Parsabiv 2,5 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Parsabiv 2,5 mg
Zdravilo Parsabiv je indicirano za zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma (SHPT) pri odraslih
bolnikih s kronično ledvično boleznijo (KLB) na hemodializnem zdravljenju.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek etelkalcetida je 5 mg v bolusni injekciji 3-krat na teden. Pred uporabo prvega odmerka zdravila Parsabiv, povečanjem odmerka ali ponovno uvedbo po prekinitvi odmerjanja mora biti korigirani kalcij v serumu vsaj na spodnji meji normalnega območja ali nad njo (glejte tudi Prilagoditve odmerka glede na koncentracijo kalcija v serumu). Zdravila Parsabiv se ne sme uporabljati pogosteje kot 3-krat na teden.
Titriranje odmerka
Zdravilo Parsabiv je treba titrirati tako, da so odmerki individualno prilagojeni med 2,5 mg in 15 mg. Odmerek je mogoče povečevati v korakih po 2,5 mg ali 5 mg, vendar ne pogosteje kot na 4 tedne, do največjega odmerka 15 mg 3-krat na teden, tako da je dosežena želena ciljna koncentracija paratiroidnega hormona (PTH).
Prilagoditve odmerka glede na koncentracijo PTH
PTH je treba izmeriti 4 tedne po uvedbi ali prilagoditvi odmerka zdravila Parsabiv ter približno na vsake 1-3 mesece med obdobjem vzdrževalnega zdravljenja. Prilagoditev odmerka je lahko potrebna kadar koli med zdravljenjem, tudi med obdobjem vzdrževalnega zdravljenja.
Če je PTH pod 100 pg/ml (10,6 pmol/l), je treba odmerek zmanjšati ali uporabo zdravila začasno prekiniti. Če se PTH po zmanjšanju odmerka ne vrne na > 100 pg/ml, je treba uporabo prekiniti. Bolnikom, pri katerih je bila uporaba prekinjena, je treba zdravilo Parsabiv ponovno uvesti v manjšem odmerku, ko se PTH vrne na > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) in je korigirani kalcij (cCa) v serumu pred dializo ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Če je bil bolnikov nazadnje uporabljeni odmerek 2,5 mg, se lahko zdravilo Parsabiv ponovno uvede v odmerku 2,5 mg, če je PTH > 300 pg/ml (31,8 pmol/l), najnovejši izvid cCa v serumu pred dializo pa ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Dodatna priporočila v zvezi z obravnavo nizkega kalcija so navedena v spodnji tabeli.
Zdravilo Parsabiv je mogoče uporabiti v terapevtski shemi, ki vključuje vezalce fosfatov in/ali sterole
vitamina D, kot je primerno (glejte poglavje 5.1).
Prilagoditve odmerka glede na koncentracijo kalcija v serumu
Kalcij v serumu je treba izmeriti v 1. tednu po uvedbi ali prilagoditvi odmerka zdravila Parsabiv. Ko je
pri bolniku dosežena vzdrževalna faza, je treba korigirani kalcij v serumu meriti na približno vsake
4 tedne. V študijah so celotni kalcij v serumu merili z modularnimi analizatorji družbe Roche. Spodnja meja normalnega območja za korigirani kalcij v serumu je bila 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Drugi laboratorijski testi imajo lahko drugačne meje spodnje vrednosti normalnega območja.
Če se koncentracija korigiranega kalcija v serumu klinično pomembno zniža pod spodnjo mejo normalnega območja in/ali se pojavijo simptomi hipokalciemije, je priporočljivo ukrepati takole:
| Vrednost korigiranega kalcija vserumu ali klinični simptomihipokalciemije*: | Priporočila |
| < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) in≥ 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) | |
| < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) ali simptomi hipokalciemije | prisotni) minili. |
-
Če je klinično indicirano:
-
uvedite ali povečajte odmerek dodatkov kalcija, vezalcev fosfatov, ki vsebujejo kalcij, in/ali sterolov vitamina D.
-
povečajte koncentracijo kalcija v dializatu.
-
razmislite o zmanjšanju odmerka zdravila Parsabiv.
-
-
Prenehajte uporabljati zdravilo Parsabiv, dokler ni koncentracija korigiranega kalcija v serumu ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) in dokler simptomi hipokalciemije (če so prisotni) ne minejo.
-
Če je klinično indicirano:
-
uvedite ali povečajte odmerek dodatkov kalcija, vezalcev fosfatov, ki vsebujejo kalcij, in/ali sterolov vitamina D.
-
povečajte koncentracijo kalcija v dializatu.
-
-
Ponovno uvedite zdravilo Parsabiv v odmerku, ki je 5 mg manjši od zadnjega uporabljenega odmerka. Če je bil bolnikov zadnji uporabljeni odmerek 2,5 mg ali 5 mg, zdravilo znova uvedite v odmerku 2,5 mg, ko je koncentracija korigiranega kalcija v serumu ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) in so simptomi hipokalciemije (če so bili
* Celotni kalcij v serumu so merili z modularnim analizatorjem družbe Roche. Pri koncentraciji albumina
< 4 g/dl je cCa (mg/dl) = celotni Ca (mg/dl) + (4 – albumin [g/dl])*0,8.
Prehod s cinakalceta na etelkalcetid
Etelkalcetida se bolnikom ne sme uvesti prej kot 7 dni po zadnjem odmerku cinakalceta in dokler ni
korigirani kalcij v serumu vsaj na spodnji meji normalnega območja ali nad njo (glejte poglavje 5.1).
Izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega redno načrtovanega hemodializnega zdravljenja morebitnih izpuščenih odmerkov ne nadomeščajte. Zdravilo Parsabiv je treba uporabiti pri naslednjem hemodializem zdravljenju v enakem odmerku. V primeru izpuščenih odmerkov v obdobju več kot 2 tednov je treba zdravilo Parsabiv uporabiti v odmerku 5 mg (ali 2,5 mg, če je bil to bolnikov zadnji uporabljeni odmerek) in ga titrirati tako, da je dosežena želena koncentracija PTH.
Posebne populacije Starostniki
Priporočila za odmerjanje so pri starejših bolnikih enaka kot pri odraslih bolnikih.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost etelkalcetida pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili
dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Parsabiv se daje v vensko linijo dializnega obtoka na koncu hemodializnega zdravljenja med izpiranjem ali intravensko po izpiranju. Če je zdravilo uporabljeno med izpiranjem, je treba po injiciranju dati vsaj 150 ml raztopine za izpiranje. Če je izpiranje končano in zdravila Parsabiv niste uporabili, je zdravilo mogoče dati intravensko, za izpiranje pa mora slediti vsaj 10 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za injiciranje.
Zdravila Parsabiv se ne sme redčiti.
Parenteralna zdravila je treba pred uporabo vizualno pregledati in se prepričati, da ne vsebujejo delcev
in da niso spremenjene barve.
Hipokalciemija
Zdravljenja z etelkalcetidom se ne sme uvesti, če ima bolnik korigirani kalcij v serumu nižji od spodnje meje normalnega območja (glejte poglavje 4.3).
Med možnimi znaki hipokalciemije so parestezije, mialgije, spazmi mišic in konvulzije.
Ker etelkalcetid znižuje kalcij v serumu, je treba bolnikom naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo simptomi hipokalciemije. Poleg tega je treba bolnike kontrolirati glede pojava hipokalciemije (glejte poglavje 4.2). Koncentracije kalcija v serumu je treba izmeriti pred uvedbo etelkalcetida, v 1. tednu po uvedbi ali prilagoditvi odmerka in na vsake 4 tedne med zdravljenjem. Če se pojavi klinično pomembno znižanje koncentracije korigiranega kalcija v serumu, je treba uporabiti ukrepe za zvišanje koncentracije kalcija v serumu (glejte poglavje 4.2).
Ventrikularne aritmije in podaljšanje intervala QT zaradi hipokalciemije
Znižanje kalcija v serumu lahko podaljša interval QT, kar lahko povzroči ventrikularne aritmije (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z etelkalcetidom je treba koncentracijo kalcija v serumu skrbno kontrolirati pri bolnikih s sindromom prirojenega dolgega intervala QT, anamnezo predhodnega podaljšanja intervala QT, družinsko anamnezo sindroma dolgega intervala QT ali nenadne srčne smrti ter z drugimi motnjami, ki povečujejo nagnjenost k podaljšanju intervala QT in ventrikularnim aritmijam.
Konvulzije
Pri bolnikih, zdravljenih z etelkalcetidom, so poročali o primerih konvulzij (glejte poglavje 4.8). Bistveno znižanje koncentracije kalcija v serumu lahko zniža prag za konvulzije. Bolnikom z anamnezo konvulzivnih motenj je treba med zdravljenjem z etelkalcetidom skrbno kontrolirati koncentracijo kalcija v serumu.
Poslabšanje srčnega popuščanja
Bistveno znižanje koncentracije kalcija v serumu lahko spremljajo zmanjšana zmogljivost miokarda, hipotenzija in kongestivno srčno popuščanje. Bolnikom z anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja je treba med zdravljenjem z etelkalcetidom, ki ga lahko spremlja znižana koncentracija kalcija v serumu, skrbno kontrolirati koncentracijo kalcija v serumu (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba z drugimi zdravili
Etelkalcetid je treba previdno uporabljati pri bolnikih, če prejemajo kakšna druga zdravila, za katera je znano, da znižujejo kalcij v serumu. Natančno kontrolirajte kalcij v serumu (glejte poglavje 4.5).
Bolniki, ki prejemajo etelkalcetid, ne smejo dobiti cinakalceta. Njuna sočasna uporaba lahko povzroči
hudo hipokalciemijo.
Adinamična kostna bolezen
Adinamična kostna bolezen se lahko pojavi, če je koncentracija PTH kronično zavrta pod 100 pg/ml. Če se koncentracija PTH zniža pod priporočeno ciljno območje, je treba odmerek sterolov vitamina D in/ali etelkalcetida zmanjšati ali zdravljenje prekiniti. Po prekinitvi je mogoče zdravljenje znova uvesti v manjšem odmerku, da se ohrani koncentracija PTH v ciljnem območju (glejte poglavje 4.2).
Imunogenost
V kliničnih študijah je imelo 7,1 % bolnikov s SHPT, zdravljenih z etelkalcetidom do 6 mesecev, pozitiven izvid preiskave za vezavna protitelesa; 80,3 % teh bolnikov je imelo protitelesa že prej. Ugotovili niso nobenih znakov spremenjenega farmakokinetičnega profila, kliničnega odziva ali varnostnih značilnosti, povezanih z že prej obstoječimi ali novonastalimi protitelesi proti etelkalcetidu.
Pomožna snov z znanim učinkom:
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ni znano, da bi obstajalo tveganje za farmakokinetično
medsebojno delovanje z etelkalcetidom.
Etelkalcetid in vitro ni zavrl ali induciral encimov CYP450 in sam ni bil substrat presnove z encimi CYP450. Etelkalcetid in vitro ni bil substrat iztočnih in privzemnih transportnih beljakovin ter ni zaviral običajnih transportnih beljakovin.
Sočasna uporaba drugih zdravil, ki zmanjšujejo koncentracijo kalcija v serumu (npr. cinakalcet in denozumab), in etelkalcetida lahko poveča tveganje za hipokalciemijo (glejte poglavje 4.4). Bolniki, ki prejemajo etelkalcetid, ne smejo dobiti cinakalceta (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi etelkalcetida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Parsabiv bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se etelkalcetid izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri podganah kažejo na izločanje etelkalcetida v mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Parsabiv, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu etelkalcetida na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnih značilnosti
Zelo pogosti neželeni učinki med uporabo zdravila Parsabiv so znižanje kalcija v krvi (64 %), bruhanje (13 %), spazmi mišic (12 %), driska (11 %) in navzea (11 %). Pri večini bolnikov so bili blagi do zmerni in prehodni. Vzroki za prenehanje zdravljenja zaradi neželenih učinkov so bili v glavnem nizka koncentracija kalcija v krvi, navzea in bruhanje.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so navedeni spodaj upoštevaje naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od
≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1. Neželeni učinki iz kontroliranih kliničnih študij in iz obdobja trženja zdravila
| Organski sistem po MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Bolezni imunskega sistema | Neznana | preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo) |
| Presnovne in prehranske motnje | Zelo pogosti | znižanje kalcija v krvi1,4 |
| Pogosti | hipokalciemija1,5hiperkaliemija2 hipofosfatemija |
| Organski sistem po MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Bolezni živčevja | Pogosti | glavobol parestezije3 |
| Občasni | konvulzije6 | |
| Srčne bolezni | Pogosti | poslabšanje srčnega popuščanja1 podaljšanje intervala QT1 |
| Žilne bolezni | Pogosti | hipotenzija |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | navzeabruhanje driska |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogosti | spazmi mišic |
| Pogosti | mialgija |
1 Glejte podpoglavje Opis izbranih neželenih učinkov.
2 Hiperkaliemija vključuje prednostna izraza hiperkaliemija in zvišanje kalija v krvi.
3 Parestezije vključujejo prednostna izraza parestezije in hipestezija.
4 Asimptomatsko znižanje kalcija pod 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) ali klinično pomembno asimptomatsko znižanje
cCa v serumu med 7,5 in < 8,3 mg/dl (1,88 in < 2,08 mmol/l) (ki je zahtevalo zdravniško ukrepanje).
5 Simptomatsko znižanje serumskega cCa < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
6 Glejte poglavje 4.4.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipokalciemija
Večina dogodkov z asimptomatskim znižanjem kalcija v krvi in simptomatska hipokalciemija so bili blagi ali zmerni. V kombiniranih s placebom kontroliranih študijah je bil med bolniki, ki so prejemali zdravilo Parsabiv, v primerjavi s prejemniki placeba večji delež vsaj enega pojava vrednosti cCa v serumu < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6 % zdravilo Parsabiv, 3,1 % placebo), < 7,5 mg/dl
(1,88 mmol/l) (27,1 % zdravilo Parsabiv, 5,5 % placebo) in < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6 % zdravilo Parsabiv, 19,4 % placebo). V teh študijah je zaradi neželenega učinka nizkega kalcija v serumu zdravljenje prenehalo 1 % prejemnikov zdravila Parsabiv in 0 % prejemnikov placeba. Za dodatne informacije o možnih manifestacijah hipokalciemije in o kontrolah kalcija v serumu glejte poglavji 4.4 in 4.2.
Podaljšanje intervala QTc zaradi hipokalciemije
V kombiniranih s placebom kontroliranih študijah je bil med bolniki, ki so prejemali zdravilo Parsabiv, v primerjavi s prejemniki placeba večji delež takšnih, pri katerih je prišlo do največjega podaljšanja intervala QTcF v primerjavi z izhodiščem za > 60 msec (1,2 % zdravilo Parsabiv, 0 % placebo). Incidenca največjega poizhodiščnega preddializnega QTcF > 500 msec je bila med prejemniki zdravila Parsabiv 4,8 % in med prejemniki placeba 1,9 %.
Poslabšanje srčnega popuščanja
V kombiniranih s placebom kontroliranih študijah je bila incidenca presojenih dogodkov kroničnega srčnega popuščanja, ki so zahtevali sprejem v bolnišnico, 2,2 % med prejemniki zdravila Parsabiv in 1,2 % med prejemniki placeba.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Preveliko odmerjanje etelkalcetida lahko povzroči hipokalciemijo s kliničnimi simptomi ali brez njih in lahko zahteva zdravljenje. V primeru prevelikega odmerjanja je treba kontrolirati kalcij v serumu, bolnike je treba nadzorovati glede simptomov hipokalciemije (glejte poglavje 4.4) in treba je ustrezno
ukrepati (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Parsabiv se sicer odstrani z dializo, vendar hemodialize niso raziskali kot načina za zdravljenje prevelikega odmerjanja. V kliničnih študijah so pri bolnikih, zdravljenih s hemodializo, varno uporabili enkratne odmerke do 60 mg in večkratne odmerke do 22,5 mg 3-krat na teden ob koncu dialize.
Farmakološke lastnosti - Parsabiv 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za uravnavanje homeostaze kalcija, paratiroideo zavirajoče učinkovine, oznaka ATC: H05BX04
Mehanizem delovanja
Glavni regulator izločanja PTH so receptorji, ki zaznavajo kalcij, na površini glavnih celic obščitnic. Etelkalcetid je sintetični peptidni kalcimimetik, ki s svojo vezavo in aktivacijo receptorjev, ki zaznavajo kalcij, zmanjšuje izločanje PTH iz obščitnic. Znižanje PTH spremlja sočasno znižanje koncentracije kalcija in fosfata v serumu.
Farmakodinamični učinki
Po enkratnem intravenskem bolusu 5 mg etelkalcetida se je koncentracija PTH hitro znižala v
30 minutah po odmerku in je bila maksimalno zmanjšana 1 uro, preden se je vrnila na izhodiščno raven. Izrazitost in trajanje znižanja PTH sta se s povečevanjem odmerka povečevala. Znižanje koncentracije PTH je pri hemodializnih bolnikih koreliralo s koncentracijo etelkalcetida v plazmi. Vpliv znižanja koncentracije PTH se je ohranil med celotnim 6-mesečnim obdobjem uporabe, če je bil etelkalcetid uporabljan v intravenskem bolusu 3-krat na teden.
Klinična učinkovitost in varnost
S placebom kontrolirane študije
Pri bolnikih s KLB in SHPT, zdravljenih s hemodializo 3-krat na teden, so izvedli dve 6-mesečni, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji (n = 1.023). Bolniki so prejemali zdravilo Parsabiv ali placebo v začetnem odmerku 5 mg 3-krat na teden ob koncu hemodialize, odmerek pa so jim vsake 4 tedne do 17. tedna titrirali do največjega odmerka 15 mg 3-krat na teden, da je bila dosežena ciljna koncentracija PTH ≤ 300 pg/ml. Mediani povprečni tedenski odmerek zdravila Parsabiv med obdobjem ocenjevanja učinkovitosti (OOU) je bil 20,4 mg (6,8 mg na eno uporabo).
Bolniki, ki so imeli ob presejanju nižjo koncentracijo PTH, so praviloma potrebovali manjše odmerke (mediani povprečni tedenski odmerki so bili: 15,0 mg pri bolnikih, ki so imeli PTH ob presejanju
< 600 pg/ml, 21,4 mg za tiste s 600 do ≤ 1.000 pg/ml in 27,1 mg za tiste z > 1.000 pg/ml). Bolnike so
vzdrževali na koncentraciji kalcija v dializatu ≥ 2,25 meq/l.
Primarni opazovani dogodek v obeh študijah je bil delež bolnikov z > 30 % znižanjem PTH v primerjavi z izhodiščem med OOU (OOU je bilo opredeljeno kot obdobje od 20. do vključno
27. tedna). Sekundarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov s povprečnim PTH ≤ 300 pg/ml med OOU ter odstotek spremembe PTH, serumskega cCa, fosfata in zmnožka kalcija in fosfata (Ca × P) med OOU v primerjavi z izhodiščem.
Demografske in izhodiščne značilnosti med skupinama so bile v obeh študijah podobne. Povprečna starost bolnikov v obeh študijah je bila 58,2 leta (razpon: od 21 do 93). Povprečna (std. napaka) izhodiščna koncentracija PTH v teh 2 študijah je bila 846,9 (21,8) pg/ml med bolniki, ki so prejemali zdravilo Parsabiv, in 835,9 (21,0) pg/ml med bolniki, ki so prejemali placebo. Približno 21 % preiskovancev v obeh študijah je imelo izhodiščno PTH > 1.000 pg/ml. Povprečno trajanje hemodialize pred vključitvijo v študijo je bilo 5,4 let in 68 % bolnikov je ob vključitvi v študijo prejemalo sterole vitamina D, 83 % pa jih je prejemalo vezalce fosfatov.
Obe študiji sta dokazali, da zdravilo Parsabiv zniža PTH ob hkratnem znižanju kalcija, fosfata in
Ca × P. Rezultati vseh primarnih in sekundarnih opazovanih dogodkov so bili statistično značilni in so se med obema študijama ujemali, kot prikazuje preglednica 2.
Preglednica 2. Vpliv zdravila Parsabiv na PTH, korigirani kalcij v serumu, fosfat in Ca × P v 6-mesečnih, s placebom kontroliranih študijah
| Študija 1 | Študija 2 | |||
| ZdraviloParsabiv (n = 254) | Placebo (n = 254) | ZdraviloParsabiv (n = 255) | Placebo (n = 260) | |
| PTHBolniki z > 30 % znižanjem PTHmed OOU, n (%)Bolniki z ≤ 300 pg/ml PTH med OOU, n (%)Povprečni odstotek spremembemed OOU, % (std. napaka) | 188 (74,0)a126 (49,6)a-55,11 (1,94)a | 21 (8,3)13 (5,1)13,00 (2,81) | 192 (75,3)a136 (53,3)a-57,39 (1,91)a | 25 (9,6)12 (4,6)13,72 (2,50) |
| Korigirani kalcij v serumu Povprečni odstotek spremembe med OOU, % (std. napaka) | -7,29 (0,53)a | 1,18 (0,29) | -6,69 (0,55)a | 0,58 (0,29) |
| FosfatPovprečni odstotek spremembemed OOU, % (std. napaka) | -7,71 (2,16)b | -1,31 (1,42) | -9,63 (1,61)a | -1,60 (1,42) |
| Ca × PPovprečni odstotek spremembemed OOU, % (std. napaka) | -14,34 (2,06)a | -0,19 (1,44) | -15,84 (1,57)a | -1,06 (1,42) |
a p < 0,001 v primerjavi s placebom
b p = 0,003 v primerjavi s placebom
Zdravilo Parsabiv je znižalo PTH ne glede na izhodiščni PTH ali trajanje dialize in ne glede na to, ali so bolniki prejemali sterole vitamina D ali ne. Bolniki, ki so imeli ob presejanju nižjo koncentracijo PTH, so imeli večjo verjetnost, da med OOU dosežejo PTH ≤ 300 pg/ml.
Zdravilo Parsabiv je ob koncu študije (27. teden) v primerjavi s placebom znižalo označevalce kostne presnove (za kosti specifično alkalno fosfatazo in kolagenski c-telopeptid tipa I) in fibroblastni rastni faktor 23 (eksplorativna opazovana dogodka).
Z učinkovino kontrolirana študija
V 6-mesečni, dvojno slepi, z učinkovino kontrolirani študiji so primerjali učinkovitost in varnost
zdravila Parsabiv s cinakalcetom pri 683 bolnikih s KLB in SHPT, zdravljenih s hemodializo. Odmerna shema zdravila Parsabiv je bila podobna kot v študijah, kontroliranih s placebom (začetni odmerek 5 mg, odmerek pa so vsake 4 tedne titrirali v korakih po 2,5 mg ali 5 mg, do največjega odmerka 15 mg 3-krat na teden). Začetni odmerek cinakalceta je bil 30 mg na dan, titriran na 4 tedne v korakih po 30 mg, ali 60 mg za zadnje večanje odmerka do največjega odmerka 180 mg na dan v skladu z navodili za predpisovanje cinakalceta. Mediana povprečni tedenski odmerek zdravila Parsabiv med OOU je bil 15,0 mg (5,0 mg na posamezno uporabo) in cinakalceta 360,0 mg (51,4 mg na posamezno uporabo). Primarni opazovani dogodek je bila neinferiornost glede deleža bolnikov, ki so med OOU (20. do 27. teden) dosegli > 30 % znižanje povprečnega PTH v primerjavi z izhodiščem. Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov, ki so med OOU dosegli > 50 % znižanje povprečnega PTH v primerjavi z izhodiščem, delež bolnikov, ki so med OOU dosegli > 30 % znižanje povprečnega PTH v primerjavi z izhodiščem, in povprečno število dni bruhanja ali navzee na teden v prvih 8 tednih, z zaporednim testiranjem za superiornost. Povprečna (std. napaka) izhodiščna koncentracija PTH je bila v skupini z zdravilom Parsabiv 1.092,12 (33,8) pg/ml in v skupini s cinakalcetom 1.138,71 (38,2) pg/ml. Demografske in druge izhodiščne značilnosti so bile podobne kot v študijah, kontroliranih s placebom.
Zdravilo Parsabiv je bilo neinferiorno cinakalcetu za primarni opazovani dogodek. Ob tem je bilo
superiorno cinakalcetu za sekundarna opazovana dogodka deleža bolnikov, ki so med OOU dosegli
> 30 % znižanje povprečnega PTH v primerjavi z izhodiščem (68,2 % zdravilo Parsabiv, 57,7 % cinakalcet, p = 0,004) ter deleža bolnikov, ki so med OOU dosegli > 50 % znižanje povprečnega PTH v primerjavi z izhodiščem (52,4 % zdravilo Parsabiv, 40,2 % cinakalcet, p = 0,001). Med skupinama ni bilo statistično značilne razlike pri sekundarnem opazovanem dogodku, ki je ocenjeval povprečno število dni bruhanja ali navzee na teden v prvih 8 tednih.
"Študija prehoda"
Rezultati študije, ki je ocenjevala spremembo koncentracije korigiranega kalcija v serumu po prehodu bolnikov s cinakalceta na zdravilo Parsabiv, so pokazali, da je mogoče zdravljenje z zdravilom Parsabiv v začetnem odmerku 5 mg varno uvesti 7 dni po prenehanju uporabe cinakalceta, če je bil korigirani kalcij v serumu ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l).
Odprta podaljšana študija
Izvedena je bila 52-tedenska podaljšana študija zgoraj omenjenih s placebom kontroliranih študij in študije "prehoda". Podaljšana študija je imela eno samo skupino in je bila izvedena za ugotavljanje dolgoročne varnosti in učinkovitosti zdravila Parsabiv pri 891 bolnikih s KLB in SHPT na hemodializi. Vsi preiskovanci so prejemali zdravilo Parsabiv v začetnem odmerku 5 mg 3-krat na teden. Odmerek zdravila Parsabiv so lahko titrirali 5., 9., 17., 25., 33., 41. in 49. teden do največjega odmerka 15 mg, da so dosegli ciljno koncentracijo PTH ≤ 300 pg/ml ob hkratnem vzdrževanju koncentracije cCa v serumu.
Po koncu 52 tednov ni bilo pri zdravilu Parsabiv nobenih novih izsledkov o varnosti in dokazano je bilo ohranjanje terapevtskega učinka, kot je razvidno iz znižanja PTH pred dializo za > 30 % v primerjavi z izhodiščem pri 2/3 bolnikov. Poleg tega je zdravilo Parsabiv znižalo PTH pred dializo na
≤ 300 pg/ml pri več kot 50 % bolnikov ter je znižalo povprečni PTH, cCa, cCa × P in fosfat v
primerjavi z izhodiščem. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Parsabiv za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje hiperparatiroidizma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
V populacijskem farmakokinetičnem modelu je bil volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 796 l. Etelkalcetid je pretežno vezan na plazemski albumin z reverzibilno kovalentno vezavo. Nekovalentna vezava etelkalcetida na beljakovine v plazmi je majhna, frakcijsko nevezano razmerje je 0,53. Razmerje koncentracije [14C]-etelkalcetida med krvjo in plazmo je približno 0,6.
Biotransformacija
Etelkalcetid se ne presnavlja z encimi CYP450. V krvi se transformira z reverzibilno disulfidno
izmenjavo z endogenimi tioli, tako da pretežno nastane konjugat z albuminom v serumu. Izpostavljenost biotransformiranim produktom v plazmi je bila približno 5-krat večja od izpostavljenosti etelkalcetidu in njihov koncentracijsko-časovni potek je bil vzporeden tistemu pri etelkalcetidu. Glavni produkt biotransformacije (vezan na albumin) je bil in vitro minimalno aktiven.
Izločanje
Po intravenski uporabi ob koncu hemodialize 3-krat na teden je bil efektivni razpolovni čas
od 3 do 5 dni. Etelkalcetid se pri osebah z normalnim delovanjem ledvic hitro odstrani, pri bolnikih s
KLB, ki potrebujejo hemodializo, pa se je pretežno izločil s hemodializo. Etelkalcetid se je učinkovito odstranil s hemodializnim očistkom 7,66 l/uro. Po uporabi enkratnega odmerka radioaktivno označenega etelkalcetida pri bolnikih s KLB in SHPT, zdravljenih s hemodializo, se je v 175 dneh zbiranja približno 60 % uporabljenega [14C]-etelkalcetida pojavilo v dializatu in približno 7 % v urinu in blatu skupaj. Interindividualna variabilnost sistemskega očistka v populaciji bolnikov je približno 70 %.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika etelkalcetida je linearna in se pri bolnikih s KLB in sekundarnim HPT, zdravljenih s hemodializo, po enkratnem (od 5 do 60 mg) in večkratnih intravenskih odmerkih (od 2,5 do 20 mg) sčasoma ne spreminja. Po intravenski uporabi pri bolnikih s KLB ob koncu vsake 3- do 4-urne hemodialize 3-krat na teden je koncentracija etelkalcetida v plazmi dosegla skoraj stanje dinamičnega ravnovesja po 4 tednih in opaženo razmerje kopičenja je bilo od 2- do 3-kratno.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic niso izvedli specifičnih farmakokinetičnih študij etelkalcetida. Farmakokinetiko etelkalcetida so opredelili pri bolnikih s KLB, zdravljenih s hemodializo. Etelkalcetid je namenjen bolnikom s KLB, zdravljenih s hemodializo.
Okvara jeter
Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo.
Telesna masa, spol, starost, rasa
Pri proučevanih odraslih bolnikih niso opazili nobenih farmakokinetičnih razlik, ki bi bile povezane s
telesno maso, spolom, starostjo ali raso.
Farmacevtski podatki - Parsabiv 2,5 mg
Natrijev klorid Jantarna kislina Voda za injekcije
Klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) Natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)
4 leta
Po odstranitvi iz hladilnika:
-
Zdravilo Parsabiv je stabilno največ 7 dni skupaj, če je shranjeno v originalni škatli. Posebnih
zahtev glede temperature med shranjevanjem ni.
-
Potem ko zdravilo Parsabiv vzamete iz originalne škatle, je stabilno največ 4 ure, če je zaščiteno pred neposredno sončno svetlobo.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Parsabiv 2,5 mg raztopina za injiciranje
Viala (iz stekla tipa I) za enkratno uporabo z zamaškom (elastomeren, laminiran s fluoropolimerom) in aluminijskim tesnilom s snemnim zaščitnim pokrovčkom. Ena viala vsebuje 0,5 ml raztopine za injiciranje.
Parsabiv 5 mg raztopina za injiciranje
Viala (iz stekla tipa I) za enkratno uporabo z zamaškom (elastomeren, laminiran s fluoropolimerom) in aluminijskim tesnilom s snemnim zaščitnim pokrovčkom. Ena viala vsebuje 1 ml raztopine za injiciranje.
Parsabiv 10 mg raztopina za injiciranje
Viala (iz stekla tipa I) za enkratno uporabo z zamaškom (elastomeren, laminiran s fluoropolimerom) in aluminijskim tesnilom s snemnim zaščitnim pokrovčkom. Ena viala vsebuje 2 ml raztopine za injiciranje.
Velikosti pakiranj z 1, 6, 12 in 42 vialami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.