XELJANZ 5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - XELJANZ 5 mg
Revmatoidni artritis
Tofacitinib je v kombinaciji z metotreksatom (MTX – methotrexate) indiciran za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa (RA) pri odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali ali imajo intoleranco na enega ali več imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD –
disease-modifying antirheumatic drug) (glejte poglavje 5.1). Tofacitinib je mogoče uporabiti kot monoterapijo v primeru intolerance na MTX ali kadar zdravljenje z MTX ni primerno (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Psoriatični artritis
Tofacitinib je v kombinaciji z MTX indiciran za zdravljenje aktivnega psoriatičnega artritisa (PsA) pri odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali ali imajo intoleranco na predhodno zdravljenje z imunomodulirajočim antirevmatičnim zdravilom (DMARD) (glejte poglavje 5.1).
Ankilozirajoči spondilitis
Tofacitinib je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom (AS), ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje.
Ulcerozni kolitis
Tofacitinib je indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov z zmernim do hudim aktivnim ulceroznim kolitisom (UK), ki so se nezadostno odzvali, so se prenehali odzivati ali so imeli intoleranco na običajno zdravljenje ali biološko zdravilo (glejte poglavje 5.1).
Juvenilni idiopatski artritis (JIA)
Tofacitinib je indiciran za zdravljenje aktivnega poliartikularnega juvenilnega idiopatskega artritisa (poliartritisa, pozitivnega [RF+] ali negativnega [RF-] za revmatoidni faktor, in razširjenega oligoartritisa) in juvenilnega psoriatičnega artritisa (PsA) pri bolnikih, starih 2 leti in več, ki so se nezadostno odzvali na predhodno zdravljenje z DMARD.
Tofacitinib je mogoče uporabiti v kombinaciji z metotreksatom (MTX) ali kot monoterapijo v primeru intolerance na MTX ali kadar nadaljnje zdravljenje z MTX ni primerno.
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem stanj, za katera je tofacitinib indiciran.
Odmerjanje
Revmatoidni artritis in psoriatični artritis
Priporočeni odmerek je 5 mg filmsko obložena tableta dvakrat na dan in se ga ne sme preseči.
Pri uporabi v kombinaciji z MTX prilagajanje odmerka ni potrebno.
Za informacije o prehodu s filmsko obloženih tablet tofacitiniba na tablete tofacitiniba s podaljšanim sproščanjem ali obratno glejte preglednico 1.
Preglednica 1: Prehod s filmsko obloženih tablet tofacitiniba na tablete tofacitiniba s podaljšanim sproščanjem ali obratno
| Prehod s 5 mg filmsko obloženih tablet tofacitiniba na 11 mg tablete tofacitiniba s podaljšanim sproščanjem ali obratnoa |
Z zdravljenja s tofacitinibom v obliki 5 mg filmsko obloženih tablet dvakrat na dan lahko preidemo na zdravljenje z 11 mg tabletami s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan ali obratno naslednji dan po zadnjem odmerku ene ali druge tablete. |
a Glejte poglavje 5.2 za primerjavo farmakokinetike formulacij s podaljšanim sproščanjem in s filmsko oblogo.
Ankilozirajoči spondilitis
Priporočeni odmerek tofacitiniba je 5 mg dvakrat na dan.
Ulcerozni kolitis (UK)
Indukcijsko zdravljenje
Priporočeni odmerek je 10 mg peroralno dvakrat na dan za 8-tedensko indukcijsko zdravljenje.
Bolniki, ki po 8 tednih ne dosežejo ustrezne koristi zdravljenja, lahko indukcijski odmerek 10 mg dvakrat na dan prejemajo še dodatnih 8 tednov (skupno torej 16 tednov), čemur sledi 5 mg dvakrat na dan za vzdrževalno zdravljenje. Indukcijsko zdravljenje s tofacitinibom je treba prenehati pri vsakem bolniku, pri katerem po 16 tednih ne opazimo nobene koristi zdravljenja.
Vzdrževalno zdravljenje
Priporočeni odmerek za vzdrževalno zdravljenje je 5 mg tofacitiniba peroralno dvakrat na dan.
Odmerek tofacitiniba 10 mg dvakrat na dan za vzdrževalno zdravljenje ni priporočljiv pri bolnikih z UK, ki imajo znane dejavnike tveganja za vensko trombembolijo (VTE), pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE – major adverse cardiovascular events) in maligne bolezni, razen če ni na voljo nobenega drugega primernega zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Pri bolnikih z UK, pri katerih ni povečanega tveganja za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4), lahko pride v poštev 10 mg tofacitiniba peroralno dvakrat na dan, če se pri bolniku zmanjša odziv na zdravljenje s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in se ne odzove na druge vrste zdravljenja ulceroznega kolitisa, kot je zdravljenje z zaviralcem tumorje nekrotizirajočega faktorja (zaviralec TNF). Odmerek tofacitiniba 10 mg dvakrat na dan za vzdrževalno zdravljenje je treba uporabljati najkrajši možni čas. Uporabiti je treba najmanjši učinkoviti odmerek, ki je potreben za vzdrževanje odziva.
Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje s tofacitinibom, lahko zmanjšamo odmerek kortikosteroidov in/ali prenehamo zdravljenje z njimi v skladu s standardno oskrbo.
Ponovno zdravljenje pri UK
Če zdravljenje s tofacitinibom prekinemo, lahko razmislimo o ponovni uvedbi zdravljenja z njim. Če se bolnik preneha odzivati, lahko razmislimo o ponovnem indukcijskem zdravljenju z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. Obdobje prekinitve zdravljenja je v kliničnih študijah trajalo največ 1 leto. Učinkovitost lahko ponovno dosežemo z 8-tedenskim zdravljenjem z odmerkom 10 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1).
Poliartikularni JIA in juvenilni PsA (otroci, stari od 2 do 18 let)
Tofacitinib lahko uporabljamo kot monoterapijo ali v kombinaciji z MTX.
Priporočeni odmerek pri bolnikih, starih 2 leti in več, temelji na naslednjih kategorijah telesne mase:
Preglednica 2: Odmerek tofacitiniba pri bolnikih s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom in juvenilnim PsA, starih 2 leti in več
| Telesna masa (kg) | Režim odmerjanja |
| 10 - < 20 | 3,2 mg (3,2 ml peroralne raztopine) dvakrat na dan |
| 20 - < 40 | 4 mg (4 ml peroralne raztopine) dvakrat na dan |
| ≥ 40 | 5 mg (5 ml peroralne raztopine ali 5 mg filmsko obložena tableta) dvakrat na dan |
Bolniki s telesno maso ≥ 40 kg, ki se zdravijo s tofacitinibom v obliki 5 ml peroralne raztopine dvakrat na dan, lahko preidejo na 5 mg filmsko obložene tablete tofacitiniba dvakrat na dan. Bolniki s telesno maso < 40 kg ne morejo preiti s peroralne raztopine tofacitiniba.
Prekinitev in prenehanje zdravljenja pri odraslih in pediatričnih bolnikih
Če se pri bolniku pojavi resna okužba, je treba zdravljenje s tofacitinibom prekiniti, dokler okužba ni pod nadzorom.
Za obvladovanje z odmerkom povezanih nenormalnih rezultatov laboratorijskih preiskav, vključno z limfopenijo, nevtropenijo in anemijo, bo morda potrebna prekinitev odmerjanja. Priporočila glede začasne prekinitve ali trajnega prenehanja zdravljenja so odvisna od stopnje resnosti odstopanj vrednosti laboratorijskih preiskav, kot je opisano v preglednicah 3, 4 in 5 spodaj (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri bolnikih z absolutnim številom limfocitov (ALC – absolute lymphocyte count), manjšim od 750 celic/mm3.
Preglednica 3: Majhno absolutno število limfocitov
| Majhno absolutno število limfocitov (ALC) (glejte poglavje 4.4) | |
| Laboratorijska vrednost (celic/mm3) | Priporočilo |
| ALC večje ali enako 750 | Odmerek je treba vzdrževati. |
| ALC 500-750 |
Pri vztrajnem (2 zaporedni vrednosti v tem razponu pri rutinskem testiranju) zmanjšanju v tem razponu je treba odmerjanje zmanjšati ali prekiniti. Pri bolnikih, ki prejemajo 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki prejemajo 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerjanje prekiniti. Ko je ALC večje od 750, je treba zdravljenje nadaljevati, kot je klinično primerno. |
| ALC manjše od 500 | Če je laboratorijska vrednost potrjena s ponovnim testiranjem v 7 dneh, je treba zdravljenje prenehati. |
Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri odraslih bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count), manjšim od 1.000 celic/mm3. Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri pediatričnih bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC), manjšim od 1.200 celic/mm3.
Preglednica 4: Majhno absolutno število nevtrofilcev
| Majhno absolutno število nevtrofilcev (ANC) (glejte poglavje 4.4) | |
| Laboratorijska vrednost (celic/mm3) | Priporočilo |
| ANC večje od 1.000 | Odmerek je treba vzdrževati. |
| ANC 500-1.000 |
Pri vztrajnem (2 zaporedni vrednosti v tem razponu pri rutinskem testiranju) zmanjšanju v tem razponu je treba odmerjanje zmanjšati ali prekiniti. Pri bolnikih, ki prejemajo 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki prejemajo 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerjanje prekiniti. Ko je ANC večje od 1.000, je treba zdravljenje nadaljevati, kot je klinično primerno. |
| ANC manjše od 500 | Če je laboratorijska vrednost potrjena s ponovnim testiranjem v 7 dneh, je treba zdravljenje prenehati. |
Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri odraslih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 9 g/dl.
Odmerjanja ni priporočljivo uvesti pri pediatričnih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 10 g/dl.
Preglednica 5: Majhna vrednost hemoglobina
| Majhna vrednost hemoglobina (glejte poglavje 4.4) | |
| Laboratorijska vrednost (g/dl) | Priporočilo |
| zmanjšanje za 2 g/dl ali manj in vrednost, večja od ali enaka 9,0 g/dl | Odmerek je treba vzdrževati. |
| zmanjšanje za več kot 2 g/dl ali vrednost, manjša od 8,0 g/dl (potrjeno s ponovnim testiranjem) |
Odmerjanje je treba prekiniti, dokler se vrednosti hemoglobina ne normalizirajo. |
Medsebojna delovanja
Pri bolnikih, ki prejemajo močne zaviralce citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol), in pri bolnikih, ki sočasno prejemajo 1 ali več zdravil, ki zmerno zavirajo CYP3A4 in hkrati močno zavirajo CYP2C19 (npr. flukonazol) (glejte poglavje 4.5), je treba skupni dnevni odmerek tofacitiniba zmanjšati za polovico, kot sledi:
- pri bolnikih, ki prejemajo 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg enkrat na dan (odrasli in pediatrični bolniki),
- pri bolnikih, ki prejemajo 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg dvakrat na dan (odrasli bolniki).
Samo pri pediatričnih bolnikih: razpoložljivi podatki kažejo, da klinično izboljšanje opazimo v 18 tednih po uvedbi zdravljenja s tofacitinibom. Pri bolniku, pri katerem v tem času ni kliničnega izboljšanja, je treba skrbno premisliti o nadaljnjem zdravljenju.
Prenehanje odmerjanja pri AS
Razpoložljivi podatki kažejo, da klinično izboljšanje pri AS opazimo v 16 tednih po uvedbi zdravljenja s tofacitinibom. Pri bolniku, pri katerem v tem času ni kliničnega izboljšanja, je treba skrbno premisliti o nadaljnjem zdravljenju.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri bolnikih, starih 65 let in več, prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatki pri bolnikih, starih 75 let in več, so omejeni. Glejte poglavje 4.4 za uporabo pri bolnikih, starih 65 let in več.
Okvara jeter
Preglednica 6: Prilagajanje odmerka pri okvari jeter
| Kategorija okvare jeter | Razvrstitev | Prilagajanje odmerka pri okvari jeter za tablete različnih jakosti |
| blaga | Child-Pugh A | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| zmerna | Child-Pugh B |
Če je indicirani odmerek v primeru normalnega delovanja jeter 5 mg dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg enkrat na dan. Če je indicirani odmerek v primeru normalnega delovanja jeter 10 mg dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.2). |
| huda | Child-Pugh C | Tofacitiniba se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3). |
Okvara ledvic
Preglednica 7: Prilagajanje odmerka pri okvari ledvic
| Kategorija okvare ledvic | Očistek kreatinina | Prilagajanje odmerka pri okvari ledvic za tablete različnih jakosti |
| blaga | 50-80 ml/min | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| zmerna | 30-49 ml/min | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| huda (vključno z bolniki, ki prejemajo hemodializo) | < 30 ml/min |
Če je indicirani odmerek v primeru normalnega delovanja ledvic 5 mg dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg enkrat na dan. Če je indicirani odmerek v primeru normalnega delovanja ledvic 10 mg dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg dvakrat na dan. Bolniki s hudo okvaro ledvic morajo tudi po hemodializi še naprej jemati zmanjšani odmerek (glejte poglavje 5.2). |
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tofacitiniba pri otrocih, mlajših od 2 leti, s poliartikularnim JIA in juvenilnim PsA nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Varnost in učinkovitost tofacitiniba pri otrocih, mlajših od 18 let, z drugimi indikacijami (npr. ulceroznim kolitisom) nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Tofacitinib dajemo peroralno s hrano ali brez nje.
Bolnikom, ki imajo težave s požiranjem, se lahko tablete tofacitiniba zdrobi in jih vzamejo z vodo.
Tofacitinib se sme pri naslednjih bolnikih uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja:
-
pri bolnikih, starih 65 let in več;
-
pri bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci);
-
pri bolnikih z dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi).
Uporaba pri bolnikih, starih 65 let in več
Glede na povečano tveganje za resne okužbe, miokardni infarkt, maligne bolezni in umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, starih 65 let in več, se sme tofacitinib pri teh bolnikih uporabljati le, če ni na
voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glej druge podrobnosti v nadaljevanju v poglavjih 4.4 in 5.1).
Kombinacija z drugimi zdravili
Uporabe tofacitiniba v kombinaciji z biološkimi zdravili, kot so zaviralci TNF, antagonisti interlevkina (IL)-1R, antagonisti IL-6R, monoklonska protitelesa proti CD20, antagonisti IL-17, antagonisti
IL-12/IL-23, antagonisti integrinov in selektivni modulatorji kostimulacije, ter močnimi imunosupresivi, kot so azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin in takrolimus, niso preučevali, zato se je zaradi možnosti zvečane imunosupresije in zvečanega tveganja za okužbo kombinaciji treba izogibati.
V kliničnih študijah pri bolnikih z RA je bila pri kombinaciji tofacitiniba z MTX incidenca neželenih dogodkov večja kot pri monoterapiji s tofacitinibom.
Uporabe tofacitiniba v kombinaciji z zaviralci fosfodiesteraze tipa 4 v kliničnih študijah tofacitiniba niso preučevali.
Venska trombembolija (VTE)
Pri bolnikih, ki so jemali tofacitinib, so opazili resne dogodke VTE, vključno s pljučno embolijo (PE), ki so bili v nekaterih primerih smrtni, možgansko trombozo venskih sinusov (CVST - cerebral venous sinus thrombosis) in globoko vensko trombozo (GVT) (glejte preglednico 8 v poglavju 4.8). V randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili od odmerka odvisno povečano tveganje za VTE v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
V post hoc raziskovalni analizi v okviru te študije so pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE pojave poznejše VTE pogosteje opazili pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, ki so imeli po
12 mesecih zdravljenja ravni D-dimera ≥ 2 × ZMN, v primerjavi s tistimi, ki so imeli ravni D-dimera
< 2 × ZMN; tega pri bolnikih, zdravljenih z zaviralcem TNF, niso opazili. Zaradi majhnega števila dogodkov VTE in omejene razpoložljivosti preiskave D-dimera (oceno so opravili samo ob izhodišču, v 12. mesecu in ob koncu študije) je interpretacija omejena. Pri bolnikih, pri katerih se VTE med študijo ni pojavila, so bile povprečne ravni D-dimera v 12. mesecu v vseh skupinah zdravljenja pomembno nižje v primerjavi z izhodiščem. Vendar pa so v 12. mesecu opazili ravni D-dimera
≥ 2 × ZMN pri približno 30 % bolnikov brez poznejših VTE dogodkov, kar kaže na omejeno specifičnost preiskave D-dimera v tej študiji.
Odmerek tofacitiniba 10 mg dvakrat na dan za vzdrževalno zdravljenje ni priporočljiv pri bolnikih z UK, ki imajo znane dejavnike tveganja za VTE, MACE in maligne bolezni, razen če ni na voljo nobenega drugega primernega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s srčno-žilnimi dejavniki tveganja ali dejavniki tveganja za maligne bolezni (glejte tudi poglavje 4.4 "Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (vključno z miokardnim infarktom)" in "Maligne in limfoproliferativne bolezni") se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.
Pri bolnikih z dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za MACE ali maligne bolezni, je treba tofacitinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za MACE ali maligne bolezni, vključujejo predhodno VTE, bolnike, ki so prestali nedavno izveden večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali hormonske nadomestne terapije, dedno motnjo strjevanja krvi. Med zdravljenjem s tofacitinibom je treba bolnike redno ocenjevati glede sprememb v tveganju za VTE.
Pri bolnikih z RA z znanimi dejavniki tveganja za VTE po približno 12 mesecih zdravljenja razmislite o preiskavi ravni D-dimera. Če je izvid preiskave D-dimera ≥ 2 × ZMN, potrdite, da klinične koristi odtehtajo tveganja, preden se odločite za nadaljevanje zdravljenja s tofacitinibom.
Bolnike z znaki in simptomi VTE takoj ocenite in pri bolnikih s sumom na VTE prekinite zdravljenje s tofacitinibom, ne glede na odmerek ali indikacijo.
Retinalna venska tromboza
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so poročali o retinalni venski trombozi (RVT) (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj v primeru pojava simptomov, ki kažejo na RVT, takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Resne okužbe
Pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, so poročali o resnih in včasih smrtnih okužbah z bakterijskimi, mikobakterijskimi, invazivnimi glivičnimi, virusnimi in drugimi oportunističnimi patogeni (glejte poglavje 4.8). Tveganje za oportunistične okužbe je večje v azijskih geografskih regijah (glejte poglavje 4.8). Bolniki z revmatoidnim artritisom, ki jemljejo kortikosteroide, so lahko dovzetnejši za okužbe.
Zdravljenja s tofacitinibom se ne sme uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami, vključno z lokaliziranimi okužbami.
Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih:
-
s ponavljajočimi se okužbami,
-
z resnimi ali oportunističnimi okužbami v anamnezi,
-
ki so bivali na območjih z endemičnimi mikozami ali so tja potovali,
-
z osnovnimi stanji, ki lahko zvečajo dovzetnost za okužbe.
Med zdravljenjem s tofacitinibom in po njem je treba bolnike skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov okužb. Če se pri bolniku pojavi resna okužba, oportunistična okužba ali sepsa, je treba zdravljenje prekiniti. Bolniku, pri katerem se med zdravljenjem s tofacitinibom pojavi nova okužba, je treba nemudoma opraviti celovito diagnostično obravnavo, primerno za imunoinkompetentnega bolnika, uvesti ustrezno protimikrobno zdravljenje in bolnika skrbno spremljati.
Ker je incidenca okužb pri starejših bolnikih in populaciji s sladkorno boleznijo na splošno večja, je pri zdravljenju starejših bolnikov in bolnikov z diabetesom potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, starih 65 let in več, se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 5.1).
Tveganje za okužbo je lahko večje z naraščanjem stopnje limfopenije, zato je treba pri ocenjevanju tveganja za okužbo pri posameznem bolniku upoštevati število limfocitov. Kriteriji za prekinitev zdravljenja in spremljanje limfopenije so opisani v poglavju 4.2.
Tuberkuloza
Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je treba pretehtati tveganja in koristi zdravljenja pri bolnikih:
-
ki so bili izpostavljeni TB,
-
ki so bivali na območjih z endemično TB ali so tja potovali.
Pred uporabo tofacitiniba in med njo je treba bolnike pregledati ter testirati glede latentne ali aktivne okužbe skladno z veljavnimi smernicami.
Bolnike z latentno TB, pri katerih je test pozitiven, je treba pred začetkom uporabe tofacitiniba zdraviti s standardnimi zdravili za zdravljenje mikobakterijskih okužb.
Pred uporabo tofacitiniba je treba pretehtati tudi možnost zdravljenja TB pri bolnikih z negativnim testom na TB, ki imajo latentno ali aktivno TB v anamnezi in pri katerih ni mogoče potrditi ustreznega poteka zdravljenja; ali pri katerih je bil test negativen, vendar imajo dejavnike tveganja za okužbo s TB. Pri odločanju o ustreznosti uvedbe zdravljenja TB pri posameznem bolniku se je priporočljivo posvetovati z zdravnikom specialistom za zdravljenje TB. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava znakov in simptomov TB. To velja tudi za bolnike, pri katerih je bil test na latentno okužbo s TB pred začetkom zdravljenja negativen.
Reaktivacija virusov
Pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, so opazili reaktivacijo virusov in primere reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) (glejte poglavje 4.8).
Opazili so, da je pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, tveganje za herpes zoster večje pri:
-
japonskih ali korejskih bolnikih,
-
bolnikih z ALC, manjšim od 1000 celic/mm3 (glejte poglavje 4.2),
-
bolnikih z dolgotrajnim RA, ki so predhodno prejemali dva ali več bioloških imunomodulirajočih antirevmatičnih zdravil (DMARD),
-
bolnikih, ki se zdravijo z odmerkom 10 mg dvakrat na dan.
Vpliv tofacitiniba na reaktivacijo kroničnega virusnega hepatitisa ni znan. Bolnike, pri katerih je bil presejalni test za hepatitis B ali C pozitiven, so izključili iz kliničnih študij. Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je treba opraviti presejanje za virusni hepatitis skladno s kliničnimi smernicami.
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih z RA, ki so prejemali tofacitinib, poročali o najmanj enem potrjenem primeru progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML). PML je lahko smrtna
in je treba o njej razmisliti pri diferencialni diagnozi pri imunosuprimiranih bolnikih z novim pojavom ali poslabšanjem nevroloških simptomov.
Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (vključno z miokardnim infarktom)
Pri bolnikih, ki so jemali tofacitinib, so opazili pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE).
V randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili povečano incidenco miokardnega infarkta v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki so trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci, ter bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 5.1).
Maligne in limfoproliferativne bolezni
Tofacitinib lahko vpliva na odpornost bolnika proti malignim obolenjem.
V randomizirani študiji varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali starejših, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri tofacitinibu opazili povečano incidenco malignih bolezni, zlasti nemelanomskega kožnega raka (NMSC – non-melanoma skin cancer), pljučnega raka in limfoma, v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Tudi v drugih kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, opazili NMSC, pljučnega raka in limfom.
V kliničnih študijah in v obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, opazili tudi druge maligne bolezni, med drugim raka dojke, melanom, raka prostate in raka trebušne slinavke.
Pri bolnikih, starih 65 let in več, bolnikih, ki so trenutni ali nekdanji dolgoletni kadilci, ter bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi, z izjemo uspešno zdravljenega nemelanomskega kožnega raka) se sme tofacitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 5.1). Pri vseh bolnikih, zlasti tistih, pri katerih obstaja povečano tveganje za kožnega raka, so priporočljivi redni pregledi (glejte preglednico 8 v poglavju 4.8).
Intersticijska pljučna bolezen
Previdnost je priporočljiva tudi pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi boleznimi v anamnezi, saj so lahko dovzetnejši za okužbe. Pri bolnikih, ki so tofacitinib prejemali v kliničnih študijah za RA in v obdobju trženja zdravila, so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (nekateri od njih s smrtnim izidom), čeprav vloga zaviranja Janusovih kinaz (JAK) pri teh primerih ni znana. Tveganje za intersticijsko pljučno bolezen je večje pri bolnikih azijske rase z RA, zato je pri zdravljenju teh bolnikov potrebna previdnost.
Perforacije prebavil
V kliničnih študijah so poročali o primerih perforacije prebavil, čeprav vloga zaviranja JAK v teh primerih ni znana. Pri bolnikih, pri katerih je tveganje za perforacijo prebavil lahko zvečano (npr. pri bolnikih z divertikulitisom v anamnezi in bolnikih, ki sočasno uporabljajo kortikosteroide in/ali nesteroidna protivnetna zdravila), je treba tofacitinib uporabljati previdno. Bolnike, pri katerih se na novo pojavijo trebušni znaki in simptomi, je treba takoj pregledati za zgodnje odkrivanje perforacije prebavil.
Zlomi
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so opazili zlome.
Tofacitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za zlome, kot so starejši bolniki, ženske bolnice ter bolniki, ki uporabljajo kortikosteroide, ne glede na indikacijo in odmerek.
Jetrni encimi
Zdravljenje s tofacitinibom je bilo pri nekaterih bolnikih povezano z zvečano incidenco zvečanja vrednosti jetrnih encimov (glejte Testi jetrnih encimov v poglavju 4.8). Pri razmisleku o uvedbi zdravljenja s tofacitinibom pri bolnikih z zvečanimi vrednostmi alanin-aminotransferaze (ALT) ali aspartat-aminotransferaze (AST) je potrebna previdnost, zlasti ob uvedbi v kombinaciji s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, kot je MTX. Po uvedbi zdravljenja sta priporočljiva rutinsko spremljanje jetrnih testov in takojšnja raziskava vzrokov kakršnegakoli opaženega zvečanja vrednosti jetrnih encimov z namenom odkrivanja morebitnih primerov z zdravilom povzročene poškodbe jeter. Ob sumu na z zdravilom povzročeno poškodbo jeter je treba dajanje tofacitiniba prekiniti, dokler ta diagnoza ni izključena.
Preobčutljivost
V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih preobčutljivosti, povezanih z uporabo tofacitiniba. Alergijske reakcije so vključevale angioedem in urtikarijo; pojavile so se resne reakcije. Če se pojavi resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje s tofacitinibom nemudoma prekiniti.
Laboratorijski parametri
Limfociti
Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z zvečano incidenco limfopenije v primerjavi s placebom. Število limfocitov, manjše od 750 celic/mm3, je bilo povezano z zvečano incidenco resnih okužb. Pri bolnikih s potrjenim številom limfocitov, manjšim od 750 celic/mm3, uvedba ali nadaljevanje zdravljenja s tofacitinibom nista priporočljivi. Število limfocitov je treba preveriti ob izhodišču in nato vsake 3 mesece. Za priporočene prilagoditve glede na število limfocitov glejte poglavje 4.2.
Nevtrofilci
Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z zvečano incidenco nevtropenije (manj kot
2000 celic/mm3) v primerjavi s placebom. Pri odraslih bolnikih z absolutnim številom nevtrofilcev (ANC), manjšim od 1000 celic/mm3, in pri pediatričnih bolnikih z ANC, manjšim od 1200 celic/mm3, uvedba zdravljenja s tofacitinibom ni priporočljiva. ANC je treba preveriti ob izhodišču, po 4-8 tednih in nato vsake 3 mesece. Za priporočene prilagoditve glede na ANC glejte poglavje 4.2.
Hemoglobin
Zdravljenje s tofacitinibom je povezano z znižanji ravni hemoglobina. Zdravljenja s tofacitinibom ni priporočljivo uvesti pri odraslih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 9 g/dl, in pri pediatričnih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 10 g/dl. Vrednost hemoglobina je treba preveriti ob izhodišču, po 4-8 tednih in nato vsake 3 mesece. Za priporočene prilagoditve glede na vrednost hemoglobina glejte poglavje 4.2.
Spremljanje lipidov
Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z zvečanjem vrednosti lipidnih parametrov, kot so celokupni holesterol, lipoproteini nizke gostote (holesterol LDL) in lipoproteini visoke gostote (holesterol HDL). Na splošno so največje učinke opazili v 6 tednih. Vrednosti lipidnih parametrov je treba oceniti 8 tednov po uvedbi zdravljenja s tofacitinibom. Bolnike je treba obravnavati skladno s kliničnimi smernicami za zdravljenje hiperlipidemije. Zvečanje vrednosti celokupnega holesterola in holesterola LDL, povezano z uporabo tofacitiniba, je na ravni pred zdravljenjem mogoče znižati z zdravljenjem s statini.
Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, so po uvedbi tofacitiniba poročali o hipoglikemiji. V primeru pojava hipoglikemije je morda potrebno prilagajanje odmerka antidiabetika.
Cepljenja
Pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom je priporočljivo pri vseh bolnikih, zlasti pri bolnikih s pJIA in jPsA, opraviti vsa cepljenja skladno z veljavnimi smernicami za cepljenje. Živih cepiv ni priporočljivo dajati sočasno s tofacitinibom. Pri odločitvi o uporabi živih cepiv pred zdravljenjem s tofacitinibom je treba upoštevati predhodno imunosupresijo pri posameznem bolniku.
Razmisliti je treba o profilaktičnem cepljenju proti pasovcu skladno z veljavnimi smernicami za cepljenje. Upoštevati je treba predvsem bolnike z dolgotrajnim RA, ki so predhodno prejemali dva ali več bioloških DMARD. Živo cepivo proti pasovcu smejo prejeti le bolniki s potrjeno anamnezo noric ali bolniki, ki so seropozitivni na virus noric (VZV – varicella zoster virus). Če je anamneza noric dvomljiva ali nezanesljiva, je priporočljivo opraviti test na protitelesa proti VZV.
Cepljenje z živimi cepivi je treba opraviti najmanj 2 tedna, po možnosti pa 4 tedne pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom ali v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje v povezavi z imunomodulatorji. Ni podatkov o sekundarnem prenosu okužbe z živimi cepivi na bolnike, ki prejemajo tofacitinib.
Vsebnost pomožnih snovi
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Možnost vpliva drugih zdravil na farmakokinetiko tofacitiniba
Tofacitinib se presnavlja preko CYP3A4, zato je medsebojno delovanje z zdravili, ki zavirajo ali inducirajo CYP3A4, verjetno. Pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola) ali kadar sočasna uporaba enega ali več zdravil (npr. flukonazola) povzroči tako zmerno zaviranje CYP3A4 kot tudi močno zaviranje CYP2C19, se izpostavljenost tofacitinibu zveča (glejte
poglavje 4.2).
Pri sočasni uporabi močnih induktorjev CYP (npr. rifampicina) se izpostavljenost tofacitinibu zmanjša. Ni verjetno, da bi sami zaviralci CYP2C19 ali P-glikoprotein pomembno spremenili farmakokinetiko tofacitiniba.
Sočasna uporaba ketokonazola (močan zaviralec CYP3A4), flukonazola (zmeren zaviralec CYP3A4 in močan zaviralec CYP2C19), takrolimusa (šibek zaviralec CYP3A4) in ciklosporina (zmeren zaviralec CYP3A4) je zvečala vrednost AUC tofacitiniba, medtem ko je rifampicin (močan induktor CYP) zmanjšal vrednost AUC tofacitiniba. Sočasna uporaba tofacitiniba in močnih induktorjev CYP (npr. rifampicina) lahko povzroči izgubo ali zmanjšanje kliničnega odziva (glejte sliko 1). Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 in tofacitiniba ni priporočljiva. Sočasna uporaba ketokonazola in flukonazola je zvečala vrednost Cmax tofacitiniba, medtem ko so takrolimus, ciklosporin in rifampicin zmanjšali vrednost Cmax tofacitiniba. Pri bolnikih z RA sočasna uporaba 15-25 mg MTX enkrat na teden ni imela učinka na farmakokinetiko tofacitiniba (glejte sliko 1).
CYP3A in
Zmanjšajte odmerek tofacitinibaa.
Zmanjšajte odmerek tofacitinibaa.
Lahko zmanjša učinkovitost.
Sočasno uporabljeno Farmako-zdravilo kinetika Razmerje in 90 % IZ PriporočiloSlika 1. Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko tofacitiniba
0,5 1,5 2,5zaviralec CYP3A
ketokonazol
AUC Cmaxzaviralec CYP2C19
flukonazol AUC
Cmaxinduktor CYP
rifampicin
AUC Cmaxmetotreksat
AUC Cmaxtakrolimus
AUC Cmaxciklosporin
AUC CmaxBrez prilagajanja odmerka.
Sočasni uporabi tofacitiniba in takrolimusa se je treba izogibati.
Sočasni uporabi tofacitiniba in ciklosporina se je treba izogibati.
Razmerje glede na referenčno skupino 0 1 2Opomba: referenčna skupina je skupina, ki je prejemala samo tofacitinib.
a Pri bolnikih, ki prejemajo 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki prejemajo 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba odmerek zmanjšati na 5 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Možnost vpliva tofacitiniba na farmakokinetiko drugih zdravil
Sočasna uporaba tofacitiniba pri zdravih prostovoljkah ni vplivala na farmakokinetiko peroralnih kontraceptivov, levonorgestrela in etinilestradiola.
Pri bolnikih z RA je sočasna uporaba tofacitiniba in 15-25 mg metotreksata enkrat na teden zmanjšala vrednost AUC MTX za 10 %, vrednost Cmax MTX pa za 13 %. Spremembe individualnega odmerjanja MTX zaradi zmanjšanja izpostavljenosti MTX niso potrebne.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli samo pri odraslih.
Nosečnost
Ustreznih in dobro nadzorovanih študij uporabe tofacitiniba pri nosečnicah niso izvedli. Ugotovili so, da je tofacitinib teratogen pri podganah in kuncih ter da vpliva na kotitev in peri-/postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Uporaba tofacitiniba med nosečnostjo je iz previdnosti kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da morajo med zdravljenjem s tofacitinibom in vsaj še 4 tedne po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.
Dojenje
Na podlagi objavljenih podatkov se tofacitinib izloča v materino mleko. Učinki tofacitiniba na dojenega otroka iz objavljene literature in podatkov iz obdobja trženja niso znani in so omejeni na majhno število primerov brez vzročno povezanih neželenih učinkov. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Uporaba tofacitiniba med dojenjem je iz previdnosti kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Formalnih študij o morebitnih učinkih na plodnost pri človeku niso izvedli. Pri podganah je tofacitinib zmanjšal plodnost samic, ne pa tudi plodnosti samcev (glejte poglavje 5.3).
Tofacitinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Revmatoidni artritis
Najpogostejši resni neželeni učinki so bile resne okužbe (glejte poglavje 4.4). V vsej izpostavljeni populaciji bolnikov, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, so bile najpogostejše resne okužbe, o katerih so poročali pri zdravljenju s tofacitinibom, pljučnica (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), okužbe
sečil (0,4 %), celulitis (0,4 %), divertikulitis (0,3 %) in apendicitis (0,2 %). Med oportunističnimi okužbami so pri zdravljenju s tofacitinibom poročali o TB in drugih mikobakterijskih okužbah, okužbi s kriptokokom, histoplazmozi, kandidozi požiralnika, multidermatomalnem herpes zostru, okužbi s citomegalovirusom, okužbah z virusom BK in listeriozi. Pri nekaterih bolnikih bolezen ni bila lokalizirana, ampak razširjena. Pojavijo se lahko tudi druge resne okužbe, o katerih v kliničnih študijah niso poročali (npr. kokcidioidomikoza).
Neželeni učinki, o katerih so v prvih 3 mesecih v dvojno slepih, s placebom ali metotreksatom nadzorovanih kliničnih študijah najpogosteje poročali, so bili glavobol (3,9 %), okužbe zgornjih dihal (3,8 %), virusne okužbe zgornjih dihal (3,3 %), diareja (2,9 %), navzea (2,7 %) in hipertenzija (2,2 %).
Delež bolnikov, ki so zaradi neželenih učinkov prenehali zdravljenje v prvih 3 mesecih dvojno slepih, s placebom ali MTX nadzorovanih študij, je bil 3,8 % pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib.
Najpogostejši okužbi, zaradi katerih so prenehali zdravljenje v prvih 3 mesecih v nadzorovanih kliničnih študijah, sta bili herpes zoster (0,19 %) in pljučnica (0,15 %).
Psoriatični artritis
Na splošno je bil varnostni profil, ki so ga opazili pri bolnikih z aktivnim PsA, zdravljenih s tofacitinibom, skladen z varnostnim profilom, ki so ga opazili pri bolnikih z RA, zdravljenih s tofacitinibom.
Ankilozirajoči spondilitis
Na splošno je bil varnostni profil, ki so ga opazili pri bolnikih z aktivnim AS, zdravljenih s tofacitinibom, skladen z varnostnim profilom, ki so ga opazili pri bolnikih z RA, zdravljenih s tofacitinibom.
Ulcerozni kolitis
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so v študijah indukcijskega zdravljenja prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so bili glavobol, nazofaringitis, navzea in artralgija.
V študijah indukcijskega in vzdrževalnega zdravljenja so bili najpogostejši resni neželeni učinki v skupinah, ki so jih zdravili s tofacitinibom in placebom, iz skupine bolezni prebavil in okužb, najpogostejši resni neželeni učinek pa je bil poslabšanje UK.
Na splošno je bil varnostni profil, ki so ga opazili pri bolnikih z UK, zdravljenih s tofacitinibom, skladen z varnostnim profilom zdravila za indikacijo RA.
Preglednica neželenih učinkov
V spodnji preglednici navedeni neželeni učinki so iz kliničnih študij pri bolnikih z RA, PsA, AS in UK in so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj razvrstitve pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 8: Neželeni učinki
| Organski sistem | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica, gripa,herpes zoster, okužba sečil, sinuzitis, bronhitis, nazofaringitis, faringitis | tuberkuloza, divertikulitis, pielonefritis, celulitis,herpes simpleks, virusni gastroenteritis, virusna okužba | sepsa, urosepsa,diseminirana TB, bakteriemija, pljučnica zaradi okužbe s Pneumocystis jirovecii, pnevmokokna pljučnica, bakterijska pljučnica, okužba scitomegalovirusom, bakterijski artritis | tuberkuloza osrednjega živčevja, kriptokokni meningitis, nekrotizirajoči fasciitis, encefalitis, stafilokokna bakteriemija, okužba s kompleksom Mycobacterium avium,atipična mikobakterijska okužba | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | rak pljuč, nemelanomski kožni rak | limfom | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | limfopenija, anemija | levkopenija, nevtropenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost*, angioedem*, urtikarija* | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | dislipidemija, hiperlipidemija, dehidracija | ||||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol | parestezija | |||
| Srčne bolezni | miokardni infarkt | ||||
| Žilne bolezni | hipertenzija | venska trombembolija** | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | dispneja, kongestija sinusov | |||
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu, bruhanje,diareja, navzea, gastritis,dispepsija | ||||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | jetrna steatoza, zvečanje vrednosti jetrnih encimov, zvečanje vrednosti transaminaz, zvečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze | nenormalni izvidi testov jetrne funkcije | |||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, akne | eritem, pruritus |
| Organski sistem | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10 000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | artralgija | otekanje sklepov, tendinitis | mišično-skeletna bolečina | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | periferni edem | pireksija, utrujenost | |||
| Preiskave | zvečanje vrednosti kreatin-fosfokinaze v krvi | zvečanje vrednosti kreatinina v krvi, zvečanje vrednosti holesterola v krvi, zvečanje vrednosti lipoproteinov nizke gostote,zvečanje telesne mase | |||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | nateg ligamenta, nateg mišic |
* Podatki iz spontanih poročanj.
** Venska trombembolija vključuje PE, GVT, retinalno vensko trombozo in možgansko trombozo venskih sinusov.
Opis izbranih neželenih učinkov
Venska trombembolija
Revmatoidni artritis
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten dejavnik srčno-žilnega tveganja, so pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, opazili povečano in od odmerka odvisno incidenco VTE v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavje 5.1). Večina teh dogodkov je bila resnih in nekateri so se končali s smrtjo. Stopnje incidence (95 % IZ) PE pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF so znašale 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) oziroma 0,06 (0,01-0,17) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. V primerjavi z zaviralci TNF je bilo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) za PE 2,93 (0,79-10,83) pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 8,26 (2,49; 27,43) pri 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1). Med bolniki, ki so se zdravili s tofacitinibom, pri katerih so opazili PE, je večina (97 %) imela dejavnike tveganja za VTE.
Ankilozirajoči spondilitis
V kombiniranih, randomiziranih, nadzorovanih kliničnih študijah 2. in 3. faze pri 420 bolnikih (233 bolnikov-let opazovanja), ki so prejemali tofacitinib do 48 tednov, ni bilo dogodkov VTE.
Ulcerozni kolitis (UK)
V potekajočem podaljšanem preskušanju pri bolnikih z UK so pri bolnikih, ki so uporabljali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in so imeli vsaj en osnovni dejavnik tveganja za VTE, opazili primere PE in GVT.
Splošne okužbe
Revmatoidni artritis
V nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze je bila stopnja okužb v 0-3 mesecih 16,2 % (100 bolnikov) v skupini, ki je prejemala monoterapijo s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan (skupno 616 bolnikov), in
17,9 % (115 bolnikov) v skupini, ki je prejemala monoterapijo z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan (skupno 642 bolnikov), v primerjavi z 18,9 % (23 bolnikov) v skupini, ki je prejemala placebo (skupno 122 bolnikov). V nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze, v katerih so bolniki prejemali osnovno zdravljenje z DMARD, je bila stopnja okužb v 0-3 mesecih 21,3 % (207 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba in DMARD dvakrat na dan (skupno 973 bolnikov), in 21,8 %
(211 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba in DMARD dvakrat na dan (skupno 969 bolnikov), v primerjavi z 18,4 % (103 bolniki) v skupini, ki je prejemala placebo in DMARD (skupno 559 bolnikov).
Najpogosteje poročane okužbe so bile okužbe zgornjih dihal (3,7 %) in nazofaringitis (3,2 %).
V vsej izpostavljeni populaciji bolnikov, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost (skupno 4867 bolnikov), je bila celokupna incidenca okužb pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, 46,1 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let (43,8 bolnika z dogodki pri odmerku 5 mg dvakrat na dan in 47,2 bolnika z dogodki pri odmerku 10 mg dvakrat na dan). Pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo (skupno 1750), je bila pri odmerku 5 mg dvakrat na dan incidenca 48,9 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, pri odmerku 10 mg dvakrat na dan pa 41,9 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje z DMARD (skupno 3117), je bila pri odmerku 5 mg dvakrat na dan incidenca 41,0 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, pri odmerku 10 mg dvakrat na dan pa
50,3 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.
Ankilozirajoči spondilitis
V kombiniranih kliničnih študijah 2. in 3. faze je bila pogostnost okužb v s placebom nadzorovanem obdobju, ki je trajalo do 16 tednov, 27,6 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan (185 bolnikov), pogostnost v skupini, ki je prejemala placebo (187 bolnikov), pa 23,0 %. V kombiniranih kliničnih študijah 2. in 3. faze je bila pogostnost okužb pri 316 bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan do 48 tednov, 35,1 %.
Ulcerozni kolitis
V randomiziranih 8-tedenskih študijah indukcijskega zdravljenja 2./3. faze je bil delež bolnikov z okužbami 21,1 % (198 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, v primerjavi s 15,2 % (43 bolnikov) v skupini, ki je prejemala placebo. V randomizirani 52-tedenski študiji vzdrževalnega zdravljenja 3. faze je bil delež bolnikov z okužbami 35,9 % (71 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 39,8 % (78 bolnikov) v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, v primerjavi s 24,2 % (48 bolnikov) v skupini, ki je prejemala placebo.
V vseh izkušnjah z zdravljenjem s tofacitinibom je bila okužba, o kateri so najpogosteje poročali, nazofaringitis, ki se je pojavil pri 18,2 % bolnikov (211 bolnikov).
V vseh izkušnjah z zdravljenjem s tofacitinibom je bila celokupna stopnja incidence okužb 60,3 dogodka na 100 bolnikov-let (vključevala je 49,4 % bolnikov; skupno 572 bolnikov).
Resne okužbe
Revmatoidni artritis
V 6- in 24-mesečni nadzorovani klinični študiji je bila stopnja resnih okužb v skupini, ki je prejemala monoterapijo s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 1,7 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. V skupini, ki je prejemala monoterapijo z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je bila stopnja 1,6 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala placebo, je bila stopnja 0 dogodkov na 100 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala MTX, pa je bila stopnja 1,9 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.
V 6-, 12- ali 24-mesečnih študijah je bila stopnja resnih okužb 3,6 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in DMARD, in 3,4 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in DMARD, v primerjavi z 1,7 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala placebo in DMARD.
Pri vsej izpostavljeni populaciji, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, je bila celokupna stopnja resnih okužb v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 2,4 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let, v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, pa 3,0 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. Najpogostejše resne okužbe so vključevale pljučnico, herpes zoster, okužbe sečil, celulitis, gastroenteritis in divertikulitis. Poročali so o primerih oportunističnih okužb (glejte poglavje 4.4).
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili od odmerka odvisno povečanje števila resnih okužb v primerjavi z zaviralci TNF (glejte poglavje 4.4).
Stopnje incidence (95 % IZ) resnih okužb pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF so znašale 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) oziroma 2,44 (2,02; 2,92) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. V primerjavi z zaviralci TNF je bilo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) za resne okužbe 1,17 (0,92; 1,50) pri 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 1,48 (1,17; 1,87) pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Ankilozirajoči spondilitis
V kombiniranih kliničnih študijah 2. in 3. faze je bila pri 316 bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan do 48 tednov, 1 resna okužba (aseptični meningitis), kar je pomenilo stopnjo 0,43 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.
Ulcerozni kolitis
Stopnje incidence in vrste resnih okužb v kliničnih študijah pri bolnikih z UK so bile na splošno podobne tistim, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih z RA v skupinah, ki so prejemale monoterapijo s tofacitinibom.
Resne okužbe pri starejših
Od 4271 bolnikov, ki so bili vključeni v Študije I-VI pri bolnikih z RA (glejte poglavje 5.1), je bilo skupno 608 bolnikov z RA starih 65 let in več, vključno s 85 bolniki, starimi 75 let in več. Pogostnost resnih okužb med bolniki, starimi 65 let in več, ki so prejemali tofacitinib, je bila večja kot med bolniki, mlajšimi od 65 let (4,8 na 100 bolnikov-let v primerjavi z 2,4 na 100 bolnikov-let).
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri bolnikih, starih 65 let in več, pri 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan opazili povečanje števila resnih okužb v primerjavi z zaviralci TNF in 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4). Stopnje incidence (95 % IZ) resnih okužb pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so znašale 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) in 3,73 (2,81; 4,85) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan oziroma zaviralcih TNF.
V primerjavi z zaviralci TNF je bilo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) za resne okužbe pri bolnikih, starih ≥ 65 let, 1,08 (0,74; 1,58) pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 1,55 (1,10; 2,19) pri 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Resne okužbe iz neintervencijske študije varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet
Podatki iz neintervencijske študije varnosti po pridobitvi dovoljenja za promet, v kateri so ocenjevali tofacitinib pri bolnikih z RA iz registra (US Corrona), so pokazali, da so pri uporabi 11 mg tablet s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan opazili številčno višjo stopnjo incidence resnih okužb kot pri uporabi 5 mg filmsko obloženih tablet dvakrat na dan. Grobi stopnji incidence (95 % IZ)
(tj. neprilagojeni glede na starost ali spol) glede na razpoložljivost posamezne formulacije sta po
12 mesecih od začetka zdravljenja znašali 3,45 (1,93; 5,69) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 11 mg tablete s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan, in 2,78 (1,74;
4,21) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan, po 36 mesecih pa 4,71 (3,08; 6,91) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 11 mg tablete s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan, in 2,79 (2,01; 3,77) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan.
Neprilagojeno razmerje ogroženosti pri odmerku 11 mg tablete s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan v primerjavi z odmerkom 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan je bilo 1,30 (95 % IZ: 0,67; 2,50) po 12 mesecih in 1,93 (95 % IZ: 1,15; 3,24) po 36 mesecih. Podatki temeljijo na majhnem številu bolnikov z dogodki, ki so jih opažali pri razmeroma velikih intervalih zaupanja in v omejenem času spremljanja.
Reaktivacija virusov
Pri bolnikih, zdravljenih s tofacitinibom, ki so Japonci ali Korejci, bolnikih z dolgotrajnim RA, ki so predhodno prejemali dva ali več bioloških DMARD, ali bolnikih z ALC, manjšim od 1000 celic/mm3, in bolnikih, ki se zdravijo z odmerkom 10 mg dvakrat na dan, je tveganje za herpes zoster lahko zvečano (glejte poglavje 4.4).
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so pri tofacitinibu opazili povečanje števila dogodkov herpesa zostra v primerjavi z zaviralci TNF. Stopnje incidenc (95 % IZ) za herpes zoster so pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan,
10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF znašale 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57)
oziroma 1,18 (0,90; 1,52) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let.
Laboratorijske preiskave
Limfociti
V nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih z RA so zmanjšanje ALC pod 500 celic/mm3 potrdili pri skupno 0,3 % bolnikov, zmanjšanje ALC med 500 in 750 celic/mm3 pa pri skupno 1,9 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali odmerke 5 mg dvakrat na dan in 10 mg dvakrat na dan.
V populaciji z RA, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, so zmanjšanje ALC pod 500 celic/mm3 potrdili pri skupno 1,3 % bolnikov, zmanjšanje ALC med 500 in 750 celic/mm3 pa pri skupno 8,4 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali odmerke 5 mg dvakrat na dan in 10 mg dvakrat na dan.
Potrjeno ALC, manjše od 750 celic/mm3, je bilo povezano z zvečano incidenco resnih okužb (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih študijah pri bolnikih z UK so bile spremembe ALC, ki so jih opazili pri zdravljenju s tofacitinibom, podobne spremembam, ki so jih opazili v kliničnih študijah pri bolnikih z RA.
Nevtrofilci
V nadzorovanih kliničnih študijah pri bolnikih z RA so zmanjšanje ANC pod 1000 celic/mm3 potrdili pri skupno 0,08 % bolnikov v skupinah, ki sta prejemali odmerke 5 mg dvakrat na dan in 10 mg dvakrat na dan. V nobeni zdravljeni skupini niso potrdili zmanjšanja ANC pod 500 celic/mm3.
Povezava med nevtropenijo in pojavom resnih okužb ni jasna.
V populaciji z RA, pri kateri so preučevali dolgoročno varnost, sta vzorec in incidenca potrjenega zmanjšanja ANC ostala skladna z opažanji v nadzorovanih kliničnih študijah (glejte poglavje 4.4).
V kliničnih študijah pri bolnikih z UK so bile spremembe ANC, ki so jih opazili pri zdravljenju s tofacitinibom, podobne spremembam, ki so jih opazili v kliničnih študijah pri bolnikih z RA.
Trombociti
Bolniki v nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze (RA, PsA, AS, UK) so morali imeti število trombocitov ≥ 100 000 celic/mm3, da so bili primerni za vključitev, zato informacij pri bolnikih s številom trombocitov < 100 000 celic/mm3 pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom ni na voljo.
Testi jetrnih encimov
Pri bolnikih z RA so občasno opazili potrjena zvečanja vrednosti jetrnih encimov, večja od 3-kratne zgornje meje normalne vrednosti (3 x ZMN). Pri tistih bolnikih z zvečanimi vrednostmi jetrnih
encimov je prilagoditev režima zdravljenja, kot je zmanjšanje odmerka sočasno uporabljenega DMARD, prekinitev zdravljenja s tofacitinibom ali zmanjšanje odmerka tofacitiniba, povzročila zmanjšanje vrednosti jetrnih encimov ali povrnitev na normalne vrednosti.
V nadzorovanem delu študije 3. faze z monoterapijo pri bolnikih z RA (0-3 meseci) (Študija I, glejte poglavje 5.1) so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,65 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 0,41 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 0 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. V tej študiji so zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,65 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 0,41 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 0 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
V študiji 3. faze z monoterapijo pri bolnikih z RA (0-24 mesecev) (Študija VI, glejte poglavje 5.1) so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 7,1 % bolnikov, ki so prejemali MTX, 3,0 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 3,0 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. V tej študiji so zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 3,3 % bolnikov, ki so prejemali MTX, 1,6 % bolnikov, ki so prejemali
5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,5 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
V nadzorovanem delu študije 3. faze z osnovnim zdravljenjem z DMARD pri bolnikih z RA (0-3 meseci) (Študije II-V, glejte poglavje 5.1), so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne
vrednosti ZMN, opazili pri 0,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 1,24 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,14 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. V teh študijah so zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 0,72 % bolnikov, ki so prejemali placebo, 0,5 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 0,31 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
V dolgoročnih podaljšanih študijah z monoterapijo pri bolnikih z RA so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,4 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. Zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, so v obeh skupinah (5 mg in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan) opazili pri < 1,0 % bolnikov.
V dolgoročnih podaljšanih študijah z osnovnim zdravljenjem z DMARD pri bolnikih z RA so zvečanja vrednosti ALT, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 1,8 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 1,6 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan. Zvečanja vrednosti AST, večja od 3-kratne vrednosti ZMN, so v obeh skupinah (5 mg in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan) opazili pri < 1,0 % bolnikov.
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so zvečanja vrednosti ALT, enaka ali večja od 3-kratne vrednosti ZMN, opazili pri 6,01 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 6,54 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma 3,77 % bolnikov, ki so prejemali zaviralce TNF. Zvečanja vrednosti AST, enaka ali večja od 3-kratne vrednosti ZMN, so opazili pri 3,21 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 4,57 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma 2,38 % bolnikov, ki so prejemali zaviralce TNF.
V kliničnih študijah pri bolnikih z UK so bile spremembe v rezultatih testov jetrnih encimov, ki so jih opazili pri zdravljenju s tofacitinibom, podobne spremembam, ki so jih opazili v kliničnih študijah pri bolnikih z RA.
Lipidi
Zvečanja vrednosti lipidnih parametrov (celokupni holesterol, holesterol LDL, holesterol HDL, trigliceridi) so prvič ocenili 1 mesec po začetku zdravljenja s tofacitinibom v nadzorovanih dvojno slepih kliničnih študijah RA. Zvečanja so opazili v tej časovni točki, zatem pa se vrednosti niso več spreminjale.
Spremembe lipidnih parametrov od izhodišča do konca študije (6-24 mesecev) v nadzorovanih kliničnih študijah RA so povzete spodaj:
-
Povprečna vrednost holesterola LDL se je do 12. meseca zvečala za 15 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 20 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, do 24. meseca pa se je zvečala za 16 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 19 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
-
Povprečna vrednost holesterola HDL se je do 12. meseca zvečala za 17 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 18 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, do 24. meseca pa se je zvečala za 19 % v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in za 20 % v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Po prekinitvi zdravljenja s tofacitinibom so se vrednosti lipidov vrnile na izhodiščno vrednost.
Pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, sta bili povprečni razmerji holesterola LDL/holesterola HDL in apolipoproteina B (ApoB)/apolipoproteina A1 (ApoA1) praktično nespremenjeni.
V nadzorovani klinični študiji pri bolnikih z RA so se zvečanja holesterola LDL in ApoB po zdravljenju s statini znižala na ravni pred zdravljenjem.
V populacijah z RA, pri katerih so preučevali dolgoročno varnost, so bila zvečanja vrednosti lipidnih parametrov skladna z zvečanji, ki so jih opazili v nadzorovanih kliničnih študijah.
Spremembe lipidnih parametrov od izhodišča do konca 24. meseca v obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so povzete spodaj:
-
Povprečna vrednost holesterola LDL se je do 12. meseca zvečala za 13,80 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 17,04 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 5,50 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF. Do
24. meseca se je zvečala za 12,71 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 18,14 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 3,64 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF.
-
Povprečna vrednost holesterola HDL se je do 12. meseca zvečala za 11,71 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 13,63 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 2,82 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF. Do
24. meseca se je zvečala za 11,58 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, za 13,54 % pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, oziroma za 1,42 % pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec TNF.
V kliničnih študijah pri bolnikih z UK so bile spremembe vrednosti lipidov, ki so jih opazili pri zdravljenju s tofacitinibom, podobne spremembam, ki so jih opazili v kliničnih študijah pri bolnikih z RA.
Miokardni infarkt
Revmatoidni artritis
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so stopnje incidenc (95-odstotni IZ) za miokardni infarkt brez smrtnega izida pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF znašale 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) oziroma 0,16 (0,07; 0,31) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let. Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so poročali o nekaj smrtnih miokardnih infarktih s
podobnimi stopnjami kot pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF (glejte poglavji 4.4 in 5.1). V študiji so potrebovali vsaj 1500 bolnikov, ki so jih spremljali tri leta.
Maligne bolezni razen NMSC
Revmatoidni artritis
V obsežni (n = 4362), randomizirani študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, so stopnje incidenc (95-odstotni IZ) za pljučnega raka pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in zaviralcih TNF znašale 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) oziroma 0,13 (0,05; 0,26) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let (glejte poglavji 4.4 in 5.1). V študiji so potrebovali vsaj 1500 bolnikov, ki so jih spremljali tri leta.
Stopnje incidence (95-odstotni IZ) limfoma pri zdravljenju s tofacitinibom v odmerku 5 mg dvakrat na dan, tofacitinibom v odmerku 10 mg dvakrat na dan in zaviralci TNF so znašale 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) oziroma 0,02 (0,00; 0,10) bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let (glejte poglavji 4.4
in 5.1).
Pediatrična populacija
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis in juvenilni PsA
Vrsta in pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih z JIA v programu kliničnega razvoja sta bili skladni z vrsto in pogostnostjo, ki so ju opazili pri odraslih bolnikih z RA, razen nekaterih okužb (gripa, faringitis, sinuzitis, virusna okužba) in prebavnih motenj ali splošnih težav (bolečine v trebuhu, navzea, bruhanje, pireksija, glavobol, kašelj), ki so bile pogostejše pri pediatrični populaciji z JIA. Konvencionalni sintetični DMARD (csDMARD), ki so ga bolniki najpogosteje sočasno uporabljali, je bil MTX (1. dan je 156 od 157 bolnikov, ki so prejemali csDMARD, vzelo MTX). Podatkov o varnostnem profilu tofacitiniba, ki so ga bolniki jemali sočasno s katerimkoli drugim csDMARD, ni dovolj.
Okužbe
V dvojno slepem delu ključnega preskušanja 3. faze (Študija JIA-I) je bil neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, okužba (44,3 %). Okužbe so bile na splošno blage do zmerne.
V združeni populaciji za oceno varnosti so se pri 7 bolnikih med zdravljenjem s tofacitinibom v obdobju poročanja (do 28 dni po zadnjem odmerku preiskovanega zdravila) pojavile resne okužbe, kar je predstavljalo stopnjo incidence 1,92 bolnika z dogodki na 100 bolnikov-let: pljučnica, epiduralni empiem (s sinuzitisom in subperiostealnim abscesom), pilonidalna cista, apendicitis, pielonefritis zaradi bakterije Escherichia, absces na udu in okužba sečil.
V združeni populaciji za oceno varnosti so se pri 3 bolnikih v oknu poročanja pojavili primeri herpes zostra, ki niso bili resni, kar je predstavljalo stopnjo incidence 0,82 bolnika z dogodki na
100 bolnikov-let. Pri enem (1) dodatnem bolniku se je pojavil primer resnega HZ zunaj okna poročanja.
Dogodki na jetrih
V ključni študiji pri bolnikih z JIA so morali imeti bolniki ravni AST in ALT manj kot 1,5-kratnik zgornje meje normale, da so bili primerni za vključitev. V združeni populaciji za oceno varnosti sta imela 2 bolnika zvečane vrednosti ALT ≥ 3-krat ZMN pri 2 zaporednih obiskih. Noben dogodek ni izpolnjeval meril Hyjevega zakona. Oba bolnika sta prejemala osnovno zdravljenje z MTX in oba dogodka sta izzvenela po prenehanju zdravljenja z MTX in trajnem prenehanju zdravljenja s tofacitinibom.
Laboratorijske preiskave
Spremembe izvidov laboratorijskih preiskav pri bolnikih z JIA v programu kliničnega razvoja so bile skladne s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih z RA. V ključni študiji pri bolnikih z JIA so morali imeti bolniki število trombocitov ≥ 100 000 celic/mm3, da so bili primerni za vključitev, zato informacij pri bolnikih z JIA s številom trombocitov < 100 000 celic/mm3 pred začetkom zdravljenja s tofacitinibom ni na voljo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja je bolnika priporočljivo spremljati glede znakov in simptomov neželenih učinkov. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje tofacitiniba ni. Zdravljenje mora biti simptomatsko in podporno.
Farmakokinetični podatki do vključno enkratnega odmerka 100 mg pri zdravih prostovoljcih kažejo, da se več kot 95 % uporabljenega odmerka predvidoma izloči v 24 urah.
Farmakološke lastnosti - XELJANZ 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci Janusove kinaze (JAK); oznaka ATC: L04AF01.
Mehanizem delovanja
Tofacitinib je močan selektivni zaviralec encimov iz družine JAK. Pri encimskih testih tofacitinib zavira JAK1, JAK2 in JAK3 ter v manjši meri TyK2. Za razliko od tega ima tofacitinib veliko stopnjo selektivnosti proti drugim kinazam v človeškem genomu. V človeških celicah tofacitinib prednostno zavira prenašanje signalov prek heterodimernih citokinskih receptorjev, povezanih z JAK3 in/ali JAK1 z večjo funkcionalno selektivnostjo kot za citokinske receptorje, ki signale prenašajo prek parov z JAK2. Tofacitinib z zaviranjem kinaz JAK1 in JAK3 oslabi signaliziranje interlevkinov (IL-2, -4, -6, - 7, -9, -15, -21) ter interferonov tipa I in II, kar povzroči spremembo imunskega in vnetnega odziva.
Farmakodinamični učinki
Pri bolnikih z RA je bilo zdravljenje s tofacitinibom, ki je trajalo do 6 mesecev, povezano z od odmerka odvisnim zmanjšanjem števila naravnih celic ubijalk CD16/56+ v krvnem obtoku, pri čemer je do največjega zmanjšanja prišlo približno 8-10 tednov po začetku zdravljenja. Te spremembe so na splošno izzvenele 2-6 tednov po prenehanju zdravljenja. Zdravljenje s tofacitinibom je bilo povezano z od odmerka odvisnim zvečanjem števila celic B. Spremembe v številu limfocitov T v obtoku in podskupinah limfocitov T (CD3+, CD4+ ter CD8+) so bile majhne in nedosledne.
Po dolgotrajnem zdravljenju (mediano trajanje zdravljenja s tofacitinibom približno 5 let) se je mediano število celic CD4+ zmanjšalo za 28 %, število celic CD8+ pa za 27 % glede na izhodiščno vrednost. Za razliko od zmanjšanja po kratkotrajnem odmerjanju se je mediano število naravnih celic ubijalk CD16/56+ zvečalo za 73 % glede na izhodiščno vrednost. Število celic B CD19+ se po dolgotrajnem zdravljenju s tofacitinibom ni dodatno zvečalo. Po začasnem prenehanju zdravljenja so se vse te spremembe v podskupinah limfocitov vrnile proti izhodiščnim vrednostim. Ni dokazov o povezavi med resnimi ali oportunističnimi okužbami ali herpes zostrom in številom celic podskupin limfocitov (za spremljanje absolutnega števila limfocitov glejte poglavje 4.2).
Pri 6-mesečnem odmerjanju tofacitiniba pri bolnikih z RA so bile spremembe ravni skupnih protiteles IgG, IgM in IgA v serumu majhne, neodvisne od odmerka in podobne spremembam, ki so jih opazili pri placebu, kar kaže na odsotnost sistemskega zaviranja humoralnega odziva.
Po zdravljenju s tofacitinibom so pri bolnikih z RA opazili hitra zmanjšanja vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP) v serumu, ki so se ohranila ves čas odmerjanja. Spremembe vrednosti CRP, ki so jih opazili pri zdravljenju s tofacitinibom, se v 2 tednih po prenehanju zdravljenja niso v celoti povrnile na izhodiščne vrednosti, kar kaže na daljše trajanje farmakodinamične aktivnosti v primerjavi z razpolovnim časom.
Študije s cepivi
V nadzorovani klinični študiji pri bolnikih z RA, ki so jim uvedli 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali placebo, je bilo število bolnikov, ki so se odzvali na cepivo proti gripi, v obeh skupinah podobno: tofacitinib (57 %) in placebo (62 %). Pri polisaharidnem cepivu proti pnevmokokom je bilo število odzivnih bolnikov naslednje: 32 % pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib in MTX, 62 % pri bolnikih, ki so prejemali samo tofacitinib, 62 % pri bolnikih, ki so prejemali samo MTX, in 77 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Klinični pomen tega ni znan, vendar so podobne rezultate dobili tudi v drugi študiji s cepivi, v katerem so uporabili cepivo proti gripi in polisaharidno cepivo proti pnevmokokom pri bolnikih, ki so dolgotrajno prejemali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Nadzorovano študijo so izvedli pri bolnikih z RA, ki so prejemali osnovno zdravljenje z MTX in so jih z živim oslabljenim virusnim cepivom proti herpesu cepili 2 do 3 tedne pred začetkom
12-tedenskega prejemanja 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali placeba. V 6. tednu so pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, in tistih, ki so prejemali placebo, opazili znake humoralnega in celičnega odziva na VZV. Ti odzivi so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri zdravih prostovoljcih, starih
50 let in več. Pri bolniku brez okužbe z noricami v anamnezi in brez protiteles proti noricam ob izhodišču je 16 dni po cepljenju prišlo do razsejanja seva noric iz cepiva. Zdravljenje s tofacitinibom so prenehali, bolnik pa je po zdravljenju s standardnimi odmerki protivirusnih zdravil okreval. Pri tem bolniku se je pozneje pojavil močan, čeprav zapoznel humoralni in celični odziv na cepivo (glejte poglavje 4.4).
Klinična učinkovitost in varnost
Revmatoidni artritis
Učinkovitost in varnost filmsko obloženih tablet tofacitiniba so ocenili v 6 randomiziranih, dvojno slepih, nadzorovanih, multicentričnih študijah pri bolnikih, starejših od 18 let, z aktivnim RA, diagnosticiranim po merilih Ameriške akademije za revmatologijo (ACR – American college of rheumatology). Preglednica 9 vsebuje informacije o ustrezni zasnovi študij in značilnostih populacije.
Preglednica 9: Klinične študije 3. faze uporabe tofacitiniba v odmerkih 5 mg in 10 mg dvakrat na dan pri bolnikih z RA
| Študije | Študija I (ORALSolo) | Študija II (ORALSync) | Študija III (ORALStandard) | Študija IV (ORALScan) | Študija V (ORALStep) | Študija VI (ORALStart) | Študija VII (ORALStrategy) |
| Populacija | DMARD-IR | DMARD-IR | MTX-IR | MTX-IR | zaviralecTNF-IR | še ni prejemalaMTXa | MTX-IR |
| Kontrolnaskupina | placebo | placebo | placebo | placebo | placebo | MTX | MTX,ADA |
| Osnovno zdravljenje | brezb | csDMARD | MTX | MTX | MTX | brezb | 3 vzporedne skupine: |
| Ključne lastnosti | monoterapija | različna csDMARD | kontrolna učinkovina (ADA) | rentgen | zaviralec TNF-IR | monoterapija, kontrolna učinkovina (MTX), rentgen | tofacitinib z MTX ali brez njega vprimerjavi z ADA z MTX |
| Število zdravljenih bolnikov | 610 | 792 | 717 | 797 | 399 | 956 | 1146 |
| Skupno trajanještudije | 6 mesecev | 1 leto | 1 leto | 2 leti | 6 mesecev | 2 leti | 1 leto |
| Sočasni primarni opazovani dogodki učinkovitostic | 3. mesec: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR) < 2,6 | 6. mesec: ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,63. mesec: HAQ-DI | 6. mesec: ACR20 DAS28-4(ESR) < 2,63. mesec: HAQ-DI | 6. mesec: ACR20 mTSS DAS28-4(ESR) < 2,63. mesec: HAQ-DI | 3. mesec: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR) < 2,6 | 6. mesec: mTSS ACR70 | 6. mesec: ACR50 |
| Čas obveznega rešilnega prehoda s placeba na tofacitinib 5 mgali 10 mg dvakrat na dan | 3. mesec | 6. mesec (preskušanci, ki so prejemali placebo, z< 20 % izboljšanjem števila oteklih in občutljivih sklepov so po 3 mesecih prešli na zdravljenje s tofacitinibom) | 3. mesec | NA | NA | ||
-
monoterapija s tofacitinibom
-
tofacitinib + MTX
-
ADA + MTX
a. ≤ 3-tedenski odmerki (bolniki, ki še niso prejemali MTX).
b. Antimalariki so bili dovoljeni.
c. Sočasni primarni opazovani dogodki so bili: povprečna sprememba mTSS glede na izhodišče; odstotek preskušancev, ki je dosegel odziv ACR20 ali ACR70; povprečna sprememba indeksa oviranosti HAQ-DI glede na izhodišče; odstotek preskušancev, ki je dosegel oceno DAS28-4(ESR) < 2,6 (remisija).
mTSS = ocena po prirejeni Sharpovi lestvici (modified total sharp score), ACR20(70) = izboljšanje za ≥ 20 % (≥ 70 %) po merilih ACR, DAS28 = ocena aktivnosti bolezni (disease activity score) pri 28 sklepih, ESR = hitrost sedimentacije eritrocitov (erythrocyte sedimentation rate), HAQ-DI = indeks oviranosti po vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja (health assessment questionnaire disability index), DMARD = imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo, IR = bolniki z nezadostnim odzivom (inadequate responder),
csDMARD = konvencionalni sintetični DMARD, TNF = tumor nekrotizirajoči faktor, NA = ni na voljo (not applicable), ADA = adalimumab, MTX = metotreksat.
Klinični odziv
Odziv ACR
Odstotki bolnikov, zdravljenih s tofacitinibom, ki so dosegli odziv ACR20, ACR50 in ACR70 v študijah ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start in Oral Strategy, so prikazani v preglednici 10. V vseh študijah so imeli bolniki, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, po 3 in 6 mesecih statistično pomembne stopnje odziva ACR20, ACR50 in ACR70 v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (ali MTX v študiji ORAL Start).
Med študijo ORAL Strategy so bili odzivi na tofacitinib 5 mg dvakrat na dan + MTX številčno podobni kot pri adalimumabu 40 mg + MTX, oboji pa so bili številčno večji kot pri tofacitinibu 5 mg dvakrat na dan.
Učinek zdravljenja je bil pri bolnikih podoben ne glede na status revmatoidnega faktorja, starost, spol, raso ali stanje bolezni. Čas do odziva je bil kratek (že po 2 tednih v študijah ORAL Solo, ORAL Sync in ORAL Step), stopnja odziva pa se je s trajanjem zdravljenja še izboljševala. Tako kot pri celokupnem odzivu ACR pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, se je tudi vsaka posamezna komponenta odziva ACR v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in MTX ali druga DMARD, v vseh študijah dosledno izboljšala glede na izhodiščno vrednost, vključno z naslednjimi: število občutljivih in oteklih sklepov; bolnikova in zdravnikova splošna ocena; vrednosti indeksa oviranosti; ocena bolečine in vrednosti CRP.
Preglednica 10: Delež (%) bolnikov z odzivom ACR
| ORAL Solo: bolniki z nezadostnim odzivom na DMARD | |||||
| Opazovani dogodek | Čas | Placebo n = 122 | Monoterapija s tofacitinibom 5 mg dvakrat na dann = 241 | Monoterapija s tofacitinibom 10 mg dvakrat na dann = 243 | |
| ACR20 | 3. mesec | 26 | 60*** | 65*** | |
| 6. mesec | NA | 69 | 71 | ||
| ACR50 | 3. mesec | 12 | 31*** | 37*** | |
| 6. mesec | NA | 42 | 47 | ||
| ACR70 | 3. mesec | 6 | 15* | 20*** | |
| 6. mesec | NA | 22 | 29 | ||
| ORAL Sync: bolniki z nezadostnim odzivom na DMARD | |||||
| Opazovani dogodek | Čas | placebo + DMARD****n = 158 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan +DMARD**** n = 312 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan +DMARD**** n = 315 | |
| ACR20 | 3. mesec | 27 | 56*** | 63*** | |
| 6. mesec | 31 | 53*** | 57*** | ||
| 12. mesec | NA | 51 | 56 | ||
| ACR50 | 3. mesec | 9 | 27*** | 33*** | |
| 6. mesec | 13 | 34*** | 36*** | ||
| 12. mesec | NA | 33 | 42 | ||
| ACR70 | 3. mesec | 2 | 8** | 14*** | |
| 6. mesec | 3 | 13*** | 16*** | ||
| 12. mesec | NA | 19 | 25 | ||
| ORAL Standard: bolniki z nezadostnim odzivom na MTX | |||||
| Opazovani dogodek | Čas | placebo | tofacitinib dvakrat na dan + MTX | adalimumab 40 mg vsak drugi teden+ MTX | |
| ACR20 | n = 105 | 5 mgn = 198 | 10 mgn = 196 | n = 199 | |
| 3. mesec | 26 | 59*** | 57*** | 56*** | |
| 6. mesec | 28 | 51*** | 51*** | 46** | |
| 12. mesec | NA | 48 | 49 | 48 | |
| ACR50 | 3. mesec | 7 | 33*** | 27*** | 24*** |
| 6. mesec | 12 | 36*** | 34*** | 27** | |
| 12. mesec | NA | 36 | 36 | 33 | |
| ACR70 | 3. mesec | 2 | 12** | 15*** | 9* |
| 6. mesec | 2 | 19*** | 21*** | 9* | |
| 12. mesec | NA | 22 | 23 | 17 | |
| ORAL Scan: bolniki z nezadostnim odzivom na MTX | ||||
| Opazovani dogodek | Čas | placebo + MTXn = 156 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan+ MTX n = 316 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan+ MTX n = 309 |
| ACR20 | 3. mesec | 27 | 55*** | 66*** |
| 6. mesec | 25 | 50*** | 62*** | |
| 12. mesec | NA | 47 | 55 | |
| 24. mesec | NA | 40 | 50 | |
| ACR50 | 3. mesec | 8 | 28*** | 36*** |
| 6. mesec | 8 | 32*** | 44*** | |
| 12. mesec | NA | 32 | 39 | |
| 24. mesec | NA | 28 | 40 | |
| ACR70 | 3. mesec | 3 | 10** | 17*** |
| 6. mesec | 1 | 14*** | 22*** | |
| 12. mesec | NA | 18 | 27 | |
| 24. mesec | NA | 17 | 26 | |
| ORAL Step: bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralce TNF | ||||
| Opazovani dogodek | Čas | placebo + MTXn = 132 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan+ MTX n = 133 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan+ MTX n = 134 |
| ACR20 | 3. mesec | 24 | 41* | 48*** |
| 6. mesec | NA | 51 | 54 | |
| ACR50 | 3. mesec | 8 | 26*** | 28*** |
| 6. mesec | NA | 37 | 30 | |
| ACR70 | 3. mesec | 2 | 14*** | 10* |
| 6. mesec | NA | 16 | 16 | |
| ORAL Start: bolniki, ki še niso prejemali MTX | ||||
| Opazovani dogodek | Čas | MTXn = 184 | Monoterapija s tofacitinibom 5 mg dvakrat na dann = 370 | Monoterapija s tofacitinibom 10 mg dvakrat na dann = 394 |
| ACR20 | 3. mesec | 52 | 69*** | 77*** |
| 6. mesec | 51 | 71*** | 75*** | |
| 12. mesec | 51 | 67** | 71*** | |
| 24. mesec | 42 | 63*** | 64*** | |
| ACR50 | 3. mesec | 20 | 40*** | 49*** |
| 6. mesec | 27 | 46*** | 56*** | |
| 12. mesec | 33 | 49** | 55*** | |
| 24. mesec | 28 | 48*** | 49*** | |
| ACR70 | 3. mesec | 5 | 20*** | 26*** |
| 6. mesec | 12 | 25*** | 37*** | |
| 12. mesec | 15 | 28** | 38*** | |
| 24. mesec | 15 | 34*** | 37*** | |
| ORAL Strategy: bolniki z nezadostnim odzivom na MTX | ||||
| Opazovani dogodek | Čas | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan n = 384 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan+ MTX n = 376 | adalimumab+ MTX n = 386 |
| ACR20 | 3. mesec | 62,50 | 70,48ǂ | 69,17 |
| 6. mesec | 62,84 | 73,14ǂ | 70,98 | |
| 12. mesec | 61,72 | 70,21ǂ | 67,62 | |
| ACR50 | 3. mesec | 31,51 | 40,96ǂ | 37,31 |
| 6. mesec | 38,28 | 46,01ǂ | 43,78 | |
| 12. mesec | 39,31 | 47,61ǂ | 45,85 | |
| ACR70 | 3. mesec | 13,54 | 19,41ǂ | 14,51 |
| 6. mesec | 18,23 | 25,00ǂ | 20,73 | |
| 12. mesec | 21,09 | 28,99ǂ | 25,91 | |
*p < 0,05
**p < 0,001
***p < 0,0001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX pri ORAL Start)
**** eno ali več DMARD
ǂp < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX v primerjavi s tofacitinibom 5 mg pri ORAL Strategy (normalne p-vrednosti brez korekcije za večkratne primerjave)
n = število analiziranih preskušancev, ACR20/50/70 = izboljšanje za ≥ 20 %, 50 %, 70 % po merilih ACR, NA = ni na voljo, MTX = metotreksat.
Odziv DAS28-4(ESR)
Pri bolnikih v študijah 3. faze je bila povprečna ocena aktivnosti bolezni (DAS28-4[ESR]) ob izhodišču 6,1-6,7. V 3. mesecu so opazili pomembno zmanjšanje ocene DAS28-4(ESR) glede na izhodišče (povprečno izboljšanje) za 1,8-2,0 pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg dvakrat na dan, in za 1,9-2,2 pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg dvakrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,7-1,1). Delež bolnikov, ki je v študijah ORAL Step, ORAL Sync in ORAL Standard dosegel klinično remisijo glede na DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6), je prikazan v preglednici 11.
Preglednica 11: Število (%) preskušancev, ki so dosegli remisijo DAS28-4(ESR) < 2,6 v 3. in 6. mesecu
| Časovna točka | n | % | |
| ORAL Step: bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralce TNF | |||
| tofacitinib 5 mg dvakrat na dan + MTX | 3. mesec | 133 | 6 |
| tofacitinib 10 mg dvakrat na dan + MTX | 3. mesec | 134 | 8* |
| placebo + MTX | 3. mesec | 132 | 2 |
| ORAL Sync: bolniki z nezadostnim odzivom na DMARD | |||
| tofacitinib 5 mg dvakrat na dan | 6. mesec | 312 | 8* |
| tofacitinib 10 mg dvakrat na dan | 6. mesec | 315 | 11*** |
| placebo | 6. mesec | 158 | 3 |
| ORAL Standard: bolniki z nezadostnim odzivom na MTX | |||
| tofacitinib 5 mg dvakrat na dan + MTX | 6. mesec | 198 | 6* |
| tofacitinib 10 mg dvakrat na dan + MTX | 6. mesec | 197 | 11*** |
| adalimumab 40 mg subkutano vsak drugi teden + MTX | 6. mesec | 199 | 6* |
| placebo + MTX | 6. mesec | 105 | 1 |
*p < 0,05, ***p < 0,0001 v primerjavi s placebom, n = število analiziranih preskušancev, DAS28 = ocena aktivnosti bolezni pri 28 sklepih, ESR = hitrost sedimentacije eritrocitov.
Radiografski odziv
V študijah ORAL Scan in ORAL Start so zaviranje napredovanja strukturnih poškodb sklepov ocenili radiografsko v 6. in 12. mesecu in ga izrazili kot povprečno spremembo ocene po prirejeni Sharpovi lestvici (mTSS – modified total sharp score) in njenih komponentah, ocene erozije sklepov in ocene zožitve sklepne špranje (JSN – joint space narrowing) glede na izhodišče.
V študiji ORAL Scan je 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in osnovno zdravljenje z MTX v 6. in
12. mesecu pomembno bolj zaviralo napredovanje strukturnih poškodb v primerjavi s placebom in MTX. Dajanje tofacitiniba v odmerku 5 mg dvakrat na dan sočasno z MTX je imelo podobne učinke na povprečno napredovanje strukturnih poškodb (razlike niso bile statistično pomembne). Analizi ocen erozije sklepov in JSN sta bili skladni s celokupnimi rezultati.
V skupini, ki je prejemala placebo in MTX, v 6. mesecu pri 78 % bolnikov bolezen ni radiografsko napredovala (sprememba mTSS manjša ali enaka 0,5) v primerjavi z 89 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in MTX, ter 87 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan in MTX (oba rezultata sta statistično pomembna v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in MTX).
V študiji ORAL Start je monoterapija s tofacitinibom v 6. in 12. mesecu pomembno bolj zavirala napredovanje strukturnih poškodb v primerjavi z MTX, kot je prikazano v preglednici 12, učinek pa je bil ohranjen še v 24. mesecu. Analizi ocen erozije sklepov in JSN sta bili skladni s celokupnimi rezultati.
V skupini, ki je prejemala MTX, v 6. mesecu pri 70 % bolnikov bolezen ni radiografsko napredovala v primerjavi s 83 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 90 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan (oba rezultata sta statistično pomembna v primerjavi s skupino, ki je prejemala MTX).
Preglednica 12: Radiografske spremembe v 6. in 12. mesecu
| ORAL Scan: bolniki z nezadostnim odzivom na MTX | |||||
| placebo + MTXn = 139povprečje (SD)a | tofacitinib 5 mg dvakratna dan + MTX n = 277povprečje (SD)a | tofacitinib 5 mg dvakratna dan + MTX povprečna razlika glede na placebob(IZ) | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan + MTX n = 290povprečje (SD)a | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan + MTXpovprečna razlika glede na placebob(IZ) | |
| mTSSc izhodišče6. mesec12. mesec | 33 (42)0,5 (2,0)1,0 (3,9) | 31 (48)0,1 (1,7)0,3 (3,0) | --0,3 (-0,7; 0,0)-0,6 (-1,3; 0,0) | 37 (54)0,1 (2,0)0,1 (2,9) | --0,4 (-0,8; 0,0)-0,9 (-1,5; -0,2) |
| ORAL Start: bolniki, ki še niso prejemali MTX | |||||
| MTXn = 168povprečje (SD)a | tofacitinib 5 mg dvakratna dan n = 344povprečje (SD)a | tofacitinib 5 mg dvakratna dan povprečna razlika glede na MTXd(IZ) | tofacitinib 10 mg dvakrat na dann = 368povprečje (SD)a | tofacitinib 10 mg dvakratna dan povprečna razlika glede na MTXd(IZ) | |
| mTSSc izhodišče6. mesec12. mesec | 16 (29)0,9 (2,7)1,3 (3,7) | 20 (41)0,2 (2,3)0,4 (3,0) | --0,7 (-1,0; -0,3)-0,9 (-1,4; -0,4) | 19 (39)0,0 (1,2)0,0 (1,5) | --0,8 (-1,2; -0,4)-1,3 (-1,8; -0,8) |
a SD = standardni odklon
b razlika med povprečji najmanjših kvadratov tofacitiniba minus placebo (95 % IZ = 95-odstotni interval zaupanja)
c podatki v 6. in 12. mesecu so povprečna sprememba glede na izhodišče
d razlika med povprečji najmanjših kvadratov tofacitiniba minus MTX (95 % IZ = 95-odstotni interval zaupanja)
Odziv telesne funkcije in izidi, povezani z zdravjem
Tofacitinib je samostojno ali v kombinaciji z MTX pokazal izboljšanje telesne funkcije, izmerjeno z indeksom HAQ-DI. Pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je bilo izboljšanje telesne funkcije v 3. mesecu (študije ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard in ORAL Step) in v 6. mesecu (študiji ORAL Sync in ORAL Standard) glede na izhodišče pomembno večje v primerjavi s placebom. V študijah ORAL Solo in ORAL Sync so pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, opazili pomembno izboljšanje telesne funkcije v primerjavi s placebom že po 2 tednih. Spremembe HAQ-DI od izhodišča v študijah ORAL Standard, ORAL Step in ORAL Sync so prikazane v preglednici 13.
Preglednica 13: Povprečna sprememba najmanjših kvadratov HAQ-DI od izhodišča v 3. mesecu
| Placebo + MTX | tofacitinib5 mg dvakrat na dan+ MTX | tofacitinib10 mg dvakrat na dan+ MTX | adalimumab 40 mg vsak drugiteden+ MTX |
| ORAL Standard: bolniki z nezadostnim odzivom na MTX | |||
| n = 96 | n = 185 | n = 183 | n = 188 |
| -0,24 | -0,54*** | -0,61*** | -0,50*** |
| ORAL Step: bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralce TNF | |||
| n = 118 | n = 117 | n = 125 | NA |
| -0,18 | -0,43*** | -0,46*** | NA |
| Placebo + DMARD**** | tofacitinib5 mg dvakrat na dan+ DMARD**** | tofacitinib10 mg dvakrat na dan+ DMARD**** | |
| ORAL Sync: bolniki z nezadostnim odzivom na DMARD | |||
| n = 147 | n = 292 | n = 292 | NA |
| -0,21 | -0,46*** | -0,56*** | NA |
***p < 0,0001, tofacitinib v primerjavi s placebom + MTX, **** eno ali več DMARD, n = število bolnikov, NA = ni na voljo, HAQ-DI = indeks oviranosti po vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja
Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenili s kratkim vprašalnikom o zdravju (SF-36 – 36-item short form health survey). V študijah ORAL Solo, ORAL Scan in ORAL Step je bilo izboljšanje glede na izhodišče v 3. mesecu v primerjavi s placebom pomembno večje pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, v vseh 8 domenah, kot tudi pri rezultatih povzetka telesne komponente (physical component summary) in povzetka duševne komponente (mental component summary). V študiji ORAL Scan so se povprečna izboljšanja SF-36 pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, ohranila do 12 mesecev.
Izboljšanje utrujenosti so v vseh študijah ocenili v 3. mesecu s funkcijsko oceno zdravljenja kronične bolezni (FACIT-F – functional assessment of chronic illness therapy-fatigue). V vseh 5 študijah je bilo pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, izboljšanje utrujenosti glede na izhodišče pomembno večje v primerjavi s placebom. V študijah ORAL Standard in ORAL Scan so se povprečna izboljšanja FACIT-F pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, ohranila do 12 mesecev.
Izboljšanje spanja so v vseh študijah ocenili v 3. mesecu z uporabo zbirnih lestvic indeksa težav s spanjem I in II študije zdravstvenih izidov (MOS-Sleep – medical outcomes study sleep). V študijah ORAL Sync, ORAL Standard in ORAL Scan je bilo pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, izboljšanje na obeh lestvicah glede na izhodišče pomembno večje v primerjavi s placebom. V študijah ORAL Standard in ORAL Scan so se povprečna izboljšanja na obeh lestvicah pri bolnikih, ki so prejemali tofacitinib, ohranila do 12 mesecev.
Trajnost kliničnih odzivov
V študijah, ki so trajala do dve leti, so trajnost učinka ocenili s stopnjami odziva ACR20, ACR50 in ACR70. V obeh skupinah, ki sta prejemali tofacitinib, so se spremembe v povprečnem HAQ-DI in povprečnem DAS28-4(ESR) ohranile do konca študij.
Dokazi o ohranjanju učinkovitosti zdravljenja s tofacitinibom do 5 let izhajajo tudi iz podatkov randomizirane študije o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z RA, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten srčno-žilni dejavnik tveganja, ter že zaključenih, do 8-letnih odprtih študij dolgoročnega spremljanja.
Dolgoročni nadzorovani podatki o varnosti
Študija ORAL Surveillance (A3921133) je bila obsežna (n = 4362), randomizirana, z učinkovino nadzorovana študija o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so bili stari 50 let in več in so imeli vsaj en dodaten dejavnik srčno-žilnega tveganja (dejavniki srčno-žilnega tveganja so opredeljeni kot: trenutno kajenje cigaret, diagnoza hipertenzije, diabetes, družinska anamneza prezgodnjega pojava koronarne srčne bolezni, anamneza bolezni koronarnih arterij, vključno z anamnezo postopka revaskularizacije, obvodna operacija koronarnih arterij, miokardni infarkt, srčni zastoj, nestabilna angina pektoris, akutni koronarni sindrom in prisotnost z RA povezane ekstraartikularne bolezni, npr. noduli, Sjögrenov sindrom, anemija kronične bolezni, pljučne manifestacije). Večina (več kot 90 %) bolnikov, ki so se zdravili s tofacitinibom in so takrat ali v preteklosti kadili, je kadila več kot 10 let, z medianim trajanjem kajenja 35,0 oziroma 39,0 leta. Bolniki so morali ob vstopu v študijo prejemati stabilen odmerek metotreksata; med študijo je bila dovoljena prilagoditev odmerka.
Bolnike so randomizirali na odprto prejemanje 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali zaviralca TNF (zaviralec TNF je bil bodisi 50 mg etanercepta enkrat na teden bodisi 40 mg adalimumaba vsak drugi teden) v razmerju 1 : 1 : 1. Sočasna primarna opazovana dogodka sta bila potrjene maligne bolezni (razen NMSC) in potrjeni pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE – major adverse cardiovascular events); kumulativna incidenca in statistična ocena opazovanih dogodkov sta bili slepi. Študija je bila zasnovana tako, da so ji moč zagotavljali dogodki, kar je zahtevalo tudi 3-letno spremljanje najmanj 1500 bolnikov. V študiji so zdravljenje z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan prekinili in pri bolnikih opravili prehod na zdravljenje s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan zaradi od odmerka odvisnega signala za venske trombembolične dogodke (VTE). Pri bolnikih v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so bili podatki, zbrani pred spremembo odmerka in po njej, analizirani v njihovi prvotno randomizirani skupini.
Pri primarni primerjavi kombiniranih odmerkov tofacitiniba z zaviralcem TNF študija ni izpolnila merila neinferiornosti, saj je zgornja meja 95-odstotnega IZ za razmerje tveganja presegla vnaprej določeno merilo neinferiornosti 1,8 za ocenjene pomembne neželene srčno-žilne dogodke in ocenjene maligne bolezni, razen NMSC.
V nadaljevanju so navedeni rezultati za potrjene MACE, potrjene maligne bolezni razen NMSC, ter druge izbrane dogodke.
MACE (vključno z miokardnim infarktom) in venska trombembolija (VTE)
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili z zaviralcem TNF, opazili povečanje števila miokardnih infarktov brez smrtnega izida. Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so opazili od odmerka odvisno povečanje števila dogodkov VTE v primerjavi z zaviralcem TNF (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Preglednica 14: Stopnja incidence in razmerje tveganja za MACE, miokardni infarkt in vensko trombembolijo
| 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan | 10 mg tofacitiniba dvakrat na dana | Vse tofacitinibb | Zaviralec TNF (TNFi) | |
| MACEc | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,91 (0,67; 1,21) | 1,05 (0,78; 1,38) | 0,98 (0,79; 1,19) | 0,73 (0,52; 1,01) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 1,24 (0,81; 1,91) | 1,43 (0,94; 2,18) | 1,33 (0,91; 1,94) | |
| 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan | 10 mg tofacitiniba dvakrat na dana | Vse tofacitinibb | Zaviralec TNF (TNFi) | |
| Smrtni miokardni infarktc | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,00 (0,00; 0,07) | 0,06 (0,01; 0,18) | 0,03 (0,01; 0,09) | 0,06 (0,01; 0,17) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 0,00 (0,00; Inf) | 1,03 (0,21; 5,11) | 0,50 (0,10; 2,49) | |
| MI brez smrtnega izidac | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,37 (0,22; 0,57) | 0,33 (0,19; 0,53) | 0,35 (0,24; 0,48) | 0,16 (0,07; 0,31) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 2,32 (1,02; 5,30) | 2,08 (0,89; 4,86) | 2,20 (1,02; 4,75) | |
| VTEd | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,33 (0,19; 0,53) | 0,70 (0,49; 0,99) | 0,51 (0,38; 0,67) | 0,20 (0,10; 0,37) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 1,66 (0,76; 3,63) | 3,52 (1,74; 7,12) | 2,56 (1,30; 5,05) | |
| PEd | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,17 (0,08; 0,33) | 0,50 (0,32; 0,74) | 0,33 (0,23; 0,46) | 0,06 (0,01; 0,17) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 2,93 (0,79; 10,83) | 8,26 (2,49; 27,43) | 5,53 (1,70; 18,02) | |
| GVTd | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,21 (0,11; 0,38) | 0,31 (0,17; 0,51) | 0,26 (0,17; 0,38) | 0,14 (0,06; 0,29) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 1,54 (0,60; 3,97) | 2,21 (0,90; 5,43) | 1,87 (0,81; 4,30) | |
a Pri skupini, ki se je zdravila z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so vključeni podatki bolnikov, ki so zaradi prilagoditve študije z zdravljenja z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan prešli na zdravljenje s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
b Kombinacija 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
c Na podlagi dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem ali v 60 dneh po prenehanju zdravljenja.
d Na podlagi dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem ali v 28 dneh po prenehanju zdravljenja.
Kratice: MACE = pomembni srčno-žilni neželeni dogodki, MI = miokardni infarkt, VTE = venska trombembolija, PE = pljučna embolija, GVT = globoka venska tromboza, TNF = dejavnik tumorske nekroze, IR = stopnja incidence, HR = razmerje tveganja, IZ = interval zaupanja, Inf = neskončnost
Naslednji napovedni dejavniki za razvoj (s smrtnim izidom ali brez) miokardnega infarkta so bili ugotovljeni z multivariantnim Coxovim modelom z retrospektivno selekcijo: starost ≥ 65 let, moški, trenutno ali preteklo kajenje, diabetes v anamnezi in koronarna arterijska bolezen v anamnezi (kar vključuje miokardni infarkt, koronarno srčno bolezen, stabilno angino pektoris ali postopke na koronarnih arterijah) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Maligne bolezni
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili z zaviralci TNF, opazili povečano število malignih bolezni, razen NMSC, zlasti pljučnega raka, limfoma, ter povečano število NMSC.
Preglednica 15: Stopnja incidence in razmerje tveganja za maligne boleznia
| 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan | 10 mg tofacitiniba dvakrat na danb | Vse tofacitinibc | Zaviralec TNF (TNFi) | |
| Maligne bolezni razen NMSC | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 1,13 (0,87; 1,45) | 1,13 (0,86; 1,45) | 1,13 (0,94; 1,35) | 0,77 (0,55; 1,04) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 1,47 (1,00; 2,18) | 1,48 (1,00; 2,19) | 1,48 (1,04; 2,09) | |
| Rak pljuč | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,23 (0,12; 0,40) | 0,32 (0,18; 0,51) | 0,28 (0,19; 0,39) | 0,13 (0,05; 0,26) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 1,84 (0,74; 4,62) | 2,50 (1,04; 6,02) | 2,17 (0,95; 4,93) | |
| Limfom | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,07 (0,02; 0,18) | 0,11 (0,04; 0,24) | 0,09 (0,04; 0,17) | 0,02 (0,00; 0,10) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 3,99 (0,45; 35,70) | 6,24 (0,75; 51,86) | 5,09 (0,65; 39,78) | |
| NMSC | ||||
| IR (95-% IZ) na100 bolnikov-let | 0,61 (0,41; 0,86) | 0,69 (0,47; 0,96) | 0,64 (0,50; 0,82) | 0,32 (0,18; 0,52) |
| HR (95-% IZ) vprimerjavi s TNFi | 1,90 (1,04; 3,47) | 2,16 (1,19; 3,92) | 2,02 (1,17; 3,50) | |
a Za maligne bolezni razen NMSC, pljučni rak in limfom na podlagi dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem ali po prenehanju zdravljenja do konca študije. Za NMSC na podlagi dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem ali v 28 dneh po prenehanju zdravljenja.
b Pri skupini, ki se je zdravila z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so vključeni podatki bolnikov, ki so zaradi prilagoditve študije z zdravljenja z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan prešli na zdravljenje s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
c Kombinacija 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Kratice: NMSC = nemelanomski kožni rak, TNF = dejavnik tumorske nekroze, IR = stopnja incidence, HR = razmerje tveganja, IZ = interval zaupanja
Naslednji napovedni dejavniki za razvoj malignih bolezni, razen NMSC so bili ugotovljeni z multivariantnim Coxovim modelom z retrospektivno selekcijo: starost ≥ 65 let in sedanje ali preteklo kajenje (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Umrljivost
Pri bolnikih, ki so se zdravili s tofacitinibom, so opazili povečano umrljivost v primerjavi z zaviralci TNF. Umrljivost je bila predvsem posledica srčno-žilnih dogodkov, okužb in malignih bolezni.
Preglednica 16: Stopnja incidence in razmerje ogroženosti za umrljivosta
| 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan | 10 mgtofacitiniba dvakrat na danb | Vse tofacitinibc | Zaviralec TNF (TNFi) | |
| Umrljivost (iz vseh vzrokov) | ||||
| IR (95-% IZ) na 100 bolnikov-let | 0,50 (0,33; 0,74) | 0,80 (0,57; 1,09) | 0,65 (0,50; 0,82) | 0,34 (0,20; 0,54) |
| HR (95-% IZ) v primerjavi s TNFi | 1,49 (0,81; 2,74) | 2,37 (1,34; 4,18) | 1,91 (1,12; 3,27) | |
| Okužbe s smrtnim izidom | ||||
| IR (95-% IZ) na 100 bolnikov-let | 0,08 (0,02; 0,20) | 0,18 (0,08; 0,35) | 0,13 (0,07; 0,22) | 0,06 (0,01; 0,17) |
| HR (95-% IZ) v primerjavi s TNFi | 1,30 (0,29; 5,79) | 3,10 (0,84; 11,45) | 2,17 (0,62; 7,62) | |
| Srčno-žilni dogodki s smrtnim izidom | ||||
| IR (95-% IZ) na 100 bolnikov-let | 0,25 (0,13; 0,43) | 0,41 (0,25; 0,63) | 0,33 (0,23; 0,46) | 0,20 (0,10; 0,36) |
| HR (95-% IZ) v primerjavi s TNFi | 1,26 (0,55; 2,88) | 2,05 (0,96; 4,39) | 1,65 (0,81; 3,34) | |
| Maligne bolezni s smrtnim izidom | ||||
| IR (95-% IZ) na 100 bolnikov-let | 0,10 (0,03; 0,23) | 0,00 (0,00; 0,08) | 0,05 (0,02; 0,12) | 0,02 (0,00; 0,11) |
| HR (95-% IZ) v primerjavi s TNFi | 4,88 (0,57; 41,74) | 0 (0,00; Inf) | 2,53 (0,30; 21,64) |
a Na podlagi dogodkov, ki so se pojavili med zdravljenjem ali v 28 dneh po prenehanju zdravljenja.
b Pri skupini, ki se je zdravila z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so vključeni podatki bolnikov, ki so zaradi prilagoditve študije z zdravljenja z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan prešli na zdravljenje s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
c Kombinacija 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Kratice: TNF = dejavnik tumorske nekroze, IR = stopnja incidence, HR = razmerje tveganja, IZ = interval zaupanja, Inf = neskončnost
Psoriatični artritis
Učinkovitost in varnost filmsko obloženih tablet tofacitiniba so ocenili v 2 randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri odraslih bolnikih z aktivnim PsA (≥ 3 otekli in
≥ 3 občutljivi sklepi). Bolniki so morali imeti aktivno psoriazo v plakih ob presejalnem obisku. V obeh študijah sta bila primarna opazovana dogodka stopnja odziva ACR20 in sprememba HAQ-DI od izhodišča do 3. meseca.
V študiji PsA-I (OPAL BROADEN) so ocenili 422 bolnikov, ki so se predhodno nezadostno odzvali (zaradi nezadostne učinkovitosti ali intolerance) na csDMARD (MTX pri 92,7 % bolnikov); 32,7 % bolnikov iz te študije se je predhodno nezadostno odzvalo na > 1 csDMARD ali 1 csDMARD in tarčno sintetično DMARD (tsDMARD). V študiji OPAL BROADEN niso dovolili predhodnega zdravljenja z zaviralcem TNF. Vsi bolniki so morali sočasno prejemati 1 csDMARD; 83,9 % bolnikov je sočasno prejemalo MTX, 9,5 % bolnikov je sočasno prejemalo sulfasalazin in 5,7 % bolnikov je sočasno prejemalo leflunomid. Mediano trajanje PsA je bilo 3,8 leta. Ob izhodišču je 79,9 % bolnikov imelo entezitis, 56,2 % bolnikov pa daktilitis. Bolniki, ki so jih randomizirali v skupino s tofacitinibom, so 12 mesecev prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali 10 mg dvakrat na dan.
Bolnike, ki so jih randomizirali v skupino s placebom, so po 3. mesecih slepo prerazporedili tako, da so prejemali bodisi 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan bodisi 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan do
12. meseca. Bolniki, ki so jih randomizirali v skupino z adalimumabom (skupina z aktivno kontrolo), so 12 mesecev prejemali 40 mg subkutano vsaka 2 tedna.
V študiji PsA-II (OPAL BEYOND) so ocenili 394 bolnikov, ki so prenehali zdravljenje z zaviralcem TNF zaradi nezadostne učinkovitosti ali intolerance; 36,0 % se jih je predhodno nezadostno odzvalo na > 1 biološko DMARD. Vsi bolniki so morali sočasno prejemati 1 csDMARD; 71,6% bolnikov je sočasno prejemalo MTX, 15,7 % bolnikov je sočasno prejemalo sulfasalazin in 8,6 % bolnikov je sočasno prejemalo leflunomid. Mediano trajanje PsA je bilo 7,5 leta. Ob izhodišču je 80,7 % bolnikov imelo entezitis, 49,2 % bolnikov pa daktilitis. Bolniki, ki so jih randomizirali v skupino s tofacitinibom, so 6 mesecev prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali 10 mg dvakrat na dan.
Bolnike, ki so jih randomizirali v skupino s placebom, so po 3. mesecih slepo prerazporedili tako, da so prejemali bodisi 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan bodisi 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan do
meseca.
Znaki in simptomi
Zdravljenje s tofacitinibom je povzročilo bistveno izboljšanje nekaterih znakov in simptomov PsA, ocenjeno po merilih za odziv ACR20, v primerjavi s placebom po 3 mesecih. Rezultati učinkovitosti za pomembne opazovane dogodke, ki so jih ocenjevali, so prikazani v preglednici 17.
Preglednica 17: Delež (%) bolnikov s PsA, ki so dosegli klinični odziv, in povprečna sprememba od izhodišča v študijah OPAL BROADEN in OPAL BEYOND
| Konvencionalno sintetično DMARD bolniki z nezadostnim odzivoma (brezpredhodnega zdravljenja z zaviralcem TNF) | Bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralec TNFb | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYONDc | ||||
| Skupinazdravljenja | placebo | tofacitinib 5 mgdvakrat na dan | adalimumab40 mg SC q2W | placebo | tofacitinib 5 mgdvakrat na dan |
| n | 105 | 107 | 106 | 131 | 131 |
| ACR203. mesec | 33 % | 50 %d,* | 52 %* | 24 % | 50 %d,*** |
| 6. mesec | NA | 59 % | 64 % | NA | 60 % |
| 12. mesec | NA | 68 % | 60 % | - | - |
| ACR503. mesec | 10 % | 28 %e,** | 33 %*** | 15 % | 30 %e,* |
| 6. mesec | NA | 38 % | 42 % | NA | 38 % |
| 12. mesec | NA | 45 % | 41 % | - | - |
| ACR703. mesec | 5 % | 17 %e,* | 19 %* | 10 % | 17 % |
| 6. mesec | NA | 18 % | 30 % | NA | 21 % |
| 12. mesec | NA | 23 % | 29 % | - | - |
| ∆LEIf | |||||
| 3. mesec | -0,4 | -0,8 | -1,1* | -0,5 | -1,3* |
| 6. mesec | NA | -1,3 | -1,3 | NA | -1,5 |
| 12. mesec | NA | -1,7 | -1,6 | - | - |
| ∆DSSf | |||||
| 3. mesec | -2,0 | -3,5 | -4,0 | -1,9 | -5,2* |
| 6. mesec | NA | -5,2 | -5,4 | NA | -6,0 |
| 12. mesec | NA | -7,4 | -6,1 | - | - |
| PASI75g3. mesec | 15 % | 43 %d,*** | 39 %** | 14 % | 21 % |
| 6. mesec | NA | 46 % | 55 % | NA | 34 % |
| 12. mesec | NA | 56 % | 56 % | - | - |
* Nominalna vrednost p ≤ 0,05; ** nominalna vrednost p < 0,001; *** nominalna vrednost p < 0,0001 za aktivno zdravljenje v primerjavi s placebom po 3 mesecih.
Okrajšave: BSA = telesna površina (body surface area); ∆LEI = sprememba Leedsovega indeksa entezitisa (LEI – leeds enthesitis index) od izhodišča; ∆DSS = sprememba ocene izraženosti daktilitisa (DSS – dactylitis severity score) od izhodišča; ACR20/50/70 = izboljšanja za ≥ 20 %, ≥ 50 %, ≥ 70 % po merilih ACR; csDMARD = konvencionalno sintetično imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo; n = število randomiziranih in zdravljenih bolnikov; NA = ni na voljo, ker podatki za zdravljenje s placebom od 3. meseca dalje niso na voljo, saj so bolnike s placeba prerazporedili na bodisi 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan bodisi 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan; SC q2w = subkutano enkrat na 2 tedna; TNF = tumorje nekrotizirajoči faktor; PASI = indeks površine in izrazitosti psoriaze (psoriasis area and severity index);
PASI75 = izboljšanje PASI za ≥ 75 %.
a Nezadosten odziv na najmanj 1 csDMARD zaradi nezadostne učinkovitosti in/ali intolerance.
b Nezadosten odziv na najmanj 1 zaviralec TNF zaradi nezadostne učinkovitosti in/ali intolerance.
c Študija OPAL BEYOND je trajala 6 mesecev.
d Splošno statistično značilnost so dosegli pri p ≤ 0,05 po vnaprej določenem postopku testiranja s postopno regresijo.
e Statistično značilnost znotraj družine ACR (ACR50 in ACR70) so dosegli pri p ≤ 0,05 po vnaprej določenem postopku testiranja s postopno regresijo.
f Za bolnike z izhodiščno oceno > 0.
g Za bolnike z izhodiščno BSA ≥ 3 % in PASI > 0.
Tako bolniki, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem TNF, kot bolniki, ki se nanj niso zadostno odzvali, so po 3 mesecih zdravljenja s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan imeli pomembno večjo stopnjo odziva ACR20 v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Pri pregledu starosti, spola, rase, aktivnosti bolezni ob izhodišču in podtipa PsA niso odkrili razlik v odzivu na tofacitinib. Bolnikov z
mutilirajočim artritisom ali aksialno prizadetostjo je bilo premalo, da bi lahko podali relevantno oceno. Statistično značilne stopnje odziva ACR20 v primerjavi s placebom so pri zdravljenju s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan v obeh študijah opazili že 2. teden (ob prvem ocenjevanju po izhodiščnem).
V študiji OPAL BROADEN je odziv, opredeljen kot minimalna aktivnost bolezni (MDA – minimal disease activity), po 3 mesecih doseglo 26,2 % bolnikov, zdravljenih s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 25,5 % bolnikov, zdravljenih z adalimumabom, in 6,7 % bolnikov, zdravljenih s placebom (razlika med zdravljenjem s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan in placebom je bila 19,5 % [95 % IZ: 9,9; 29,1]). V študiji OPAL BEYOND je MDA doseglo 22,9 % bolnikov, zdravljenih s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 14,5 % bolnikov, zdravljenih s placebom, vendar bolniki, zdravljeni s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, niso dosegli nominalne statistične pomembnosti (po 3 mesecih je bila razlika med zdravilom in placebom 8,4 % [95 % IZ: -1,0; 17,8]).
Radiografski odziv
V študiji OPAL BROADEN so napredovanje strukturnih poškodb sklepov ocenili radiografsko z van der Heijdejevo prirejeno Sharpovo lestvico (mTSS – modified total sharp score), po 12 mesecih pa so ocenili delež bolnikov, pri katerih je bolezen radiografsko napredovala (zvišanje mTSS za več kot 0,5 od izhodišča). Po 12 mesecih pri 96 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 98 % bolnikov, ki so prejemali 40 mg adalimumaba subkutano vsaka 2 tedna, niso opazili radiografskega napredovanja (zvišanje mTSS za največ 0,5 od izhodišča).
Telesna funkcija in z zdravjem povezana kakovost življenja
Izboljšanje telesne funkcije so merili s HAQ-DI. Pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so po 3 mesecih opazili večje izboljšanje (p ≤ 0,05) telesne funkcije od izhodišča v primerjavi s placebom (glejte preglednico 18).
Preglednica 18: Sprememba HAQ-DI od izhodišča v študijah pri bolnikih s PsA OPAL BROADEN in OPAL BEYOND
| Povprečna sprememba najmanjših kvadratov HAQ-DI od izhodišča | |||||
| Konvencionalno sintetično DMARD bolniki z nezadostnim odzivoma (brez predhodnegazdravljenja z zaviralcem TNF) | Bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralec TNFb | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYOND | ||||
| Skupinazdravljenja | placebo | tofacitinib 5 mgdvakrat na dan | adalimumab40 mg SC q2W | placebo | tofacitinib 5 mgdvakrat na dan |
| n | 104 | 107 | 106 | 131 | 129 |
| 3. mesec | -0,18 | -0,35c,* | -0,38* | -0,14 | -0,39c,*** |
| 6. mesec | NA | -0,45 | -0,43 | NA | -0,44 |
| 12. mesec | NA | -0,54 | -0,45 | NA | NA |
* Nominalna vrednost p ≤ 0,05; *** nominalna vrednost p < 0,0001 za aktivno zdravljenje v primerjavi s placebom po 3. mesecih.
Okrajšave: DMARD = imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo; HAQ-DI = indeks oviranosti po vprašalniku za oceno zdravstvenega stanja (health assessment questionnaire disability index); n = skupno število bolnikov v statistični analizi; SC q2w = subkutano enkrat na 2 tedna; TNF = tumorje nekrotizirajoči faktor.
a Nezadosten odziv na najmanj 1 konvencionalno sintetično DMARD (csDMARD) zaradi nezadostne učinkovitosti in/ali intolerance.
b Nezadosten odziv na najmanj 1 zaviralec TNF (TNFi) zaradi nezadostne učinkovitosti in/ali intolerance.
c Splošno statistično značilnost so dosegli pri p ≤ 0,05 po vnaprej določenem postopku testiranja s postopno regresijo.
Stopnja odziva glede na HAQ-DI (odziv so opredelili kot znižanje od izhodišča za ≥ 0,35) po
3 mesecih je bila v študijah OPAL BROADEN in OPAL BEYOND 53 % oziroma 50 % pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, 31 % oziroma 28 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo, in 53 % pri bolnikih, ki so prejemali 40 mg adalimumaba subkutano enkrat na 2 tedna (samo v študiji OPAL BROADEN).
Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenili z vprašalnikom SF-36v2, utrujenost pa s funkcijsko oceno FACIT-F. Pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so v študijah OPAL BROADEN in OPAL BEYOND po 3 mesecih opazili večje izboljšanje telesne funkcije po SF-36v2, rezultatov povzetka telesne komponente SF-36v2 in ocen FACIT-F od izhodišča v primerjavi s placebom (nominalna vrednost p ≤ 0,05). Izboljšanja ocen SF-36v2 in FACIT-F glede na izhodišče so se ohranila do 6. meseca (OPAL BROADEN in OPAL BEYOND) oziroma 12. meseca (OPAL BROADEN).
V študijah OPAL BROADEN in OPAL BEYOND so pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, od 2. tedna (prvega ocenjevanja po izhodiščnem) do 3. meseca opažali večje izboljšanje artritične bolečine (izmerjene po vizualni analogni lestvici 0-100) od izhodišča v primerjavi s placebom (nominalna vrednost p ≤ 0,05).
Ankilozirajoči spondilitis
Program kliničnega razvoja tofacitiniba za oceno učinkovitosti in varnosti je vključeval 1 s placebom nadzorovano potrditveno preskušanje (Študija AS-I). Študija AS-I je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična študija z 48 tedni zdravljenja pri 269 odraslih bolnikih z nezadostnim odzivom (nezadostnim kliničnim odzivom ali intoleranco) na vsaj 2 nesteroidni protivnetni zdravili (NSAID – non-steroidal anti-inflammatory drug). Bolnike so randomizirali in
16 tednov slepo zdravili s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali placebom, nato pa so vsi prešli na 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan za dodatnih 32 tednov. Bolniki so imeli aktivno bolezen, ki je bila opredeljena z Bathovim indeksom aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI – bath ankylosing spondylitis disease activity index) in oceno bolečine v hrbtu (BASDAI, vprašanje 2) 4 ali več kljub zdravljenju z nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID), kortikosteroidom ali DMARD.
Od izhodišča do 16. tedna je približno 7 % bolnikov sočasno uporabljalo metotreksat, 21 % pa sulfasalazin. Bolniki so v obdobju od izhodišča do 48. tedna smeli prejemati stabilen, majhen odmerek peroralnega kortikosteroida (prejemalo ga je 8,6 % bolnikov) in/ali NSAID (prejemalo ga je 81,8 % bolnikov). Dvaindvajset odstotkov bolnikov je imelo nezadosten odziv na 1 ali 2 zaviralca TNF. Primarni opazovani dogodek je bila ocena deleža bolnikov, ki so do 16. tedna dosegli odziv ASAS20.
Klinični odziv
Bolniki, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so do 16. tedna dosegli večje izboljšanje odzivov ASAS20 in ASAS40 v primerjavi s placebom (preglednica 19). Odzivi so se pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, ohranili od 16. tedna do vključno 48. tedna.
Preglednica 19: Odziva ASAS20 in ASAS40 po 16 tednih, študija AS-I
| Placebo (n = 136) | 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan(n = 133) | Razlika v primerjavi s placebom(95 % IZ) | |
| Odziv ASAS20*, % | 29 | 56 | 27 (16; 38)** |
| Odziv ASAS40*, % | 13 | 41 | 28 (18; 38)** |
* Z nadzorovano napako tipa I.
** p < 0,0001.
Učinkovitost tofacitiniba so dokazali pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z bDMARD, in bolnikih z nezadostnim odzivom na TNF (IR – inadequate responders)/ki so se že zdravili z bDMARD (ki niso IR) (preglednica 20).
Preglednica 20. Odziva ASAS20 in ASAS40 (%) glede na zgodovino zdravljenja po 16 tednih, študija AS-I
| Zgodovina predhodnega zdravljenja | Opazovani dogodek učinkovitosti | |||||
| ASAS20 | ASAS40 | |||||
| placebo n | tofacitinib 5 mg dvakrat na dann | razlika v primerjavi s placebom (95 % IZ) | placebo n | tofacitinib 5 mg dvakrat na dann | razlika v primerjavi s placebom (95 % IZ) | |
| Bolniki, ki se predhodno | 105 | 102 | 28 | 105 | 102 | 31 |
| niso zdravili z | (15; 41) | (19; 43) | ||||
| bDMARD | ||||||
| TNFi-IR ali uporaba | 31 | 31 | 23 | 31 | 31 | 19 |
| bDMARD (ne-IR) | (1; 44) | (2; 37) | ||||
ASAS20 = izboljšanje od izhodišča za ≥ 20 % in povečanje za ≥ 1 enoto v vsaj 3 domenah na lestvici od 0 do 10 ter brez poslabšanja za ≥ 20 % in ≥ 1 enoto v preostali domeni; ASAS40 = izboljšanje od izhodišča za ≥ 40 % in ≥ 2 enoti v vsaj 3 domenah na lestvici od 0 do 10 ter brez poslabšanja v preostali domeni; bDMARD = biološko imunomodulirajoče antirevmatično zdravilo (biologic disease-dodifying anti-rheumatic drug); IZ = interval zaupanja; ne-IR = odziv, ki ni nezadosten (non-inadequate response); TNFi-IR = nezadosten odziv na zaviralec TNF (tumour necrosis factor inhibitor inadequate response).
Izboljšanja komponent odziva ASAS in drugih meril aktivnosti bolezni so bila po 16 tednih večja pri 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan v primerjavi s placebom, kot prikazuje preglednica 21. Izboljšanja so se pri bolnikih, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, ohranila od 16. tedna do vključno
48. tedna.
Preglednica 21: Komponente ASAS in druga merila aktivnosti bolezni po 16 tednih, študija AS-I
| Placebo (n = 136) | Tofacitinib 5 mg dvakrat na dan(n = 133) | ||||
| izhodišče (povprečje) | 16. teden (spremembaLSM od izhodišča) | izhodišče (povprečje) | 16. teden (spremembaLSM od izhodišča) | razlika v primerjavi splacebom (95 % IZ) | |
| Komponente ASAS | |||||
| – bolnikova splošna ocena aktivnosti bolezni (0-10)a,* | 7,0 | -0,9 | 6,9 | -2,5 | -1,6(-2,07; -1,05)** |
| – skupna ocena bolečine v hrbtenici (0-10)a,* | 6,9 | -1,0 | 6,9 | -2,6 | -1,6(-2,10; -1,14)** |
| – BASFI (0-10)b,* | 5,9 | -0,8 | 5,8 | -2,0 | -1,2(-1,66; -0,80)** |
| –vnetje (0-10)c,* | 6,8 | -1,0 | 6,6 | -2,7 | -1,7(-2,18; -1,25)** |
| Rezultat BASDAId | 6,5 | -1,1 | 6,4 | -2,6 | -1,4(-1,88; -1,00)** |
| BASMIe,* | 4,4 | -0,1 | 4,5 | -0,6 | -0,5(-0,67; -0,37)** |
| hsCRPf,* (mg/dl) | 1,8 | -0,1 | 1,6 | -1,1 | -1,0(-1,20; -0,72)** |
| ASDAScrpg,* | 3,9 | -0,4 | 3,8 | -1,4 | -1,0(-1,16; -0,79)** |
* Z nadzorovano napako tipa I
** p < 0,0001
a Izmerjeno na numerični ocenjevalni lestvici, pri čemer je 0 = neaktivna bolezen ali brez bolečine in 10 = zelo aktivna bolezen ali najhujša bolečina.
b Bathov indeks funkcionalne zmogljivosti pri ankilozirajočem spondilitisu (Bath ankylosing spondylitis functional index), izmerjeno na numerični ocenjevalni lestvici, pri čemer je 0 = enostavno in 10 = nemogoče.
c Vnetje je povprečje 2 bolnikovih samoocen okorelosti po indeksu BASDAI.
d Skupni rezultat Bathovega indeksa aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (Bath ankylosing spondylitis disease activity index).
e Bathov indeks merjenja ankilozirajočega spondilitisa (Bath ankylosing spondylitis metrology index).
f C-reaktivni protein z veliko občutljivostjo (high sensitivity C-reactive protein).
g Ocena aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa s C-reaktivnim proteinom. LSM = povprečje najmanjših kvadratov (least squares mean)
Drugi izidi, povezani z zdravjem
Bolniki, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so po 16 tednih dosegli večje izboljšanje od izhodišča glede kakovosti življenja pri ankilozirajočem spondilitisu (ASQoL – ankylosing spondylitis quality of life) (-4,0 v primerjavi z -2,0) in skupnega rezultata funkcijske ocene zdravljenja kronične bolezni – utrujenost (FACIT-F – functional assessment of chronic illness therapy – fatigue) (6,5 v primerjavi s 3,1) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p < 0,001). Bolniki, ki so prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so po 16 tednih dosegli konsistentno večja izboljšanja od izhodišča
po kratkem vprašalniku o zdravju, različica 2 (SF-36v2 – short form health survey version 2), domena s povzetkom telesne komponente (PCS – physical component summary), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.
Ulcerozni kolitis
Učinkovitost in varnost filmsko obloženih tablet tofacitiniba pri zdravljenju odraslih bolnikov z zmerno do močno aktivnim UK (ocena Mayo od 6 do 12 z endoskopsko podoceno ≥ 2 in podoceno rektalnih krvavitev ≥ 1) so ocenili v 3 multicentričnih, dvojno slepih, randomiziranih in s placebom nadzorovanih študijah: 2 identičnih študijah indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1 in OCTAVE Induction 2), ki jima je sledila 1 študija vzdrževalnega zdravljenja (OCTAVE Sustain). V študije so vključili bolnike, pri katerih je bilo predhodno neučinkovito vsaj 1 običajno zdravljenje, ki je vključevalo kortikosteroide, imunomodulatorje in/ali zaviralec TNF. Sočasno jemanje stabilnih odmerkov peroralnih aminosalicilatov in kortikosteroidov (dnevni odmerek prednizona ali druge enakovredne učinkovine do 25 mg) so dovolili s postopnim zmanjševanjem odmerka kortikosteroidov do prenehanja zdravljenja, do katere je moralo priti v 15 tednih od vključitve v študijo vzdrževalnega zdravljenja. Tofacitinib so dajali kot monoterapijo (tj. brez sočasne uporabe bioloških zdravil in imunosupresivov) za zdravljenje UK.
Preglednica 22 vsebuje dodatne informacije o ustrezni zasnovi študij in značilnostih populacije.
Preglednica 22: Klinične študije 3. faze uporabe tofacitiniba v odmerkih 5 mg in 10 mg dvakrat na dan pri bolnikih z UK
| OCTAVE Induction 1 | OCTAVE Induction 2 | OCTAVE Sustain | |
| Skupine zdravljenja (razmerje randomizacije) | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan placebo(4 : 1) | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan placebo(4 : 1) | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan tofacitinib 10 mg dvakrat na dan placebo(1 : 1 : 1) |
| Število vključenih bolnikov | 598 | 541 | 593 |
| Trajanje študije | 8 tednov | 8 tednov | 52 tednov |
| Primarni opazovanidogodek učinkovitosti | remisija | remisija | remisija |
| Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti | izboljšanje endoskopskega videza sluznice | izboljšanje endoskopskega videza sluznice | izboljšanje endoskopskega videza sluzniceohranjena remisija brez jemanja kortikosteroidov pri bolnikih, ki so bili obizhodišču v remisiji |
| Predhodno neučinkovitozdravljenje s TNFi | 51,3 % | 52,1 % | 44,7 % |
| Predhodno neučinkovito zdravljenje skortikosteroidi | 74,9 % | 71,3 % | 75,0 % |
| Predhodno neučinkovito zdravljenje zimunosupresivi | 74,1 % | 69,5 % | 69,6 % |
| Uporaba kortikosteroidov obizhodišču | 45,5 % | 46,8 % | 50,3 % |
Okrajšave: TNFi = zaviralec tumorje nekrotizirajočega faktorja (tumour necrosis factor inhibitor); UK = ulcerozni kolitis.
Poleg tega so varnost in učinkovitost tofacitiniba ocenili tudi v odprti, dolgoročni podaljšani študiji (OCTAVE Open). Za vključitev v študijo OCTAVE Open so bili primerni bolniki, ki so dokončali eno od študij indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1 ali OCTAVE Induction 2), vendar niso dosegli kliničnega odziva, in bolniki, ki so dokončali študijo vzdrževalnega zdravljenja (OCTAVE Sustain) ali so iz njega predčasno izstopili zaradi neučinkovitosti zdravljenja. Bolnike iz študij OCTAVE Induction 1 ali OCTAVE Induction 2, ki v študiji OCTAVE Open po 8 tednih niso dosegli kliničnega odziva, so morali iz te študije izključiti. Ob vključitvi v študijo OCTAVE Open je bilo potrebno tudi postopno zmanjšanje odmerka kortikosteroidov.
Podatki o učinkovitosti indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1 in OCTAVE Induction 2) Primarni opazovani dogodek v študijah OCTAVE Induction 1 in OCTAVE Induction 2 je bil delež bolnikov v remisiji po 8 tednih, ključni sekundarni opazovani dogodek pa je bil delež bolnikov, pri katerih so po 8 tednih opazili izboljšanje endoskopskega videza sluznice. Remisijo so opredelili kot klinična remisija (celokupna ocena Mayo ≤ 2 brez posamezne podocene > 1) in podocena rektalnih krvavitev 0. Izboljšanje endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena 0 ali 1.
V obeh študijah so remisijo, izboljšanje endoskopskega videza sluznice in klinični odziv po 8 tednih opazili pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so jih zdravili z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, v primerjavi s placebom, kot je prikazano v preglednici 23.
Rezultati učinkovitosti, ki so temeljili na pregledu endoskopskih posnetkov na mestu klinične študije, so bili skladni z rezultati, ki so temeljili na centraliziranem pregledu endoskopskih posnetkov.
Preglednica 23: Delež bolnikov, pri katerih so po 8 tednih potrdili opazovane dogodke učinkovitosti (študija OCTAVE Induction 1 in študija OCTAVE
Induction 2)
| Študija OCTAVE Induction 1 | ||||
| Centraliziran pregled endoskopskih posnetkov | Pregled endoskopskihposnetkov na mestu klinične študije | |||
| Opazovani dogodek | placebo | tofacitinib 10 mgdvakrat na dan | placebo | tofacitinib 10 mgdvakrat na dan |
| n = 122 | n = 476 | n = 122 | n = 476 | |
| remisijaa | 8,2 % | 18,5 %‡ | 11,5 % | 24,8 %‡ |
| izboljšanje endoskopskega videza sluzniceb | 15,6 % | 31,3 %† | 23,0 % | 42,4 %* |
| normalizacija endoskopskega videza sluznicec | 1,6 % | 6,7 %‡ | 2,5 % | 10,9 %‡ |
| klinični odzivd | 32,8 % | 59,9 %* | 34,4 % | 60,7 %* |
| Študija OCTAVE Induction 2 | ||||
| Centraliziran pregled endoskopskih posnetkov | Pregled endoskopskih posnetkov na mestu klinične študije | |||
| Opazovani dogodek | placebo | tofacitinib 10 mgdvakrat na dan | placebo | tofacitinib 10 mgdvakrat na dan |
| n = 112 | n = 429 | n = 112 | n = 429 | |
| remisijaa | 3,6 % | 16,6 %† | 5,4 % | 20,7 %† |
| izboljšanje endoskopskega videza sluzniceb | 11,6 % | 28,4 %† | 15,2 % | 36,4 %* |
| normalizacija endoskopskega videza sluznicec | 1,8 % | 7,0 %‡ | 0,0 % | 9,1 %‡ |
| klinični odzivd | 28,6 % | 55,0 %* | 29,5 % | 58,0 %* |
* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05.
n = število bolnikov v analizirani skupini.
a. Primarni opazovani dogodek: remisijo so opredelili kot klinična remisija (ocena Mayo ≤ 2 brez posamezne podocene > 1) in podocena rektalnih krvavitev 0.
b. Ključni sekundarni opazovani dogodek: izboljšanje endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena Mayo 0 (normalen videz ali neaktivna bolezen) ali 1 (eritem, zmanjšan žilni vzorec).
c. Normalizacijo endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena Mayo 0.
d. Klinični odziv so opredelili kot znižanje izhodiščne ocene Mayo za ≥ 3 točke in ≥ 30 % s spremljajočim znižanjem podocene rektalnih krvavitev za ≥ 1 točko ali absolutno podoceno rektalnih krvavitev 0 ali 1.
Tako v podskupini bolnikov s predhodnim neučinkovitim zdravljenjem z zaviralcem TNF kot v podskupini brez njega so remisijo in izboljšanje endoskopskega videza sluznice po 8 tednih opazili pri večjem deležu bolnikov, ki so jih zdravili z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, v primerjavi s placebom. Ta razlika med zdravljenjema je bila konsistentna med obema podskupinama
(preglednica 24).
Preglednica 24. Delež bolnikov, pri katerih so po 8 tednih potrdili primarni in ključna sekundarna opazovana dogodka učinkovitosti, po posameznih podskupinah, ločenih glede na zdravljenje z zaviralcem TNF (študija OCTAVE Induction 1 in študija OCTAVE Induction 2, centraliziran pregled endoskopskih posnetkov)
| Študija OCTAVE Induction 1 | ||
| Opazovani dogodek | placebo n = 122 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan n = 476 |
| remisijaa | ||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 1,6 % (1/64) | 11,1 % (27/243) |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z zaviralcem TNFb | 15,5 % (9/58) | 26,2 % (61/233) |
| izboljšanje endoskopskega videza sluznicec | ||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 6,3 %(4/64) | 22,6 %(55/243) |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z zaviralcem TNFb | 25,9 %(15/58) | 40,3 %(94/233) |
| Študija OCTAVE Induction 2 | ||
| Opazovani dogodek | placebo n = 112 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dan n = 429 |
| remisijaa | ||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 0,0 % (0/60) | 11,7 % (26/222) |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z zaviralcem TNFb | 7,7 % (4/52) | 21,7 % (45/207) |
| izboljšanje endoskopskega videza sluznicec | ||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 6,7 %(4/60) | 21,6 %(48/222) |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z zaviralcem TNFb | 17,3 %(9/52) | 35,7 %(74/207) |
TNF = tumorje nekrotizirajoči faktor, n = število bolnikov v analizirani skupini.
a. Remisijo so opredelili kot klinična remisija (ocena Mayo ≤ 2 brez posamezne podocene > 1) in podocena rektalnih krvavitev 0.
b. Vključili so bolnike, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem TNF.
c. Izboljšanje endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena Mayo 0 (normalen videz ali neaktivna bolezen) ali 1 (eritem, zmanjšan žilni vzorec).
Že ob prvem načrtovanem obisku v študiji po 2 tednih in ob vsakem naslednjem obisku so opazili pomembne razlike med 10 mg odmerkom tofacitiniba dvakrat na dan in placebom pri spremembi rektalnih krvavitev in pogostnosti odvajanja od izhodišča ter pri delni oceni Mayo.
Vzdrževalno zdravljenje (OCTAVE Sustain)
Bolnike, ki so dokončali 1 od 8-tedenskih študij indukcijskega zdravljenja in dosegli klinični odziv, so ponovno randomizirali v študijo OCTAVE Sustain; 179 od 593 (30,2 %) bolnikov je bilo ob izhodišču študije OCTAVE Sustain v remisiji.
Primarni opazovani dogodek v študiji OCTAVE Sustain je bil delež bolnikov, ki so bili po 52 tednih v remisiji. 2 ključna sekundarna opazovana dogodka sta bila delež bolnikov z izboljšanjem endoskopskega videza po 52 tednih in delež bolnikov z ohranjeno remisijo brez jemanja kortikosteroidov po 24 in 52 tednih med tistimi, ki so bili ob izhodišču študije OCTAVE Sustain v remisiji.
Tako v skupini, ki je prejemala 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, kot v skupini, ki je prejemala 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, so po 52 tednih pri pomembno večjem deležu bolnikov kot v skupini s
placebom potrdili naslednje opazovane dogodke: remisijo, izboljšanje endoskopskega videza sluznice, normalizacijo endoskopskega videza sluznice, ohranitev kliničnega odziva, remisijo pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču v remisiji, in ohranjeno remisijo brez jemanja kortikosteroidov po 24 in 52 tednih pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču v remisiji, kot je prikazano v preglednici 25.
Preglednica 25: Delež bolnikov, pri katerih so po 52 tednih potrdili opazovane dogodke učinkovitosti (OCTAVE Sustain)
| Centraliziran pregled endoskopskih posnetkov | Pregled endoskopskih posnetkov na mestu klinične študije | |||||
| Opazovani dogodek | placebo n = 198 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dann = 198 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dann = 197 | placebo n = 198 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dann = 198 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dann = 197 |
| remisijaa | 11,1 % | 34,3 %* | 40,6 %* | 13,1 % | 39,4 %* | 47,7 %* |
| izboljšanje endoskopskega videza sluzniceb | 13,1 % | 37,4 %* | 45,7 %* | 15,7 % | 44,9 %* | 53,8 %* |
| normalizacija endoskopskega videzasluznicec | 4,0 % | 14,6 %** | 16,8 %* | 5,6 % | 22,2 %* | 29,4 %* |
| ohranitev kliničnega odzivad | 20,2 % | 51,5 %* | 61,9 %* | 20,7 % | 51,0 %* | 61,4 %* |
| remisija pri bolnikih,ki so bili ob izhodišču v remisijia,f | 10,2 % | 46,2 %* | 56,4 %* | 11,9 % | 50,8 %* | 65,5 %* |
| ohranjena remisija brez jemanja kortikosteroidov po 24 in 52 tednih pri bolnikih, ki so bili obizhodišču v remisijie,f | 5,1 % | 35,4 %* | 47,3 %* | 11,9 % | 47,7 %* | 58,2 %* |
| remisija brez jemanja kortikosteroidov pri bolnikih, ki so obizhodišču jemali kortikosteroidea,g | 10,9 % | 27,7 %† | 27,6 %† | 13,9 % | 32,7 %† | 31,0 %† |
* p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 za tofacitinib v primerjavi s placebom. n = število bolnikov v analizirani skupini.
a. Remisijo so opredelili kot klinična remisija (ocena Mayo ≤ 2 brez posamezne podocene > 1) in podocena rektalnih krvavitev 0.
b. Izboljšanje endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena Mayo 0 (normalen videz ali neaktivna bolezen) ali 1 (eritem, zmanjšan žilni vzorec).
c. Normalizacijo endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena Mayo 0.
d. Ohranitev kliničnega odziva so opredelili kot znižanje izhodiščne ocene Mayo iz študije indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) za ≥ 3 točke in ≥ 30 % s spremljajočim znižanjem podocene rektalnih krvavitev za ≥ 1 točko ali s podoceno rektalnih krvavitev 0 ali 1. Ob izhodišču študije vzdrževalnega zdravljenja OCTAVE Sustain je moral biti pri bolnikih prisoten klinični odziv.
e. Ohranjena remisija brez jemanja kortikosteroidov je pomenila, da je bil bolnik v remisiji in ni jemal kortikosteroidov vsaj 4 tedne pred obiskom po 24 tednih in obiskom po 52 tednih.
f. n = 59 za placebo, n = 65 za 5 mg odmerek tofacitiniba dvakrat na dan, n = 55 za 10 mg odmerek tofacitiniba dvakrat na dan.
g. n = 101 za placebo, n = 101 za 5 mg odmerek tofacitiniba dvakrat na dan, n = 87 za 10 mg odmerek tofacitiniba dvakrat na dan.
Tako v podskupini bolnikov s predhodnim neučinkovitim zdravljenjem z zaviralcem TNF kot v podskupini brez njega so po 52 tednih študije OCTAVE Sustain pri pomembno večjem deležu bolnikov, ki so se zdravili s 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, kot
v skupini s placebom potrdili naslednje opazovane dogodke: remisijo, izboljšanje endoskopskega videza sluznice ali ohranjeno remisijo brez jemanja kortikosteroidov po 24 in 52 tednih pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču v remisiji (preglednica 26). V podskupini bolnikov brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z zaviralcem TNF je bila razlika v primerjavi z zdravljenjem s placebom pri 5 mg odmerku tofacitiniba dvakrat na dan podobna kot pri 10 mg odmerku tofacitiniba dvakrat na dan. V podskupini bolnikov s predhodnim neučinkovitim zdravljenjem z zaviralcem TNF je bila razlika v primerjavi z zdravljenjem s placebom pri 10 mg odmerku tofacitiniba dvakrat na dan številčno večja kot pri 5 mg odmerku tofacitiniba dvakrat na dan, in sicer za 9,7 do 16,7 odstotne točke pri primarnem in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih.
Preglednica 26: Delež bolnikov, pri katerih so po 52 tednih potrdili primarni in ključna sekundarna opazovana dogodka učinkovitosti, po posameznih podskupinah, ločenih glede na zdravljenje z zaviralcem TNF (OCTAVE Sustain, centraliziran pregled endoskopskih posnetkov)
| Opazovani dogodek | placebo n = 198 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dann = 198 | tofacitinib 10 mg dvakrat na dann = 197 |
| remisijaa | |||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 10/89 | 20/83 | 34/93 |
| (11,2 %) | (24,1 %) | (36,6 %) | |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z | 12/109 | 48/115 | 46/104 |
| zaviralcem TNFb | (11,0 %) | (41,7 %) | (44,2 %) |
| izboljšanje endoskopskega videza sluznicec | |||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 11/89 | 25/83 | 37/93 |
| (12,4 %) | (30,1 %) | (39,8 %) | |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z | 15/109 | 49/115 | 53/104 |
| zaviralcem TNFb | (13,8 %) | (42,6 %) | (51,0 %) |
| ohranjena remisija brez jemanja kortikosteroidov po 24 in 52 tednih pri bolnikih, ki so bili obizhodišču v remisijid | |||
| predhodno neučinkovito zdravljenje z zaviralcem TNF | 1/21 | 4/18 | 7/18 |
| (4,8 %) | (22,2 %) | (38,9 %) | |
| brez predhodnega neučinkovitega zdravljenja z | 2/38 | 19/47 | 19/37 |
| zaviralcem TNFb | (5,3 %) | (40,4 %) | (51,4 %) |
TNF = tumorje nekrotizirajoči faktor, n = število bolnikov v analizirani skupini.
a. Remisijo so opredelili kot klinična remisija (ocena Mayo ≤ 2 brez posamezne podocene > 1) in podocena rektalnih krvavitev 0.
b. Vključili so bolnike, ki se predhodno niso zdravili z zaviralcem TNF.
c. Izboljšanje endoskopskega videza sluznice so opredelili kot endoskopska podocena Mayo 0 (normalen videz ali neaktivna bolezen) ali 1 (eritem, zmanjšan žilni vzorec).
d. Ohranjena remisija brez jemanja kortikosteroidov je pomenila, da je bil bolnik v remisiji in ni jemal kortikosteroidov vsaj 4 tedne pred obiskom po 24 tednih in obiskom po 52 tednih.
Delež bolnikov v obeh skupinah, zdravljenih s tofacitinibom, pri katerih zdravljenje ni bilo več učinkovito, je bil manjši v primerjavi s placebom na vseh časovnih točkah že od 8. tedna, prve časovne točke, na kateri so ocenili neučinkovitost zdravljenja, kot prikazuje slika 2.
0,8
0,7
0,6
0,5 0,4 0,30,2
0,10,0
TOFACITINIB 5 mg dvakrat na dan TOFACITINIB 10 mg dvakrat na dan placebo ČAS DO PRENEHANJA UČINKOVITOSTI ZDRAVLJENJA (TEDNI)TOFACITINIB 10 mg
dvakrat na dan
TOFACITINIB 5 mg
dvakrat na dan
PLACEBO
Slika 2. Čas do prenehanja učinkovitosti zdravljenja v študiji vzdrževalnega zdravljenja OCTAVE Sustain (Kaplan-Meierjeve krivulje)
p < 0,0001 za 5 mg odmerek tofacitiniba dvakrat na dan v primerjavi s placebom. p < 0,0001 za 10 mg odmerek tofacitiniba dvakrat na dan v primerjavi s placebom.
Prenehanje učinkovitosti zdravljenja so opredelili kot zvišanje ocene Mayo za ≥ 3 točke od izhodišča študije vzdrževalnega zdravljenja skupaj z zvišanjem podocene rektalnih krvavitev za ≥ 1 točko in zvišanjem endoskopske podocene za ≥ 1 točko, kar je pomenilo absolutno endoskopsko podoceno ≥ 2 po najmanj 8-tedenskem zdravljenju v študiji.
Izidi, povezani z zdravjem in kakovostjo življenja
V študijah indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) so pri uporabi
10 mg tofacitiniba dvakrat na dan opazili večje izboljšanje od izhodišča pri rezultatih povzetka telesne komponente (PCS – physical component summary) in povzetka duševne komponente (MCS – mental component summary) ter v vseh 8 domenah vprašalnika SF-36 v primerjavi s placebom. V študiji vzdrževalnega zdravljenja (OCTAVE Sustain) se je izboljšanje rezultatov PCS in MCS ter v vseh
8 domenah vprašalnika SF-36 po 24 in 52 tednih bolje ohranilo pri uporabi 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan v primerjavi s placebom.
V študijah indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) so po 8 tednih pri uporabi 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan opazili večje izboljšanje od izhodišča celokupne ocene in ocen v vseh 4 domenah vprašalnika za oceno vnetne črevesne bolezni (IBDQ – inflammatory bowel disease questionnaire) (črevesni simptomi, sistemska funkcija, čustveno delovanje in družbeno delovanje) v primerjavi s placebom. V študiji vzdrževalnega zdravljenja (OCTAVE Sustain) se je izboljšanje celokupne ocene in ocen v vseh 4 domenah vprašalnika IBDQ po 24 in 52 tednih bolje ohranilo pri uporabi 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan v primerjavi s placebom.
Tako v študijah indukcijskega zdravljenja kot v študiji vzdrževalnega zdravljenja so opazili tudi izboljšanje pri rezultatih petdimenzionalnega vprašalnika EuroQoL (EQ-5D – EuroQoL 5-dimension) in v različnih domenah vprašalnika za oceno zmanjšanja delovne učinkovitosti in aktivnosti zaradi ulceroznega kolitisa (WPAI-UC – work productivity and activity impairment–ulcerative colitis) v primerjavi s placebom.
Odprta podaljšana študija (OCTAVE Open)
Bolniki, ki v eni od študij indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1 ali OCTAVE Induction 2) po 8 tednih zdravljenja z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan niso dosegli kliničnega odziva, so lahko sodelovali v odprti podaljšani študiji (OCTAVE Open). Po dodatnih 8 tednih zdravljenja z 10 mg
tofacitiniba dvakrat na dan v študiji OCTAVE Open je 53 % (154/293) bolnikov doseglo klinični odziv, 14 % (42/293) bolnikov pa remisijo.
Pri bolnikih, ki so v eni od študij indukcijskega zdravljenja (OCTAVE Induction 1 ali OCTAVE Induction 2) dosegli klinični odziv pri uporabi 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, vendar po zmanjšanju odmerka na 5 mg dvakrat na dan ali po prekinitvi zdravljenja v študiji OCTAVE Sustain (če so jih randomizirali v skupino s placebom) zdravljenje pri njih ni bilo več učinkovito, so v študiji OCTAVE Open odmerek tofacitiniba povečali na 10 mg dvakrat na dan. Po 8 tednih zdravljenja z
10 mg tofacitiniba dvakrat na dan v študiji OCTAVE Open je remisijo doseglo 35 % (20/58) bolnikov, ki so v študiji OCTAVE Sustain prejemali 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan, in 40 % (40/99) bolnikov, pri katerih so v študiji OCTAVE Sustain prekinili zdravljenje. Po 12 mesecih v študiji OCTAVE Open je remisijo doseglo 52 % (25/48) oziroma 45 % (37/83) teh bolnikov.
Poleg tega je po 12 mesecih v študiji OCTAVE Open 74 % (48/65) bolnikov, ki so pri uporabi 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan ali 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan ob koncu študije OCTAVE Sustain dosegli remisijo, ostalo v remisiji tudi med prejemanjem 5 mg tofacitiniba dvakrat na dan.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s tofacitinibom za eno ali več podskupin pediatrične populacije z drugimi redkimi vrstami juvenilnega idiopatskega artritisa in z ulceroznim kolitisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis in juvenilni PsA
Program 3. faze tofacitiniba pri bolnikih z JIA je bil sestavljen iz 1 zaključenega preskušanja 3. faze (Študija JIA-I [A3921104]) in 1 potekajočega dolgotrajnega podaljšanega (LTE – long-term extension) preskušanja (A3921145). V te študije so vključili naslednje podskupine bolnikov z JIA: bolnike s poliartritisom RF+ ali RF-, razširjenim oligoartritisom, sistemskim JIA z aktivnim artritisom in brez trenutnih sistemskih simptomov (kar imenujemo nabor podatkov pJIA) ter dve ločeni podskupini bolnikov z juvenilnim PsA in artritisom, povezanim z entezitisom (ERA – enthesitis-related arthritis). Populacija za oceno učinkovitosti pri pJIA vključuje samo podskupini s poliartritisom RF+ ali RF- ali razširjenim oligoartritisom; v podskupini bolnikov s sistemskim JIA z aktivnim artritisom in brez trenutnih sistemskih simptomov so opazili nejasne rezultate. Bolnikov z juvenilnim PsA niso vključili v ločeno podskupino učinkovitosti. Bolnikov z ERA niso vključili v analizo učinkovitosti.
Vsi primerni bolniki v Študiji JIA-I so odprto prejemali tofacitinib 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan ali enakovreden odmerek peroralne raztopine tofacitiniba glede na telesno maso dvakrat na dan v obdobju 18 tednov (uvajalna faza); bolnike, ki so na koncu odprte faze dosegli odziv JIA vsaj ACR30, so v 26-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani fazi randomizirali (1 : 1) na aktivni tofacitinib v obliki 5 mg filmsko obloženih tablet ali peroralne raztopine tofacitiniba ali na placebo. Bolniki, ki na koncu odprte uvajalne faze niso dosegli odziva JIA ACR30 ali so kadarkoli doživeli enkratno epizodo zagona bolezni, so prenehali sodelovanje v študiji. Skupaj so v odprto uvajalno fazo vključili 225 bolnikov. Med njimi jih je bilo 173 (76,9 %) primernih za randomizacijo v dvojno slepo fazo na prejemanje aktivnega tofacitiniba v obliki 5 mg filmsko obloženih tablet dvakrat na dan ali enakovrednega odmerka peroralne raztopine glede na telesno maso dvakrat na dan (n = 88) ali na prejemanje placeba (n = 85). V skupini s tofacitinibom je bilo 58 (65,9 %) bolnikov, v skupini s placebom pa 58 (68,2 %) bolnikov, ki so v dvojno slepi fazi jemali MTX, kar je bilo po protokolu dovoljeno, ne pa zahtevano.
V dvojno slepi fazi študije so randomizirali 133 bolnikov s pJIA [poliartritisom RF+ ali RF- in razširjenim oligoartritisom] in 15 z juvenilnim PsA ter jih vključili v spodaj predstavljene analize učinkovitosti.
Znaki in simptomi
V Študiji JIA-I je pomembno manjši delež bolnikov s pJIA, ki so jih zdravili s tofacitinibom 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan ali z enakovrednim odmerkom peroralne raztopine tofacitiniba glede na telesno maso dvakrat na dan, doživel zagon bolezni po 44 tednih v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Pomembno večji delež bolnikov s pJIA, ki so jih zdravili s tofacitinibom 5 mg filmsko obložene tablete ali peroralno raztopino tofacitiniba, je po 44 tednih dosegel odzive JIA ACR30, 50 in 70 v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (preglednica 27).
Pojav zagona bolezni in rezultati JIA ACR30/50/70 so bili ugodni za tofacitinib 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan v primerjavi s placebom pri vseh podvrstah JIA, tj. pri poliartritisu RF+, poliartritisu RF-, razširjenem oligoartritisu in jPsA, ter so bili skladni s tistimi pri celotni študijski populaciji.
Pojav zagona bolezni in rezultati JIA ACR30/50/70 so bili ugodni za tofacitinib 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan v primerjavi s placebom pri bolnikih s pJIA, ki so prejemali tofacitinib 5 mg dvakrat na dan s sočasno uporabo MTX na 1. dan [n = 101 (76 %)], in tistih, ki so prejemali tofacitinib v monoterapiji [n =32 (24 %)]. Poleg tega so bili pojav zagona bolezni in rezultati JIA ACR30/50/70 ugodni za tofacitinib 5 mg dvakrat na dan v primerjavi s placebom tudi pri bolnikih s pJIA, ki so se predhodno že zdravili z biološkim DMARD (bDMARD) [n = 39 (29 %)], in tistih, ki se z bDMARD še niso zdravili [n = 94 (71 %)].
V Študiji JIA-I so bili odzivi JIA ACR30 po 2 tednih odprte uvajalne faze pri bolnikih s pJIA 45,03 %.
Preglednica 27: Primarni in sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti pri bolnikih s pJIA po 44 tednih* v Študiji JIA-I (vse vrednosti p < 0,05)
| Primarni opazovani dogodek (z nadzorovano napakotipa I) | Skupina zdravljenja | Stopnja incidence | Razlika (%) v primerjavi s placebom (95 % IZ) |
| Pojav zagona bolezni | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan(N = 67) | 28 % | -24,7 (-40,8; -8,5) |
| placebo (N = 66) | 53 % | ||
| Sekundarni opazovani dogodki(z nadzorovano napako tipa I) | Skupina zdravljenja | Stopnja odziva | Razlika (%) v primerjavi s placebom (95 % IZ) |
| JIA ACR30 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan(N = 67) | 72 % | 24,7 (8,50; 40,8) |
| placebo (N = 66) | 47 % | ||
| JIA ACR50 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan(N = 67) | 67 % | 20,2 (3,72; 36,7) |
| placebo (N = 66) | 47 % | ||
| JIA ACR70 | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan(N = 67) | 55 % | 17,4 (0,65; 34,0) |
| placebo (N = 66) | 38 % |
| Sekundarni opazovani dogodek(z nadzorovano napako tipa I) | Skupina zdravljenja | Povprečje LS (SEM) | Razlika (%) v primerjavi s placebom (95 % IZ) |
| Sprememba od izhodišča dvojno slepe faze v indeksu nezmožnosti po CHAQ | tofacitinib 5 mg dvakrat na dan(N = 67; n = 46) | -0,11 (0,04) | -0,11 (-0,22; -0,01) |
| placebo(N = 66; n = 31) | 0,00 (0,04) |
ACR = ameriška akademija za revmatologijo (American college of rheumatology); CHAQ = vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja otrok (childhood health assessment questionnaire); IZ = interval zaupanja; LS = metoda najmanjših kvadratov (least squares); n = število bolnikov z opažanji ob obisku; N = skupno število bolnikov; JIA = juvenilni idiopatski artritis; SEM = standardna napaka srednje vrednosti (standard error of the mean)
* 26-tedenska dvojno slepa faza traja od 18. tedna do 44. tedna dalje in po dnevu randomizacije.
Opazovane dogodke z nadzorovano napako tipa I testirajo v naslednjem zaporedju: zagon bolezni, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, indeks nezmožnosti po CHAQ.
V dvojno slepi fazi so pri vsaki od komponent odziva JIA ACR v Študiji JIA-I ugotovili večje izboljšanje od izhodišča odprte faze (1. dan) po 24 tednih in 44 tednih pri bolnikih s pJIA, ki so se zdravili s peroralno raztopino tofacitiniba v odmerku 5 mg dvakrat na dan ali enakovrednem odmerku glede na telesno maso dvakrat na dan, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.
Telesna funkcija in z zdravjem povezana kakovost življenja
Spremembe telesne funkcije v Študiji JIA-I so merili z indeksom nezmožnosti po CHAQ. Povprečna sprememba od izhodišča dvojno slepe faze v indeksu nezmožnosti po CHAQ pri bolnikih s pJIA je bila po 44 tednih pomembno manjša v skupini s tofacitinibom 5 mg filmsko obložene tablete dvakrat na dan ali enakovrednim odmerkom peroralne raztopine tofacitiniba glede na telesno maso dvakrat na dan kot v skupini s placebom (preglednica 27). Rezultati povprečne spremembe od izhodišča dvojno slepe faze v indeksu nezmožnosti po CHAQ so bili ugodni za tofacitinib 5 mg dvakrat na dan v primerjavi s placebom pri vseh podvrstah JIA, tj. pri poliartritisu RF+, poliartritisu RF-, razširjenem oligoartritisu in jPsA, ter so bili skladni z rezultati pri celotni študijski populaciji.
Za farmakokinetični profil tofacitiniba so značilni hitra absorpcija (največje koncentracije v plazmi doseže v 0,5-1 uri), hitro izločanje (razpolovni čas je približno 3 ure) in odmerku sorazmerna zvečanja sistemske izpostavljenosti. Po odmerjanju dvakrat na dan zdravilo doseže koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v 24-48 urah z zanemarljivim kopičenjem.
Absorpcija in porazdelitev
Tofacitinib se dobro absorbira, peroralna biološka uporabnost pa je 74 %. Pri sočasni uporabi tofacitiniba z obrokom z veliko vsebnostjo maščob se vrednost AUC ni spremenila, vrednost Cmax pa se je zmanjšala za 32 %. V kliničnih študijah so tofacitinib dajali ne glede na obroke.
Po intravenski uporabi je volumen porazdelitve 87 l. Približno 40 % tofacitiniba v obtoku je vezanega na beljakovine v plazmi. Tofacitinib se veže predvsem na albumin in ni videti, da bi se vezal na
α1-kisli glikoprotein. Tofacitinib se enakomerno porazdeli med eritrocite in plazmo. Biotransformacija in izločanje
Mehanizma očistka tofacitiniba sta presnova v jetrih (približno 70 %) in izločanje nespremenjene učinkovine preko ledvic (približno 30 %). Tofacitinib se presnavlja predvsem preko encima CYP3A4, z manjšim prispevkom encima CYP2C19. V študiji radioaktivno označenega zdravila pri človeku je več kot 65 % celokupne radioaktivnosti v obtoku prispevala nespremenjena učinkovina, preostalih
35 % pa 8 presnovkov, pri čemer je vsak od posameznih presnovkov prispeval manj kot 8 % celokupne radioaktivnosti. Vse presnovke so opazili pri živalskih vrstah in predvidevajo, da imajo manj kot 10-kratno jakost zaviranja kinaz JAK1/3 kot tofacitinib. Pri človeških vzorcih niso odkrili
dokazov o stereo-konverziji. Farmakološko aktivnost tofacitiniba pripisujejo nespremenjeni molekuli. Tofacitinib je in vitro substrat za MDR1, ne pa tudi za beljakovino odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein), OATP1B1/1B3 ali OCT1/2.
Farmakokinetika pri bolnikih
Pri bolnikih z RA je encimska aktivnost encimov CYP zmanjšana zaradi kroničnega vnetja. Pri bolnikih z RA se peroralni očistek tofacitiniba ne spreminja s časom, kar kaže na to, da zdravljenje s tofacitinibom ne normalizira aktivnosti encimov CYP.
Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih z RA je pokazala, da je sistemska izpostavljenost (AUC) tofacitinibu pri bolnikih z ekstremno telesno maso (40 kg, 140 kg) podobna (znotraj 5 %) kot pri bolniku s telesno maso 70 kg. Ocenjujejo, da je pri starejših bolnikih, starih 80 let, vrednost AUC za manj kot 5 % večja kot v populaciji s povprečno starostjo 55 let. Ocenjujejo, da je vrednost AUC pri ženskah za 7 % manjša kot pri moških. Razpoložljivi podatki so pokazali tudi, da med belopoltimi, temnopoltimi in bolniki azijske rase ni večjih razlik v vrednosti AUC tofacitiniba. Opazili so približno linearno povezavo med telesno maso in volumnom porazdelitve, kar je pri bolnikih z manjšo telesno maso povzročilo večjo največjo (Cmax) in nižjo najnižjo (Cmin) koncentracijo. Kljub temu ta razlika ni klinično pomembna. Ocenjujejo, da je variabilnost vrednosti AUC tofacitiniba med preskušanci (odstotek koeficienta variance) približno 27 %.
Rezultati populacijske analize farmakokinetike pri bolnikih z aktivnim PsA, zmernim do hudim UK ali AS so bili skladni z rezultati pri bolnikih z RA.
Okvara ledvic
Pri preskušancih z blago (očistek kreatinina 50-80 ml/min), zmerno (očistek kreatinina 30-49 ml/min) in hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je bila vrednost AUC za 37 %, 43 % in 123 % večja kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2). Pri preskušancih s končno ledvično odpovedjo je bil prispevek dialize k celokupnemu očistku tofacitiniba relativno majhen. Pri preskušancih s končno ledvično odpovedjo je bila povprečna vrednost AUC na podlagi koncentracij, izmerjenih na dan brez dialize, po enem 10 mg odmerku približno za 40 % (90 % intervali zaupanja: 1,5-95 %) večja kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic. Tofacitiniba v kliničnih študijah niso ocenjevali pri bolnikih z očistkom kreatinina (ocenjenim po Cockcroft-Gaultovi enačbi), manjšim od 40 ml/min (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
V primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC pri preskušancih z blago (Child-Pugh A) in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) večja za 3 % oziroma 65 %. Tofacitiniba v kliničnih študijah niso ocenjevali pri preskušancih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4) ali bolnikih, pri katerih je bil presejalni test za hepatitis B ali C pozitiven.
Medsebojno delovanje
Tofacitinib ni niti zaviralec niti induktor CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A4), prav tako pa ni zaviralec UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 in UGT2B7). Tofacitinib v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviralec MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ali MRP.
Primerjava farmakokinetike formulacij tablet s podaljšanim sproščanjem in filmsko obloženih tablet
Za tofacitinib v obliki 11 mg tablet s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan so dokazali farmakokinetično enakovrednost (vrednosti AUC in Cmax) tofacitinibu v obliki 5 mg filmsko obloženih tablet dvakrat na dan.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika pri pediatričnih bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom
Analiza populacijske farmakokinetike na podlagi rezultatov s tofacitinibom v obliki 5 mg filmsko obloženih tablet dvakrat na dan in enakovrednim odmerkom peroralne raztopine tofacitiniba glede na telesno maso dvakrat na dan je pokazala, da se očistek tofacitiniba in volumen porazdelitve pri bolnikih z JIA zmanjšata z zmanjšanjem telesne mase. Razpoložljivi podatki so pokazali, da ni bilo klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti tofacitinibu (AUC) glede na starost, raso, spol, vrsto bolnika ali izhodiščno resnost bolezni. Ocenili so, da je variabilnost vrednosti AUC med preskušanci (% koeficient variance) približno 24 %.
Farmacevtski podatki - XELJANZ 5 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat
Filmska obloga
hipromeloza 6cP (E464) titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat makrogol 3350
triacetin
FD&C Blue #2/indigotin (E132) (samo jakost 10 mg)
FD&C Blue #1/briljantno modro FCF (E133) (samo jakost 10 mg)
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
XELJANZ 5 mg filmsko obložene tablete
Plastenke iz HDPE s silikagelom kot sušilnim sredstvom in za otroke varno polipropilensko zaporko, ki vsebujejo 60 ali 180 filmsko obloženih tablet.
Pretisni omoti iz aluminijaste folije/aluminijaste folije s podlago iz PVC, ki vsebujejo 14 filmsko obloženih tablet. Eno pakiranje vsebuje 56, 112 ali 182 filmsko obloženih tablet.
XELJANZ 10 mg filmsko obložene tablete
Plastenke iz HDPE s silikagelom kot sušilnim sredstvom in za otroke varno polipropilensko zaporko, ki vsebujejo 60 ali 180 filmsko obloženih tablet.
Pretisni omoti iz aluminijaste folije s podlago iz aluminijaste folije/PVC, ki vsebujejo 14 filmsko obloženih tablet. Eno pakiranje vsebuje 56, 112 ali 182 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
