Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rybelsus 9 mg
Zdravilo Rybelsus je indicirano za zdravljenje odraslih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 za izboljšanje urejenosti glikemije kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti
Odmerjanje
Začetni odmerek semaglutida je 1,5 mg enkrat na dan en mesec. Po enem mesecu je treba odmerek povečati na vzdrževalni odmerek 4 mg enkrat na dan. Po potrebi se lahko odmerek poveča na naslednji višji odmerek po vsaj enem mesecu zdravljenja s trenutnim odmerkom. Priporočeni enkratni dnevni vzdrževalni odmerki so 4 mg, 9 mg, 25 mg in 50 mg.
Največji priporočeni enkratni dnevni odmerek semaglutida je 50 mg. Zdravilo Rybelsus je vedno treba jemati kot eno tableto dnevno. Ne sme se jemati več kot ene tablete na dan, da bi s tem dosegli učinek večje jakosti zdravila.
Prehod s subkutanega na peroralni semaglutid
Učinka prehoda med peroralnim in subkutanim semaglutidom ni mogoče enostavno napovedati, saj peroralni semaglutid v primerjavi s subkutanim semaglutidom kaže večjo farmakokinetično variabilnost absorpcije.
Bolniki, ki se zdravijo s subkutanim semaglutidom 0,5 mg enkrat na teden, lahko preidejo na peroralni semaglutid 4 mg ali 9 mg enkrat na dan.
Bolniki, ki se zdravijo s subkutanim semaglutidom 1 mg enkrat na teden, lahko preidejo na peroralni semaglutid 9 mg ali 25 mg enkrat na dan.
Bolniki, ki se zdravijo s subkutanim semaglutidom 2 mg enkrat na teden, lahko preidejo na peroralni semaglutid 25 mg ali 50 mg enkrat na dan.
Bolniki lahko začnejo zdravljenje s peroralnim semaglutidom (zdravilo Rybelsus) en teden po zadnjem odmerku subkutanega semaglutida.
Ko se semaglutid uporablja v kombinaciji z metforminom in/ali zaviralcem natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2i) ali tiazolidindionom, se lahko trenutni odmerek metformina in/ali SGLT2i ali tiazolidindiona še naprej uporablja.
Ko se semaglutid uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, lahko razmislite o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Za prilagoditev odmerka semaglutida ni potrebna samokontrola glukoze v krvi. Samokontrola glukoze v krvi je potrebna za prilagoditev odmerka sulfonilsečnine in insulina, še posebej v času uvedbe semaglutida in zmanjševanja odmerka insulina. Priporočljivo je, da zmanjševanje odmerka insulina poteka postopno.
Izpuščeni odmerek
V primeru izpuščenega odmerka ga je treba preskočiti, naslednji odmerek pa vzeti naslednji dan.
Starejši
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Okvara ledvic
Za bolnike z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna. Izkušenj z uporabo semaglutida pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je malo. Pri zdravljenju takšnih bolnikov s peroralnim semaglutidom je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Za bolnike z okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Izkušenj z uporabo semaglutida pri bolnikih s hudo okvaro jeter je malo. Pri zdravljenju takšnih bolnikov s semaglutidom je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Rybelsus pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Rybelsus je tableta namenjena peroralni uporabi enkrat na dan.
-
To zdravilo je treba jemati na prazen želodec po priporočenem obdobju teščosti v trajanju vsaj 8 ur (glejte poglavje 5.2).
- Pogoltniti je treba celo tableto s požirkom vode (do pol kozarca vode, enakovredno 120 ml). Tablete se ne smejo razdeliti, zdrobiti ali prežvečiti, ker ni znano, ali to vpliva na absorpcijo semaglutida.
-
Po zaužitju zdravila morajo bolniki počakati vsaj 30 minut, preden zaužijejo hrano ali pijačo oz. preden vzamejo druga zdravila za peroralno uporabo. Če počakajo manj kot 30 minut, se zmanjša absorpcija semaglutida (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Splošno
Semaglutid se ne sme uporabljati za zdravljenje diabetične ketoacidoze. O diabetični ketoacidozi so poročali pri bolnikih, odvisnih od insulina, ki so po začetku zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 hitro prenehali uporabljati insulin ali so odmerek insulina hitro zmanjšali (glejte poglavje 4.2).
Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem razreda IV po razvrstitvi New York Heart Association (NYHA) ni in zato uporaba semaglutida pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Izkušenj z uporabo semaglutida pri zdravljenju bolnikov, ki so prestali bariatrični kirurški poseg, ni. Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali
globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Učinki na prebavila in dehidracija
Uporaba agonistov receptorjev GLP-1 je lahko povezana z neželenimi učinki na prebavila. To je treba upoštevati pri zdravljenju bolnikov z okvarjenim delovanjem ledvic, kajti navzea, bruhanje in driska lahko povzročijo dehidracijo, ta pa lahko v redkih primerih vodi v poslabšanje delovanja ledvic (glejte
poglavje 4.8). Bolnike, ki se zdravijo s semaglutidom, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo v povezavi z neželenimi učinki na prebavila in jim naročiti, naj sledijo varnostnim ukrepom za preprečitev pomanjkanja tekočine.
Akutni pankreatitis
Akutni pankreatitis je bil opažen pri uporabi agonistov receptorjev GLP-1. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje s semaglutidom prekiniti. Če se pankreatitis potrdi, se zdravljenja s semaglutidom ne sme znova uvesti.
Hipoglikemija
Pri bolnikih, ki se s semaglutidom zdravijo v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, je lahko tveganje za hipoglikemijo večje (glejte poglavje 4.8). Tveganje za hipoglikemijo je mogoče zmanjšati z zmanjšanjem odmerka sulfonilsečnine ali insulina ob začetku zdravljenja s semaglutidom (glejte poglavje 4.2).
Diabetična retinopatija
Bolniki z diabetično retinopatijo, zdravljeni z insulinom in subkutanim semaglutidom, so imeli večje tveganje za pojav zapletov diabetične retinopatije; tega tveganja ni mogoče izključiti pri peroralno uporabljenem semaglutidu (glejte poglavje 4.8). Pri uporabi semaglutida pri bolnikih z diabetično retinopatijo je potrebna previdnost. Te bolnike je treba skrbno nadzirati in jih zdraviti v skladu s kliničnimi smernicami. Hitro izboljšanje uravnavanja glukoze je povezano z začasnim poslabšanjem diabetične retinopatije, vendar pa drugih mehanizmov delovanja ni mogoče izključiti. Dolgotrajno uravnavanje glikemije zmanjša tveganje za diabetično retinopatijo.
Izkušenj z uporabo peroralnega semaglutida v odmerkih 25 mg in 50 mg pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z nenadzorovano ali potencialno nestabilno diabetično retinopatijo ni.
Nearteritična anteriorna ishemična optična nevropatija (NAION)
Podatki iz epidemioloških študij kažejo na povečano tveganje za nearteritično anteriorno ishemično optično nevropatijo (NAION) med zdravljenjem s semaglutidom. Ni opredeljenega časovnega intervala, v katerem se lahko po začetku zdravljenja razvije NAION. Nenadni izgubi vida mora slediti oftalmološki pregled, zdravljenje s semaglutidom pa je treba prekiniti, če se potrdi NAION (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z gastroparezo
Pri bolnikih z gastroparezo, ki se zdravijo s semaglutidom, se lahko pojavijo resnejši ali hudi neželeni učinki na prebavila, zato je pri takšnih bolnikih pri zdravljenju s semaglutidom potrebna previdnost. Zdravljenje s semaglutidom ni priporočljivo pri bolnikih s hudo gastroparezo (glejte poglavje 4.8).
Odziv na zdravljenje
Za optimalen učinek semaglutida je priporočljivo jemanje skladno z odmerno shemo. Če je terapevtski odziv na semaglutid manjši od pričakovanega, se mora lečeči zdravnik zavedati, da je absorpcija semaglutida zelo variabilna in da je lahko minimalna (pri 2 - 4 % bolnikov niti ne bo prišlo do izpostavljenosti semaglutidu), ter da je absolutna biološka uporabnost semaglutida majhna.
Vsebnost natrija
1,5 mg, 4 mg in 9 mg tablete: to zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
25 mg in 50 mg tablete: to zdravilo vsebuje 23 mg natrija na tableto, kar ustreza 1 % največjega
dnevnega vnosa 2 g natrija za odraslega, ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija (SZO).
Semaglutid zakasni praznjenje želodca, kar lahko vpliva na absorpcijo drugih zdravil za peroralno
uporabo.
Učinki semaglutida na druga zdravila
Tiroksin
Vrednost celotne izpostavljenosti (AUC - area under the curve) tiroksinu (prilagojena za endogene ravni) se je po dajanju enkratnega odmerka levotiroksina povečala za 33 %. Vrednost največje izpostavljenosti (Cmax) se ni spremenila. Ko se bolniki hkrati s semaglutidom zdravijo še z levotiroksinom, je treba razmisliti o spremljanju parametrov, povezanih z delovanjem ščitnice.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Semaglutid po enkratnem odmerku varfarina ni spremenil vrednosti AUC ali Cmax (R)- in (S)-
varfarina. Farmakodinamični učinki varfarina, merjeni z mednarodnim normaliziranim
razmerjem (INR – International Normalised Ratio), se niso klinično pomembno spremenili. Primeri zmanjšanja INR pa so se pojavili pri sočasni uporabi acenokumarola in semaglutida, zato je pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali druge kumarinske derivate, po uvedbi zdravljenja s semaglutidom priporočljivo pogosto spremljati vrednost INR.
Rosuvastatin
Vrednost AUC rosuvastatina se je pri sočasnem dajanju s semaglutidom povečala za 41 % [90 % IZ: 24; 60]. Razsežnost razlik izpostavljenosti se glede na širok razpon terapevtskega indeksa rosuvastatina ne šteje kot klinično pomembna.
Digoksin, peroralni kontraceptivi, metformin, furosemid
Pri sočasnem dajanju semaglutida in digoksina, peroralnih kontraceptivov (ki vsebujejo etinilestradiol in levonorgestrel), metformina ali furosemida niso opazili klinično pomembnih sprememb vrednosti AUC ali Cmax semaglutida.
Medsebojnih delovanj z zdravili, ki imajo zelo majhno biološko uporabnost (1 %), niso ovrednotili.
Učinki drugih zdravil na semaglultid
Omeprazol
Pri sočasnem jemanju semaglutida in omeprazola niso opazili klinično pomembnih sprememb
vrednosti AUC ali Cmax semaglutida.
V preskušanju, v katerem so preučevali farmakokinetiko semaglutida ob sočasnem dajanju s petimi drugimi tabletami, se je vrednost AUC semaglutida zmanjšala za 34 %, vrednost Cmax pa za 32 %. To nakazuje, da prisotnost več tablet v želodcu vpliva na absorpcijo semaglutida, če so dane hkrati z njim. Po uporabi semaglutida mora bolnik počakati 30 minut, preden vzame druga zdravila za peroralno uporabo (glejte poglavje 4.2).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s semaglutidom uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Podatkov o uporabi semaglutida pri nosečnicah je malo. Zato se semaglutid med nosečnostjo ne sme uporabljati. Če želi bolnica zanositi ali če zanosi, je treba zdravljenje s semaglutidom prekiniti. Zaradi dolgega razpolovnega časa je treba semaglutid prenehati uporabljati vsaj 2 meseca pred načrtovano nosečnostjo (glejte poglavje 5.2).
Dojenje
V mleku doječih žensk niso našli merljivih koncetracij semaglutida. Natrijev salkaprozat je bil prisoten v mleku, nekateri od njegovih presnovkov pa so se v nizkih koncentracijah izločali v mleko.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti, zato se zdravilo Rybelsus med dojenjem ne sme
uporabljati.
Plodnost
Vpliv semaglutida na plodnost pri človeku ni znan. Semaglutid ni vplival na plodnost podganjih samcev. Pri podganjih samicah je bilo opaženo podaljšanje estrusa in majhno zmanjšanje števila ovulacij ob odmerkih, ki so bili povezani z zmanjšanjem telesne mase samic (glejte poglavje 5.3).
Semaglutid nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa se lahko predvsem med stopnjevanjem odmerka pojavi omotica. Če se pojavi omotica, je
pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost.
Če se uporablja v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, je treba bolnikom naročiti, naj upoštevajo previdnostne ukrepe za preprečitev hipoglikemije med vožnjo in upravljanjem strojev (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
V 10 preskušanjih faze 3a je bilo 5707 bolnikov izpostavljenih samo semaglutidu ali semaglutidu v kombinaciji z drugimi zdravili, ki znižujejo raven glukoze. Zdravljenja so trajala od 26 do 78 tednov. Najpogosteje poročani neželeni učinki v kliničnih preskušanjih so bile bolezni prebavil, vključno z navzeo (zelo pogosto), drisko (zelo pogosto) in bruhanjem (pogosto).
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, ugotovljeni v preskušanjih faze 3 (preskušanja so nadaljnje opisana v poglavju 5.1) in iz poročil iz obdobja trženja zdravila pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Pogostnosti neželenih učinkov (razen pogostnosti zapletov diabetične retinopatije in disestezije, glejte opombe v preglednici 1) temeljijo na pojavnosti v preskušanjih faze 3a, pri čemer so preskušanja srčno-žilnih izidov izključena.
Učinki so spodaj navedeni glede na organski sistem in absolutno pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1 Pogostnost neželenih učinkov peroralnega semaglutida
| Organski sistem poMedDRA | zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | zelo redki | neznana pogost-nost |
| Bolezni imunskegasistema | preobčutlji-vost | anafilak-tičnareakcija | ||||
| Presnovne in prehran-ske motnje | hipoglikemija v primeru uporabe z insulinom ali sulfonilsečni-noa | hipoglikemija v primeru uporabe z drugimi peroralnimi antidiabetikia, zmanjšanjeapetita | ||||
| Bolezni živčevja | omotica,disestezijae, glavobol | spremenjeno zaznavanje |
| Organski sistem po MedDRA | zelo pogosti | pogosti | občasni | redki | zelo redki | neznana pogost-nost |
| okusa (disgevzija) | ||||||
| Očesne bolezni | zapleti diabetične retinopatijeb | nearteri-tična anteriorna ishemična optična nevropa-tija(NAION) | ||||
| Srčne bolezni | zvišanje srčnefrekvence | |||||
| Bolezni prebavil | navzea, driska | bruhanje, abdominalne bolečine, abdominalna distenzija, zaprtje, dispepsija, gastritis, gastroezofage-alna refluksnabolezen, flatulenca | spahovanje, zakasnelo praznjenje želodca | akutni pankreati-tis | obstrukci-ja črevesjad,f | |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | holelitiaza | |||||
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | utrujenost | |||||
| Preiskave | povečana raven lipaze, povečana ravenamilaze | zmanjšanje telesne mase |
a) Hipoglikemija je opredeljena kot raven glukoze v krvi, nižja od 3,0 mmol/l ali nižja od 54 mg/dl.
b) Zapleti diabetične retinopatije obsegajo: fotokoagulacijo mrežnice, zdravljenje z intravitrealnimi sredstvi, krvavitev v steklovino in s sladkorno boleznijo povezano slepoto (občasen zaplet). Pogostnost temelji na preskušanju srčno-žilnih izidov s subkutanim dajanjem semaglutida, vendar ni mogoče izključiti, da prepoznana tveganja za zaplete diabetične retinopatije veljajo tudi za zdravilo Rybelsus.
c) Skupen izraz, ki zajema s preobčutljivostjo povezane neželene učinke, na primer izpuščaj in urtikarija.
d) Iz poročil iz obdobja trženja zdravila.
e) Pogostnost temelji na rezultatih preskušanja PIONEER PLUS za 25 mg in 50 mg tablete. Glejte podnaslov "disestezija" spodaj za več informacij. Za zdravila Rybelsus 3 mg (bioekvivalenten jakosti 1,5 mg), 7 mg (bioekvivalenten jakosti 4 mg) in 14 mg (bioekvivalenten jakosti 9 mg) v preskušanjih faze 3a ni bilo neravnovesij glede pojavnosti neželenega učinka disestezija, so pa bili neželeni učinki poročani iz izkušenj v obdobju trženja zdravil.
f) Skupen izraz, ki zajema prednostne izraze ‘obstrukcija črevesja’, ‘ileus’ in ‘obstrukcija tankega črevesa’.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Hudo hipoglikemijo so primarno opazili v primerih sočasne uporabe semaglutida in sulfonilsečnine
(< 0,1 % preizkušancev, < 0,001 dogodka/bolnik leto) ali insulina (1,1 % preizkušancev,
0,013 dogodka/bolnik leto). Med sočasno uporabo semaglutida in peroralnih antidiabetikov, ki niso bili sulfonilsečnina, so opazili malo epizod (0,1 % preizkušancev, 0,001 dogodka/bolnik leto).
Neželeni učinki na prebavilih
Pri bolnikih, zdravljenih s semaglutidom, se je navzea pojavila pri 15 %, driska pri 10 %, bruhanje pa pri 7 % bolnikov. Večina dogodkov je bila blagih do zmernih in kratkotrajnih. Zdravljenje je zaradi teh dogodkov prekinilo 4 % preizkušancev. O njih so najpogosteje poročali v prvih mesecih zdravljenja.
Pri bolnikih, vključenih v študijo PIONEER PLUS, ki so bili zdravljeni s semaglutidom 25 mg, se je navzea pojavila pri 27 %, driska pri 13 % in bruhanje pri 17 % bolnikov, pri bolnikih, zdravljenih s semaglutidom 50 mg, pa se je navzea pojavila pri 27 %, driska pri 14 % ter bruhanje pri 18 % bolnikov. Ti dogodki so vodili do prekinitve zdravljenja pri 6 % bolnikov, zdravljenih s semaglutidom 25 mg, in 8 % bolnikov, zdravljenih s semaglutidom 50 mg.
V večini so bili dogodki blagi do zmerni in kratkotrajni. Dogodki so bili najpogosteje poročani med povečevanjem odmerka v prvih mesecih zdravljenja.
Pri bolnikih z gastroparezo se lahko med zdravljenjem s semaglutidom pojavijo resnejši ali hudi
neželeni učinki na prebavila.
Pogostnost s presojo potrjenega akutnega pankreatitisa, zabeleženega v kliničnih preskušanjih faze 3a, je bila < 0,1 % s semaglutidom in 0,2 % s primerjalnim zdravilom. V preskušanju srčno-žilnih izidov PIONEER 6 je bila pogostnost s presojo potrjenega akutnega pankreatitisa 0,1 % s semaglutidom in 0,2 % s placebom (glejte poglavje 4.4). V preskušanju srčno-žilnih izidov faze 3b SOUL je bila pogostnost s presojo potrjenega akutnega pankreatitisa 0,4 % s semaglutidom in 0,4 % s placebom.
Zapleti diabetične retinopatije
V 2-letnem kliničnem preskušanju s subkutanim dajanjem semaglutida so preučevali 3297 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z velikim srčno-žilnim tveganjem, dolgotrajno sladkorno boleznijo in slabo uravnano glukozo v krvi. V tem preskušanju so se presojeni zapleti diabetične retinopatije pojavili pri več bolnikih, ki so se subkutano zdravili s semaglutidom (3,0 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (1,8 %). To je bilo opaženo pri bolnikih, zdravljenih z insulinom, ki so imeli znano diabetično retinopatijo. Razlika v zdravljenju se je pojavila zgodaj in se je ohranila skozi celotno preskušanje. Zapleti diabetične retinopatije so bili sistematično ovrednoteni le v okviru preskušanja srčno-žilnih izidov s subkutanim dajanjem semaglutida. V kliničnih preskušanjih zdravila Rybelsus, ki so trajala do 18 mesecev in so vključevala 6352 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, so o neželenih dogodkih, povezanih z diabetično retinopatijo, v podobnem deležu poročali pri preizkušancih, zdravljenih s semaglutidom (4,2 %), in preizkušancih, ki so prejemali primerjalna zdravila (3,8 %).
Nearteritična anteriorna ishemična optična nevropatija (NAION)
Rezultati večih večjih epidemioloških študij nakazujejo, da je izpostavljenost semaglutidu pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 povezana s približno dvakrat večjim relativnim tveganjem za razvoj NAION, kar ustreza približno enemu dodatnemu primeru na 10 000 oseb-let zdravljenja.
Imunogenost
Skladno s potencialnimi imunogenimi lastnostmi zdravil, v katerih so beljakovine ali peptidi, se lahko po uvedbi zdravljenja s semaglutidom pri bolnikih razvijejo protitelesa. Delež preizkušancev, ki so imeli pozitiven izvid protiteles proti semaglutidu kadar koli po začetku zdravljenja, je bil
majhen (0,5 %). Noben preizkušanec ob koncu preskušanja ni imel nevtralizirajočih protiteles proti semaglutidu ali protiteles proti semaglutidu, ki bi nevtralizirala učinek endogenega GLP-1.
Zvišanje srčne frekvence
Med uporabo agonistov GLP-1 so opažali zvišanje srčne frekvence. V preskušanjih faze 3a so bile pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybelsus, opažene povprečne spremembe za 0–4 utripe na minuto glede na izhodiščno vrednost 69–76.
Disestezija
Dogodki, povezani s klinično sliko spremenjene občutljivosti kože, kot so parestezija, boleča koža, občutljiva koža, disestezija in pekoč občutek na koži, so bili poročani pri 2,1 % bolnikov, ki so se zdravili s peroralnim semaglutidom 25 mg, in pri 5,2 % bolnikov, ki so se zdravili s peroralnim semaglutidom 50 mg. Dogodki so bili blagi do zmerni in večina bolnikov je med nadaljnjim zdravljenjem okrevala.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah so učinki prevelikega odmerjanja semaglutida lahko povezani z motnjami prebave. V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti ustrezno podporno zdravljenje v skladu z bolnikovimi kliničnimi znaki in simptomi. Morda bo potrebno podaljšati obdobja opazovanja in zdravljenja simptomov, pri čemer je treba upoštevati dolg razpolovni čas semaglutida
(približno 1 teden) (glejte poglavje 5.2). Specifičnega protistrupa za preveliko odmerjanje semaglutida
ni.
Farmakološke lastnosti - Rybelsus 9 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), oznaka ATC: A10BJ06
Mehanizem delovanja
Semaglutid je analog GLP-1 s 94-odstotno sekvenčno homologijo s človeškim GLP-1. Semaglutid deluje kot agonist receptorja GLP-1 ter se selektivno veže na receptor GLP-1, ki je tarča naravnega GLP-1, in ga aktivira.
GLP-1 je fiziološki hormon, ki opravlja več nalog v uravnavanju glukoze in apetita ter v srčno-žilnem sistemu. Učinki na glukozo in apetit so specifično posredovani prek receptorjev GLP-1 v trebušni slinavki in možganih.
Semaglutid znižuje glukozo v krvi v odvisnosti od koncentracije glukoze, tako da spodbuja izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona, kadar je koncentracija glukoze v krvi velika. Mehanizem zniževanja glukoze v krvi vključuje tudi manjšo zakasnitev praznjenja želodca v zgodnji postprandialni fazi. Med hipoglikemijo semaglutid zmanjša izločanje insulina, ne zmanjša pa izločanja glukagona. Mehanizem delovanja semaglutida ni odvisen od poti uporabe.
Semaglutid zmanjšuje telesno maso in maso telesnega maščevja z zmanjšanjem energijskega vnosa, kot posledico splošnega zmanjšanja apetita. Poleg tega semaglutid zmanjša nagnjenost k uživanju zelo mastne hrane.
Receptorji GLP-1 so izraženi v srcu, ožilju, imunskem sistemu in ledvicah. Semaglutid v kliničnih študijah ugodno vpliva na lipide v plazmi, znižuje sistolični krvni tlak in zmanjšuje vnetje. V študijah na živalih je semaglutid zmanjšal razvoj ateroskleroze s preprečevanjem napredovanja kopičenja aortnih plakov in z zmanjšanjem vnetja v njih.
Mehanizem delovanja semaglutida na zmanjšano srčno-žilno tveganje je verjetno večfaktorski. Delno
izvira iz učinkov zniževanja HbA1c in učinkov na že znane srčno-ledvične-metabolne dejavnike
tveganja, vključno z znižanjem krvnega tlaka in zmanjšanjem telesne mase, izboljšanjem lipidnega profila in delovanja ledvic, ter protivnetnimi učinki, ki jih izkazuje preko znižanja C-reaktivnega proteina z veliko občutljivostjo (hsCRP – high-sensitivity C-reactive protein). Natančen mehanizem zmanjšanja srčno-žilnega tveganja ni poznan.
Farmakodinamični učinki
Spodaj opisano farmakodinamično vrednotenje je bilo izvedeno po 12 tednih zdravljenja s semaglutidom v peroralni obliki.
Glukoza na tešče in postprandialna koncentracija glukoze
Semaglutid zniža koncentracijo glukoze na tešče in postprandialno. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je zdravljenje s semaglutidom povzročilo relativno znižanje koncentracije glukoze v primerjavi s placebom, in sicer za 22 % [13; 30] na tešče in za 29 % [19; 37] postprandialno.
Izločanje glukagona
Semaglutid zniža koncentracijo glukagona postprandialno. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je semaglutid v primerjavi s placebom povzročil naslednje relativno znižanje koncentracije glukagona: zmanjšanje postprandialnega odziva glukagona za 29 % [15; 41].
Praznjenje želodca
Semaglutid povzroči manjšo zakasnitev pri zgodnjem postprandialnem praznjenju želodca (izpostavljenost paracetamolu (AUC0-1h) je v prvi uri po obroku 31 % [13; 46] manjša), s čimer se zmanjša hitrost postprandialnega pojavljanja glukoze v krvnem obtoku.
Lipidi na tešče in po obrokih
Semaglutid je v primerjavi s placebom znižal raven trigliceridov na tešče za 19 % [8; 28] in raven holesterola v lipoproteinih zelo majhne gostote (VLDL – very low density lipoproteins) na tešče za 20 % [5; 33]. Postprandialni odziv trigliceridov na zelo masten obrok se je zmanjšal za 24 % [9; 36], odziv holesterola VLDL na zelo masten obrok pa za 21 % [7; 32]. Raven proteina ApoB48 se je na tešče zmanjšala za 25 % [2; 42], po obroku pa za 30 % [15; 43].
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost zdravila Rybelsus sta se ocenili v osmih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih faze 3a, ki so se izvajala po vsem svetu. Preskušanja faze 3a so potekala s tabletami s 3 mg, 7 mg in 14 mg semaglutida, te pa so bioekvivalentne tabletam z 1,5 mg, 4 mg oziroma 9 mg semaglutida. V sedmih preskušanjih je bil primarni cilj ocena glikemične učinkovitosti, v enem preskušanju (PIONEER 6) pa je bil primarni cilj ocena srčno-žilnega izida.
V preskušanja je bilo vključenih 8842 randomiziranih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (5169 se jih je zdravilo s semaglutidom), vključno s 1165 bolniki z zmerno okvaro ledvic. Bolniki so bili v povprečju stari 61 let (v razponu od 18 do 92 let), pri čemer je bilo 40 % bolnikov starih 65 let ali več, 8 % pa 75 let ali več. Učinkovitost semaglutida se je primerjala z učinkovitostjo placeba ali učinkovitostjo kontrolnega zdravila z zdravilno učinkovino (sitagliptin, empagliflozin in liraglutid).
Učinkovitost in varnost semaglutida 25 mg in 50 mg enkrat na dan so ocenili v preskušanju faze 3b (PIONEER PLUS), ki je vključevalo 1606 randomiziranih bolnikov.
Preskušanje faze 3b za preučevanje srčno-žilnih izidov (SOUL) je vključevalo 9650 bolnikov. Izvedeno je bilo z namenom dokazati, da peroralni semaglutid pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in že prisotno srčno-žilno boleznijo in/ali kronično ledvično boleznijo zmanjša tveganje za pojav pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)) v primerjavi s placebom, kot dodatek k standardnemu režimu zdravljenja.
Na učinkovitost semaglutida niso vplivali starost, spol, rasa, etnično poreklo, izhodiščna telesna masa, izhodiščni indeks telesne mase (ITM), trajanje sladkorne bolezni, izhodiščna bolezen zgornjih prebavil in izhodiščna stopnja okvare delovanja ledvic.
PIONEER 1 – Monoterapija
V 26-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 703 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, nezadostno uravnano z dieto in telesno aktivnostjo, randomiziranih za prejemanje 3 mg semaglutida, 7 mg semaglutida, 14 mg semaglutida ali placeba enkrat na dan.
Preglednica 2 Rezultati 26-tedenskega preskušanja monoterapije s primerjavo semaglutida in placeba (PIONEER 1)
| semaglutid7 mg2(bioekvivalenten 4 mg) | semaglutid14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | placebo | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščna vrednost | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,2 | -1,4 | -0,3 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -0,9 [-1,1; -0,6]* | -1,1 [-1,3; -0,9]* | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 69§ | 77§ | 31 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodiščna vrednost | 9,0 | 8,8 | 8,9 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,5 | -1,8 | -0,2 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,1; -1,2]§ | - |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodiščna vrednost | 89,0 | 88,1 | 88,6 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -2,3 | -3,7 | -1,4 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -0,9 [-1,9; 0,1] | -2,3 [-3,1; -1,5]* | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 4 mg in 7 mg ter med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2
Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER 2 – Semaglutid v primerjavi z empagliflozinom, oba v kombinaciji z metforminom
V 52-tedenskem odprtem preskušanju je bilo 822 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 randomiziranih za prejemanje 14 mg semaglutida enkrat na dan ali 25 mg empagliflozina enkrat na dan; oba sta se uporabljala v kombinaciji z metforminom.
Preglednica 3 Rezultati 52-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida z empagliflozinom (PIONEER 2)
| semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | empagliflozin 25 mg | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 411 | 410 |
| 26. teden | ||
| HbA1c (%) | ||
| Izhodiščna vrednost | 8,1 | 8,1 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,3 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi z empagliflozinom1 [95 % IZ] | -0,4 [-0,6; -0,3]* | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 67§ | 40 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodiščna vrednost | 9,5 | 9,7 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -2,0 | -2,0 |
| Razlika v primerjavi z empagliflozinom1 [95 % IZ] | 0,0 [-0,2; 0,3] | - |
| Telesna masa (kg) |
| semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | empagliflozin 25 mg | |
| Izhodiščna vrednost | 91,9 | 91,3 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -3,8 | -3,7 |
| Razlika v primerjavi z empagliflozinom1 [95 % IZ] | -0,1 [-0,7; 0,5] | - |
| 52. teden | ||
| HbA1c (%) | ||
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,3 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi z empagliflozinom1 [95 % IZ] | -0,4 [-0,5; -0,3]§ | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 66§ | 43 |
| Telesna masa (kg) | ||
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -3,8 | -3,6 |
| Razlika v primerjavi z empagliflozinom1 [95 % IZ] | -0,2 [-0,9; 0,5] | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER 3 – Semaglutid v primerjavi s sitagliptinom, oba v kombinaciji z metforminom ali z
metforminom in sulfonilsečnino
V 78-tedenskem dvojno slepem preskušanju, v katerem so vsi bolniki prejeli izmenično placebo in zdravilo, je bilo 1864 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 randomiziranih za prejemanje 3 mg semaglutida, 7 mg semaglutida, 14 mg semaglutida ali 100 mg sitagliptina enkrat na dan, vsi so se uporabljali v kombinaciji samo z metforminom ali pa z metforminom in sulfonilsečnino. Znižane ravni HbA1c in zmanjšana telesna masa so se ohranile v celotnem 78-tedenskem obdobju trajanja preskušanja.
Preglednica 4 Rezultati 78-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida s sitagliptinom (PIONEER 3)
| semaglutid 7 mg2(bioekvivalenten 4 mg) | semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | sitagliptin 100 mg | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 465 | 465 | 467 |
| 26. teden | |||
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščna vrednost | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,0 | -1,3 | -0,8 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom1 [95 % IZ] | -0,3 [-0,4; -0,1]* | -0,5 [-0,6; -0,4]* | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 44§ | 56§ | 32 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodiščna vrednost | 9,4 | 9,3 | 9,5 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,2 | -1,7 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom1 [95 % IZ] | -0,3 [-0,6; 0,0]§ | -0,8 [-1,1; -0,5]§ | - |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodiščna vrednost | 91,3 | 91,2 | 90,9 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -2,2 | -3,1 | -0,6 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom1 [95 % IZ] | -1,6 [-2,0; -1,1]* | -2,5 [-3,0; -2,0]* | - |
| 78. teden | |||
| HbA1c (%) |
| semaglutid 7 mg2(bioekvivalenten 4 mg) | semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | sitagliptin 100 mg | |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -0,8 | -1,1 | -0,7 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom1 [95 % IZ] | -0,1 [-0,3; 0,0] | -0,4 [-0,6; -0,3]§ | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 39§ | 45§ | 29 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -2,7 | -3,2 | -1,0 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom1 [95 % IZ] | -1,7 [-2,3; -1,0]§ | -2,1 [-2,8; -1,5]§ | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 4 mg in 7 mg ter med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2
Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER 4 – Semaglutid v primerjavi z liraglutidom in placebom, vsi v kombinaciji z metforminom ali z metforminom in zaviralcem SGLT2
V 52-tedenskem dvojno slepem preskušanju, v katerem so vsi bolniki prejeli izmenično placebo in zdravilo, je bilo 711 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 randomiziranih za prejemanje 14 mg semaglutida, 1,8 mg liraglutida s subkutano injekcijo ali placeba enkrat na dan, vsi so se uporabljali v kombinaciji z metforminom ali pa z metforminom in zaviralcem SGLT2.
Preglednica 5 Rezultati 52-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida z liraglutidom in placebom (PIONEER 4)
| semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | liraglutid1,8 mg | placebo | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 285 | 284 | 142 |
| 26. teden | |||
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščna vrednost | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -1,2 | -1,1 | -0,2 |
| Razlika v primerjavi z liraglutidom1 [95 % IZ] | -0,1 [-0,3; 0,0] | - | - |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -1,1 [-1,2; -0,9]* | - | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 68§, a | 62 | 14 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodiščna vrednost | 9,3 | 9,3 | 9,2 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -2,0 | -1,9 | -0,4 |
| Razlika v primerjavi z liraglutidom1 [95 % IZ] | -0,1 [-0,4; 0,1] | - | - |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -1,6 [-2,0; -1,3]§ | - | - |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodiščna vrednost | 92,9 | 95,5 | 93,2 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -4,4 | -3,1 | -0,5 |
| Razlika v primerjavi z liraglutidom1 [95 % IZ] | -1,2 [-1,9; -0,6]* | - | - |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -3,8 [-4,7; -3,0]* | - | - |
| 52. teden | |||
| HbA1c (%) |
| semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | liraglutid1,8 mg | placebo | |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -1,2 | -0,9 | -0,2 |
| Razlika v primerjavi z liraglutidom1 [95 % IZ] | -0,3 [-0,5; -0,1]§ | - | - |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -1,0 [-1,2; -0,8]§ | - | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 61§, a | 55 | 15 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -4,3 | -3,0 | -1,0 |
| Razlika v primerjavi z liraglutidom1 [95 % IZ] | -1,3 [-2,1; -0,5]§ | - | - |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -3,3 [-4,3; -2,4]§ | - | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
a V primerjavi s placebom.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER 5 – Semaglutid v primerjavi s placebom, oba v kombinaciji samo z bazalnim insulinom, z metforminom in bazalnim insulinom oz. z metforminom in/ali sulfonilsečnino, pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic
V 26-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 324 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic (ocena hitrosti GF 30–59 ml/min/1,73 m2) randomiziranih za prejemanje 14 mg semaglutida ali placeba enkrat na dan. Preskusno zdravilo je bilo dodano v bolnikov stabilen režim zdravljenja z antidiabetiki pred preskušanjem.
Preglednica 6 Rezultati 26-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida s placebom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic (PIONEER 5)
| semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | placebo | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 163 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodiščna vrednost | 8,0 | 7,9 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,0 | -0,2 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -0,8 [-1,0; -0,6]* | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 58§ | 23 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodiščna vrednost | 9,1 | 9,1 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -1,5 | -0,4 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -1,2 [-1,7; -0,6]§ | - |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodiščna vrednost | 91,3 | 90,4 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -3,4 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -2,5 [-3,2; -1,8]* | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER 7 – Semaglutid v primerjavi s sitagliptinom, oba v kombinaciji z metforminom, zaviralci
SGLT2, sulfonilsečnino ali tiazolidindioni. Preskušanje s spremenljivo prilagoditvijo odmerka
V 52-tedenskem odprtem preskušanju je bilo 504 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 randomiziranih za prejemanje semaglutida (spremenljiva prilagoditev odmerka po 3 mg, 7 mg in 14 mg enkrat na dan) ali 100 mg sitagliptina enkrat na dan, vse v kombinaciji z 1–2 peroralnim(a) zdravilom(a) za zniževanje ravni glukoze (metformin, zaviralci SGLT2, sulfonilsečnina ali tiazolidindioni). Odmerek semaglutida je bil prilagojen vsakih 8 tednov glede na bolnikov glikemični odziv in prenašanje. 100-mg odmerek sitagliptina je bil nespremenljiv. Učinkovitost in varnost semaglutida sta se ocenjevali v
52. tednu.
V 52. tednu je bil delež bolnikov, ki so se zdravili s 3 mg semaglutida, približno 10-odstoten, delež bolnikov, ki so se zdravili s 7 mg semaglutida, približno 30-odstoten, in delež bolnikov, ki so se zdravili s 14 mg semaglutida, približno 60-odstoten.
Preglednica 7 Rezultati 52-tedenskega preskušanja s spremenljivo prilagoditvijo odmerka za primerjavo semaglutida s sitagliptinom (PIONEER 7)
| spremenljiv odmerek semaglutida2 | sitagliptin 100 mg | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 253 | 251 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodiščna vrednost | 8,3 | 8,3 |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 %1 | 58* | 25 |
| Telesna masa (kg) | ||
| Izhodiščna vrednost | 88,9 | 88,4 |
| Sprememba glede na izhodiščno vrednost1 | -2,6 | -0,7 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom1 [95 % IZ] | -1,9 [-2,6; -1,2]* | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja (16,6 % bolnikov s spremenljivim odmerkom semaglutida in 9,2 % bolnikov s sitagliptinom, pri čemer je do prekinitve v 8,7 % oziroma 4,0 % primerov prišlo zaradi neželenih učinkov) ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave (za bolnike, ki so dosegli
raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov).
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 1,5 mg in 3 mg, med odmerkoma 4 mg in 7 mg ter med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER 8 – Semaglutid v primerjavi s placebom, oba v kombinaciji z insulinom z metforminom ali brez njega
V 52-tedenskem dvojno slepem preskušanju je bilo 731 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, nezadostno uravnano z insulinom (bazalno, bazalno-bolusno ali s pripravljeno mešanico) z metforminom ali brez njega, randomiziranih za prejemanje 3 mg semaglutida, 7 mg semaglutida, 14 mg semaglutida ali placeba enkrat na dan.
Preglednica 8 Rezultati 52-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida in placeba v kombinaciji z insulinom (PIONEER 8)
| semaglutid 7 mg2(bioekvivalenten 4 mg) | semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | placebo | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 182 | 181 | 184 |
| 26. teden (odmerek insulina, zmanjšan na raven izhodiščne vrednosti) | |||
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščna vrednost | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -0,9 | -1,3 | -0,1 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -0,9 [-1,1; -0,7]* | -1,2 [-1,4; -1,0]* | - |
| semaglutid 7 mg2(bioekvivalenten 4 mg) | semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten 9 mg) | placebo | |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 43§ | 58§ | 7 |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodiščna vrednost | 8,5 | 8,3 | 8,3 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -1,1 | -1,3 | 0,3 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,2; -1,1]§ | - |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodiščna vrednost | 87,1 | 84,6 | 86,0 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -2,4 | -3,7 | -0,4 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -2,0 [-3,0; -1,0]* | -3,3 [-4,2; -2,3]* | - |
| 52. teden (nezmanjšani odmerek insulina)+ | |||
| HbA1c (%) | |||
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -0,8 | -1,2 | -0,2 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -0,6 [-0,8; -0,4]§ | -0,9 [-1,1; -0,7]§ | - |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7,0 % | 40§ | 54§ | 9 |
| Telesna masa (kg) | |||
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -2,0 | -3,7 | 0,5 |
| Razlika v primerjavi s placebom1 [95 % IZ] | -2,5 [-3,6; -1,4]§ | -4,3 [-5,3; -3,2]§ | - |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
+ Skupni dnevni odmerek insulina je bil v 52. tednu statistično značilno nižji s semaglutidom kot s placebom.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 4 mg in 7 mg ter med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2
Farmakokinetične lastnosti.
PIONEER PLUS - Učinkovitost in varnost peroralnega semaglutida 25 mg in 50 mg enkrat na dan v primerjavi s 14 mg enkrat na dan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
V 68-tedenskem, dvojno slepem kliničnem preskušanju, je bilo 1606 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali stabilne odmerke 1-3 peroralnih antidibetičnih zdravil (metformin, sulfonilsečnine, zaviralci SGLT-2 ali zaviralci DPP-4*), randomiziranih na prejemanje vzdrževalnih odmerkov semaglutida 14 mg, semaglutida 25 mg ali semaglutida 50 mg enkrat na dan.
*zaviralci DPP-4 so morali biti ob randomizaciji opuščeni.
Zdravljenje s semaglutidom 25 mg in 50 mg enkrat na dan je bilo v primerjavi z zdravljenjem s semaglutidom 14 mg superiorno pri znižanju HbA1c in telesne mase (glejte preglednico 9). Podatki iz
68. tedna podpirajo podaljšani učinek peroralnega semaglutida 14 mg, 25 mg in 50 mg na vrednost HbA1c in telesno maso (glejte sliko 1).
čas od randomizacije (tedni)
peroralni peroralni peroralni semaglutid 14 mg semaglutid 25 mg semaglutid 50 mg
peroralni čas od randomizacije (tedni)
semaglutid 14 mg peroralni semaglutid 25 mg
peroralni semaglutid 50 mg
HbA1c (%)
telesna masa (kg)
Slika 1 Povprečni HbA1c in povprečna telesna masa (kg) od izhodišča do 68. tedna
Preglednica 9 Rezulati 52-tedenskega preskušanja za primerjavo semaglutida 25 mg in 50 mg s semaglutidom 14 mg (PIONEER PLUS)
| semaglutid 14 mg2(bioekvivalenten9 mg) | semaglutid 25 mg | semaglutid 50 mg | |
| Celotni nabor za analizo (N) | 536 | 535 | 535 |
| 52. teden | |||
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščna vrednost | 8,9 | 9,0 | 8,9 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -1,5 | -1,8 | -2,0 |
| Razlika v primerjavi z zdravilomRybelsus 14 mg 1 [95 % IZ] | -0,27 [-0,42; -0,12]* | -0,53 [-0,68; -0,38]* | |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 % | 39,0§ | 50,5§ | 63,0§ |
| Bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c ≤ 6,5 % | 25,8§ | 39,6§ | 51,2§ |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/L) | |||
| Izhodiščna vrednost | 10,8 | 11,0 | 10,8 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -2,3 | -2,8 | -3,2 |
| Razlika v primerjavi z zdravilomRybelsus 14 mg 1 [95 % IZ] | -0,46 [-0,79; -0,13]§ | -0,82 [-1,15; -0,49]§ | |
| Telesna masa (kg) | |||
| Izhodiščna vrednost | 96,4 | 96,6 | 96,1 |
| Sprememba glede na izhodiščnovrednost1 | -4,4 | -6,7 | -8,0 |
| Razlika v primerjavi z zdravilomRybelsus 14 mg 1 [95 % IZ] | -2,32 [-3,11; -1,53]* | -3,63 [-4,42; -2,84]* |
1 Ne glede na prekinitev zdravljenja ali uvedbo rešilnega zdravila (model različnih vzorcev z večkratno imputacijo).
* p < 0,001 (neprilagojena 2-stranska) za superiornost, kontrolirano za večkratne primerjave. § p < 0,05, ni kontrolirano za
večkratne primerjave; za bolnike, ki so dosegli raven HbA1c < 7,0 %, je p-vrednost za razmerje obetov.
2 Bioekvivalenca med odmerkoma 9 mg in 14 mg je bila potrjena, glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti.
Srčno-žilni izidi
SOUL: Preskušanje srčno-žilnih izidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
V dvojno slepem, s placebom kontroliranem preskušanju preučevanja pojava dogodkov, je bilo
9650 bolnikov, starih 50 let ali več s sladkorno boleznijo tipa 2 in visokim srčno-žilnim tveganjem, opredeljenim z že prisotno srčno-žilno boleznijo in/ali kronično ledvično boleznijo, randomiziranih na
semaglutid 14 mg (bioekvivalenten semaglutidu 9 mg) enkrat na dan ali placebo enkrat na dan, kot dodatek k standardnemu režimu zdravljenja.
Skupno 5468 bolnikov (56,7 %) je imelo že prisotno srčno-žilno bolezen brez kronične ledvične bolezni, 1241 (12,9 %) jih je imelo le kronično ledvično bolezen, 2620 bolnikov (27,2 %) pa je imelo tako srčno-žilno bolezen kot tudi kronično ledvično bolezen. Povprečna starost ob izhodišču je bila 66,1 leta in 71,1 % bolnikov je bilo moškega spola. Povprečno obdobje trajanja sladkorne bolezni je bilo 15,4 leta, povprečni HbA1c je bil 8,0 %, povprečni ITM je bil 31,1 kg/m2 in povprečna oGF (ocena glomerulne filtracije) je bila 73,8 ml/min/1,73 m2. Anamneza bolnikov je vključevala možgansko kap (15,4 %), miokardni infarkt (40,0 %) in periferno arterijsko bolezen (15,7 %). Ob izhodišču se je 26,9 % bolnikov zdravilo z zaviralcem natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2i).
Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava pomembnega neželenega srčno-žilnega dogodka (MACE): srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Primarni opazovani dogodek, t.j. čas do prvega pojava MACE, se je zgodil pri 1247 od 9650 vključenih bolnikov, pri čemer je bilo 579 prvih MACE (12,0%) opaženih med 4825 bolniki, ki so prejemali semaglutid, in 668 prvih MACE (13,8%) med
4825 bolniki, ki so prejemali placebo.
Semaglutid se je izkazal za superiornega pri preprečevanju pojavnosti MACE v primerjavi s placebom, kar je potrjeno z razmerjem ogroženosti 0,86 [0,77; 0,96] [95 % IZ], ki ustreza relativnemu zmanjšanju tveganja za pojav pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov za 14 % (glejte sliko 2). Na zmanjšanje pojavnosti MACE pri zdravljenju s semaglutidom niso vplivali starost, spol, rasa, etnična pripadnost, izhodiščni ITM ali stopnja okvare ledvične funkcije.
Analiza prve pojavnosti kompozita ledvičnih dogodkov (prvi potrditveni sekundarni opazovani dogodek) je pokazala razmerje ogroženosti 0,91 [0,80; 1,05] [95 % IZ].
bolniki, pri katerih je prišlo do dogodka (%)
placebo peroralni semaglutid HR: 0,8695 % IZ [0,77 – 0,96]
čas od randomizacije (meseci)
bolniki s tveganjem peroralni semaglutid placeboPodatki iz obdobja med preskušanjem na osnovi celotnega nabora za analizo. Kumulativne ocene incidence temeljijo na času od randomizacije do prvega s strani EAC potrjenega MACE, kjer je bila smrt, ki ni nastopila zaradi srčno-žilnih vzrokov, z uporabo metode Aalen-Johansen modelirana kot konkurenčno tveganje. Preiskovanci brez dogodkov zanimanja so bili ob koncu svojega obdobja opazovanja v preskušanju cenzurirani. Čas od randomizacije do pojava prvega MACE je bil analiziran z uporabo Coxovega modela sorazmernih ogroženosti, kjer je zdravljenje predstavljalo kategorični fiksni dejavnik. Razmerje ogroženosti in interval zaupanja sta prilagojena za skupinsko zaporedno zasnovo z uporabo verjetnostnega razmerja.
HR: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja, EAC: odbor za presojo dogodkov (event adjudication committee), MACE: pomembni
srčno-žilni neželeni dogodek
Slika 2: Čas od randomizacije do prvega pojava MACE (funkcijski diagram kumulativne
incidence)
primarni opazovani dogodek in komponente
primarni opazovani dogodek (MACE)
0,86 [0,77; 0,96]
579/4825; 668/4825
srčno-žilna smrt
0,93 [0,80; 1,09]
301/4825; 320/4825
miokardni infarkt brez smrtnega izida
0,74 [0,61; 0,89]
191/4825; 253/4825
možganska kap brez smrtnega izida
0,88 [0,70; 1,11]
144/4825; 161/4825
ostali sekundarni opazovani dogodki
kompozit ledvičnih dogodkov
0,91 [0,80; 1,05]
403/4825; 435/4825
MALE
0,71 [0,52; 0,96]
71/4825; 99/4825
smrt zaradi vseh vzrokov
v prid semaglutidu
v prid placebu 0,91 [0,80; 1,02]
528/4825; 577/4825
HR [95 % IZ]
število dogodkov/ analiziranih posameznikov
(peroralni semaglutid; placebo)
0,6 0,8 1,0
Podatki iz obdobja med preskušanjem na osnovi celotnega nabora za analizo. Čas od randomizacije do pojava posameznega opazovanega dogodka je bil analiziran z uporabo Coxovega modela sorazmernih ogroženosti, kjer je zdravljenje predstavljalo kategorični fiksni dejavnik. Preiskovanci brez dogodkov zanimanja so bili ob koncu svojega obdobja opazovanja v preskušanju cenzurirani. Za primarni opazovani dogodek sta bila HR in IZ prilagojena za skupinsko zaporedno zasnovo z uporabo ureditve verjetnostnega razmerja. Srčno-žilna smrt vključuje tako smrt zaradi srčno-žilnih vzrokov kot tudi neznan vzrok smrti.
HR: razmerje ogroženosti, IZ: interval zaupanja.
Kompozit ledvičnih dogodkov: opazovani dogodek, ki vključuje srčno-žilno smrt, smrt zaradi bolezni ledvic, nastop dolgotrajnega ≥ 50 % zmanjšanja ocenjenje glomerulne filtracije (oGF; CKD-EPI) napram izhodišču, nastop dolgotrajne oGF (CKD-EPI) < 15 ml/min/1,73 m2 ali uvedbo kronične nadomestne ledvične terapije (dializa ali transplantacija ledvic).
MALE: pomembni neželeni dogodki na okončinah (major adverse limb events); kompozit opazovanih dogodkov, kamor spada
hospitalizacija zaradi akutne ali kronične ishemije udov.
Slika 3: Učinek zdravljenja na primarni opazovani dogodek, njegove komponente in ostale sekundarne opazovane dogodke (SOUL)
PIONEER 6: Preskušanje srčno-žilnih izidov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
V dvojno slepem preskušanju (PIONEER 6) so 3183 bolnikov, starih 50 let in več, s sladkorno boleznijo tipa 2 in velikim srčno-žilnim tveganjem randomizirali (ob optimalnem režimu zdravljenja) na semaglutid 14 mg (bioekvivalenten semaglutidu 9 mg) enkrat na dan ali placebo. Mediano obdobje opazovanja je bilo 16 mesecev. Preskušanje PIONEER 6 je bilo preskušanje srčno-žilnih izidov pred pridobitvijo dovoljenja za promet, izvedeno z namenom izkazati srčno-žilno varnost.
Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava pomembnega neželenega srčno-žilnega dogodka (MACE): srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida.
Skupno število pojavov prvega dogodka MACE je bilo 137; 61 (3,8 %) med prejemniki semaglutida in 76 (4,8 %) med prejemniki placeba. Analiza časa do pojava prvega dogodka MACE je pokazala RO 0,79 [0,57; 1,11] [95 % IZ].
Telesna masa
Od 27 do 65,7 % bolnikov, ki so prejemali semaglutid, je do konca zdravljenja doseglo zmanjšanje telesne mase za ≥ 5 % in od 6 do 34,7 % bolnikov je doseglo zmanjšanje za ≥ 10 %; s primerjalnimi zdravili sta bila ta deleža bolnikov od 12 do 39 % (za ≥ 5 %) in od 2 do 8 % (za ≥ 10 %).
V preskušanju srčno-žilnih izidov SOUL so ob standardnem režimu zdravljenja pri prejemnikih semaglutida v primerjavi s prejemniki placeba opazili zmanjšanje telesne mase od izhodišča do
104. tedna (‑4,22 kg pri semaglutidu in ‑1,27 kg pri placebu).
Krvni tlak
Med zdravljenjem s semaglutidom se je sistolični krvni tlak znižal za 2 do 7 mmHg.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Rybelsus za eno ali več podskupin pediatrične populacije s sladkorno boleznijo tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Obstajata dve formulaciji tablet s semaglutidom:
-
1,5 mg, 4 mg in 9 mg (okrogle tablete)
-
3 mg, 7 mg in 14 mg (ovalne tablete)
Med formulacijama sta pričakovani podobni učinkovitost in varnost. Bioekvivalentni odmerki med
formulacijama so predstavljeni v spodnji preglednici:
Preglednica 10 Enakovreden učinek obeh peroralnih formulacij
odmerek ena okrogla tableta ena ovalna tableta začetni odmerek 1,5 mg enak učinek kot 3 mg vzdrževalna odmerka 4 mg enak učinek kot 7 mg 9 mg enak učinek kot 14 mg Absorpcija
Peroralno uporabljeni semaglutid ima majhno absolutno biološko uporabnost in variabilno absorpcijo. Vsakodnevna uporaba v skladu s priporočenim odmerjanjem in dolg razpolovni čas zmanjšata morebitna nihanja v izpostavljenosti med dnevi.
Farmakokinetika semaglutida je bila izčrpno ovrednotena pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po zaužitju se je največja koncentracija semaglutida v plazmi pojavila v približno 1 uri po odmerku. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po 4–5 tednih odmerjanja enkrat na dan. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so bile povprečne koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja naslednje:
4 mg (bioekvivalenten 7 mg): povprečna koncentracija je bila 7 nmol/l, pri čemer je imelo 90 %
preiskovancev, zdravljenih s semaglutidom 7 mg, povprečno koncentracijo med 2 in 22 nmol/l.
9 mg (bioekvivalenten 14 mg): povprečna koncentracija je bila 15 nmol/l, pri čemer je imelo 90 % preiskovancev, zdravljenih s semaglutidom 14 mg, povprečno koncentracijo med 4 in 45 nmol/l.
25 mg: povprečna koncentracija je bila 47 nmol/l, pri čemer je imelo 90 % preiskovancev, zdravljenih s semaglutidom 25 mg, povprečno koncentracijo med 11 in 142 nmol/l.
50 mg: povprečna koncentracija je bila 92 nmol/l, pri čemer je imelo 90 % preiskovancev, zdravljenih s semaglutidom 50 mg, povprečno koncentracijo med 23 in 279 nmol/l.
Sistemska izpostavljenost semaglutidu se je povečevala sorazmerno z odmerkom.
Na osnovi podatkov in vitro absorpcijo semaglutida olajša natrijev salkaprozat (SNAC). Absorpcija
semaglutida pretežno poteka v želodcu.
Ocenjena biološka uporabnost semaglutida po zaužitju je približno 1-2 %. Interindividualna variabilnost absorpcije je bila velika (koeficient variacije približno 100 %). Ocena intraindividualne variabilnosti biološke uporabnosti ni bila zanesljiva.
Absorpcija semaglutida se zmanjša, če se zdravilo vzame s hrano ali veliko količino vode. Raziskali so različne odmerne režime jemanja semaglutida. Preskušanja so pokazala, da daljša obdobja brez hrane pred in po zaužitju odmerka povečajo raven absorpcije (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Ocenjeni absolutni volumen porazdelitve pri preizkušancih s sladkorno boleznijo tipa 2 je približno
8 litrov. Semaglutid se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi (> 99 %).
Biotransformacija
Semaglutid se obsežno presnovi s proteolitičnim razcepom peptidne verige in nadaljnjo beta-oksidacijo stranske maščobnokislinske verige. Domneva se, da je v presnovo semaglutida vključen encim nevtralna endopeptidaza (NEP).
Izločanje
Primarna pot izločanja semaglutidu podobnih spojin je z urinom in blatom. Približno 3 %
absorbiranega odmerka se izloči z urinom v obliki nespremenjenega semaglutida.
Ker je razpolovni čas izločanja približno 1 teden, je semaglutid v obtoku prisoten še približno 5 tednov po zadnjem odmerku. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je očistek semaglutida približno
0,04 l/h.
Posebne populacije
Starejši
Po podatkih kliničnih preskušanj, ki so zajela bolnike v starosti do 92 let, starost ni vplivala na farmakokinetiko semaglutida.
Spol
Spol ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko semaglutida.
Rasa in etnična pripadnost
Rasa (bela rasa, črna rasa ali Afroameričani, Azijci) in etnično poreklo (latinskoameriško poreklo v primerjavi z ne-latinskoameriškim poreklom) nista klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko semaglutida.
Telesna masa
Telesna masa je vplivala na izpostavljenost semaglutidu. Večja telesna masa je bila povezana z nižjo izpostavljenostjo. V kliničnih preskušanjih je bilo ocenjeno, da se s semaglutidom doseže ustrezna sistemska izpostavljenost v razponu telesne mase od 40 do 212 kg.
Okvara ledvic
Okvara ledvic ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko semaglutida. Farmakokinetiko semaglutida so pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno odpovedjo ledvic, ki se zdravijo z dializo, v primerjavi s preizkušanci z normalnim delovanjem ledvic ocenili v študiji, v kateri so jim 10 zaporednih dni dajali enkratni dnevni odmerek semaglutida. Prav tako je bilo to dokazano pri preizkušancih s sladkorno boleznijo tipa 2 in okvaro ledvic na podlagi podatkov študij faze 3a.
Okvara jeter
Okvara jeter ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko semaglutida. Farmakokinetiko semaglutida so pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter v primerjavi s preizkušanci z normalnim delovanjem jeter ocenili v študiji, v kateri so jim 10 zaporednih dni dajali enkratni dnevni odmerek semaglutida.
Bolezen zgornjih prebavil
Bolezen zgornjih prebavil (kronični gastritis in/ali gastroezofagealna refluksna bolezen) ni klinično
pomembno vplivala na farmakokinetiko semaglutida. Farmakokinetiko so ocenili pri bolnikih s
sladkorno boleznijo tipa 2, ki so ali niso imeli bolezni zgornjih prebavil, tako, da so jim 10 zaporednih dni dajali enkratni dnevni odmerek semaglutida. Prav tako je bilo to dokazano pri preizkušancih s sladkorno boleznijo tipa 2 in boleznijo zgornjih prebavil na podlagi podatkov študij faze 3a.
Pediatrična populacija
Uporaba semaglutida pri pediatričnih bolnikih ni raziskana.
Farmacevtski podatki - Rybelsus 9 mg
Shranjujte v originalnem pretisnem omotu za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Pretisni omot (aluminij/aluminij).
Velikosti pakiranj: 10, 30, 60, 90 in 100 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.