Amvuttra 25 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Amvuttra 25 mg
Zdravilo Amvuttra je indicirano za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze pri odraslih bolnikih s
polinevropatijo 1. ali 2. stopnje (hATTR-PN – hereditary transthyretin amyloidosis-polyneuropathy).
Zdravilo Amvuttra je indicirano za zdravljenje nemutirane ali dedne transtiretinske amiloidoze pri odraslih bolnikih s kardiomiopatijo (ATTR-CM – transthyretin amyloidosis-cardiomyopathy).
Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z amiloidozo. Zdravljenje je treba začeti čim prej v poteku bolezni, da se prepreči napredovanje invalidnosti.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Amvuttra je 25 mg v obliki subkutane injekcije enkrat na 3 mesece.
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Amvuttra, se svetuje dodajanje vitamina A v odmerku približno 2500 i.e. do 3000 i.e. na dan, vendar ne več (glejte poglavje 4.4).
Odločitev o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih bolezen napreduje do polinevropatije
3. stopnje, je treba sprejeti po presoji zdravnika na podlagi splošne ocene koristi in tveganja.
Podatkov o vutrisiranu pri bolnikih s srčnim popuščanjem razreda IV po merilih Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart Association) in pri bolnikih, ki so hkrati v razredu III po NYHA ter v fazi bolezni III po merilih Nacionalnega centra za amiloidozo (NAC – National Amyloidosis Centre), je malo. Vendar ti podatki kažejo, da lahko bolniki, ki prejemajo vutrisiran, v primeru napredovanja v te stopnje ostanejo na zdravljenju.
Izpuščeni odmerek
Če je odmerek izpuščen, je treba zdravilo Amvuttra dati takoj, ko je mogoče. Odmerjanje je treba nadaljevati vsake 3 mesece od zadnjega danega odmerka.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (vrednost celokupnega bilirubina ≤ 1-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) in vrednost aspartat-aminotransferaze (AST) > 1-kratnik ZMN ali vrednost celokupnega bilirubina > 1,0- do 1,5-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) ali zmerno (vrednost celokupnega bilirubina > 1,5- do 3-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Vutrisirana niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter in ga ti bolniki smejo prejemati samo, če pričakovana klinična korist odtehta možno tveganje (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] ≥ 30 do
< 90 ml/min/1,73 m2) prilagajanje odmerka ni potrebno. Vutrisirana niso preučili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno odpovedjo ledvic in ga ti bolniki smejo prejemati le, če pričakovana klinična korist odtehta možno tveganje (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Amvuttra pri otrocih ali mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Amvuttra je namenjeno samo za subkutano uporabo. Zdravilo Amvuttra lahko daje zdravstveni delavec, bolnik ali skrbnik.
Bolniki ali skrbniki lahko injicirajo zdravilo Amvuttra po tem, ko jih je zdravstveni delavec poučil o pravilni tehniki subkutanega injiciranja.
To zdravilo je pripravljeno za uporabo in je namenjeno samo za enkratno uporabo.
Raztopino je treba vizualno pregledati glede delcev in obarvanja. Raztopine ne uporabite, če je
obarvana ali so prisotni delci.
Če je napolnjena injekcijska brizga shranjena na hladnem, je treba škatlo približno 30 minut pred dajanjem pustiti na sobni temperaturi, da se segreje.
-
Subkutano injekcijo je treba injicirati v eno od naslednjih mest: trebuh, stegna ali nadlakti. Če se injicira v nadlaket, mora injekcijo dati zdravstveni delavec ali skrbnik. Zdravilo Amvuttra se ne sme injicirati v brazgotinasto tkivo ali pordele, vnete ali otekle predele.
-
Pri injiciranju v trebuh se je treba izogibati predelu okoli popka.
Huda preobčutljivost (npr. anafilaksa) na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pomanjkanje vitamina A
Zdravilo Amvuttra z znižanjem ravni beljakovine transtiretina (TTR) v serumu povzroči znižanje ravni vitamina A (retinol) v serumu (glejte poglavje 5.1). Ravni vitamina A v serumu, ki so pod spodnjo mejo normalnih vrednosti, je treba korigirati in pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Amvuttra oceniti kakršne koli očesne simptome ali znake zaradi pomanjkanja vitamina A.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo Amvuttra, morajo za zmanjšanje možnega tveganja očesnih simptomov zaradi pomanjkanja vitamina A peroralno jemati dodatek vitamina A v odmerku približno 2500 i.e. do 3000 i.e. na dan, vendar ne več. Če se pri bolnikih razvijejo očesni simptomi, ki kažejo na pomanjkanje vitamina A, vključno s poslabšanjem nočnega vida ali nočno slepoto, dolgotrajno suhostjo oči, vnetjem oči, vnetjem ali ulceracijo roženice, zadebelitvijo roženice ali perforacijo roženice, je priporočljiva napotitev k oftalmologu.
V prvih 60 dneh nosečnosti so lahko previsoke ali prenizke ravni vitamina A povezane s povečanim tveganjem za malformacije ploda. Zato je treba pred začetkom uporabe zdravila Amvuttra izključiti nosečnost, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Če ženska namerava zanositi, je treba dajanje zdravila Amvuttra in dodajanje vitamina A prekiniti ter nadzirati ravni vitamina A v serumu, ki se morajo vrniti na normalno raven, preden poskusi zanositi. Ravni vitamina A v serumu lahko ostanejo znižane še več kot 12 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Amvuttra.
V primeru nenačrtovane nosečnosti je treba zdravljenje z zdravilom Amvuttra prekiniti (glejte poglavje 4.6). Priporočil glede nadaljevanja ali prekinitve dodajanja vitamina A prvem trimesečju nenačrtovane nosečnosti ni mogoče dati. Če se dodajanje vitamina A nadaljuje, odmerek ne sme presegati 3000 i.e. na dan, ker ni na voljo dovolj podatkov, ki bi podpiralo uporabo večjih odmerkov. Nato je treba v drugem in tretjem trimesečju nadaljevati oz. ponovno uvesti dodajanje vitamina A v odmerku 2500 i.e. do 3000 i.e. na dan, če se ravni vitamina A v serumu še niso vrnile na normalno vrednost, saj obstaja povečano tveganje za pomanjkanje vitamina A v tretjem trimesečju.
Ni znano, ali dodajanje vitamina A med nosečnostjo zadošča za preprečevanje pomanjkanja
vitamina A, če nosečnica nadaljuje s prejemanjem zdravila Amvuttra. Vendar pa zaradi mehanizma delovanja zdravila Amvuttra ni verjetno, da bi povečanje dodajanja vitamina A do več kot 3000 i.e. na dan med nosečnostjo popravilo ravni retinola v plazmi, je pa lahko škodljivo za mater in plod.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ne pričakuje se, da bi vutrisiran povzročil medsebojno delovanje ali da bi nanj vplivali zaviralci ali induktorji encimov citokroma P450 ali da bi spremenil aktivnost prenašalcev. Zato se ne pričakuje, da bi imel vutrisiran klinično pomembne interakcije z drugimi zdravili.
Ženske v rodni dobi
Zdravljenje z zdravilom Amvuttra znižuje ravni vitamina A v serumu. Previsoke ali prenizke ravni vitamina A so lahko povezane s povečanim tveganjem za malformacije ploda. Zato je treba pred uvedbo zdravljenja izključiti nosečnost, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če ženska namerava zanositi, je treba zdravljenje z zdravilom Amvuttra in dodajanje vitamina A prekiniti ter nadzirati ravni vitamina A v serumu, ki se morajo vrniti na normalno raven,
preden poskusi zanositi (glejte poglavje 4.4). Ravni vitamina A v serumu lahko ostanejo znižane še več kot 12 mesecev po zadnjem odmerku zdravila.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Amvuttra pri nosečnicah ni. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnosti tveganja za teratogenost, ki izhaja iz neuravnoteženih ravni vitamina A, zdravila Amvuttra ne smete uporabljati pri nosečnicah. Iz previdnostnih razlogov je treba izmeriti ravni vitamina A (glejte poglavje 4.4) in tiroideo stimulirajočega hormona (TSH) v zgodnji nosečnosti. Skrbno je treba spremljati plod, zlasti v prvem trimesečju.
Dojenje
Ni znano, ali se vutrisiran izloča v materino mleko. Ni dovolj podatkov o izločanju vutrisirana v mleko pri živalih (glejte poglavje 5.3).
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Amvuttra, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinku zdravila Amvuttra na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale
vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Amvuttra nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Seznam neželenih učinkov
Varnostni profil zdravila Amvuttra je bil opredeljen na podlagi podatkov iz randomiziranih kontroliranih kliničnih študij 3. faze. Neželeni učinki, o katerih so poročali v združenem naboru podatkov iz študij HELIOS-A in HELIOS-B, so predstavljeni v preglednici 1. Neželeni učinki so predstavljeni po prednostnih izrazih po MedDRA in organskih sistemih po MedDRA po pogostnosti. Pogostnost neželenih učinkov je izražena z naslednjo kategorijo: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Amvuttra
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | reakcije na mestu injiciranjaa | pogosti |
| Preiskave | zvišane vrednosti alanin- aminotransferaze | pogosti |
| zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi | pogosti | |
| a Poročani simptomi vključujejo modrice, eritem, bolečino, pruritus in toploto. Reakcije na mestuinjiciranja so bile blage, prehodne in niso povzročile prekinitve zdravljenja. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Preiskave delovanja jeter
V študiji HELIOS-B je 97 (30 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Amvuttra, in 78 (24 %) bolnikov, zdravljenih s placebom, imelo blago zvišane vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) nad ZMN, vendar manjše ali enako 3 × ZMN. Vsi bolniki z blagim zvišanjem ALT, zdravljeni z zdravilom
Amvuttra, so bili brez simptomov in pri večini so se z nadaljevanjem zdravljenja ravni ALT
normalizirale.
Imunogenost
V študijah HELIOS-A in HELIOS-B so se protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies) razvila pri 4 (3,3 %) bolnikih oziroma 1 (0,3 %) bolniku, zdravljenem z zdravilom Amvuttra. V obeh študijah so bili titri ADA nizki in prehodni, brez dokazov o vplivu na klinično učinkovitost, varnost ali farmakokinetični ali farmakodinamični profil vutrisirana.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Amvuttra 25 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX18
Mehanizem delovanja
Zdravilo Amvuttra vsebuje vutrisiran, ki je kemično stabilizirana dvoverižna majhna interferenčna ribonukleinska kislina (siRNA - small interfering ribonucleic acid), ki specifično cilja variantno in/ali nemutirano sporočilno RNA (mRNA - messenger RNA) transtiretina (TTR) ter je kovalentno povezana z ligandom, ki vsebuje tri ostanke N-acetilgalaktozamina (GalNAc), ki omogočajo dostavo siRNA v hepatocite.
V naravnem procesu, imenovanem interferenca RNA, vutrisiran povzroča katalitično razgradnjo mRNA TTR v jetrih, kar povzroči znižane serumske ravni variantne in nemutirane amiloidogene beljakovine TTR, s čimer zmanjša kopičenje TTR amiloida v tkivih.
Farmakodinamični učinki
V študiji HELIOS-A se je povprečna raven TTR v serumu hitro znižala, celo že po 22 dneh, s povprečnim znižanjem ravni TTR v stanju blizu dinamičnega ravnovesja za 73 % do 6. tedna. S ponavljajočim odmerjanjem 25 mg enkrat vsake 3 mesece je bilo povprečno znižanje ravni TTR v serumu po 9 mesecih zdravljenja 83 % in po 18 mesecih zdravljenja 88 %. Podobna znižanja ravni TTR so opazili ne glede na genotip (V30M ali ne-V30M), predhodno uporabo stabilizatorja TTR, telesno maso, spol, starost ali raso.
V študiji HELIOS-B je bil profil povprečnega znižanja serumskega TTR skladen s tistim, ki so ga opazili v študiji HELIOS-A, in podoben v vseh proučevanih podskupinah (starost, spol, rasa, telesna masa, status protiteles proti zdravilu [ADA], tip bolezni ATTR [nemutirana ali dedna], razred po NYHA in uporaba tafamidisa ob izhodišču).
TTR v serumu je nosilec vezavne beljakovine za retinol 4, ki je glavni nosilec vitamina A v krvi. V
študiji HELIOS-A je zdravilo Amvuttra znižalo serumske ravni vitamina A z znižanjem povprečnih
najvišjih in najnižjih vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja za 70 % oziroma 63 % (glejte poglavji 4.4 in 4.5). V študiji HELIOS-B so bila znižanja serumskega vitamina A skladna s tistimi, ki so jih opazili v študiji HELIOS-A.
V študiji HELIOS-B sta NT-proBNP in troponin I, srčna biooznačevalca, povezana s srčnim popuščanjem, pokazala relativno stabilnost pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Amvuttra, pri čemer je bila mediana sprememba v primerjavi z izhodiščem do 30. meseca v celotni populaciji (NT- proBNP: 9-% zvišanje; troponin I: 10-% znižanje), medtem ko so se vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo, poslabšale (NT-proBNP: 52-% zvišanje; troponin I: 22-% zvišanje). V populaciji, ki je prejemala monoterapijo, so bili opaženi skladni trendi.
V študiji HELIOS-B so centralno ocenjeni ehokardiogrami pokazali zmanjšanje debeline stene levega prekata (povprečna razlika LS: -0,4 mm [95-% IZ: -0,8; -0,0]) in longitudinalne deformacije (povprečna razlika LS: -1,23 % [95-% IZ: -1,73; -0,73]) v primerjavi s placebom v korist zdravila Amvuttra v celotni populaciji. Rezultati v populaciji z monoterapijo so bili skladni.
Klinična učinkovitost in varnost
hATTR amiloidoza s polinevropatijo
Učinkovitost zdravila Amvuttra so preučevali v globalni, randomizirani, odprti klinični študiji (HELIOS-A) pri odraslih bolnikih z amiloidozo hATTR-PN. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 3 : 1 za prejemanje 25 mg zdravila Amvuttra (N = 122) subkutano enkrat na 3 mesece ali 0,3 mg/kg patisirana (N = 42) intravensko enkrat na 3 tedne. Obdobje zdravljenja v študiji je trajalo 18 mesecev z dvema analizama, eno v 9. in eno v 18. mesecu. Sedemindevetdeset odstotkov (97 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Amvuttra, je dokončalo vsaj 18 mesecev dodeljenega zdravljenja (vutrisiran ali patisiran). Ocene učinkovitosti so temeljile na primerjavi skupine v študiji, ki je prejemala vutrisiran, z zunanjo skupino s placebom (skupina, ki je prejemala placebo v študiji 3. faze APOLLO), ki je bila sestavljena iz podobne populacije bolnikov z amiloidozo hATTR-PN. Ocena neinferiornosti znižanja ravni TTR v serumu je temeljila na primerjavi skupine, ki je prejemala vutrisiran, s skupino študije, ki je prejemala patisiran.
Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Amvuttra, je bila mediana starost bolnikov ob izhodišču 60 let (razpon od 34 do 80 let), 38 % je bilo starih ≥ 65 let in 65 % bolnikov je bilo moških. Zastopanih je bilo dvaindvajset (22) različnih variant TTR: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) in druge (18 %). Dvajset odstotkov (20 %) bolnikov je imelo genotip V30M in zgodnji pojav simptomov (stari < 50 let). Ob izhodišču je imelo 69 % bolnikov bolezen 1. stopnje (neprizadeta hoja; običajno blaga senzorična, motorična in avtonomna nevropatija spodnjih udov), 31 % pa jih je imelo bolezen 2. stopnje (potrebna pomoč pri hoji; zmerna prizadetost spodnjih udov, zgornjih udov in trupa). Bolnikov z boleznijo 3. stopnje ni bilo. Enainšestdeset odstotkov (61 %) bolnikov je bilo predhodno zdravljenih s stabilizatorji tetramerov TTR. Po funkcijski razvrstitvi Newyorškega združenja za srce (NYHA) za srčno popuščanje je imelo 9 % bolnikov popuščanje I. razreda in 35 % popuščanje II. razreda. Triintrideset odstotkov (33 %) bolnikov je izpolnjevalo vnaprej določena merila za prizadetost srca (izhodiščna debelina stene levega
prekata ≥ 13 mm brez anamneze hipertenzije ali bolezni aortne zaklopke).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba v modificirani lestvici nevropatske okvare (mNIS+7, modified Neuropathy Impairment Score +7) od izhodišča do 18. meseca. Ta opazovani dogodek so sestavljale meritve motorične, senzorične in avtonomne nevropatije, vključno z ocenami motorične zmogljivosti in refleksov, kvantitativno senzorično testiranje, študije prevajanja živcev in posturalni krvni tlak, pri čemer je bil razpon lestvice od 0 do 304 točk, višji rezultat pa pomeni slabšanje prizadetosti.
Sprememba skupne ocene kakovosti življenja diabetične nevropatije po norfolškem vprašalniku Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) od izhodiščne vrednosti do 18. meseca je bila ocenjena kot sekundarni opazovani dogodek. Norfolški vprašalnik QoL-DN (po navedbah bolnikov) vključuje domene, ki se nanašajo na tanka in debela živčna vlakna in avtonomno delovanje živcev,
simptome polinevropatije in aktivnosti vsakodnevnega življenja, s skupnim seštevkom od -4 do 136, pri čemer višji rezultat pomeni slabšanje kakovosti življenja.
Drugi sekundarni opazovani dogodki so vključevali hitrost hoje (10-metrski test hoje), prehransko stanje (mBMI) in zmožnost izvajanja dejavnosti vsakodnevnega življenja in udeležbe v družabnih aktivnostih, o kateri poročajo bolniki z vprašalnikom o invalidnosti R-ODS (Rasch-Built Overall Disability Scale).
Zdravljenje z zdravilom Amvuttra v študiji HELIOS-A je pokazalo statistično značilna izboljšanja vseh opazovanih dogodkov (preglednica 2 in slika 1), merjenih od izhodišča do 9. in 18. meseca, v primerjavi z zunanjo skupino študije APOLLO, ki je prejemala placebo (vsi p < 0,0001).
Časovno povprečeno odstotno znižanje najnižjih vrednosti TTR do 18. meseca je bilo 84,7 % za vutrisiran in 80,6 % za patisiran. Odstotek znižanja ravni TTR v serumu v skupini, ki je prejemala vutrisiran, ni bil inferioren (glede na vnaprej določena merila) glede na skupino v študiji, ki je prejemala patisiran, do 18. meseca, mediana razlika je bila 5,3 % (95-% IZ; 1,2 %; 9,3 %).
Preglednica 2: Povzetek rezultatov klinične učinkovitosti iz študije HELIOS-A
| Opazovani dogodeka | Izhodišče, povprečje (SD) | Sprememba od izhodišča, povprečje LS (SEM) | Zdravilo Amvuttra – placebob Razlikav zdravljenju, povprečje LS (95 % IZ): | Vrednostp | ||
| Zdravilo Amvuttra N = 122 | PlacebobN = 77 | Zdravilo Amvuttra | Placebob | |||
| 9. mesec | ||||||
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 | –2,2 (1,4) | 14,8 (2,0) | –17,0 | p < 0,0001 |
| (37,0) | (–21,8; –12,2) | |||||
| Norfolk | 47,1 (26,3) | 55,5 | –3,3 (1,7) | 12,9 (2,2) | –16,2 | p < 0,0001 |
| QoL-DNc | (24,3) | (–21,7; –10,8) | ||||
| 10-metrski test | 1,01 (0,39) | 0,79 | 0 (0,02) | -0,13 | 0,13 | p < 0,0001 |
| hoje (m/sek)d | (0,32) | (0,03) | (0,07; 0,19) | |||
| 18. mesec | ||||||
| mNIS+7c | 60,6 (36,0) | 74,6 | –0,5 (1,6) | 28,1 (2,3) | –28,5 | p < 0,0001 |
| (37,0) | (–34,0; –23,1) | |||||
| Norfolk | 47,1 (26,3) | 55,5 | –1,2 (1,8) | 19,8 (2,6) | –21,0 | p < 0,0001 |
| QoL-DNc | (24,3) | (–27,1; –14,9) | ||||
| 10-metrski test | 1,01 (0,39) | 0,79 | –0,02 (0,03) | –0,26 | 0,24 | p < 0,0001 |
| hoje (m/sek)d | (0,32) | (0,04) | (0,15; 0,33) | |||
| mBMIe | 1057,5 | 989,9 | 25,0 (9,5) | –115,7 | 140,7 | p < 0,0001 |
| (233,8) | (214,2) | (13,4) | (108,4; 172,9) | |||
| R-ODSf | 34,1 (11,0) | 29,8 | –1,5 (0,6) | –9,9 (0,8) | 8,4 | p < 0,0001 |
| (10,8) | (6,5; 10,4) | |||||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; povprečje LS = povprečje po metodi najmanjših kvadratov; mBMI = prilagojeni indeks telesne mase; mNIS = prilagojeni rezultat okvare zaradi nevropatije; QoL-DN = kakovost življenja – diabetična nevropatija;
SD = standardna deviacija; SEM = standardna napaka povprečja
a Vsi opazovani dogodki v 9. mesecu so bili analizirani z analizo kovariance (ANCOVA) z metodo multiple imputacije (MI)
in vsi v 18. mesecu so bili analizirani z modelom mešanega učinka ponovljenih meritev (MMRM)
b Zunanja skupina, ki je prejemala placebo, iz randomizirane nadzorovane študije APOLLO
c Manjša številka pomeni manjšo prizadetost/manj simptomov
d Večja številka pomeni manjšo nezmožnost/manjšo prizadetost
e mBMI: indeks telesne mase (BMI; kg/m2), pomnožen s serumskim albuminom (g/l); večja številka pomeni boljše stanje
prehranjenosti.
f Večja številka pomeni manjšo nezmožnost/manjšo prizadetost.
Slika 1: Sprememba mNIS+7 od izhodišča (9. mesec in 18. mesec)
28,1 (2,3) Placeboa 14,8 (2,0) -28.5 (95-% lZ: –34,0; –23,1) p = 6,5x10-20 –17,0 (95-% lZ: –21,8; –12,2) p = 3,5x10-12, Amvuttra -2,2 (1,4) –0,5 (1,6) Izhodišče 9. mesec 18. mesec Povprečje LS (SE) spremembe mNIS+7N, ki jih je
možno
Placeboa AmvuttrZmanjšanje mNIS+7 pomeni izboljšanje
𝚫 pomeni razliko v zdravljenju med skupinama, prikazano kot povprečna LS razlika (95 % IZ) med zdravilom Amvuttra in zunanjim placebom
Vsi opazovani dogodki v 9. mesecu so bili analizirani z analizo kovariance (ANCOVA) z metodo multiple imputacije (MI) in
vsi v 18. mesecu so bili analizirani z modelom mešanega učinka ponovljenih meritev (MMRM)
a Zunanja skupina, ki je prejemala placebo, iz randomizirane nadzorovane študije APOLLO
Bolniki, ki so prejemali zdravilo Amvuttra, so imeli v primerjavi s placebom po skupnem seštevku mNIS+7 in Norfolk QoL-DN v 9. mesecu in 18. mesecu podobne koristi v vseh podskupinah, vključno s starostjo, spolom, raso, regijo, seštevkom NIS, statusom genotipa V30M, predhodno uporabo stabilizatorjev TTR, stopnjo bolezni in bolniki z vnaprej določenimi merili za prizadetost srca ali brez njih.
N-končni natriuretični propeptid tipa B (NT-proBNP - N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) je prognostični biooznačevalec srčne disfunkcije. Vrednosti NT-proBNP ob izhodišču (geometrično povprečje) so bile 273 ng/l pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Amvuttra, in 531 ng/l pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V 18. mesecu so se geometrične povprečne ravni NT-proBNP pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Amvuttra, zmanjšale za 6 %, medtem ko so se pri bolnikih s placebom povečale za 96 %.
Centralno ocenjeni ehokardiogrami prikazujejo spremembo debeline stene levega prekata (povprečna LS razlika: –0,18 mm [95 % IZ; –0,74; 0,38]) in longitudinalno deformacijo (povprečna LS razlika: – 0,4 % [95 % IZ; –1,2; 0,4]) pri zdravljenju z zdravilom Amvuttra v primerjavi s placebom.
wtATTR ali hATTR amiloidoza s kardiomiopatijo
Učinkovitost zdravila Amvuttra so dokazali v globalni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji (HELIOS-B) pri odraslih bolnikih z ATTR-CM. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1, da so prejeli 25 mg zdravila Amvuttra subkutano enkrat vsake 3 mesece ali ustrezen placebo. Ob izhodišču je 40 % bolnikov prejemalo zdravljenje s tafamidisom. Dodeljeno zdravljenje so stratificirali glede na uporabo tafamidisa ob izhodišču, tip bolezni ATTR (wtATTR ali hATTR amiloidoza) ter glede na izraženost bolezni in starost ob izhodišču (razred I ali II po NYHA in starost
< 75 let v primerjavi z vsemi drugimi).
Mediana starost ob izhodišču pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo Amvuttra, je bila 77 let (razpon od 45 let do 85 let) in 92 % je bilo moških. Petinosemdeset odstotkov (85 %) bolnikov je bilo bele rase, 7 % je bilo črne rase ali Afroameričanov in 6 % bolnikov je bilo azijske rase. Devetinosemdeset odstotkov (89 %) bolnikov je imelo wtATTR amiloidozo in 11 % hATTR amiloidozo. Glede na klasifikacijo srčnega popuščanja (HF - heart failure) po NYHA je imelo 15 % bolnikov srčno popuščanje razreda I, 77 % razreda II in 8 % razreda III ter so bili po merilih NAC v fazi bolezni ATTR 1 ali 2. Demografske značilnosti bolnikov in značilnosti bolezni ob izhodišču so bile med skupinami zdravljenja podobne.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil sestavljen izid umrljivosti iz katerega koli vzroka in ponavljajočih se kardiovaskularnih dogodkov (hospitalizacij zaradi kardiovaskularnih [KV] dogodkov in obiskov zaradi urgentnega srčnega popuščanja [UHF – urgent heart failure]) med dvojno slepim obdobjem zdravljenja, ki je trajalo do 36 mesecev, ocenjen v celotni populaciji in v populaciji z monoterapijo (opredeljeni kot bolniki, ki niso prejemali tafamidisa ob začetku študije).
Zdravilo Amvuttra je v primerjavi s placebom v celotni populaciji in populaciji z monoterapijo, pomembno zmanjšalo tveganje za umrljivost iz katerega koli vzroka in ponavljajoče se KV dogodke za 28,2 % oziroma 32,8 % (preglednica 3). Približno 77 % vseh smrti v študiji HELIOS-B je bilo povezanih s KV vzroki. Pogostnost smrti zaradi KV vzrokov kot tudi smrti zaradi ne-KV vzrokov je bila nižja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Amvuttra, v primerjavi s placebom. Od skupnega števila KV dogodkov je bilo 87,9 % hospitalizacij zaradi KV vzrokov in 12,1 % obiskov zaradi UHF. Kaplan- Meierjeva krivulja časa do prvega KV dogodka ali umrljivosti iz katerega koli vzroka je predstavljena na sliki 2.
Obe komponenti primarnega sestavljenega opazovanega dogodka sta posamično prispevali k učinku zdravljenja v celotni populaciji in populaciji z monoterapijo (preglednica 3).
V analizi sekundarnega opazovanega dogodka umrljivosti iz katerega koli vzroka, v katero so bili vključeni podatki do 42. meseca, vključno z dvojno slepim obdobjem in dodatnimi do 6-mesečnimi podatki o preživetju za vse bolnike, je zdravilo Amvuttra v celotni populaciji privedlo do 35,5-% zmanjšanja tveganja smrti v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti: 0,645; 95-% IZ: 0,463; 0,898; p = 0,0098) ter do 34,5-% zmanjšanja v populaciji z monoterapijo (razmerje ogroženosti: 0,655; 95-% IZ: 0,440; 0,973; p = 0,0454).
Preglednica 3: Primarni sestavljeni opazovani dogodek in njegove posamezne komponente v študiji HELIOS-B
| Opazovani dogodek | Celotna populacija | Populacija z monoterapijo | ||
| zdravilo Amvuttra (N = 326) | placebo(N = 328) | zdravilo Amvuttra (N = 196) | placebo(N = 199) | |
| Primarni sestavljeni opazovani dogodeka | Razmerje ogroženosti (95-% IZ)bp-vrednostb | 0,718 (0,555; 0,929)0,0118 | 0,672 (0,487; 0,929)0,0162 | |
| Komponente primarnega sestavljenega opazovanega dogodka | ||||
| Umrljivostiz katerega koli vzroka | Razmerje ogroženosti (95-% IZ)c | 0,694 (0,490; 0,982) | 0,705 (0,467; 1,064) | |
| KV hospitalizacije in UHF obiski | Razmerje relativnih stopenj (95-% IZ)d | 0,733 (0,610; 0,882) | 0,676 (0,533; 0,857) | |
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; KV = kardiovaskularno; UHF = urgentno srčno popuščanjePresaditev srca in namestitev srčnega pripomočka za podporo levega prekata se obravnavata kot smrt. Smrti po prekinitvi študije so vključene v analizo komponent umrljivosti iz katerega koli vzroka.a Primarni sestavljeni opazovani dogodek je opredeljen kot: sestavljeni izid umrljivosti iz katerega koli vzroka in ponavljajočih seKV dogodkov. Primarna analiza je vključevala vsaj 33 mesecev (in do 36 mesecev) spremljanja vseh bolnikov.b Razmerje ogroženosti (95-% IZ) in p-vrednost temeljita na modificiranem Andersen-Gillovem modelu.c Razmerje ogroženosti (95-% IZ) temelji na Coxovem proporcionalnem modelu ogroženosti.d Razmerje relativnih stopenj (95-% IZ) temelji na Poissonovem regresijskem modelu. | ||||
Slika 2: Čas do prvega KV dogodka ali umrljivosti iz katerega koli vzroka (celotna populacija)
zdravilo
AMVUTTRA
placebo
HR: 0,716 (0,566; 0,905), p-vrednost:
Verjetnost odsotnosti KV dogodkov ali umrljivosti (%)100
Probability of CV Events or Mortality Free (%)
90
80
70
AMVUTTRA
60
Placebo
50
40
30
20
10
HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
0
Month
No. at Risk (Cumulative No. of Events)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
| Število ogroženih (kumulativno število dogodkov) | Mesec | ||
| Placebo | 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) | 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) | 0 (159) |
| ZdraviloAMVUTTRA | 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) | 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) | 0 (125) |
Placebo AMVUTTRA
Okrajšava: IZ = interval zaupanja; KV = kardiovaskularno; HR = razmerje ogroženosti.
Presaditev srca in namestitev srčnega pripomočka za podporo levega prekata se obravnavata kot smrt. Kaplan-Meierjeve krivulje so prilagojene glede na značilnosti bolezni ob izhodišču z uporabo metode uteževanja inverzne verjetnosti zdravljenja. HR in 95-% IZ temeljita na Coxovem proporcionalnem modelu ogroženosti, p-vrednost pa temelji na log-rank testu.
Rezultati analize podskupin za primarni sestavljeni opazovani dogodek so bili v prid zdravilu Amvuttra v vseh vnaprej določenih podskupinah celotne populacije in populaciji z monoterapijo. V podskupini bolnikov, ki so se obenem zdravili tudi s tafamidisom, je zdravilo Amvuttra povzročilo 21,5-% numerično zmanjšanje tveganja za umrljivost iz katerega koli vzroka in za ponavljajoče se KV dogodke v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti: 0,785; 95-% IZ: 0,511; 1,207) (slika 3).
Overall (N=654) Tafamidis use at baseline
No (N=395) Yes (N=259)
Age at baseline
<75 (N=257)
≥75 (N=397)
ATTR disease type hATTR (N=76) wtATTR (N=578)
NYHA class at baseline
I/II (N=592) III (N=62)
NT-pro-BNP at baseline
≤2000 (N=342)
>2000 (N=312)
HR0.718
0.672
0.785
0.545
0.806
0.922
0.674
0.727
0.681
0.525
0.798
95% CI(0.555, 0.929)
(0.487, 0.929)
(0.511, 1.207)
(0.348, 0.854)
(0.584, 1.114)
(0.494, 1.724)
(0.506, 0.898)
(0.552, 0.958)
(0.330, 1.406)
(0.349, 0.788)
(0.562, 1.133)
0,5
1 2
V prid placeba
V prid zdravilu
Celotno (N = 654) Uporaba tafamidisa ob izhodišču
Ne (N = 395)
Da (N = 259)
Starost ob izhodišču
< 75 (N = 257)
≥ 75 (N = 397)
Tip bolezni ATTR hATTR (N = 76) wATTR (N = 578)
Razred po NYHA ob izhodišču
I/II (N = 592)
III (N = 62)
NT-proBNP ob izhodišču
≤ 2000 (N = 342)
> 2000 (N = 312)
Slika 3: Analize podskupin za primarni sestavljeni opazovani dogodek (celotna populacija)
| HR | 95-% IZ |
| 0,718 | (0,555; 0,929) |
| 0,672 | (0,487; 0,929) |
| 0,785 | (0,511; 1,207) |
| 0,545 | (0,348; 0,854) |
| 0,806 | (0584; 1,114) |
| 0,922 | (0494; 1,724) |
| 0,674 | (0,506; 0,898) |
| 0,727 | (0,552; 0,958) |
| 0,681 | (0,330; 1,406) |
| 0,525 | (0,349; 0,788) |
| 0,798 | (0,562; 1,133) |
Favours Amvuttra
Favours Placebo
0.5
Okrajšave: ATTR = transtiretinska amiloidoza; IZ = interval zaupanja; hATTR = dedna transtiretinska amiloidoza; HR = razmerje ogroženosti; NT-proBNP = N-končni natriuretični propeptid tipa B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = nemutirana transtiretinska amiloidoza.
HR in 95-% IZ temeljita na analizah modificiranega modela po Andersen-Gillu.
Učinek zdravljenja z zdravilom Amvuttra na funkcionalno zmogljivost, zdravstveno stanje in kakovost življenja po poročanju bolnika ter izraženost simptomov srčnega popuščanja so ocenili glede na spremembo v primerjavi z izhodiščem do 30. meseca, in sicer pri 6-minutnem testu hoje (6-MWT – 6- Minute Walk Test), rezultatu skupnega povzetka vprašalnika Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-OS) oziroma razredu po NYHA. Vprašalnik KCCQ-OS je sestavljen iz štirih domen, vključno s celokupnimi simptomi (pogostnost in breme simptomov), fizično omejenostjo, kakovostjo življenja in družabno omejenostjo. Rezultat skupnega povzetka in rezultat domen se giblje od 0 do 100, pri čemer višji rezultati predstavljajo boljše zdravstveno stanje.
Statistično značilen učinek zdravljenja v prid zdravilu Amvuttra so opazili pri razdalji 6-MWT, rezultatu KCCQ-OS in stabilnemu ali izboljšanemu razredu po NYHA, in sicer tako v celotni populaciji kot tudi v populaciji z monoterapijo (preglednica 4), pri čemer so bili rezultati skladni v vseh proučevanih podskupinah. Učinek zdravljenja na rezultat KCCQ-OS se je ujemal pri rezultatih vseh štirih domen.
Preglednica 4: Sprememba prehojene razdalje pri 6-MWT, rezultata KCCQ-OS in razreda po NYHA v 30. mesecu v primerjavi z izhodiščem
| Celotna populacija | Populacija z monoterapijo | |||
| zdravilo Amvuttra (N = 326) | placebo(N = 328) | zdravilo Amvuttra(N = 196) | placebo(N = 199) | |
| 6-MWT (metri) | ||||
| Povprečje ob izhodišču (SD) | 372 (104) | 377 (96) | 363 (103) | 373 (98) |
| Sprememba od izhodišča do30. meseca, povprečje LS (SE)a | -45 (5) | -72 (5) | -60 (7) | -92 (6) |
| Razlika pri zdravljenju v primerjavi s placebom, povprečje | 26 (13; 40) | 32 (14; 50) | ||
| LS (95‑% IZ)p-vrednosta,b | < 0,0001 | 0,0005 | ||
| KCCQ-OS (točke) | ||||
| Povprečje ob izhodišču (SD) | 73 (19) | 72 (20) | 70 (20) | 70 (21) |
| Sprememba od izhodišča do30. meseca, povprečje LS (SE)a | -10 (1) | -15 (1) | -11 (2) | -19 (2) |
| Razlika pri zdravljenju v primerjavi s placebom, povprečje | 6 (2; 9) | 9 (4; 13) | ||
| LS (95‑% IZ)p-vrednosta,b | 0,0008 | 0,0003 | ||
| Razred po NYHA | ||||
| % bolnikov s stabilnim aliizboljšanim razredom po NYHA v30. mesecu | 68 | 61 | 66 | 56 |
| Razlika v primerjavi s placebom, | 9 (1; 16) | 13 (3; 22) | ||
| (%) (95‑% IZ)c | ||||
| p-vrednostc | 0,0217 | 0,0121 | ||
| Okrajšave: 6-MWT = 6-minutni test hoje; KCCQ-OS = vprašalnik Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS = najmanjšikvadrati;IZ = interval zaupanja; SD = standardna deviacija; SE = standardna napaka; NYHA = New York Heart Associationa Za oceno manjkajočih podatkov zaradi smrti (vključno s presaditvijo srca in namestitvijo pripomočka za podporo levega prekata) ter nezmožnosti hoje zaradi napredovanja bolezni ATTR (velja samo za 6-MWT) so bili podatki nadomeščeni s ponovnim vzorčenjem najslabših 10 % opaženih sprememb.b Ocenjeno na podlagi modela MMRM (model mešanega učinka ponovljenih meritev).c Na podlagi metode po Cochran-Mantel-Haenszel. | ||||
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z vutrisiranom za vse podskupine pediatrične populacije pri dedni transtiretinski amiloidozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti zdravila Amvuttra so bile določene z merjenjem koncentracij vutrisirana v plazmi in urinu.
Absorpcija
Po subkutanem dajanju se vutrisiran hitro absorbira, čas do najvišje plazemske koncentracije (tmax) je 3,0 (razpon: 2,0 do 6,5) ure. Pri priporočenem režimu odmerjanja 25 mg enkrat na 3 mesece subkutano so bile vrednosti povprečne (% koeficient variacije [% CV]) najvišje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa od 0 do
24 ur (AUC0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %) oziroma 0,80 μg·h/ml (35,0 %). Po ponavljajočem četrtletnem odmerjanju se vutrisiran v plazmi ni kopičil.
Porazdelitev
Vutrisiran se v več kot 80 % veže na beljakovine v plazmi v razponu koncentracij, ki so ga opazili pri ljudeh pri odmerku 25 mg enkrat na 3 mesece subkutano. Vezava vutrisirana na beljakovine v plazmi je bila odvisna od koncentracije in se je z večanjem koncentracij vutrisirana manjšala (od 78 % pri 0,5 µg/ml do 19 % pri 50 µg/ml). Populacijska ocena za navidezni volumen porazdelitve v osrednjem razdelku (Vd/F) vutrisirana pri ljudeh je bila 10,2 l (% relativne standardne napake [RSN] = 5,71 %). Vutrisiran se po subkutanem odmerjanju pretežno porazdeli v jetrih.
Biotransformacija
Vutrisiran se v jetrih z endonukleazami in eksonukleazami presnavlja v kratke nukleotidne fragmente različnih velikosti. Pri ljudeh v obtoku ni bilo večjih presnovkov. Študije in vitro kažejo, da se vutrisiran ne presnavlja z encimi CYP450.
Izločanje
Po enkratnem subkutanem odmerku 25 mg je bila mediana navideznega plazemskega očistka
21,4 (razpon: 19,8; 30,0) l/h. Mediana končnega razpolovnega časa izločanja (t1/2) vutrisirana je bila 5,23 (razpon: 2,24; 6,36) ure. Po enkratnem subkutanem odmerku od 5 do 300 mg se je povprečni delež nespremenjene učinkovine, izločene z urinom, za vutrisiran gibal od 15,4 do 25,4 %, povprečni ledvični očistek pa od 4,45 do 5,74 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Po enkratnih subkutanih odmerkih v razponu odmerkov od 5 do 300 mg se je pokazalo, da je koncentracija Cmax vutrisirana sorazmerna odmerku, medtem ko je površina pod krivuljo koncentracije glede na čas od časa odmerjanja ekstrapolirana na neskončnost (AUCinf) in površina pod krivuljo koncentracije glede na čas od časa odmerjanja do zadnje merljive koncentracije (AUClast) nekoliko večja od sorazmerne z odmerkom.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Populacijske farmakokinetične/farmakodinamične analize pri zdravih osebah in bolnikih z amiloidozo hATTR (n = 202) so pokazale od odmerka odvisno razmerje med predvidenimi koncentracijami vutrisirana v jetrih in znižanjem ravni TTR v serumu. Z modelom predvidene mediane znižanja najvišje, najnižje in povprečne vrednosti TTR so bile 88 %, 86 % oziroma 87 %, kar potrjuje minimalno variabilnost od najvišje do najnižje vrednosti v 3-mesečnem intervalu odmerjanja.
Kovariatna analiza je pokazala podobno znižanje ravni TTR pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali blago jetrno okvaro, pa tudi glede na spol, raso, predhodno uporabo stabilizatorjev TTR, genotip (V30M ali ne-V30M), starost in telesno maso.
Posebne populacije
Spol in rasa
V kliničnih študijah niso ugotovili pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih ali znižanju
ravni TTR v stanju dinamičnega ravnovesja glede na spol ali raso.
Starejši bolniki
V študiji HELIOS-A je bilo 46 (38 %) bolnikov, zdravljenih z vutrisiranom, starih ≥ 65 let; 7 (5,7 %) od teh bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. V študiji HELIOS-B je bilo 299 (91,7 %) bolnikov, zdravljenih z vutrisiranom, starejših od 65 let, s povprečno starostjo 77,0 leta, od teh pa so bili 203 (62,3 %)
bolniki starejših od 75 let. Pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih v stanju dinamičnega
ravnovesja ali v znižanju ravni TTR niso ugotovili.
Okvara jeter
Klinične študije niso pokazale vpliva blage (vrednost celokupnega bilirubina ≤ 1-kratnik ZMN in vrednost AST > 1-kratnik ZMN ali vrednost celokupnega bilirubina > 1,0- do 1,5-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) ali zmerne (vrednost celokupnega bilirubina > 1,5- do 3-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) okvare jeter na izpostavljenost vutrisiranu ali znižanju ravni TTR v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Vutrisirana niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro jeter.
Okvara ledvic
Klinične študije niso pokazale vpliva blage ali zmerne okvare ledvic (eGFR ≥ 30 do
< 90 ml/min/1,73 m2) na izpostavljenost vutrisiranu ali znižanju ravni TTR v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Vutrisirana niso preučili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno odpovedjo ledvic.
Farmacevtski podatki - Amvuttra 25 mg
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat dinatrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid
voda za injekcije
natrijev hidroksid (za uravnavanje vrednosti pH) fosforjeva kislina (za uravnavanje vrednosti pH)
V odsotnosti študij kompatibilnosti tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Napolnjena injekcijska brizga (steklo tipa I) z iglo velikosti 29 G iz nerjavnega jekla z varovalom igle.
Zdravilo Amvuttra je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo eno napolnjeno injekcijsko brizgo za enkratno uporabo.