NULOJIX 250 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, Zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA28.

Belatacept, selektivni zaviralec kostimulacije, je topna fuzijska beljakovina, sestavljena iz modificirane zunajcelične domene humanega citotoksičnega T limfocitnega antigena 4 (CTLA-4; “cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4”), vezane na del Fc domene (segmenta

zglob-CH2-CH3) humanega imunoglobulinskega protitelesa G1. Belatacept je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ekspresijskem sistemu sesalskih celic. Na regiji vezavnega liganda CTLA-4 sta bili narejeni dve aminokislinski substituciji (L104 v E in A29 v Y).

Mehanizem delovanja

Belatacept se veže na molekuli CD80 in CD86 na antigen predstavljajočih celicah. Na ta način zavre s CD28 posredovano kostimulacijo limfocitov T in posledično njihovo aktivacijo. Aktivirani limfociti T so poglaviten posrednik imunskega odziva po presaditvi ledvice. Belatacept, modificirana oblika CTLA4-Ig, ima večjo afiniteto za vezavo na CD80 in CD86 kot izvorna molekula CTLA4-Ig, iz katere je pridobljen. Ta večja vezavna afiniteta zagotavlja nivo imunosupresije, ki je potreben za preprečevanje imunsko pogojene odpovedi in okvare alogenskega presadka.

Farmakodinamični učinki

V klinični študiji so po uvodni aplikaciji belatacepta opazili približno 90 % zasičenost

CD86 receptorjev na površini antigen predstavljajočih celic v periferni krvi. Med prvim mesecem po presaditvi se je zasičenost CD86 ohranila pri 85 %. Pri priporočenem režimu odmerjanja je nivo zasičenosti CD86 do 3. meseca po presaditvi ostal približno 70 %, do 12. meseca po presaditvi pa približno 65 %.

Klinična učinkovitost in varnost

Študija 1 in 2: Študiji 3. faze pri bolnikih z novo presaditvijo

Varnost in učinkovitost belatacepta v sklopu režima imunosupresivnega zdravljenja po presaditvi ledvice sta bili ovrednoteni z dvema randomiziranima, deloma slepima, multicentričnima 3-letnima študijama, s primarnim opazovanim dogodkom, določenim v prvem letu. Študiji sta pri bolnikih s presajeno ledvico po standardnih kriterijih (Študija 1) ali razširjenih kriterijih (Študija 2) za darovani organ vrednotili dva različna režima zdravljenja z belataceptom (BI in MI) v primerjavi s ciklosporinom. Vsi bolniki so prejemali baziliksimab, mofetilmikofenolat in kortikosteroide. Pri bolj intenzivnem (BI) režimu zdravljenja z belataceptom, ki je vključeval pogostejšo uporabo večjih odmerkov zdravila med prvimi 6 meseci po presaditvi, je bila izpostavljenost belataceptu od 2. do

7. meseca po presaditvi približno 2-krat večja kot pri manj intenzivnem (MI) režimu zdravljenja.

Učinkovitost BI in MI režima zdravljenja z belataceptom je bila primerljiva, skupni profil varnosti pa je bil pri MI režimu zdravljenja boljši, zato je priporočena uporaba belatacepta po MI režimu zdravljenja.

Študija 1: Prejemniki ledvice živega ali umrlega darovalca po standardnih kriterijih za darovani

organ

Darovani organ po standardnih kriterijih je opredeljen kot organ živega ali umrlega darovalca, pri katerem pričakovani čas hladne ishemije ne presega 24 ur in pri katerem niso izpolnjeni pogoji razširjenih kriterijev za darovani organ. Iz študije 1 so bili izključeni (1) prejemniki organa po prvi presaditvi, katerih trenutna vrednost PRA je bila ≥ 50 %, (2) prejemniki po ponovni presaditvi organa, katerih trenutna vrednost PRA je bila ≥ 30 %, (3) prejemniki organa pri katerih je prišlo do izgube predhodnega presadka zaradi akutne zavrnitve in v primeru pozitivnega T-limfocitotoksičnega navzkrižnega preizkusa.

V to študijo je bilo vključenih 666 bolnikov, pri katerih je bila opravljena presaditev in so bili randomizirani: 219 na BI režim zdravljenja z belataceptom, 226 na MI režim zdravljenja z belataceptom in 221 na ciklosporin. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 45 let, 58 % darovanih organov je izviralo od živega darovalca, pri 3 % bolnikov je bila opravljena ponovna presaditev, 69 % bolnikov v študiji je bilo moškega spola, 61 % je bilo belcev, 8 % črncev/Afroameričanov in 31 % bolnikov drugih ras, 16 % bolnikov je imelo vrednost PRA ≥ 10 % in 41 % bolnikov je imelo neujemanje HLA 4 do 6.

Med prvimi 6. meseci po presaditvi so odmerek kortikosteroidov zmanjševali v vseh skupinah zdravljenja. Srednji odmerek kortikosteroidov, uporabljen s priporočenim režimom belatacepta, je do

1. meseca znašal 20 mg, do 3. meseca 12 mg, do 6. meseca pa 10 mg.

Študija 2: Prejemniki ledvice po razširjenih kriterijih za darovani organ

Razširjeni kriteriji darovani organ opredeljujejo kot organ umrlega darovalca, pri katerem je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev: (1) starost darovalca ≥ 60 let; (2) starost darovalca ≥ 50 let in prisotnost drugih sočasnih bolezni (dve ali več od naslednjih: možganska kap, hipertenzija, vrednost serumskega kreatinina > 1,5 mg/dl); (3) darovanje po srčni smrti ali (4) pričakovani čas hladne ishemije ≥ 24 ur. Iz študije 2 so bili izključeni prejemniki organa s trenutno vrednostjo PRA ≥ 30 %, prejemniki po ponovni presaditvi organa in v primeru pozitivnega T-limfocitotoksičnega navzkrižnega preizkusa.

V to študijo je bilo vključenih 543 bolnikov, pri katerih je bila opravljena presaditev in so bili randomizirani: 184 na BI režim zdravljenja z belataceptom, 175 na MI režim zdravljenja z belataceptom in 184 na ciklosporin. Srednja vrednost starosti bolnikov je bila 58 let, 67 % bolnikov v študiji je bilo moškega spola, 75 % je bilo belcev, 13 % črncev/Afroameričanov in 12 % bolnikov drugih ras, 3 % bolnikov je imelo vrednost PRA ≥ 10 % in 53 % bolnikov je imelo neujemanje HLA 4 do 6.

Med prvimi 6. meseci po presaditvi so odmerek kortikosteroidov zmanjševali v vseh skupinah zdravljenja. Srednji odmerek kortikosteroidov, uporabljen s priporočenim režimom belatacepta, je do

1. meseca znašal 21 mg, do 3. meseca 13 mg, do 6. meseca pa 10 mg.

Preglednica 5 prikazuje povzetek rezultatov pri MI režimu zdravljenja z belataceptom v primerjavi s ciklosporinom za soprimarne opazovane dogodke učinkovitosti in sicer smrt bolnika in izguba presadka, okvara ledvic in akutna zavrnitev (po kliničnem sumu z biopsijo dokazana akutna zavrnitev). Preživetje bolnikov in presadka je bilo pri uporabi belatacepta podobno kot pri uporabi ciklosporina. Pri uporabi belatacepta je manj bolnikov doseglo sestavljene opazovane dogodke okvare ledvic, povprečna ocena glomerulne filtracije (GFR) pa je bila večja kot pri uporabi ciklosporina.

V Študiji 1 je bila akutna zavrnitev (AZ) pri uporabi belatacepta pogostejša kot pri uporabi ciklosporina, v Študiji 2 pa je bila akutna zavrnitev pri uporabi belatacepta podobno pogosta kot pri uporabi ciklosporina. Približno 80 % primerov akutne zavrnitve se je zgodilo do 3. meseca, po

Banff 97 v 11 od 39 primerov pri uporabi belatacepta in 3 od 21 primerov pri uporabi ciklosporina. V Študiji 2 je bila do 3. leta ugotovljena akutna zavrnitev stopnje ≥ IIb po Banff 97 v 9 od 33 primerov pri uporabi belatacepta in 5 od 29 primerov pri uporabi ciklosporina. Akutno zavrnitev so z uničenjem limfocitov (dejavnik tveganja za PTLB; glejte poglavje 4.4) pogosteje zdravili v skupini, ki je prejemala belatacept, kot v skupini, ki je prejemala ciklosporin. V obeh študijah so pri bolnikih z akutno zavrnitvijo do 2. leta ugotovili prisotnost darovalčevih specifičnih protiteles (eden od kriterijev za diagnozo s protitelesi povzročene zavrnitve) do 3. leta, in sicer pri 6 % (2/32, Študija 2)-8 % (3/39, Študija 1) bolnikov, ki so prejemali belatacept, in 20 % (4/20, Študija 1)-26 % (7/27, Študija 2) bolnikov, ki so prejemali ciklosporin. Do 3. leta je bila ponovitev akutne zavrnitve podobna v vseh skupinah (< 3 %), subklinična akutna zavrnitev, odkrita z biopsijo po protokolu po 1 letu, pa je bila v obeh skupinah 5 %. V Študiji 1 je do 3. leta prišlo do izgube presadka pri 5 od 39 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in pri 1 od 21 bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 1 je v tem času umrlo 5 od 39 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in nobeden od bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 2 je do 3. leta prišlo do izgube presadka pri 5 od 33 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in pri 6 od 29 bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 2 je v tem času umrlo 5 od 33 bolnikov z AZ, ki so prejemali belatacept, in 5 od 29 bolnikov z AZ, ki so prejemali ciklosporin. Srednja vrednost ocene glomerulne filtracije (GFR) po AZ je bila v obeh študijah pri bolnikih, ki so prejemali belatacept, podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali.ciklosporin.

Preglednica 5: Ključni izidi učinkovitosti po 1. in 3. letu zdravljenja

a Delež bolnikov z izmerjeno vrednostjo GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ali z zmanjšanjem izmerjene vrednosti GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. meseca.

b Izmerjena vrednost GFR je bila z iotalamatom ovrednotena le po 1. in 2. letu.

c Izračunana vrednost GFR je bila s formulo MDRD ovrednotena po 1. mesecu ter po 1., 2. in 3. letu.

Stadiji napredovanja kronične ledvične bolezni

V Študiji 1 je bila do 3. leta srednja izračunana vrednost GFR pri uporabi belatacepta višja za

21 ml/min/1,73 m². Stadij 4/5 kronične ledvične bolezni (vrednost GFR < 30 ml/min/1,73 m²) je doseglo 10 % bolnikov, ki so prejemali belatacept, in 20 % bolnikov, ki so prejemali ciklosporin. V Študiji 2 je bila do 3. leta srednja izračunana vrednost GFR pri uporabi belatacepta višja za

11 ml/min/1,73 m². Stadij 4/5 kronične ledvične bolezni (vrednost GFR < 30 ml/min/1,73 m²) je doseglo 27 % bolnikov, ki so prejemali belatacept, in 44 % bolnikov, ki so prejemali ciklosporin.

Kronična nefropatija alogenskega presadka/intersticijska fibroza in tubularna atrofija

V Študijah 1 in 2 je bila prevalenca kronične nefropatije alogenskega presadka/intersticijske fibroze in tubularne atrofije v 1. letu numerično manjša pri uporabi belatacepta kot pri uporabi ciklosporina (približno 9,4 % in 5 %).

Novo nastala sladkorna bolezen in krvni tlak

Pri vnaprej določenih združenih analizah Študij 1 in 2 je bila v 1. letu pojavnost novo nastale sladkorne bolezni, opredeljene kot uporaba antidiabetika za ≥ 30 dni ali ≥ 2 vrednosti glukoze v plazmi na tešče > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) po presaditvi, pri uporabi belatacepta 5 %, pri uporabi ciklosporina pa 10 %. V 3. letu je bila pojavnost novo nastale sladkorne bolezni pri uporabi belatacepta 8 % in pri uporabi ciklosporina 10 %.

V Študiji 1 in 2 je bila uporaba belatacepta v 1. in 3. letu povezana z za 6 do 9 mmHg nižjo srednjo vrednostjo sistoličnega krvnega tlaka, z za približno 2 do 4 mmHg nižjo srednjo vrednostjo diastoličnega krvnega tlaka in manjšo uporabo antihipertenzivov kot uporaba ciklosporina.

Dolgoročno podaljšanje v Študiji 1 in Študiji 2

Skupno 321 bolnikov, ki so se zdravili z belataceptom (BI režim: 155 in MI režim: 166) ter 136 bolnikov, ki so se zdravili s ciklosporinom, je bilo po dokončanem 3 letnem zdravljenju v Študiji 1 vključenih v 4 letno dolgoročno odprto podaljšano obdobje (v celoti do 7 let). Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem je bilo zdravljenje prekinjeno pri več bolnikih v skupini

zdravljenja s ciklosporinom (32,4 %) v primerjavi z vsako od skupin zdravljenja z belataceptom (17,4 % v skupini z BI režimom zdravljenja in 18,1 % v skupini z MI režimom zdravljenja). Skupno 217 bolnikov, ki so se zdravili z belataceptom (BI režim: 104 in MI režim: 113) ter 87 bolnikov, ki so se zdravili s ciklosporinom, je bilo po dokončanem 3 letnem zdravljenju v Študiji 2 vključenih v

4 letno dolgoročno odprto podaljšano obdobje (v celoti do 7 let). Med dolgoročnim podaljšanim obdobjem je bilo zdravljenje prekinjeno pri več bolnikih v skupini zdravljenja s ciklosporinom (34,5 %) v primerjavi z vsako od skupin zdravljenja z belataceptom (28,8 % v skupini z BI režimom zdravljenja in 25,7 % v skupini z MI režimom zdravljenja).

V primerjavi s ciklosporinom in glede na ocenjeno razmerje ogroženosti (HR - hazard ratio) (za smrt bolnika ali izgubo presadka) iz ad-hoc Coxove regresijske analize je bilo v Študiji 1 celokupno

preživetje bolnika in presadka večje pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom: HR 0,588 (95 % IZ: 0,356-0,972) za skupino z BI režimom zdravljenja in HR 0,585 (95 % IZ: 0,356-0,961) za skupino z MI režimom zdravljenja, v Študiji 2 pa primerljivo v vseh skupinah zdravljenja: HR 0,932 (95 % IZ: 0,635-1,367) za skupino z BI režimom zdravljenja in HR 0,944 (95 % IZ: 0,644-1,383) za skupino z MI režimom zdravljenja. V Študiji 1 je bil celokupni delež umrlih bolnikov ali bolnikov z izgubo presadka manjši pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom (BI režim: 11,4 %, MI režim: 11,9 %), v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s ciklosporinom (17,6 %). V Študiji 2 je bil celokupni delež umrlih bolnikov ali bolnikov z izgubo presadka primerljiv v vseh skupinah zdravljenja (BI režim: 29,3 %, MI režim: 30,9 % in ciklosporin: 28,3 %). V Študiji 1 je v skupini z BI režimom zdravljenja umrlo 7,8 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja 7,5 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa 11,3 % bolnikov. V Študiji 1 je v skupini z BI režimom zdravljenja do izgube presadka prišlo pri 4,6 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja pri 4,9 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa pri 7,7 % bolnikov. V Študiji 2 je v skupini z BI režimom zdravljenja umrlo 20,1 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja 21,1 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa 15,8 % bolnikov. V Študiji 2 je v skupini z BI režimom zdravljenja do izgube presadka prišlo pri 11,4 % bolnikov, v skupini z MI režimom zdravljenja pri 13,1 % bolnikov, v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa pri 15,8 % bolnikov. Večji delež smrtnih primerov v skupini z MI režimom zdravljenja v Študiji 2 je bil predvsem posledica novotvorb (BI režim: 3,8 %, MI režim: 7,1 %, ciklosporin: 2,3 %).

Višja izračunana vrednost GFR, opažena med prvimi 3 leti zdravljenja pri bolnikih, ki so se zdravili z belataceptom, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili s ciklosporinom, se je v času dolgoročnega podaljšanega obdobja ohranila. V Študiji 1 je srednja izračunana vrednost GFR po 7 letih zdravljenja z belataceptom v skupini z BI režimom zdravljenja znašala 74,0 ml/min/1,73 m², v skupini z MI režimom zdravljenja 77,9 ml/min/1,73 m², v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa

50,7 ml/min/1,73 m². V Študiji 2 je srednja izračunana vrednost GFR po 7 letih zdravljenja z belataceptom v skupini z BI režimom zdravljenja znašala 57,6 ml/min/1,73 m², v skupini z MI režimom zdravljenja 59,1 ml/min/1,73 m², v skupini zdravljenja s ciklosporinom pa 44,6 ml/min/1,73 m². Opravili so tudi analize časa do smrti bolnika, izgube presadka ali pojava vrednosti

GFR < 30 ml/min/1,73 m² v 7 letnem obdobju: v Študiji 1 so pri bolnikih v skupini zdravljenja z

belataceptom opazili približno 60 % zmanjšanje tveganja za smrt, izgubo presadka ali vrednost

GFR < 30 ml/min/1,73 m² v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja s ciklosporinom. V Študiji 2 so pri bolnikih v skupini zdravljenja z belataceptom opazili približno 40 % zmanjšanje teh tveganj v primerjavi z bolniki v skupini zdravljenja s ciklosporinom.

Zamenjava režima zdravljenja na osnovi zaviralca kalcinevrina (CNI) z zdravljenjem na osnovi

belatacepta

Študija zamenjave zdravljenja 1:

Skupno 173 bolnikov s presajeno ledvico, ki so se zdravili z režimom vzdrževalnega zdravljenja na

osnovi zaviralca kalcinevrina (CNI; ciklosporin [CsA]: 76 bolnikov ali takrolimus [TAC]: 97 bolnikov) in so prejeli ledvico od živega ali umrlega darovalca od 6 do 36 mesecev pred

vključitvijo v študijo, so vključili v multicentrično, prospektivno, randomizirano, odprto preskušanje. Bolnike z anamnezo zdravljenja zaradi z biopsijo dokazane akutne zavrnitve (BPAR) v 3 mesecih pred vključitvijo v študijo, ponovitve BPAR, celične zavrnitve stopnje IIA po Banff ali višje ali s protitelesi posredovane zavrnitve trenutnega presadka, izgube predhodnega presadka zaradi BPAR ali s pozitivnim T-limfocitotoksičnim navzkrižnim preizkusom v času trenutne presaditve so obravnavali kot bolnike z večjim imunološkim tveganjem in so jih iz študije izključili. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 na nadaljevanje režima zdravljenja na osnovi CNI ali na zamenjavo zdravljenja na osnovi belatacepta. Med fazo zamenjave zdravila so bolniki prejeli vzdrževalni odmerek belatacepta na 1. dan in nato na vsaka dva tedna prvih 8 tednov zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Odmerek CNI so postopno zmanjševali od 1. do 29. dne: 1. dan so bolniki prejeli 100 % odmerek CNI, 15. dan 40-60 %, 23. dan 20-30 %, 29. dan pa odmerka CNI niso več prejeli. Po začetnem 8-tedenskem obdobju zamenjave zdravila so bolniki vzdrževalni odmerek belatacepta nato prejemali na vsake 4 tedne, s pričetkom na

12. teden po prvem odmerku (glejte poglavje 4.2). Študija je trajala 12 mesecev, z dolgoročnim podaljškom od 12. meseca do 36. meseca. Primarni (opisni) opazovani dogodek je bilo delovanje ledvic (sprememba vrednosti eGFR od izhodišča) v 12. mesecu.

V 12. mesecu je vseh 84 bolnikov (100 %) v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom in 98,9 % (88/89) bolnikov v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI, preživelo z delujočim presadkom. O BPAR so poročali pri 7,1 % (6/84) bolnikov v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom in pri nobenem bolniku v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI. Od 81 bolnikov iz obeh skupin, ki so vstopili v dolgoročni podaljšek študije (ITT LT subpopulacija), je 97 % (79/81) bolnikov v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom in 98,8 % (80/81) v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI, preživelo z delujočim presadkom do 36. meseca. Med dolgoročnim podaljškom študije so poročali o enem primeru BPAR v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom in o treh primerih BPAR v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI; v ITT LT subpopulaciji so do 36. meseca o BPAR poročali pri 6,2 % (5/81) bolnikov v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom v primerjavi s

3,7 % (3/81) bolnikov v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI. Noben od BPAR dogodkov ni bil resnejši od stopnje III po Banff. V obeh skupinah je pri enem bolniku z BPAR prišlo do kasnejše izgube presadka. V 12. mesecu je srednja (SD) sprememba izračunane vrednosti GFR od izhodišča v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom (N=84) znašala +7,0 (12,0) ml/min/1,73 m², v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI (N=89), pa +2,1 (10,3) ml/min/1,73 m². V 36. mesecu je srednja sprememba izračunane vrednosti GFR od izhodišča v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom (N=72) znašala +8,2 (16,1) ml/min/1,73 m², v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI (N=69), pa

+1,4 (16,9) ml/min/1,73 m².

Študija zamenjave zdravljenja 2:

Skupno 446 bolnikov s presajeno ledvico, ki so se zdravili z režimom vzdrževalnega zdravljenja na

osnovi zaviralca kalcinevrina (CNI; ciklosporin [CsA]: 48 bolnikov ali takrolimus [TAC]: 398 bolnikov) in so prejeli ledvico od živega ali umrlega darovalca od 6 do 60 mesecev pred

vključitvijo v študijo, so vključili v multicentrično, prospektivno, randomizirano, odprto preskušanje. Bolnike z anamnezo zdravljenja zaradi z biopsijo dokazane akutne zavrnitve (BPAR) v 3 mesecih pred vključitvijo v študijo, ponovitve BPAR, celične zavrnitve stopnje IIA po Banff ali višje ali s protitelesi posredovane zavrnitve trenutnega presadka, izgube predhodnega presadka zaradi BPAR ali s pozitivnim T-limfocitotoksičnim navzkrižnim preizkusom v času trenutne presaditve so obravnavali kot bolnike z večjim imunološkim tveganjem in so jih iz študije izključili. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 na nadaljevanje režima zdravljenja na osnovi CNI ali na zamenjavo zdravljenja na osnovi belatacepta. Zmanjševanje odmerka CNI in faza prehoda na zdravljenje z belataceptom je potekala enako kot v študiji zamenjave zdravljenja 1 (glejte zgoraj). Študija je trajala 24 mesecev. Primarni (opisni) sestavljeni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so preživeli z delujočim presadkom v

24. mesecu.

V 24. mesecu je bil delež bolnikov, ki so preživeli z delujočim presadkom, v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom (98,2 %; 219/223) podoben kot v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI (97,3 %; 217/223). Štirje bolniki (1,8 %) v vsaki skupini so umrli, pri dveh bolnikih (0,9 %) v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI, pa je prišlo do izgube presadka. V 12. mesecu so o BPAR poročali pri 18/223 bolnikov (8,1 %) v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom in pri 4/223 bolnikov (1,8 %) v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI. V 24. mesecu v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom ni bilo nadaljnjih primerov BPAR, v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI pa so poročali o 5 dodatnih primerih (skupaj 9/223 (4 %) v 24. mesecu). Večina BPAR primerov, o katerih so poročali v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom, se je pojavila med prvimi

6 meseci, vse pa so uspešno zdravili, brez kasnejše izgube presadka. V skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom so bili BPAR dogodki celokupno resnejši kot v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI. Pri analizi, pri kateri so primerom smrti in izgube presadka pripisali ničelno vrednost, so prilagojene srednje izračunane vrednosti GFR v 24. mesecu v skupini zamenjave zdravljenja z belataceptom znašale 55,5 ml/min/1,73 m², v skupini, ki je nadaljevala zdravljenje s CNI, pa

48,5 ml/min/1,73 m². Pripadajoče prilagojene spremembe izračunane vrednosti GFR od izhodišča so znašale +5,2 in -1,9 ml/min/1,73 m².

Študija 2. faze pri bolnikih s presajenimi jetri

Izvedeno je bilo eno samo randomizirano, multicentrično, nadzorovano preskušanje 2. faze belatacepta pri bolnikih z na novo presajenimi jetri. V eno od petih skupin zdravljenja (tri skupine z belataceptom in dve skupini s takrolimusom) je bilo v celoti randomiziranih 250 oseb. V vseh treh skupinah

bolnikov s presajenimi jetri, ki so prejemali belatacept, so bili uporabljeni višji odmerki belatacepta, kot v študijah 2. in 3. faze pri bolnikih s presajeno ledvico.

V skupini, ki je prejemala belatacept po manj intenzivnem (MI) režimu zdravljenja + mofetilmikofenolat, so poročali o večji umrljivosti in izgubi presadka, v skupini, ki je prejemala belatacept po bolj intenzivnem (BI) režimu zdravljenja + mofetilmikofenolat pa so poročali le o večji umrljivosti. Pri ugotavljanju vzrokov smrti niso ugotovili nobenih skupnih vzorcev. V skupinah, ki so prejemale belatacept, je bilo več primerov virusnih in glivičnih okužb, kot v skupinah, ki so prejemale takrolimus, vendar pa se celotna pojavnost resnih okužb med vsemi skupinami zdravljenja ni razlikovala (glejte poglavje 4.4).

Starostniki

V eni študiji 2. faze in dveh študijah 3. faze pri bolnikih s presajeno ledvico se je z belataceptom zdravilo dvesto sedemnajst (217) bolnikov, starih 65 let ali starejših.

Na osnovi podatkov o preživetju bolnika in presadka, delovanja ledvice in akutne zavrnitve varnost in učinkovitost pri starostnikih nista odstopali od celotne študijske populacije.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila obvezo za predložitev rezultatov študij z belataceptom za eno ali več skupin pediatrične populacije s presajeno ledvico (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Pri bolnikih s presajeno ledvico je farmakokinetika belatacepta primerljiva s farmakokinetiko pri zdravih osebah. Po enkratni intravenski infuziji belatacepta v odmerku od 1 do 20 mg/kg je bila farmakokinetika belatacepta pri zdravih osebah linearna, izpostavljenost belataceptu pa se je povečevala proporcionalno. Pri ponavljajočih se intravenskih infuzijah belatacepta v odmerku 6 mg/kg so pri bolnikih s presajeno ledvico ugotovili naslednje geometrijske srednje (CV%) vrednosti farmakokinetičnih parametrov, simulirane iz modela populacijske farmakokinetike: končni razpolovni čas 9,6 dni (27), sistemski očistek 0,59 ml/h/kg (22) in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pa 0,15 l/kg (21). Pri priporočenem režimu odmerjanja so serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v začetnem obdobju zdravljenja običajno dosežene v 8. tednu po presaditvi, med vzdrževalnim obdobjem zdravljenja pa v 6. mesecu. Geometrijske srednje (CV%) vrednosti pričakovanih najmanjših koncentracij belatacepta v stanju dinamičnega ravnovesja so v 1. mesecu po presaditvi znašale 24 μg/ml (31), v 4. mesecu po presaditvi 5,3 μg/ml (50) in v 6. mesecu po presaditvi

3,1 μg/ml (49).

Porazdelitev

Na osnovi podatkov analize populacijske farmakokinetike, izvedene pri 944 bolnikih s presajeno ledvico do 1 leta po presaditvi, je bila farmakokinetika belatacepta v različnih časovnih obdobjih po presaditvi podobna. Najmanjše koncentracije belatacepta v stanju dinamičnega ravnovesja so se dosledno ohranile do 5 let po presaditvi. Sistemsko kopičenje belatacepta pri ponavljajočih se infuzijah odmerkov 6 ali 10 mg/kg vsake 4 tedne je bilo določeno s pomočjo analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s presajeno ledvico. Sistemsko kopičenje je bilo minimalno, indeks akumulacije v stanju dinamičnega ravnovesja pa je znašal 1,1.

Izločanje

Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih s presajeno ledvico je pokazala, da obstaja tendenca

k večanju očistka belatacepta z večanjem telesne mase. Starost, spol, rasa, delovanje ledvice

(izračunana vrednost GFR), sladkorna bolezen ali sočasna dializa niso imeli klinično pomembnih vplivov na očistek belatacepta.

Podatki pri bolnikih z okvaro jeter niso na voljo.

saharoza

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat natrijev klorid

natrijev hidroksid (za uravnavo pH) klorovodikova kislina (za uravnavo pH)

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Zdravila NULOJIX ne smete uporabljati v injekcijskih brizgah, ki vsebujejo silikon. V nasprotnem

primeru lahko pride do združevanja manjših delcev v skupke (glejte poglavje 6.6).

Zaprte viale

3 leta

Po raztapljanju praška

Pripravljeno raztopino morate iz viale takoj prenesti v infuzijsko vrečo ali steklenico. Po redčenju

Dokazano je bilo, da je raztopina za infundiranje kemijsko in fizikalno stabilna do 24 ur, če se jo shranjuje v hladilniku (2 °C – 8 °C). Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če raztopine, pripravljene za uporabo, ne boste infundirali takoj, jo lahko shranite v hladilniku (2 °C – 8 °C) za največ 24 ur. V teh 24 urah je raztopina za infundiranje lahko največ 4 ure shranjena pri temperaturi do 25 °C. Ne zamrzujte.

Infundiranje zdravila NULOJIX morate dokončati v 24 urah po raztapljanju praška.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po raztapljanju praška ali redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Zdravilo NULOJIX je na voljo v viali iz kremenčevega stekla tipa I, ki je zaprta z zamaškom (siva butilna guma) in dvižno zaporko (aluminij). Vsaki viali je priložena injekcijska brizga iz polipropilena za enkratno uporabo.

Velikosti pakiranja: 1 viala in 1 injekcijska brizga ali 2 viali in 2 injekcijski brizgi. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

• Pri pripravi in redčenju raztopine za infundiranje morate zagotoviti aseptične pogoje.

• Da bi preprečili združevanje manjših delcev v skupke, morate tako pri dodajanju vehikla v vialo kot pri dodajanju raztopine v infuzijsko tekočino uporabiti priloženo injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki ne vsebuje silikona (glejte poglavje 6.2).

• Vial ne stresajte. S tem boste preprečili penjenje raztopine.

• Raztopino za infundiranje morate bolniku infundirati preko sterilnega apirogenega filtra, ki

  minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm).

  Določitev odmerka in raztapljanje praška

  Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila NULOJIX. Ena viala zdravila NULOJIX

  vsebuje 250 mg belatacepta.

• Skupni odmerek belatacepta (v mg) izračunate tako, da bolnikovo telesno maso (v kg)

  pomnožite z odmerkom belatacepta (v mg/kg) (6 ali 10 mg/kg, glejte poglavje 4.2).

• Pri spremembah telesne mase za manj kot 10 %, odmerka zdravila NULOJIX ni priporočljivo

  prilagajati.

• Število potrebnih vial ustreza odmerku belatacepta (v mg) deljeno z 250, zaokroženo navzgor do naslednjega celega števila vial.

• V vsako vialo dodajte 10,5 ml vehikla.

• Volumen potrebne pripravljene raztopine (ml) izračunate tako, da skupni odmerek belatacepta

  (v mg) delite s 25.

  Praktične podrobnosti za raztapljanje praška

  V aseptičnih pogojih v vsako od vial s pomočjo priložene injekcijske brizge za enkratno uporabo (uporaba takšne brizge je potrebna, da ne pride do združevanja manjših delcev v skupke) in injekcijske igle velikosti 18–21 dodajte 10,5 ml enega od naslednjih vehiklov: sterilno vodo za injekcije, 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % raztopino glukoze za injiciranje. Injekcijske brizge imajo oznake v enotah po 0,5 ml, zato izračunani odmerek zaokrožite na najbližjih 0,5 ml.

  Z viale odstranite dvižno zaporko in vrh viale obrišite z alkoholnim robčkom. Iglo injekcijske brizge zabodite v vialo skozi sredino gumijastega zamaška. Curek tekočine usmerite v stekleno steno viale in ne neposredno v prašek. Ko ste v vialo dodali 10,5 ml vehikla, injekcijsko brizgo in iglo odstranite.

  Da bi bilo penjenje raztopine čim manjše, vialo nežno obračajte vsaj 30 sekund ali dokler se prašek popolnoma ne raztopi. Ne stresajte. Na površini pripravljene raztopine lahko ostane nekaj pene. Zaradi predvidenih izgub pri odvzemu raztopine iz viale vsaka viala vsebuje zadosten pribitek belatacepta, da lahko po pripravi iz ene viale izvlečete 10 ml raztopine belatacepta s koncentracijo 25 mg/ml.

  Nastala raztopina mora biti bistra do rahlo opalescentna in brezbarvna do svetlorumena. Če opazite motne delce, drugačno obarvanje ali tujke, raztopine ne uporabljajte. Priporočljivo je, da po pripravi raztopino iz viale takoj prenesete v infuzijsko vrečo ali steklenico.

  Praktične podrobnosti za pripravo raztopine za infundiranje

  Po pripravi morate raztopino razredčiti do 100 ml z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali s 5 % raztopino glukoze za injiciranje. Iz 100-ml infuzijske vreče ali steklenice (infuzijski volumen 100 ml običajno ustreza za večino bolnikov in uporabljenih odmerkov, vendar pa lahko uporabite skupni volumen infuzije v razponu od 50 do 250 ml) odstranite volumen 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 5 % raztopine glukoze za injiciranje, ki je enak volumnu potrebnega odmerka pripravljene raztopine belatacepta (ml ustrezajo skupnemu odmerku

  v mg, deljeno s 25) in jo zavrzite. V infuzijsko vrečo ali steklenico iz vial počasi dodajte potrebno količino pripravljene raztopine belatacepta. Pri tem uporabite isto injekcijsko brizgo za enkratno uporabo, ki ste jo uporabili pri raztapljanju praška. Infuzijski vsebnik nežno premešajte. Koncentracija belatacepta v infuziji bo med 2 mg in 10 mg belatacepta na mililiter raztopine.

  Neporabljeno vsebino vial morate zavreči v skladu z lokalnimi predpisi.

  Infundiranje zdravila

  Če ste raztapljanje praška in redčenje izvedli v aseptičnih pogojih, lahko NULOJIX raztopino za infundiranje infundirate takoj ali kasneje, vendar pa morate infundiranje zdravila dokončati v 24 urah po raztapljanju praška. Če raztopine, pripravljene za uporabo, ne boste infundirali takoj, jo lahko shranite v hladilniku (2 °C – 8 °C) za največ 24 ur. Ne zamrzujte. V teh 24 urah je raztopina lahko največ 4 ure shranjena pri temperaturi do 25 °C. Infundiranje morate dokončati v 24 urah po raztapljanju praška. Pred infundiranjem morate raztopino za infundiranje pregledati glede prisotnosti delcev ali spremembe barve. Če opazite kakršnekoli delce ali spremembo barve, raztopino zavrzite. Vso količino popolnoma razredčene raztopine morate aplicirati v obliki 30-minutne intravenske infuzije preko infuzijskega sistema in sterilnega apirogenega filtra, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm). Da bo bolnik zagotovo prejel celoten odmerek je priporočljivo, da po končanem infundiranju intravensko linijo sperete z infuzijsko tekočino.

  Neporabljene raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo.

  Zdravila NULOJIX ne smete infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije. Študij fizikalne ali biokemijske kompatibilnosti pri sočasni uporabi zdravila NULOJIX skupaj z drugimi zdravili niso izvedli.

  Odstranjevanje

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.