemajo sekukinumab, se koncentracija celokupnega IL-17A (prostega in na sekukinumab vezanega IL-17A) v serumu sprva zviša, nato pa se njegova koncentracija počasi znižuje, do česar pride zaradi zmanjšanega izločanja na sekukinumab vezanega IL-17A. Tak potek kaže, da sekukinumab selektivno veže prosti IL-17A, ki ima pomembno vlogo v patogenezi psoriaze s plaki.

V študiji s sekukinumabom je pri bolnikih po enem do dveh tednih zdravljenja prišlo do pomembnega znižanja koncentracij infiltrirajočih epidermalnih nevtrofilcev in večih označevalcev, ki so povezani z nevtrofilci, njihova koncentracija pa je sicer zvišana v prizadeti koži bolnikov, ki imajo psoriazo s plaki.

Dokazali so, da sekukinumab (v roku 1 do 2 tednov zdravljenja) zniža koncentracijo C reaktivnega proteina, ki je označevalec vnetja.

Klinična učinkovitost in varnost

Psoriaza s plaki pri odraslih

Varnost in učinkovitost sekukinumaba so ocenjevali v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah faze III pri bolnikih, ki so imeli zmerno do hudo psoriazo s plaki in so bili primerni za zdravljenje s fototerapijo ali sistemsko zdravljenje [študije ERASURE, FIXTURE, FEATURE in JUNCTURE]. Učinkovitost in varnost sekukinumaba v odmerkih 150 mg in 300 mg so vrednotili v primerjavi z bodisi placebom ali etanerceptom. V eni študiji so poleg tega ocenjevali tudi režim kroničnega zdravljenja v primerjavi z režimom "ponovitve zdravljenja po potrebi" [študija SCULPTURE].

Med 2403 bolniki, ki so bili vključeni v s placebom kontrolirane študije, jih 79 % pred tem še ni prejemalo bioloških zdravil, pri 45 % je bilo neuspešno predhodno zdravljenje, ki ni vključevalo bioloških zdravil, pri 8 % pa je bilo neuspešno predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili (pri 6 % z zaviralci TNF in pri 2 % z zdravili proti podenoti p40). Približno 15 do 25 % bolnikov v študijah faze III je imelo ob izhodišču psoriatični artritis.

V 1. študiji psoriaze (študiji ERASURE) so ocenjevali 738 bolnikov. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba, so prejeli odmerke 150 mg oziroma 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa enak odmerek enkrat na mesec. V 2. študiji psoriaze (študiji FIXTURE) so ocenjevali

1306 bolnikov. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba, so prejeli odmerke 150 mg oziroma 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa enak odmerek enkrat na mesec. Bolniki, ki so

bili randomizirani na prejemanje etanercepta, so prejemali odmerek 50 mg dvakrat na teden 12 tednov, nato pa odmerek 50 mg enkrat na teden. Tako v 1. kot v 2. študiji so bolniki, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje placeba in po 12 tednih pri njih ni prišlo do odziva, prešli na prejemanje sekukinumaba (bodisi odmerka 150 mg ali 300 mg), in sicer so ustrezen odmerek prejeli v tednih 12, 13, 14 in 15, nato pa enak odmerek enkrat na mesec z začetkom v tednu 16. Vse bolnike so spremljali do 52 tednov po prvem odmerjanju preučevanega zdravila.

V 3. študiji psoriaze (študiji FEATURE) so pri 177 bolnikih, ki so uporabljali napolnjeno injekcijsko brizgo za primerjavo s placebom, po 12 tednih zdravljenja ocenjevali varnost, prenašanje in uporabnost sekukinumaba, ki so si ga bolniki odmerjali sami z napolnjeno injekcijsko brizgo. V

4. študiji psoriaze (študiji JUNCTURE) so pri 182 bolnikih, ki so uporabljali napolnjen injekcijski peresnik za primerjavo s placebom, po 12 tednih zdravljenja ocenjevali varnost, prenašanje in uporabnost sekukinumaba, ki so si ga bolniki odmerjali sami z napolnjenim injekcijskim peresnikom. Tako v 3. kot v 4. študiji so bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba, prejeli odmerke 150 mg oziroma 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa enak odmerek enkrat na mesec. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba, so tega prejeli v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa enak odmerek enkrat na mesec.

V 5. študiji psoriaze (študiji SCULPTURE) so ocenjevali 966 bolnikov. Vsi bolniki so prejemali sekukinumab v odmerku 150 mg oziroma 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3, 4, 8 in 12, nato pa so jih randomizirali tako, da so zdravilo prejemali bodisi po vzdrževalnem režimu v enakem odmerku enkrat na mesec z začetkom v 12. tednu ali pa po režimu "ponovitve zdravljenja po potrebi" z enakimi odmerki. Pri bolnikih, ki so bili randomizirani na zdravljenje po režimu "ponovitve zdravljenja po potrebi", se odziv na zdravljenje ni ohranil v zadostni meri, zato se priporoča zdravljenje po vzdrževalnem režimu z rednim mesečnim odmerjanjem zdravila.

V s placebom in aktivno kontroliranih študijah je bil primarni cilj študije sestavljen, in sicer iz deleža bolnikov, ki dosežejo odziv PASI 75 (izboljšanje indeksa PASI za najmanj 75 %, pri čemer PASI pomeni indeks izraženosti psoriaze in velikosti prizadete površine kože - PASI - Psoriasis Area and Severity Index), in iz deleža bolnikov, ki dosežejo odziv IGA mod 2011 (po oceni raziskovalca, IGA - Investigator's Global Assessment) z oceno "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" v primerjavi z ustreznima deležema bolnikov, ki so prejemali placebo, po 12 tednih zdravljenja (glejte preglednici 4 in 5). Odmerek 300 mg je v vseh študijah omogočal zmanjšanje prizadetosti kože zlasti v smislu ocen "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" v okviru ciljev študije doseganja odziva PASI 90 oziroma PASI 100 ter odzivov IGA mod 2011 "0" oziroma "1", pri čemer so največji učinek opažali po

16 tednih zdravljenja, zato navedeni odmerek velja kot priporočeni odmerek.

Preglednica 4 Pregled kliničnih odzivov PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 "brez znakov" oziroma "skoraj brez znakov"v 1., 3. in 4. študiji psoriaze (v študijah ERASURE, FEATURE in JUNCTURE)

* IGA mod 2011 je lestvica s 5 kategorijami možne ocene, in sicer "0 = brez znakov", "1 = skoraj brez znakov", "2 = blaga", "3 = zmerna" in "4 = huda", ki se nanašajo na zdravnikovo oceno celotne izraženosti psoriaze s poudarkom na oceni zadebelitve, rdečine in luščenja kože. Uspeh zdravljenja, ki je ocenjen z ocenama "brez znakov" oziroma "skoraj brez znakov", pomeni, da na koži ni nobenih znakov psoriaze oziroma da so lezije normalne do rožnate barve, brez zadebelitev v plake in brez luščenja ali z minimalnim luščenjem na posameznih mestih.

** vrednost p v primerjavi s placebom, prilagojena na številčnost primerjav: p<0,0001.

Preglednica 5 Pregled kliničnih odzivov v 2. študiji psoriaze (v študiji FIXTURE)

** vrednost p v primerjavi z etanerceptom: p = 0,0250

V dodatni študiji psoriaze (študiji CLEAR) so ocenjevali 676 bolnikov. Za odmerek 300 mg sekukinumaba so tako pri primarnem kot pri sekundarnih ciljih študije lahko dokazali boljše rezultate (superiornost) v primerjavi z ustekinumabom pri doseganju odziva PASI 90 v 16. tednu (primarni cilj študije), hitrosti nastopa odziva PASI 75 v 4. tednu in dolgoročnem odzivu PASI 90 v 52. tednu. Pri doseganju odzivov PASI 75/90/100 in odzivov IGA mod 2011 "0" oziroma "1" ("brez znakov" ali "skoraj brez znakov" kožne prizadetosti) so večjo učinkovitost sekukinumaba v primerjavi z ustekinumabom opažali zgodaj v poteku zdravljenja, učinek pa je vztrajal vse do 52. tedna (preglednica 6).

Preglednica 6 Pregled kliničnih odzivov v študiji CLEAR

* Bolniki, ki so bili zdravljeni s sekukinumabom, so prejemali odmerke 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4 in nato enak odmerek enkrat na 4 tedne do 52. tedna. Bolniki, ki so prejemali ustekinumab, so prejeli odmerek 45 mg ali 90 mg (glede na telesno maso v skladu z odobrenim odmerjanjem) v tednih 0 in 4 in nato enkrat na 12 tednov do 52. tedna.

** vrednost p v primerjavi z ustekinumabom: p<0,0001 za primarni cilj študije PASI 90 v 16. tednu in sekundarni cilj študije

PASI 75 v 4. tednu

*** vrednost p v primerjavi z ustekinumabom: p=0,0001 za sekundarni cilj študije PASI 90 v 52. tednu

Sekukinumab je bil učinkovit pri bolnikih, ki pred tem še niso prejemali sistemskega zdravljenja ali bioloških zdravil, pri tistih, ki so že prejemali biološka zdravila oziroma zaviralce TNF, in pri tistih, pri katerih predhodna uporaba bioloških zdravil oziroma zaviralcev TNF ni bila uspešna. Izboljšanje z odzivom PASI 75 pri bolnikih, ki so imeli ob izhodišču sočasno tudi psoriatični artritis, je bilo približno enako pogosto kot v celotni populaciji bolnikov s psoriazo s plaki.

Sekukinumab je začel delovati hitro: odmerek 300 mg je dosegel zmanjšanje povprečne vrednosti

indeksa PASI za 50% do konca 3. tedna.

Slika 1 Časovni potek odstotne spremembe povprečne vrednosti indeksa PASI od izhodišča

v 1. študiji (študiji ERASURE)

odstotek spremembe vrednosti indeksa PASI od izhodišča

tedni zdravljenja

n = število bolnikov, primernih za ocenjevanje

sekukinumab 150 mg (n=243) sekukinumab 300 mg (n=245) placebo (n=245)

Specifična mesta prizadetosti/oblike psoriaze s plaki

V dveh dodatnih s placebom kontroliranih študijah so opažali izboljšanje tako pri psoriazi s prizadetostjo nohtov (študija TRANSFIGURE, 198 bolnikov) kot pri palmoplantarni obliki psoriaze s plaki (študija GESTURE, 205 bolnikov). V študiji TRANSFIGURE je bil pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s prizadetostjo nohtov sekukinumab boljši od placeba glede na oceno pomembnega izboljšanja od izhodišča do 16. tedna na osnovi indeksa izraženosti psoriaze s prizadetostjo nohtov (NAPSI - Nail Psoriasis Severity Index (46,1 % pri odmerku 300 mg, 38,4 % pri odmerku 150 mg in

11,7 % pri uporabi placeba). V študiji GESTURE je bil pri bolnikih z zmerno do hudo palmoplantarno psoriazo s plaki sekukinumab boljši od placeba glede na oceno pomembnega izboljšanja od izhodišča do 16. tedna na osnovi ocene ppIGA (izraženost palmoplantarne psoriaze po oceni raziskovalca) oziroma doseganja odziva "0" oziroma "1" ("brez znakov" ali "skoraj brez znakov" prizadetosti)

(33,3 % pri odmerku 300 mg, 22,1 % pri odmerku 150 mg in 1,5 % pri uporabi placeba).

V s placebom kontrolirani študiji so ocenjevali bolnike z zmerno do hudo psoriazo lasišča

(102 bolnika), ki so imeli po opredelitvi indeks izraženosti psoriaze lasišča (PSSI - Psoriasis Scalp Severity Index) ≥12, oceno izraženosti psoriaze lasišča po modificirani oceni raziskovalca (IGA mod 2011) 3 ali več in prizadetih najmanj 30 % površine lasišča. Sekukinumab 300 mg je bil po 12 tednih boljši od placeba, kar se je pokazalo s pomembnim izboljšanjem od izhodišča tako odziva PSSI 90 (52,9 % v primerjavi z 2,0 %) kot odziva z oceno IGA mod 2011 0 ali 1 (56,9 % v primerjavi s 5,9 %). Pri obeh ciljih študije je pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab in nadaljevali z zdravljenjem, izboljšanje vztrajalo do 24. tedna.

Kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

Vrednost dermatološkega indeksa kakovosti življenja DLQI (DLQI - Dermatology Life Quality Index) je bila po 12 tednih zdravljenja statistično značilno višja od izhodiščne v primerjavi z uporabo placeba (v 1. do 4. študiji). Povprečno znižanje (izboljšanje) vrednosti indeksa DLQI od izhodišča je po

12 tednih znašalo od -10,4 do -11,6 pri uporabi sekukinumaba 300 mg in od -7,7 do -10,1 pri uporabi sekukinumaba 150 mg v primerjavi z znižanjem za -1,1 do -1,9 pri uporabi placeba. Navedena izboljšanja so vztrajala 52 tednov (v 1. in 2. študiji).

Štirideset odstotkov preiskovancev v 1. in 2. študiji je izpolnjevalo dnevnik simptomov psoriaze (Psoriasis Symptom Diary^©). Po podatkih bolnikov, ki so izpolnjevali ta dnevnik, je v vsaki od obeh navedenih študij v 12 tednih prišlo do statistično značilno večjega izboljšanja od izhodišča glede znakov in simptomov srbenja, zadebelitve in luščenja kože, kot so jih opisovali bolniki, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab, so v primerjavi s tistimi, ki so prejemali ustekinumab, (študija CLEAR) v 4. tednu opažali statistično značilno izboljšanje vrednosti indeksa DLQI od izhodišča, pri čemer je tako izboljšanje vztrajalo do 52. tedna.

Pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab, so v primerjavi s tistimi, ki so prejemali ustekinumab, s pomočjo dnevnika simptomov psoriaze (Psoriasis Symptom Diary^©) dokazali statistično značilno izboljšanje znakov in simptomov srbenja, bolečin in luščenja kože po navedbah bolnikov v 16. in

52. tednu (študija CLEAR).

V študiji psoriaze lasišča so od izhodišča do 12. tedna v primerjavi s placebom dokazali statistično značilno izboljšanje (zmanjšanje izraženosti in pogostnosti) znakov in simptomov srbenja, bolečin in luščenja kože po navedbah bolnikov.

Prilagodljivo odmerjanje pri psoriazi s plaki

V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji so ocenjevali dva režima vzdrževalnega odmerjanja (300 mg enkrat na 2 tedna in 300 mg enkrat na 4 tedne) s 150-miligramsko napolnjeno injekcijsko brizgo pri 331 bolnikih, ki so imeli telesno maso ≥90 kg in zmerno do hudo psoriazo. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 na eno od naslednjih dveh možnosti:

• sekukinumab 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3, in 4, nato pa enak odmerek enkrat na 2 tedna do

  52. tedna (n=165),

• sekukinumab 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa enak odmerek enkrat na 4 tedne do

1. tedna (n=166).

   • Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba 300 mg enkrat na 4 tedne in so v 16. tednu dosegli odziv PASI 90, so nadaljevali z enakim odmernim režimom do

52. tedna. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba 300 mg enkrat na 4 tedne in v 16. tednu niso dosegli odziva PASI 90, so bodisi nadaljevali z enakim odmernim režimom ali pa so bili prerazporejeni v skupino s prejemanjem sekukinumaba 300 mg enkrat na 2 tedna do 52. tedna.

V celoti je bil delež bolnikov z odzivi za oceno učinkovitosti večji v skupini z režimom odmerjanja

enkrat na 2 tedna kot v skupini z režimom odmerjanja enkrat na 4 tedne (preglednica 7).

Preglednica 7 Pregled kliničnih odzivov v študiji prilagodljivega odmerjanja pri psoriazi s plaki*

V skupini bolnikov, ki v 16. tednu niso dosegli odziva PASI 90 in so povečali odmerjanje sekukinumaba na 300 mg enkrat na 2 tedna, je bil delež bolnikov z odzivom PASI 90 večji kot pri tistih, ki so ostali na režimu odmerjanja sekukinumaba 300 mg enkrat na 4 tedne, medtem ko je odziv IGA mod 2011 v tem obdobju ostal stabilen pri obeh skupinah zdravljenih bolnikov.

Pri bolnikih s telesno maso ≥90 kg je bil varnostni profil pri režimu z odmerjanjem zdravila Cosentyx 300 mg enkrat na 4 tedne podoben kot pri režimu z odmerjanjem zdravila Cosentyx 300 mg enkrat na 2 tedna in se je ujemal varnostnim profilom, o katerem so poročali pri bolnikih s psoriazo.

Supurativni hidradenitis

Varnost in učinkovitost sekukinumaba so ocenjevali pri 1084 bolnikih v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah faze III pri odraslih bolnikih, ki so imeli zmeren do hud supurativni hidradenitis (HS) in so bili primerni za sistemsko biološko zdravljenje. Bolniki so morali imeti ob izhodišču skupno najmanj pet vnetnih lezij na najmanj dveh anatomskih predelih. V

HS študiji 1 (študiji SUNSHINE) in v HS študiji 2 (študiji SUNRISE) je imelo na osnovi Hurleyeve lestvice lezije stopnje I 4,6 % oziroma 2,8 % bolnikov, lezije stopnje II 61,4 % oziroma 56,7 % bolnikov, lezije stopnje III pa 34,0 % oziroma 40,5 % bolnikov. Delež bolnikov s telesno maso ≥90 kg je bil v HS študiji 1 54,7 %, v HS študiji 2 pa 50,8 %. Bolniki v teh študijah so imeli diagnozo zmernega do hudega supurativnega hidradenitisa povprečno 7,3 leta. 56,3 % preiskovancev v teh študijah je bilo ženskega spola.

Biološka zdravila je predhodno prejemalo 23,8 % bolnikov v HS študiji 1 in 23,2 % bolnikov v HS študiji 2, sistemske antibiotike pa je predhodno prejemalo 82,3 % bolnikov v HS študiji 1 in 83,6 % bolnikov v HS študiji 2.

V HS študiji 1 so ocenjevali 541 bolnikov, v HS študiji 2 pa 543 bolnikov, od katerih jih je 12,8 % oziroma 10,7 % sočasno prejemalo stabilne odmerke antibiotikov. V obeh študijah so bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba, prejeli odmerek 300 mg subkutano v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa odmerke 300 mg enkrat na 2 tedna (Q2W) ali enkrat na 4 tedne (Q4W). Po 16 tednih so bolnike, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje placeba, ponovno randomizirali, tako da so prejemali sekukinumab 300 mg v tednih 16, 17, 18, 19 in 20, nato pa bodisi sekukinumab 300 mg enkrat na 2 tedna ali sekukinumab 300 mg enkrat na 4 tedne.

V obeh študijah (v HS študiji 1 in HS študiji 2) je bil primarni cilj opazovanja delež bolnikov, ki v

16. tednu dosežejo odziv HiSCR50 (klinični odziv pri supurativnem hidradenitisu [Hidradenitis Suppurativa Clinical Response], ki je opredeljen kot najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila abscesov in vnetnih zatrdlin brez dodatnega povečanja števila abscesov in/ali gnojnih fistul glede na izhodišče). Zmanjšanje s HS povezanih bolečin v koži so kot sekundarni cilj študije ocenjevali na združenih podatkih HS študije 1 in HS študije 2 s pomočjo številske ocenjevalne lestvice (NRS - Numerical Rating Scale) pri bolnikih, ki so imeli ob vstopu v študijo začetno izhodiščno oceno 3 ali več.

V HS študiji 1 in HS študiji 2 je bil delež bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli odziv HiSCR50 z

zmanjšanjem števila abscesov in vnetnih zatrdlin, večji med bolniki, ki so prejemali sekukinumab

300 mg enkrat na 2 tedna, kot med bolniki, ki so prejemali placebo. V HS študiji 2 so razliko v odzivu HiSCR50 in številu abscesov ter vnetnih zatrdlin opažali tudi v skupini z režimom odmerjanja sekukinumaba 300 mg enkrat na 4 tedne. V skupini z odmerjanjem sekukinumaba 300 mg enkrat na

2 tedna v HS študiji 1 in v skupini z odmerjanjem sekukinumaba 300 mg enkrat na 4 tedne v

HS študiji 2 je do 16. tedna do zagona bolezni prišlo pri manjšem deležu bolnikov kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Do klinično pomembnega zmanjšanja s HS povezanih bolečin v koži v 16. tednu je prišlo pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali sekukinumab 300 mg enkrat na 2 tedna, (združeni podatki) kot pri tistih, ki so prejemali placebo (preglednica 8).

Preglednica 8 Klinični odziv v HS študiji 1 in HS študiji 2 po 16 tednih¹

V obeh študijah se je delovanje sekukinumaba pokazalo že po 2 tednih, učinek se je nato do konca

16. tedna še povečeval in vztrajal tudi do konca 52. tedna.

Pri bolnikih s supurativnim hidradenitisom so opažali izboljšanja tako pri primarnem kot pri ključnih sekundarnih ciljih študije ne glede na to, ali so predhodno ali sočasno prejemali antibiotično zdravljenje ali ne.

Izboljšanje odziva HiSCR50 v 16. tednu so opažali tako pri bolnikih, ki še nikoli niso prejemali

bioloških zdravil, kot pri tistih, ki so jih že prejemali.

V 16. tednu so v primerjavi s placebom zabeležili večje izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja od izhodišča na osnovi dermatološkega indeksa kakovosti življenja DLQI.

Psoriatični artritis

Varnost in učinkovitost sekukinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom

kontroliranih študijah faze III pri 1999 bolnikih z aktivnim psoriatičnim artritisom (z najmanj

3 oteklimi in najmanj 3 bolečimi sklepi) kljub zdravljenju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, s kortikosteroidi ali z imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili (DMARDs). V ti dve študiji so bili vključeni bolniki z vsemi podtipi psoriatičnega artritisa, vključno s poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev, s spondilitisom, s perifernim artritisom, z asimetričnim perifernim artritisom, s prizadetostjo distalnih interfalangealnih sklepov in z mutilirajočim artritisom. Diagnozo psoriatičnega artritisa so imeli bolniki v teh študijah že najmanj 5 let. Večina bolnikov je imela tudi aktivne psoriatične kožne lezije ali dokumentirano anamnezo psoriaze. Ob izhodišču je imelo več kot 61 % bolnikov s psoriatičnim artritisom tudi entezitis, več kot 42 % pa daktilitis. V vseh študijah je bil primarni cilj študije odziv ACR 20 (20-odstotno izboljšanje po merilih Ameriške akademije za revmatologijo, ACR - American College of Rheumatology). V 1. študiji psoriatičnega artritisa (PsA študiji 1) in v 2. študiji psoriatičnega artritisa (PsA študiji 2) so primarni cilj opazovali po 24 tednih. V

1. študiji psoriatičnega artritisa (PsA študiji 3) so primarni cilj opazovali po 16 tednih, ključni sekundarni cilj, to je spremembo modificirane skupne Sharpove ocene (mTSS - modified total Sharp Score) od izhodišča, pa po 24 tednih.

   V PsA študiji 1 je bilo 29 %, v PsA študiji 2 35 % bolnikov, v PsA študiji 3 pa 30 % bolnikov predhodno zdravljenih z zaviralcem TNFα, zdravljenje z njim pa so prekinili bodisi zaradi neučinkovitosti ali neprenašanja zdravila (anti-TNFα neodzivni bolniki).

   V PsA študiji 1 (študiji FUTURE 1) so ocenjevali 606 bolnikov, med katerimi jih je 60,7% sočasno prejemalo še metotreksat. Bolniki, ki so jih randomizirali na prejemanje sekukinumaba, so ga prejemali v odmerku 10 mg/kg intravensko enkrat na teden v tednih 0, 2 in 4, nato pa bodisi 75 mg ali 150 mg subkutano enkrat na mesec, kar se je začelo v tednu 8. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih ni prišlo do odziva do tedna 16, so takoj prešli na uporabo sekukinumaba (zgodnje reševanje), drugi bolniki s placebom pa so prešli na uporabo sekukinumaba (bodisi 75 mg ali 150 mg subkutano) v tednu 24, nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec.

   V PsA študiji 2 (študiji FUTURE 2) so ocenjevali 397 bolnikov, med katerimi jih je 46,6 % sočasno prjemalo še metotreksat. Bolniki, ki so jih randomizirali na prejemanje sekukinumaba, so ga prejemali v odmerkih 75 mg, 150 mg ali 300 mg subkutano enkrat na teden v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa so enak odmerek prejemali enkrat na mesec. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih ni prišlo do odziva do tedna 16, so takoj prešli na uporabo sekukinumaba (bodisi 150 mg ali 300 mg subkutano) (zgodnje reševanje), nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih je prišlo do odziva do tedna 16, pa so prešli na uporabo sekukinumaba (bodisi 150 mg ali 300 mg subkutano) v tednu 24, nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec.

   V PsA študiji 3 (študiji FUTURE 5) so ocenjevali 996 bolnikov, od katerih jih je 50,1 % sočasno prejemalo še metotreksat. Bolnike so randomizirali na prejemanje sekukinumaba 150 mg ali 300 mg ali placeba, in sicer subkutano v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa v enakem odmerku enkrat na mesec, ali na prejemanje injekcij sekukinumaba 150 mg enkrat na mesec (brez polnitvenega režima). Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih ni prišlo do odziva do tedna 16, so po

   16 tednih (zgodnje reševanje) prešli na uporabo sekukinumaba (bodisi 150 mg ali 300 mg subkutano), nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih je prišlo do odziva do tedna 16, so prešli na uporabo sekukinumaba (bodisi

   150 mg ali 300 mg subkutano) v tednu 24, nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec.

   Znaki in simptomi

   Zdravljenje s sekukinumabom je povzročilo statistično značilno večje izboljšanje glede aktivnosti

   bolezni po 16 in 24 tednih v primerjavi s placebom (glejte preglednico 9).

   Preglednica 9 Klinični odziv v PsA študiji 2 in PsA študiji 3 po 16 in 24 tednih

   	PsA študija 2 PsA študija 3
   	placebo	150 mg1	300 mg1	placebo	150 mg1	300 mg1
   številorandomiziranih bolnikov	98	100	100	332	220	222
   odziv ACR 20
   n (%)
   teden 16	18	60	57	91◊	122◊	139◊
   	(18,4 %)	(60,0 %***)	(57,0 %***)	(27,4 %)	(55,5 %***)	(62,6 %***)
   teden 24	15◊	51◊	54◊	78	117	141
   	(15,3 %)	(51,0 %***)	(54,0 %***)	(23,5 %)	(53,2 %***)	(63,5 %***)
   odziv ACR 50
   n (%)
   teden 16	6	37	35	27	79	88
   	(6,1 %)	(37,0 %***)	(35,0 %***)	(8,1 %)	(35,9 %*)	(39,6 %*)
   teden 24	7	35	35	29	86	97
   	(7,1 %)	(35,0 %)	(35,0 %**)	(8,7 %)	(39,1 %***)	(43,7 %***)
   odziv ACR 70
   n (%)
   teden 16	2	17	15	14	40	45
   	(2,0 %)	(17,0 %**)	(15,0 %**)	(4,2 %)	(18,2 %***)	(20,3 %***)
   teden 24	1	21	20	13	53	57
   	(1,0 %)	(21,0 %**)	(20,0 %**)	(3,9 %)	(24,1 %***)	(25,7 %***)
   ocena DAS 28-CRP
   teden 16	-0,50	-1,45***	-1,51***	-0,63	-1,29*	-1,49*
   teden 24	-0,96	-1,58**	-1,61**	-0,84	-1,57***	-1,68***
   število bolnikov s	43	58	41	162	125	110
   prizadetostjo kože	(43,9 %)	(58,0 %)	(41,0 %)	(48,8 %)	(56,8 %)	(49,5 %)
   ≥3 % telesne
   površine ob
   izhodišču
   odziv PASI 75
   n (%)
   teden 16	3	33	27	20	75	77
   	(7,0 %)	(56,9 %***)	(65,9 %***)	(12,3 %)	(60,0 %*)	(70,0 %*)
   teden 24	7	28	26	29	80	78
   	(16,3 %)	(48,3 %**)	(63,4 %***)	(17,9 %)	(64,0 %***)	(70,9 %***)
   odziv PASI 90
   n (%)
   teden 16	3	22	18	15	46	59
   	(7,0 %)	(37,9 %***)	(43,9 %***)	(9,3 %)	(36,8 %*)	(53,6 %*)
   teden 24	4	19	20	19	51	60
   	(9,3 %)	(32,8 %**)	(48,8 %***)	(11,7 %)	(40,8 %***)	(54,5 %***)
   odpravljen
   daktilitis n (%) †
   teden 16	10	21	26	40	46	54
   	(37 %)	(65,6 %*)	(56,5 %)	(32,3 %)	(57,5 %*)	(65,9 %*)
   teden 24	4	16	26	42	51	52
   	(14,8 %)	(50,0 %**)	(56,5 %**)	(33,9 %)	(63,8 %***)	(63,4 %***)

   odpravljen entezitis
   n (%) ‡
   teden 16	17	32	32	68	77	78
   	(26,2 %)	(50,0 %**)	(57,1 %***)	(35,4 %)	(54,6 %*)	(55,7 %*)
   teden 24	14	27	27	66	77	86
   	(21,5 %)	(42,2 %*)	(48,2 %**)	(34,4 %)	(54,6 %***)	(61,4 %***)
   * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; v primerjavi s placebomV PsA študiji 2 so za teden 24 vse vrednosti p prilagojene na večkratnost testiranja po vnaprej opredeljenem hierarhičnem redu, razen vrednosti p za odziv ACR 70, daktilitis in entezitis, ki so bile raziskovalni cilji študije, in vsi cilji študije za teden 16.V PsA študiji 3 so za teden 16 vse vrednosti p prilagojene na večkratnost testiranja po vnaprej opredeljenem hierarhičnem redu, razen vrednosti p za odziv ACR 70, ki je bil raziskovalni cilji študije, in za vse cilje študije za teden 24.V primeru neodzivnosti so bile za binarni cilj študije manjkajoče vrednosti imputirane.ACR: po kriterijih Ameriške akademije za revmatologijo (ACR - American College of Rheumatology); PASI: indeks izraženosti psoriaze in velikosti prizadete površine kože (PASI - Psoriasis Area and Severity Index); DAS: ocena aktivnosti bolezni (DAS - Disease Activity Score)1 sekukinumab 150 mg ali 300 mg subkutano v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato enak odmerek enkrat na mesec† pri bolnikih, ki so imeli daktilitis ob izhodišču (n=27, 32 oziroma 46 v 2. študiji psoriatičnega artritisa inn=124, 80 oziroma 82 v 3. študiji psoriatičnega artritisa)‡ pri bolnikih z entezitisom ob izhodišču (n=65, 64 oziroma 56 v 2. študiji psoriatičnega artritisa in n=192,141 oziroma 140 v 3. študiji psoriatičnega artritisa)

   • primarni cilj študije

   Sekukinumab je začel delovati že v 2. tednu zdravljenja. Do statistično značilne razlike pri doseganju

   odziva ACR 20 v primerjavi z uporabo placeba je prišlo v 3. tednu.

   Na sliki 2 so po posameznih obiskih prikazani odstotki bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20.

   Slika 2 Časovni potek doseganja odziva ACR 20 v PsA študiji 2 do 52. tedna

   odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv

   čas (tedni)

   Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom so opažali približno enake odzive pri primarnem cilju študije in glavnih sekundarnih ciljih študije ne glede na to, ali so sočasno prejemali metotreksat ali ne. V PsA študiji 2 je po 24 tednih zdravljenja odziv ACR 20 doseglo več tistih bolnikov, ki so sočasno s sekukinumabom prejemali še metotreksat (47,7 % oziroma 54,4 % pri odmerkih 150 mg oziroma 300 mg v primerjavi z 20,0 % pri uporabi placeba). Podobno velja tudi za odziv ACR 50 (31,8 %

   oziroma 38,6 % pri odmerkih 150 mg oziroma 300 mg v primerjavi z 8,0 % pri uporabi placeba). Tudi tisti bolniki, ki so prejemali sekukinumab brez sočasne uporabe metotreksata, so v večjem deležu dosegali odziv ACR 20 (53,6 % oziroma 53,6 % pri odmerkih 150 mg oziroma 300 mg v primerjavi z 10,4 % pri uporabi placeba). Podobno velja tudi za odziv ACR 50 (37,5 % oziroma 32,1 % pri odmerkih 150 mg oziroma 300 mg v primerjavi s 6,3 % pri uporabi placeba).

   V PsA študiji 2 so boniki po 24 tednih zdravljenja s sekukinumabom dosegali odziv ACR 20 v večjem deležu kot tisti s placebom, in sicer tako bolniki brez predhodnega zdravljenja z zaviralcem TNFα kot tisti, pri katerih ni prišlo do odziva na zdravljenje z zaviralcem TNFα, pri čemer je bil delež bolnikov z odzivom med tistimi brez predhodnega zdravljenja z zaviralcem TNFα celo nekoliko večji (brez predhodnega zdravljenja z zaviralcem TNFα: 64 % oziroma 58 % pri odmerkih 150 mg oziroma

   300 mg v primerjavi s 15,9 % pri uporabi placeba; anti-TNFα neodzivni bolniki: 30 % oziroma 46 % pri odmerkih 150 mg oziroma 300 mg v primerjavi s 14,3 % pri uporabi placeba). V podskupini anti- TNFα neodzivnih bolnikov je samo pri uporabi odmerka 300 mg prišlo do statistično značilno večjega deleža bolnikov, ki so dosegli odziv ACR 20, v primerjavi z uporabo placeba (p<0,05). V tej podskupini je pri uporabi odmerka 300 mg prišlo do klinično pomembne prednosti v primerjavi z uporabo odmerka 150 mg pri več sekundarnih ciljih študije. Izboljšanje pri doseganju odziva PASI 75 so opažali v obeh podskupinah, do statistično značilne prednosti pa je prišlo pri uporabi odmerka

   300 mg pri anti-TNFα neodzivnih bolnikih.

   Do izboljšanja je prišlo pri vseh ocenah po kriterijih ACR, vključno z bolnikovo oceno bolečine. V PsA študiji 2 je bil delež bolnikov, ki so po 24 tednih zdravljenja dosegli odziv po spremenejenih kriterijih za psoriatični artritis (PsARC - modified PsA Response Criteria),večji v skupini s sekukinumabom (59,0 % oziroma 61,0 % pri odmerkih 150 mg oziroma 300 mg) v primerjavi z uporabo placeba (26,5 %).

   V PsA študiji 1 in 2 se je učinkovitost zdravila ohranjala do konca 104. tedna. V PsA študiji 2 je med 200 bolniki, ki so bili že takoj randomizirani na zdravljenje s sekukinumabom 150 mg in 300 mg, 178 bolnikov (89 %) ob koncu 52. tedna še vedno prejemalo zdravilo. Med 100 bolniki, ki so bili randomizirani na zdravljenje s sekukinumabom 150 mg, jih je 64, 39 oziroma 20 doseglo odziv

   ACR 20, ACR 50 oziroma ACR 70. Med 100 bolniki, ki so bili randomizirani na zdravljenje s sekukinumabom 300 mg, jih je 64, 44 oziroma 24 doseglo odziv ACR 20, ACR 50 oziroma ACR 70.

   Radiografski odziv

   V PsA študiji 3 so zaviranje napredovanja strukturnih okvar ocenjevali radiografsko in izrazili kot spremembo modificirane skupne Sharpove ocene (mTSS - modified total Sharp Score) in njenih komponent, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje. Rentgenske posnetke rok, zapestij in stopal so pridobili ob izhodišču, v tednu 16 in/ali tednu 24, ocenila pa sta jih neodvisno najmanj dva ocenjevalca, in sicer slepo, brez dostopa do podatkov o zdravljeni skupini in zaporedni številki obiska. Zdravljenje s sekukinumabom v odmerku 150 mg ali 300 mg je statistično značilno bolj zavrlo hitrost napredovanja okvar perifernih sklepov v primerjavi z uporabo placeba glede na spremembo ocene mTSS po 24 tednih v primerjavi z izhodiščno vrednostjo (preglednica 10).

   Zaviranje napredovanja strukturnih okvar so ocenjevali tudi v PsA študiji 1 po 24 in po 52 tednih v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. V preglednici 10 so predstavljeni rezultati po 24 tednih zdravljenja.

   Preglednica 10 Sprememba modificirane skupne Sharpove ocene pri psoriatičnem artritisu

   	placebo n=296	PsA študija 3sekukinumab 150 mg1n=213	sekukinumab 300 mg1n=217	placebo n=179	PsA študija 1 sekukinumab 150 mg2n=185
   Skupna ocena
   izhodiščnaocena (SD)	15,0(38,2)	13,5(25,6)	12,9(23,8)	28,4(63,5)	22,3(48,0)
   povprečnasprememba po 24 tednih	0,50	0,13*	0,02*	0,57	0,13*
   *p<0,05 glede na absolutno vrednost, gre za neprilagojeno vrednost p1sekukinumab 150 mg ali 300 mg subkutano v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato enak odmerek enkrat na mesec210 mg/kg v tednih 0, 2 in 4, nato subkutano odmerjanje 75 mg ali 150 mg

   V PsA študiji 1 se je zaviranje napredovanja strukturnih okvar pri uporabi sekukinumaba ohranilo do konca 52. tedna.

   V PsA študiji 3 so bili odstotki bolnikov brez napredovanja bolezni (kar je opredeljeno kot sprememba ocene mTSS od izhodiščne za ≤0,5) v času od randomizacije do konca 24. tedna 80,3 %, 88,5 % in 73,6 % za uporabo sekukinumaba 150 mg ali 300 mg oziroma placeba. Zaviralni učinek na napredovanje strukturnih okvar so opažali tako pri tistih, ki predhodno še niso prejemali zaviralcev TNFα, kot pri tistih z nezadostnim odzivom na zdravljenje z zaviralci TNFα, pa tudi pri bolnikih, ki so sočasno prejemali metotreksat, in pri tistih, ki niso sočasno prejemali metotreksata.

   V PsA študiji 1 je bil odstotek bolnikov brez napredovanja bolezni (kar je opredeljeno kot sprememba

   modificirane skupne Sharpove ocene od izhodiščne za ≤0,5) v času od randomizacije do konca

   24. tedna 82,3 % v skupini z začetnim odmerkom sekukinumaba 10 mg/kg intravensko in nato z vzdrževalnim odmerkom 150 mg subkutano ter 75,7 % v skupini s placebom. Odstotki bolnikov brez napredovanja bolezni v času od 24. tedna do konca 52. tedna so bili v skupinah z začetnim odmerkom sekukinumaba 10 mg/kg intravensko in nato z vzdrževalnim odmerkom bodisi 150 mg subkutano 85,7 %, pri bolnikih, ki so sprva jemali placebo, nato pa so prešli na odmerek 75 mg ali 150 mg subkutano vsake 4 tedne od 16. tedna do konca 24. tedna, pa je bilo takih bolnikov 86,8 %.

   Aksialna prizadetost pri psoriatičnem artritisu

   V randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (MAXIMISE) so ocenjevali učinkovitost sekukinumaba pri 485 bolnikih, ki so imeli psoriatični artritis z aksialno prizadetostjo in še niso prejemali bioloških zdravil ter pri njih ni prišlo do zadostnega odziva na zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Dosežen je bil cilj glede primarne spremenljivke, ki je bila najmanj 20-odstotno izboljšanje ocene ASAS (ASAS 20) po kriterijih Mednarodnega združenja za spondiloartritis (ASAS - Assessment of SpondyloArthritis International Society) po 12 tednih zdravljenja. Zdravljenje s sekukinumabom 300 mg in 150 mg je v primerjavi z uporabo placeba povzročilo večje izboljšanje glede znakov in simptomov (vključno z zmanjšanjem bolečin v hrbtenici od izhodišča) in izboljšanje telesne zmogljivosti (glejte preglednico 11).

   Preglednica 11 Klinični odziv v študiji MAXIMISE po 12 tednih

   	placebo (n=164)	150 mg (n=157)	300 mg (n=164)
   odziv ASAS 20, %(95-odstotni IZ)	31,2 (24,6; 38,7)	66,3 (58,4; 73,3)*	62,9 (55,2; 70,0)*
   odziv ASAS 40, % (95-odstotni IZ)	12,2 (7,8; 18,4)	39,5 (32,1; 47,4)**	43,6 (36,2; 51,3)**
   BASDAI 50, %(95-odstotni IZ)	9,8 (5,9,;15,6)	32,7 (25,8; 40,5)**	37,4 (30,1; 45,4)**
   bolečine v hrbtenici,VAS(95-odstotni IZ)	-13,6 (-17,2; -10,0)	-28,5 (-32,2; -24,8)**	-26,5 (-30,1; -22,9)**
   telesna zmogljivost, HAQ-DI(95-odstotni IZ)	-0,155 (-0,224; -0,086)	-0,330 (-0,401;-0,259)**	-0,389 (-0,458,-0,320)**
   * p<0,0001; v primerjavi s placebom z uporabo večkratne imputacije** primerjava s placebom ni bila prilagojena na številčnost primerjavASAS: ocena po kriterijih Mednarodnega združenja za spondiloartritis (ASAS - Assessment of SpondyloArthritis International Society); BASDAI: ocena Bathovega indeksa aktivnosti bolezni (BASDAI- Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); VAS: ocena bolečine na vizualni analogni lestvici (VAS - Visual Analog Scale); HAQ-DI: indeks invalidnosti pri vprašalniku zaoceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire-Disability Index)

   Izboljšanje pri ocenah ASAS 20 in ASAS 40 so pri obeh odmerkih sekukinumaba opazili do konca

2. tedna in to izboljšanje se je ohranilo do 52 tednov.

Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja

V PsA študiji 2 in v PsA študiji 3 so pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab 150 mg (p=0,0555 in p<0,0001) oziroma 300 mg (p=0,0040 in p<0,0001) opažali večje izboljšanje telesne zmogljivosti kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo, glede na indeks invalidnosti pri vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire-Disability Index), ki so ga ocenjevali po 24 tednih oziroma po 16 tednih. Izboljšanje ocene HAQ-DI so opažali ne glede na predhodno izpostavljenost zaviralcu TNFα. Podobne odzive so opažali tudi v PsA študiji 1.

Bolniki, ki so prejemali sekukinumab, so navajali statistično značilno povečanje ocene z zdravjem povezane kakovosti življenja po vprašalniku SF-36 PCS (SF-36 PCS - Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary) (p<0,001). Dokazali so tudi statistično značilno izboljšanje pri raziskovalnih ciljih študije, ki so jih ocenjevali s pomočjo vprašalnika FACIT-F (FACIT-F - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) pri odmerjanju 150 mg in 300 mg zdravila v primerjavi s placebom (7,97 oziroma 5,97 v primerjavi z 1,63) in to izboljšanje se je v PsA študiji 2 ohranilo do konca 104. tedna.

Podobne odzive so opažali v PsA študiji 1, učinkovitost zdravljenja pa se je ohranila do konca

52. tedna.

Aksialni spondiloartritis

Ankilozirajoči spondilitis / radiografski aksialni spondiloartritis

Varnost in učinkovitost sekukinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah faze III pri 816 bolnikih z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom in oceno Bathovega indeksa aktivnosti bolezni BASDAI ≥4 (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) kljub zdravljenju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, s kortikosteroidi ali imunomodulirajočimi antirevmatičnimi zdravili. Pri bolnikih v študiji ankilozirajočega spondilitisa 1 (AS študiji 1) in študiji ankilozirajočega spondilitisa 2 (AS študiji 2) je bila mediana časa od postavitve diagnoze ankilozirajočega spondilitisa 2,7 do 5,8 let. V obeh študijah je bil primarni cilj študije najmanj 20-odstotno izboljšanje ocene ASAS (ASAS 20) po kriterijih Mednarodnega

združenja za spondiloartritis (ASAS - Assessment of SpondyloArthritis International Society) po 16 tednih zdravljenja.

V AS študiji 1, AS študiji 2 in AS študiji 3 je bilo 27,0 %, 38,8 % oziroma 23,5 % bolnikov predhodno zdravljenih z zaviralcem TNFα, zdravljenje z njim pa so prekinili bodisi zaradi neučinkovitosti ali neprenašanja zdravila (anti-TNFα neodzivni bolniki).

V AS študiji 1 (študiji MEASURE 1) so ocenjevali 371 bolnikov, med katerimi jih je 14,8 % sočasno prejemalo metotreksat, 33,4 % pa jih je sočasno prejemalo sulfasalazin. Bolniki, ki so jih randomizirali na prejemanje sekukinumaba, so ga prejemali v odmerku 10 mg/kg intravensko enkrat na teden v tednih 0, 2 in 4, nato pa bodisi 75 mg ali 150 mg subkutano enkrat na mesec, kar se je začelo v

tednu 8. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih ni prišlo do odziva do tedna 16, so takoj prešli na uporabo sekukinumaba (zgodnje reševanje), vsi drugi bolniki s placebom pa so prešli na uporabo sekukinumaba (bodisi 75 mg ali 150 mg subkutano) v tednu 24, nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec.

V AS študiji 2 (študiji MEASURE 2) so ocenjevali 219 bolnikov, med katerimi jih je 11,9 % sočasno prejemalo metotreksat, 14,2 % pa jih je sočasno prejemalo sulfasalazin. Bolniki, ki so jih randomizirali na prejemanje sekukinumaba, so ga prejemali v odmerku 75 mg ali 150 mg subkutano enkrat na teden v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec. Po 16 tednih so bolnike, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje placeba, ponovno randomizirali, tako da so prejemali sekukinumab (bodisi 75 mg ali 150 mg subkutano) enkrat na mesec.

V AS študiji 3 (študiji MEASURE 3) so ocenjevali 226 bolnikov, med katerimi jih je 13,3 % sočasno prejemalo metotreksat, 23,5 % pa jih je sočasno prejemalo sulfasalazin. Bolniki, ki so jih randomizirali na prejemanje sekukinumaba, so ga prejemali v odmerku 10 mg/kg intravensko v tednih 0, 2 in 4, nato pa bodisi 150 mg ali 300 mg subkutano enkrat na mesec. Po 16 tednih so bolnike, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje placeba, ponovno randomizirali, tako da so prejemali sekukinumab bodisi 150 mg ali 300 mg subkutano enkrat na mesec. Primarni cilj študije je bil dosežen odziv

ASAS 20 po 16 tednih. Bolniki do 52. tedna niso vedeli, kateri režim zdravljenja prejemajo (slepo zdravljenje), študija pa je za njih trajala 156 tednov.

Znaki in simptomi

V AS študiji 2 je zdravljenje s sekukinumabom 150 mg po 16 tednih povzročilo večje izboljšanje po

merilih aktivnosti bolezni kot uporaba placeba (glejte preglednico 12).

Preglednica 12 Klinični odziv v AS študiji 2 po 16 tednih

V AS študiji 2 je sekukinumab v odmerku 150 mg glede na odziv ASAS 20 začelo delovati že v

1. tednu, glede na odziv ASAS 40 pa v 2. tednu (bilo je boljše od placeba).

Pri uporabi odmerka 150 mg sekukinumaba je v primerjavi z uporabo placeba večji delež bolnikov dosegel odziv ASAS 20 po 16 tednih, in sicer tako med bolniki, ki predhodno še niso prejemali zaviralca TNFα (68,2 % v primerjavi z 31,1 %; p<0,05), kot med anti-TNFα neodzivnimi bolniki (50,0 % v primerjavi s 24,1 %; p<0,05).

V AS študiji 1 in AS študiji 2 je pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab (v odmerku 150 mg v AS študiji 2 in pri obeh režimih zdravljenja v AS študiji 1), po 16 tednih prišlo do statistično značilnega izboljšanja znakov in simptomov, pri čemer je bila izraženost odziva primerljiva med skupinama predhodno nezdravljenih in z zaviralci TNFα neodzivnih bolnikov, učinkovitost pa se je v obeh podskupinah ohranila do konca 52 tedna. V AS študiji 2 je med 72 bolniki, ki so bili že takoj randomizirani na prejemanje sekukinumaba 150 mg, 61 bolnikov(84,7 %) ob koncu 52. tedna še vedno prejemalo zdravilo. Med 72 bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje sekukinumaba 150 mg, jih je 45 oziroma 35 doseglo odziv ASAS 20 oziroma ASAS 40.

V AS študiji 3 je pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab (v odmerku 150 mg ali 300 mg), po

16 tednih prišlo do izboljšanja znakov in simptomov in do odzivov za oceno učinkovitosti v okviru primarnega cilja študije (odziva ASAS 20), ki so bili primerljivi ne glede na višino odmerka in boljši od tistih pri uporabi placeba. V celoti so bili deleži bolnikov z odzivi za oceno učinkovitosti za vse sekundarne cilje študije večji v skupini z odmerkom 300 mg kot v skupini z odmerkom 150 mg. V obdobju slepega zdravljenja je do 52. tedna v skupini z odmerkom 150 mg odziv ASAS 20 doseglo 69,7 % in odziv ASAS 40 47,6 % bolnikov, v skupini z odmerkom 300 mg pa je odziv ASAS 20 doseglo 74,3 % in odziv ASAS 40 57,4 % bolnikov. Odzivi ASAS 20 in ASAS 40 so se ohranili do

156. tedna (69,5 % in 47,6 % v skupini z odmerkom 150 mg v primerjavi s 74,8 % in 55,6 % v skupini z odmerkom 300 mg). Večje deleže bolnikov z odzivom v prid odmerku 300 mg so opažali tudi pri delni remisiji po kriterijih ASAS (ASAS PR - ASAS partial remission) do 16. tedna in to se je ohranilo do 156. tedna. Pri bolnikih z nezadostnim odzivom na zdravljenje z zaviralcem TNFα (n=36)

so opažali večje razlike v stopnji odziva v prid odmerku 300 mg v primerjavi z odmerkom 150 mg kot

pri bolnikih, ki predhodno še niso prejemali zaviralcev TNFα (n=114).

Gibljivost hrbtenice:

Pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab v odmerku 150 mg, je prišlo do izboljšanja gibljivosti hrbtenice, kar so ocenjevali s spremembo vrednosti Bachovega indeksa gibljivosti hrbtenice BASMI od izhodišča po 16 tednih, in sicer tako v AS študiji 1 (-0,40 v primerjavi z -0,12 pri uporabi placeba; p=0,0114) kot v AS študiji 2 (-0,51 v primerjavi z -0,22 pri uporabi placeba; p=0,0533). Navedeno izboljšanje se je ohranilo do konca 52. tedna.

Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja:

Tako v AS študiji 1 kot v AS študiji 2 so pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab v odmerku

150 mg, opažali večje izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja po oceni z vprašalnikom o kakovosti življenja za bolnike z ankilozirajočim spondilitisom (ASQoL) (p=0,001) in po oceni z vprašalnikom SF-36 PCS (SF-36 PCS - Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary) (p<0,001). Poleg tega so pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab v odmerku 150 mg, opažali statistično značilno večje izboljšanje v primerjavi z uporabo placeba glede raziskovalnih ciljev študije, in sicer glede telesne zmogljivosti po Bachovi oceni funkcionalne zmogljivosti pri ankilozirajočem spondilitisu BASFI (BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) (-2,15 v primerjavi

z -0,68 pri uporabi placeba) in glede utrujenosti po oceni utrujenosti pri zdravljenju kronične bolezni FACIT-F (FACIT-F - Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) (8,10 v primerjavi s 3,30 pri uporabi placeba). Ta izboljšanja so se ohranila do konca 52. tedna.

Aksialni spondiloartritis brez radiografskega dokaza za AS (nr-axSpA)

Varnost in učinkovitost sekukinumaba so ocenjevali v eni randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze III (študiji PREVENT), ki je obsegala 2-letno osnovno fazo in 2-letno podaljšano fazo, in sicer pri 555 bolnikih z aktivnim aksialnim spondiloartritisom brez radiografskega dokaza za AS (nr-axSpA), ki je po klasifikacijskih kriterijih Mednarodnega združenja za spondiloartritis (ASAS) ustrezal diagnozi aksialnega spondiloartritisa (axSpA) brez radiografsko vidnih sprememb v sakroiliakalnih sklepih, kar ustreza modificiranim newyorškim kriterijem za diagnozo ankilozirajočega spondilitisa (AS). Vključeni so bili bolniki z aktivno boleznijo, ki je bila opredeljena z oceno Bathovega indeksa aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI) ≥4, s skupno oceno bolečin v hrbtu VAS (oceno bolečine na vizualni analogni lestvici) ≥40 (na lestvici od 0-100 mm) kljub tedanjemu ali predhodnemu zdravljenju z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ter z zvišanimi vrednostmi C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali znaki sakroiliitisa pri magnetnoresonančnem (MR) slikanju. Pri bolnikih v tej študiji je od postavitve diagnoze aksialnega spondiloartritisa minilo povprečno od 2,1 do 3,0 let. Med preiskovanci v tej študiji je bilo 54 % žensk.

V študiji PREVENT je bilo 9,7 % bolnikov predhodno zdravljenih z zaviralcem TNFα, zdravljenje z njim pa so prekinili bodisi zaradi neučinkovitosti ali neprenašanja zdravila (anti-TNFα neodzivni bolniki).

V študiji PREVENT je 9,9 % bolnikov sočasno prejemalo metotreksat, 14,8 % pa jih je sočasno prejemalo sulfasalazin. V obdobju dvojno slepega zdravljenja so bolniki 52 tednov prejemali bodisi placebo ali sekukinumab. Bolniki, ki so jih randomizirali na prejemanje sekukinumaba, so ga prejemali subkutano v odmerku 150 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa so enak odmerek prejemali vsak mesec, ali pa so enkrat na mesec prejeli injekcijo sekukinumaba v odmerku 150 mg. Primarni cilj študije je bilo najmanj 40-odstotno izboljšanje ocene ASAS (ASAS 40) po kriterijih Mednarodnega združenja za spondiloartritis (ASAS - Assessment of SpondyloArthritis International Society) po

16 tednih zdravljenja pri bolnikih brez predhodnega zdravljenja z zaviralci TNFα.

Znaki in simptomi:

V študiji PREVENT je zdravljenje s sekukinumabom 150 mg po 16 tednih povzročilo statistično značilno večje izboljšanje po merilih aktivnosti bolezni kot uporaba placeba. Omenjena merila vključujejo ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI, BASDAI 50, vrednosti C-reaktivnega proteina visoke občutljivosti (hsCRP), ASAS 20 in delno remisijo po kriterijih ASAS v primerjavi z uporabo placeba (preglednica 13). Odzivi so se ohranili do konca 52. tedna.

Preglednica 13 Klinični odziv v študiji PREVENT po 16 tednih

V študiji PREVENT je pri bolnikih, ki predhodno še niso prejemali zaviralcev TNFα, sekukinumab v odmerku 150 mg v smislu odziva ASAS 40 začel delovati že v 3. tednu (boljše od placeba). Na sliki 3 so po posameznih obiskih prikazani odstotki bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS 40, v skupini bolnikov, ki predhodno še niso prejemali zaviralcev TNFα.

Slika 3 Časovni potek doseganja odziva ASAS 40 pri bolnikih, ki predhodno še niso prejemali zaviralcev TNFα, v študiji PREVENT do 16. tedna

odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv

čas (tedni)

sekukinumab 150 mg polnitveni režim placebo

Odzivi ASAS 40 so bili v 16. tednu pri prejemanju sekukinumaba v odmerku 150 mg bolj pogosti kot pri uporabi placeba.

Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja:

Pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab v odmerku 150 mg, so do 16. tedna opažali statistično značilno večje izboljšanje glede telesne zmogljivosti po oceni BASFI v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (16. teden: -1,75 v primerjavi z -1,01, p<0,05). Bolniki, ki so prejemali sekukinumab, so do 16. tedna navajali pomembno izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, po oceni z vprašalnikom o kakovosti življenja za bolnike z ankilozirajočim spondilitisom (ASQoL) (razlika povprečja najmanjših kvadratov: 16. teden:

-3,45 v primerjavi z -1,84, p<0,05) in po oceni z vprašalnikom SF-36 PCS (SF-36 PCS Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary) (razlika povprečja najmanjših kvadratov: 16. teden: 5,71 v primerjavi z 2,93, p<0,05). Navedena izboljšanja so se ohranila do konca 52. tedna.

Gibljivost hrbtenice:

Gibljivost hrbtenice so vrednotili z Bachovim indeksom gibljivosti hrbtenice (z oceno BASMI) do

16. tedna. Pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab, so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali

placebo, opažali večje absolutne vrednosti izboljšanja ocene BASMI v tednih 4, 8, 12 in 16.

Zaviranje vnetja na magnetnoresonančnih (MR) posnetkih:

Ob izhodišču in v 16. tednu so ocenili znake vnetja z MR slikanjem in spremembe izrazili kot razlike naslednjih ocen od izhodiščnih vrednosti: Berlinove ocene edema sakroiliakalnega sklepa in ocene ASspiMRI-a ter Berlinove ocene za hrbtenico. Pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab, so opažali znake zaviranja vnetja tako v sakroiliakalnih sklepih kot v hrbtenici. Pri Berlinovi oceni edema sakroiliakalnega sklepa je pri bolnikih, ki so prejemali sekukinumab v odmerku 150 mg, (n=180) povprečna sprememba od izhodiščne vrednosti znašala -1,68 v primerjavi z -0,39 pri bolnikih, ki so prejemali placebo, (n=174) (p<0,05).

Pediatrična populacija

Psoriaza s plaki pri pediatričnih bolnikih

Pokazalo se je, da sekukinumab izboljša znake in simptome ter z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatričnih bolnikih, ki so stari 6 let ali več in imajo psoriazo s plaki (glejte preglednici 15 in 17).

Huda psoriaza s plaki

Varnost in učinkovitost sekukinumaba so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom in etanerceptom kontrolirani študiji faze III pri pediatričnih bolnikih, ki so bili stari od 6 do manj kot 18 let in so imeli hudo psoriazo s plaki, opredeljeno z oceno PASI ≥20, oceno IGA mod 2011 4 in

prizadetostjo najmanj 10 % površine kože ter so bili primerni za sistemsko zdravljenje. Približno 43 % bolnikov je bilo že prej zdravljenih s fototerapijo, 53 % s konvencionalno sistemsko terapijo in 3 % z biološkimi zdravili. 9 bolnikov je imelo sočasno tudi psoriatični artritis.

V pediatrični študiji psoriaze 1 so ocenjevali 162 bolnikov, ki so jih randomizirali na prejemanje nizkega odmerka sekukinumaba (75 mg pri telesni masi <50 kg oziroma 150 mg pri telesni masi

≥50 kg), visokega odmerka sekukinumaba (75 mg pri telesni masi <25 kg, 150 mg pri telesni masi od

≥25 kg do <50 kg oziroma 300 mg pri telesni masi ≥50 kg) ali placeba v tednih 0, 1, 2, 3 in 4, nato pa na enak odmerek enkrat na 4 tedne, ali na prejemanje etanercepta. Bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje etanercepta, so prejemali 0,8 mg/kg enkrat na teden (do največ 50 mg). V preglednici 14 je navedena porazdelitev bolnikov po kategorijah telesne mase in starosti ob randomizaciji.

Preglednica 14 Porazdelitev bolnikov po kategorijah telesne mase in starosti v pediatrični študiji psoriaze 1

Bolniki, ki so bili sprva randomizirani na prejemanje placeba in pri katerih po 12 tednih ni prišlo do odziva, so prešli v eno od skupin s sekukinumabom, bodisi z nizkim ali visokim odmerkom (z odmerjanjem glede na kategorijo telesne mase), in sicer so študijsko zdravilo prejeli v tednih 12, 13, 14 in 15, nato pa enak odmerek enkrat na 4 tedne z začetkom v tednu 16. Primarni cilj študije je bil sestavljen iz deleža bolnikov, ki dosežejo odziv PASI 75, in deleža bolnikov, ki dosežejo odziv IGA mod 2011 z oceno "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" (0 ali 1) po 12 tednih zdravljenja.

V 12-tedenskem s placebom kontroliranem obdobju je bila učinkovitost glede na postavke sestavljenega primarnega cilja opazovanja pri uporabi nizkega odmerka sekukinumaba podobna kot pri uporabi visokega odmerka. Ocenjeni razmerji obetov v prid obeh odmerkov sekukinumaba sta bili statistično značilni tako za odziv PASI 75 kot za odziv z oceno IGA mod 2011 0 ali 1.

Vse bolnike so glede učinkovitosti in varnosti spremljali 52 tednov po prejemu prvega odmerka. Deleži bolnikov, ki dosežejo odziv PASI 75 in oceno IGA mod 2011 "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" (0 ali 1), so se med študijskimi skupinami s sekukinumabom oziroma placebom začeli razlikovati pri prvem študijskem obisku po izhodišču v tednu 4, v tednu 12 pa je bila razlika med njimi še bolj izrazita. Odziv se je ohranil v celotnem 52-tedenskem obdobju (glejte preglednico 15). Tudi povečanji deleža bolnikov z odzivom PASI 50, 90, 100 in deleža bolnikov z oceno pri dermatološkem vprašalniku o kakovosti življenja pri otrocih CDLQI (Children’s Dermatology Life Quality Index)

0 ali 1 sta se ohranili v celotnem 52-tedenskem obdobju.

Poleg tega so bili tako v skupinah z nizkim kot v tistih z visokim odmerkom deleži bolnikov z odzivom PASI 75, oceno IGA 0 ali 1 in z odzivom PASI 90 v tednih 12 in 52 večji kot pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z etanerceptom (glejte preglednico 15).

Po več kot 12 tednih zdravljenja sta bili učinkovitosti nizkega in visokega odmerka sekukinumaba

primerljivi, vendar je bila pri bolnikih s telesno maso ≥50 kg učinkovitost visokega odmerka večja.

Varnostna profila pri uporabi nizkega oziroma visokega odmerka sta bila primerljiva in sta se ujemala z varnostnim profilom pri odraslih.

Preglednica 15 Povzetek kliničnih odzivov pri pediatričnih bolnikih s hudo psoriazo v

tednih 12 in 52 (pediatrična študija psoriaze 1)*

V 12. tednu je izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja glede na oceno pri vprašalniku CDLQI 0 ali 1 navajal večji delež pediatričnih bolnikov, ki so prejemali sekukinumab, kot tistih, ki so prejemali placebo (v skupini z nizkim odmerkom 44,7 %, v skupini z visokim odmerkom 50 % in v skupini s placebom 15 %). Sčasoma so bili do 52. tedna in vključno z njim deleži teh bolnikov v obeh odmernih skupinah s sekukinumabom številčno večji kot v skupini z etanerceptom (v skupini z nizkim odmerkom 60,6 %, v skupini z visokim odmerkom 66,7 %, v skupini z etanerceptom 44,4 %).

Zmerna do huda psoriaza s plaki

Predvidevanja, da bo sekukinumab učinkovit pri zdravljenju pediatričnih bolnikov z zmerno psoriazo s plaki, temeljijo na dokazih o učinkovitosti in povezanosti med odzivom in izpostavljenostjo pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, pa tudi na podatkih o podobnosti poteka bolezni, patofiziologije in vpliva zdravil pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih ob enaki ravni izpostavljenosti.

Poleg tega so varnost in učinkovitost sekukinumaba ocenili v multicentrični, odprti, vzporedni študiji

faze III z dvema študijskima skupinama pri pediatričnih bolnikih, ki so bili stari od 6 do manj kot 18 let in so imeli zmerno do hudo psoriazo s plaki, opredeljeno z oceno PASI ≥12, oceno IGA mod 2011 ≥3 in prizadetostjo najmanj 10 % površine kože ter so bili primerni za sistemsko zdravljenje.

V pediatrični študiji psoriaze 2 so ocenjevali 84 bolnikov, ki so jih randomizirali na prejemanje nizkega odmerka sekukinumaba (75 mg pri telesni masi <50 kg oziroma 150 mg pri telesni masi

≥50 kg) ali visokega odmerka sekukinumaba (75 mg pri telesni masi <25 kg, 150 mg pri telesni masi od ≥25 kg do <50 kg oziroma 300 mg pri telesni masi ≥50 kg) v tednih 0, 1, 2, 3 in 4 in nato enak odmerek enkrat na 4 tedne. V preglednici 16 je navedena porazdelitev bolnikov po kategorijah telesne mase in starosti ob randomizaciji.

Preglednica 16 Porazdelitev bolnikov po kategorijah telesne mase in starosti v pediatrični študiji psoriaze 2

Primarni cilj študije je bil sestavljen iz deleža bolnikov, ki dosežejo odziv PASI 75, in deleža bolnikov, ki dosežejo odziv IGA mod 2011 z oceno "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" (0 ali 1) po 12 tednih zdravljenja.

Učinkovitost je bila pri uporabi nizkega odmerka sekukinumaba podobna kot pri uporabi visokega odmerka in se je glede na postavke sestavljenega primarnega cilja opazovanja statistično značilno izboljšala v primerjavi s historičnimi kontrolami, ki so prejemale placebo. Ocenjena posteriorna verjetnost za pozitiven učinek zdravljenja je bila 100 %.

Bolnike so glede učinkovitosti spremljali v 52-tedenskem obdobju po prejemu prvega odmerka. Učinkovitost (opredeljeno z odzivom PASI 75 in oceno IGA mod 2011 "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" [0 ali 1]) so opažali že pri prvem študijskem obisku po izhodišču v tednu 2, delež bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 75 in oceno IGA mod 2011 "brez znakov" ali "skoraj brez znakov" (0 ali 1) pa se je do 24. tedna povečal in se ohranil do 52. tedna. V 12. tednu so opažali tudi izboljšanje glede odzivov PASI 90 in PASI 100, deleža bolnikov s takimi odzivom sta se do 24. tedna še povečala in se ohranila do 52. tedna (glejte preglednico 17).

Varnostna profila pri uporabi nizkega oziroma visokega odmerka sta bila primerljiva in sta se ujemala z varnostnim profilom pri odraslih.

Preglednica 17 Povzetek kliničnih odzivov pri pediatričnih bolnikih z zmerno do hudo

psoriazo v tednih 12 in 52 (pediatrična študija psoriaze 2)*

S temi rezultati pri populaciji pediatričnih bolnikov z zmerno do hudo psoriazo so potrdili zgoraj omenjene napovedne predpostavke na osnovi učinkovitosti in povezanosti med odzivom in izpostavljenostjo pri odraslih bolnikih.

V skupini z nizkim odmerkom je oceno 0 ali 1 pri vprašalniku CDLQI v 12. tednu doseglo 50 % bolnikov, v 52. tednu pa 70,7 % bolnikov. V skupini z visokim odmerkom je oceno 0 ali 1 pri vprašalniku CDLQI v 12. tednu doseglo 61,9 % bolnikov, v 52. tednu pa 70,3 % bolnikov.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Artritis v povezavi z entezitisom (ERA) in juvenilni psoriatični artritis (JPsA)

Učinkovitost in varnost sekukinumaba so ocenjevali pri 86 bolnikih v tridelni, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, dogodkovno vodeni, randomizirani študiji faze III pri bolnikih, ki so bili stari od 2 do manj kot 18 let in so imeli aktiven artritis v povezavi z entezitisom ali juvenilni psoriatični artritis, katerih diagnoza je bila določena po kriterijih modificirane klasifikacije mednarodne lige revmatoloških združenj (ILAR - International League of Associations for Rheumatology) za juvenilne idiopatske artritise. Študija je vključevala del z odprtim zdravljenjem (1. del), v katerem so vsi bolniki prejemali sekukinumab do 12. tedna. Bolnike, ki so do 12. tedna dosegli odziv JIA ACR 30, so vključili v dvojno slepo fazo 2. dela in jih randomizirali v razmerju 1:1 na nadaljevanje zdravljenja s sekukinumabom ali začetek zdravljenja s placebom (randomizirana opustitev zdravljenja) do

104. tedna ali do pojava zagona. Bolnike, pri katerih je prišlo do zagona, so nato vključili v odprto

zdravljenje s sekukinumabom do 104. tedna (3. del).

Ob vstopu v študijo so imeli bolniki naslednje podtipe JIA: 60,5 % jih je imelo ERA, 39,5 % pa JPsA. Pri teh bolnikih bodisi ni prišlo do zadostnega odziva na zdravljenje ali niso prenašali zdravljenja z najmanj enim imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom (DMARD - Disease Modifying Anti- Rheumatic Drug) in najmanj enim nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID - Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug). O uporabi metotreksata ob izhodišču so poročali pri 65,1 % bolnikov: pri 63,5 % [33/52] bolnikov z artritisom v povezavi z ERA in pri 67,6 % [23/34] bolnikov z JPsA. 12 od 52 bolnikov z artritisom v povezavi z ERA je sočasno prejemalo sulfasalazin (23,1 %). Bolnikom z izhodiščno telesno maso <50 kg (n=30) so dajali odmerek 75 mg, bolnikom s telesno maso ≥50 kg (n=56) pa so dajali odmerek 150 mg. Ob izhodišču so bili bolniki stari od 2 do 17 let, od tega so bili

3 bolniki stari od 2 do manj kot 6 let, 22 bolnikov je bilo starih od 6 do manj kot 12 let in 61 bolnikov od 12 do manj kot 18 let. Ob izhodišču je bila ocena aktivnosti juvenilnega artritisa JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) 15,1 (standardni odklon: 7,1).

Primarni cilj študije je bil čas do zagona v obdobju randomizirane opustitve zdravljenja (v 2. delu). Zagon bolezni je bil opredeljen kot poslabšanje za najmanj 30 % pri najmanj treh od šestih kriterijev odziva JIA ACR in izboljšanje za najmanj 30 % pri največ enem od šestih kriterijev odziva JIA ACR ter najmanj dva aktivno prizadeta sklepa.

Ob koncu 1. dela je 75 od 86 bolnikov (87,2 %) doseglo odziv JIA ACR 30 in so jih vključili v 2. del

študije.

Primarni cilj študije je bil dosežen z dokazom statistično značilno daljšega časa do zagona bolezni pri

bolnikih, ki so prejemali sekukinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo v 2. delu. Tveganje za pojav zagona se je pri bolnikih, zdravljenih s sekukinumabom zmanjšalo za 72 % v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo v 2. delu (razmerje ogroženosti = 0,28, 95-odstotni IZ: 0,13 do 0,63, p<0,001) (slika 4 in preglednica 18). V 2. delu je do zagona prišlo pri skupno

21 bolnikih iz skupine s placebom (pri 11 z JPsA in pri 10 z ERA) v primerjavi z 10 bolniki iz skupine s sekukinumabom (pri 4 z JPsA in pri 6 z ERA).

Slika 4 Kaplan-Meierjeve ocene časa do zagona bolezni v 2. delu

delež bolnikov z zagonom bolezni (%)

Čas (dnevi)

sekukinumab ------ placebo v 2 delu + cenzurirani podatki

Preglednica 18 Analiza preživetja za čas do zagona bolezni – 2. del

V fazi odprtega zdravljenja v 1. delu so vsi bolniki prejemali sekukinumab do 12. tedna. V 12. tednu je 83,7 % bolnikov dosegalo odziv JIA ACR 50, 67,4 % jih je dosegalo odziv JIA ACR 70, 38,4 % pa odziv JIA ACR 90 (slika 3). Delovanje sekukinumaba se je pokazalo že po 1 tednu. V 12. tednu je

ocena JADAS-27 znašala 4,64 (standardni odklon: 4,73), povprečno znižanje ocene JADAS-27 od

izhodišča pa je bilo -10,487 (standardni odklon: 7,23).

Slika 5 Odzivi JIA ACR 30/50/70/90 pri preiskovancih do 12. tedna v 1. delu*

odstotek bolnikov z odzivom

čas (tedni)

* v primeru manjkajoče vrednosti je bila imputirana neodzivnost

Podatki v starostni skupini od 2 do manj kot 6 let niso bili prepričljivi, ker je bilo v študijo vključeno majhno število bolnikov, mlajših od 6 let.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Cosentyx pri psoriazi s plaki pri pediatričnih bolnikih v starostnem obdobju od rojstva do manj kot 6 let in pri kroničnem idiopatskem artritisu pri pediatričnih bolnikih v starostnem obdobju od rojstva do manj kot 2 leti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s psoriazo s plaki, s psoriatičnim artritisom in pri tistih z ankilozirajočim spondilitisom so bile farmakokinetične lastnosti večinoma podobne.

Absorpcija

Po enkratnem subkutanem odmerku 300 mg v tekoči obliki je sekukinumab pri zdravih prostovoljcih dosegel najvišjo koncentracijo v plazmi 43,2±10,4 μg/ml v času med 2. in 14. dnem po odmerjanju.

Po rezultatih analize populacijske farmakokinetike je po enkratnem subkutanem odmerku bodisi 150 mg ali 300 mg sekukinumab pri bolnikih s psoriazo s plaki dosegel najvišjo koncentracijo v plazmi 13,7±4,8 µg/ml oziroma 27,3±9,5 µg/ml v času med 5. in 6. dnem po odmerjanju.

Po začetnem odmerjanju enkrat na teden v prvem mesecu je bilo po rezultatih analize populacijske

farmakokinetike potrebno 31 do 34 dni za doseg najvišje koncentracije v plazmi.

Na osnovi simulacijskih podatkov je po subkutanem odmerjanju 150 mg oziroma 300 mg v stanju

dinamičnega ravnovesja najvišja koncentracija (Cmax,ss) znašala 27,6 µg/ml oziroma 55,2 µg/ml. Rezultati analize populacijske farmakokinetike kažejo, da se stanje dinamičnega ravnovesja pri režimu odmerjanja enkrat na mesec vzpostavi po 20 tednih.

Pri rednem odmerjanju enkrat na mesec v času vzdrževalnega zdravljenja so po rezultatih analize populacijske farmakokinetike v primerjavi z izpostavljenostjo zdravilu po enkratnem odmerku pri bolnikih izmerili 2-krat višje vrednosti najvišje koncentracije v serumu in površine pod krivuljo časovnega poteka koncentracije (AUC).

Rezultati analize populacijske farmakokinetike so pokazali, da se pri bolnikih s psoriazo s plaki sekukinumab absorbira s povprečno absolutno biološko uporabnostjo 73 %. Po podatkih več študij znaša absolutna biološka uporabnost med 60 % in 77 %.

Po podatkih populacijskega modela farmakokinetike je biološka uporabnost sekukinumaba pri bolnikih s psoriatičnim artritisom 85 %.

Po enkratnem subkutanem injiciranju 300 mg raztopine za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi pri bolnikih s psoriazo s plaki je bila sistemska izpostavljenost sekukinumabu podobna, kot so jo predhodno opazili pri dveh injiciranjih po 150 mg.

Po subkutanem injiciranju 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4 in nato 300 mg enkrat na 2 tedna je bila v stanju dinamičnega ravnovesja v 16. tednu povprečna najnižja koncentracija pred naslednjim odmerjanjem (± standardni odklon) približno 55,1 ± 26,7 µg/ml v HS študiji 1 in 58,1 ± 30,1 µg/ml v HS študiji 2.

Porazdelitev

Po odmerjanju enkratnega intravenskega odmerka je pri bolnikih s psoriazo s plaki povprečni volumen porazdelitve v terminalni fazi (Vz) znašal od 7,10 do 8,60 litra, kar kaže, da je porazdelitev sekukinumaba v prostor perifernih predelkov majhna.

Biotransformacija

Večina protiteles IgG se izloča s pomočjo znotrajceličnega katabolizma po predhodnih procesih

pinocitoze in receptorske endocitoze.

Izločanje

Po odmerjanju enkratnega intravenskega odmerka bolnikom s psoriazo s plaki je povprečen sistemski očistek (CL) znašal od 0,13 do 0,36 l/dan. Po rezultatih analize populacijske farmakokinetike je pri bolnikih s psoriazo s plaki povprečen sistemski očistek (CL) znašal 0,19 l/dan. Spol ni vplival na vrednost sistemskega očistka. Vrednost očistka je bila odvisna od višine danega odmerka in se je spreminjala s časom.

Povprečni razpolovni čas izločanja je bil pri bolnikih s psoriazo s plaki po rezultatih analize populacijske farmakokinetike ocenjen na 27 dni in se je v študijah psoriaze z intravenskim odmerjanjem gibal v obsegu od 18 do 46 dni.

Po rezultatih analize populacijske farmakokinetike je pri bolnikih s supurativnim hidradenitisom po subkutanem odmerjanju 300 mg v tednih 0, 1, 2, 3 in 4 in nato 300 mg enkrat na 2 tedna znašal povprečni sistemski očistek 0,26 l/dan.

Povprečni razpolovni čas izločanja je bil pri bolnikih s supurativnim hidradenitisom po rezultatih

analize populacijske farmakokinetike ocenjen na 23 dni. Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetiko sekukinumaba po odmerjanju enkratnega odmerka oziroma večkratnih odmerkov so pri bolnikih s psoriazo s plaki določali v več študijah z intravenskim odmerjanjem od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg in v študijah s subkutanim odmerjanjem od 1x 25 mg do več odmerkov po 300 mg.

Izpostavljenost učinkovini je bila sorazmerna višini odmerka pri vseh režimih odmerjanja.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Po rezultatih analize populacijske farmakokinetike pri majhnem številu starejših bolnikov (n=71 za starost ≥65 let in n=7 za starost ≥75 let) je bil očistek pri starejših bolnikih podoben kot pri bolnikih, ki so bili stari manj kot 65 let.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni na voljo nobenih farmakokinetičnih podatkov. Nespremenjen sekukinumab, torej monoklonsko protitelo IgG, naj bi se po pričakovanjih izločalo skozi ledvice v majhnem obsegu in tako ledvično izločanje nima velikega pomena. Protitelesa IgG se izločajo večinoma s pomočjo katabolizma in ni pričakovati, da bi okvara jeter lahko vplivala na izločanje sekukinumaba iz telesa.

Vpliv telesne mase na farmakokinetiko

Očistek in volumen porazdelitve sekukinumaba se povečujeta z večanjem telesne mase.

Pediatrična populacija

Psoriaza s plaki

Po združenih podatkih dveh pediatričnih študij so bolnikom z zmerno do hudo psoriazo s plaki (starim

od 6 do manj kot 18 let) odmerjali sekukinumab po priporočenem pediatričnem odmernem režimu. V

24. tednu je bila povprečna najnižja koncentracija pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja (± standardni odklon) pri bolnikih s telesno maso ≥25 kg in <50 kg in odmerjanjem 75 mg sekukinumaba 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24), pri bolnikih s telesno maso ≥50 kg in odmerjanjem 150 mg sekukinumaba pa je bila povprečna najnižja koncentracija pred naslednjim odmerjanjem (± standardni odklon) 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36). Povprečna najnižja koncentracija pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja (± standardni odklon) pri bolnikih s telesno maso <25 kg (n=8) in odmerjanjem 75 mg sekukinumaba v 24. tednu je bila 32,6 ± 10,8 µg/ml.

Juvenilni idiopatski artritis

V pediatrični študiji so bolnikom z artritisom v povezavi z entezitisom ali z juvenilnim psoriatičnim artritisom (starim od 2 do manj kot 18 let) odmerjali sekukinumab po priporočenem pediatričnem odmernem režimu. V 24. tednu je bila povprečna najnižja koncentracija pred naslednjim odmerjanjem v stanju dinamičnega ravnovesja (± standardni odklon) pri bolnikih s telesno maso <50 kg

25,2 ± 5,45 µg/ml (n=10), pri bolnikih s telesno maso ≥50 kg pa 27,9 ± 9,57 µg/ml (n=19).

trehaloza dihidrat histidin

histidinijev klorid monohidrat metionin

polisorbat 80 voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Če je potrebno, je zdravilo Cosentyx mogoče hraniti izven hladilnika v enkratnem največ 4-dnevnem obdobju pri sobni temperaturi, ki ne presega 30 °C.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Zdravilo Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je na voljo v napolnjeni 1-mililitrski stekleni injekcijski brizgi z batnim zamaškom iz brombutilne gume s silikonsko prevleko, z nameščeno iglo debeline 27 G in dolžine pol palca (12,7 mm) ter z neupogljivim ščitnikom igle iz stiren-butadienske gume, ki je vgrajen v samodejno varovalo igle iz polikarbonata.

Zdravilo Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je na voljo v posamičnem pakiranju, ki vsebuje 1 ali 2 napolnjeni injekcijski brizgi in v skupnem pakiranju, ki vsebuje 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenih injekcijskih brizg.

Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Zdravilo Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je na voljo v napolnjeni 2,25-mililitrski stekleni injekcijski brizgi z batnim zamaškom iz brombutilne gume s silikonsko prevleko, z nameščeno iglo debeline 27 G in dolžine pol palca (12,7 mm) ter z neupogljivim ščitnikom igle iz sintetične poliizoprenske gume, ki je vgrajen v samodejno varovalo igle iz polikarbonata.

Zdravilo Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi je na voljo v posamičnem pakiranju, ki vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo in v skupnem pakiranju, ki vsebuje 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske brizge.

Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Zdravilo Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo, sestavljeni v trikotni peresnik s prozornim oknom in oznako. Napolnjena injekcijska brizga v peresniku je 1-ml steklena injekcijska brizga z batnim zamaškom iz brombutilne gume s silikonsko prevleko, z nameščeno iglo debeline 27 G in dolžine pol palca (12,7 mm) ter z neupogljivim ščitnikom igle iz stiren-butadienske gume.

Zdravilo Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je na voljo v posamičnem pakiranju, ki vsebuje 1 ali 2 napolnjena injekcijska peresnika in v skupnem pakiranju, ki vsebuje 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenih injekcijskih peresnikov.

Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Zdravilo Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo, sestavljeni v štirikotni peresnik s prozornim oknom in oznako. Napolnjena injekcijska brizga v peresniku je 2,25-ml steklena injekcijska brizga z batnim zamaškom iz brombutilne gume s silikonsko prevleko, z nameščeno iglo debeline 27 G in dolžine pol palca (12,7 mm) ter z neupogljivim ščitnikom igle iz sintetične poliizoprenske gume.

Zdravilo Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku je na voljo v posamičnem pakiranju, ki vsebuje 1 napolnjen injekcijski peresnik in v skupnem pakiranju, ki vsebuje 3 (3 pakiranja po 1) napolnjene injekcijske peresnike.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Zdravilo Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo za posameznega bolnika. Injekcijsko brizgo je treba vzeti iz hladilnika 20 minut pred injiciranjem, da se ogreje na sobno temperaturo.

Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Zdravilo Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo za posameznega bolnika. Injekcijsko brizgo je treba vzeti iz hladilnika 30–45 minut pred injiciranjem, da se ogreje na sobno temperaturo.

Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Zdravilo Cosentyx 150 mg raztopina za injiciranje je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo za posameznega bolnika. Injekcijski peresnik je treba vzeti iz hladilnika 20 minut pred injiciranjem, da se ogreje na sobno temperaturo.

Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Zdravilo Cosentyx 300 mg raztopina za injiciranje je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo za posameznega bolnika. Injekcijski peresnik je treba vzeti iz hladilnika 30–

45 minut pred injiciranjem, da se ogreje na sobno temperaturo.

Priporočeno je, da napolnjeno injekcijsko brizgo ali napolnjen injekcijski peresnik pred uporabo vizualno pregledate. Tekočina mora biti bistra, barva tekočine pa lahko variira od brezbarvne do nekoliko rumenkaste. Morda lahko vidite majhen zračni mehurček, kar je normalno. Raztopine ne uporabljajte, če vsebuje jasno vidne delce, če je motna ali izrazito rjave barve. Podrobna navodila za uporabo zdravila lahko najdete v priloženem Navodilu za uporabo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.