Farmakoterapevtska skupina: imunski serumi in imunoglobulini, monoklonska protitelesa proti virusom. Oznaka ATC: J06BD08

Mehanizem delovanja

Nirsevimab je dolgodelujoče rekombinantno nevtralizirajoče humano monoklonsko protitelo IgG1ĸ proti prefuzijski konformaciji beljakovine F RSV, modificirano s trojno substitucijo aminokislin (YTE) v predelu Fc, s čimer se podaljša razpolovni čas v serumu. Nirsevimab se veže na zelo ohranjen epitop na antigenskem mestu Ø na prefuzijski beljakovini z disociacijsko konstanto KD = 0,12 nM za sev RSV podtipa A in KD = 1,22 nM za sev podtipa B. Nirsevimab zavre bistveni korak membranske fuzije v procesu vstopa virusa, nevtralizira virus in blokira fuzijo celic.

Farmakodinamični učinki

Protivirusno delovanje

Nevtralizacijsko aktivnost nirsevimaba proti RSV v celični kulturi so merili v modelu odmerka in

odziva z uporabo gojenih celic Hep-2. Nirsevimab je nevtraliziral izolate RSV A z mediano EC50

3,2 ng/ml (razpon: od 0,48 do 15 ng/ml) in izolate RSV B z mediano EC50 2,9 ng/ml (razpon od 0,3 do 59,7 ng/ml). Klinični izolati RSV (70 RSV A in 49 RSV B) so bili zbrani med letoma 2003 in 2017 pri preiskovancih v ZDA, Avstraliji, na Nizozemskem, v Italiji, na Kitajskem in v Izraelu ter so kodirali najpogostejše polimorfizme zaporedja F RSV, ki jih najdemo med krožečimi sevi.

Nirsevimab je in vitro pokazal vezavo na imobilizirane človeške FcγR (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB in FcγRIII) in enakovredno nevtralizacijsko aktivnost kot matični monoklonski protitelesi IG7 in

IG7-TM (predel Fc, modificiran za zmanjšanje vezave FcR in efektorske funkcije). V modelu okužbe z RSV pri bombažnih podganah sta IG7 in IG7-TM dosegla primerljivo od odmerka odvisno zmanjšanje replikacije RSV v pljučih in nosnih školjkah; to močno kaže, da je zaščita pred okužbo z RSV odvisna od nevtralizacijske aktivnosti nirsevimaba, ne od efektorske funkcije, posredovane s Fc.

Protivirusna odpornost

V celični kulturi

Ubežne različice so bile selekcionirane po treh pasažah sevov RSV A2 in B9320 v celični kulturi v prisotnosti nirsevimaba. Rekombinantne različice RSV A z zmanjšano občutljivostjo za nirsevimab so vključevale različice z identificiranimi substitucijami N67I+N208Y (103-krat v primerjavi z referenco). Rekombinantne različice RSV B z zmanjšano občutljivostjo za nirsevimab so vključevale različice z identificiranimi substitucijami N208D (> 90 000-krat), N208S (> 24 000-krat), K68N+N201S (> 13 000-krat) ali K68N+N208S (> 90 000-krat). Vse z odpornostjo povezane substitucije, ugotovljene med nevtralizacijskimi ubežnimi različicami, so bile na vezavnem mestu nirsevimaba (aminokisline 62-69 in 196-212) in so zmanjšale afiniteto za vezavo na beljakovino

F RSV.

V kliničnih preskušanjih

V preskušanjih MELODY, MEDLEY in MUSIC ni imel noben preiskovanec z zdravniško obravnavano okužbo spodnjih dihal zaradi RSV (MA RSV LRTI - Medically Attended RSV Lower Respiratory Tract Infection) v nobeni terapevtski skupini izolata RSV, ki bi vseboval substitucije, povezane z odpornostjo proti nirsevimabu.

V preskušanju D5290C00003 (preiskovanci, ki so prejeli priporočeni odmerek 50 mg nirsevimaba, ne

glede na telesno maso v času dajanja zdravila) sta imela v skupini z nirsevimabom 2 od

40 preiskovancev z MA RSV LRTI izolat RSV, v katerem so bile substitucije, povezane z odpornostjo proti nirsevimabu. Noben preiskovanec v skupini s placebom ni imel izolata RSV, ki bi vseboval substitucijo, povezano z odpornostjo proti nirsevimabu. Rekombinantne različice RSV B z ugotovljenimi spremembami zaporedja beljakovine F I64T+K68E+I206M+Q209R (> 447,1-krat) ali N208S (> 386,6-krat) na vezavnem mestu za nirsevimab so bile manj občutljive za nevtralizacijo z nirsevimabom.

Nirsevimab je ohranil aktivnost proti rekombinantnim RSV, ki so imeli substitucije, povezane z odpornostjo proti palivizumabu, ugotovljene v molekularno epidemioloških študijah, in v nevtralizacijskih ubežnih različicah za palivizumab. Mogoče je, da so proti nirsevimabu odporne

različice navzkrižno odporne proti drugim monoklonskim protitelesom, usmerjenim na beljakovino

F RSV.

Imunogenost

Pogosto so ugotovili protitelesa proti zdravilu (ADA - Anti-Drug Antiobodies). Uporabljeni test imunogenosti ima omejitve pri odkrivanju ADA ob zgodnjem pojavu (pred

361. dnem) v prisotnosti visoke koncentracije zdravila, zato ugotovitve o pojavnosti ADA morda niso

dokončne. Vpliv na očistek nirsevimaba je negotov. Preiskovanci, ki so imeli 361. dan pozitiven izvid ADA, so imeli 361. dan nižje koncentracije nirsevimaba kot preiskovanci, ki so prejemali nirsevimab in so bili ADA-negativni.

Vpliv ADA na učinkovitost nirsevimaba ni bil ugotovljen. Opazili niso nobenih dokazov o vplivu

ADA na varnost.

Klinična učinkovitost

Učinkovitost in varnost nirsevimaba so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih multicentričnih preskušanjih (D5290C00003 [IIb. faza] in MELODY [III. faza]) za preprečevanje MA RSV LRTI pri donošenih in nedonošenih dojenčkih (GS ≥ 29 tednov), ki so vstopili v njihovo prvo sezono RSV. Varnost in farmakokinetiko nirsevimaba so ocenili tudi v randomiziranem, dvojno slepem, s palivizumabom nadzorovanem multicentričnem preskušanju (MEDLEY [II./III. faza]) pri dojenčkih z GS < 35 tednov in z večjim tveganjem za hudo bolezen RSV, vključno z izjemno nedonošenimi (GS < 29 tednov) in dojenčki s kronično pljučno boleznijo nedonošenosti ali hemodinamsko pomembno prirojeno srčno boleznijo, ki so vstopili v njihovo prvo sezono RSV, in otrocih s kronično pljučno boleznijo nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembno prirojeno srčno boleznijo, ki so vstopili v njihovo drugo sezono RSV.

Varnost in farmakokinetiko nirsevimaba so ocenili tudi v odprtem, nenadzorovanem multicentričnem preskušanju z enim odmerkom (MUSIC [II. faza]) pri imunsko oslabelih dojenčkih in otrocih, starih

≤ 24 mesecev.

Učinkovitost in varnost nirsevimaba so ocenili tudi v enem randomiziranem odprtem multicentričnem preskušanju (HARMONIE, faza IIIb) v primerjavi brez ukrepanja za preprečevanje hospitalizacije zaradi RSV LRTI pri donošenih in nedonošenih dojenčkih (GS ≥ 29 tednov), ki so bili rojeni med ali so vstopili v njihovo prvo sezono RSV (niso bili primerni za palivizumab).

Učinkovitost proti MA RSV LRTI, hospitalizaciji zaradi MA RSV LRTI in zelo hudi MA RSV LRTI pri

donošenih in nedonošenih dojenčkih (D5290C00003 in MELODY)

V preskušanju D5290C00003 so (v razmerju 2:1) randomizirali 1453 zelo in zmerno nedonošenih dojenčkov (GS ≥ 29 do < 35 tednov), ki so vstopili v njihovo prvo sezono RSV, tako da so prejeli ali enkraten intramuskularni odmerek 50 mg nirsevimaba ali placebo. Ob randomizaciji je imelo 20,3 % dojenčkov GS ≥ 29 do < 32 tednov in 79,7 % GS ≥ 32 do < 35 tednov; 52,4 % je bilo dečkov; 72,2 % belcev, 17,6 % afriškega porekla, 1,0 % Azijcev; 59,5 % je tehtalo < 5 kg (17,0 % < 2,5 kg); 17,3 % dojenčkov je bilo starih ≤ 1,0 mesec, 35,9 % > 1,0 do ≤ 3,0 mesece, 32,6 % > 3,0 do ≤ 6,0 mesecev in 14,2 % > 6,0 mesecev.

V preskušanju MELODY (primarna kohorta) so (v razmerju 2:1) randomizirali 1490 pozno nedonošenih dojenčkov (GS ≥ 35 tednov), ki so vstopili v njihovo prvo sezono RSV, tako da so prejeli ali enkraten intramuskularni odmerek nirsevimaba (50 mg nirsevimaba v primeru telesne mase < 5 kg ali 100 mg nirsevimaba v primeru telesne mase ≥ 5 kg v času dajanja) ali placebo. Ob randomizaciji je imelo 14,0 % dojenčkov GS ≥ 35 do < 37 tednov in 86,0 % GS ≥ 37 tednov; 51,6 % je bilo dečkov; 53,5 % belcev, 28,4 % afriškega porekla, 3,6 % Azijcev; 40,0 % je tehtalo < 5 kg (2,5 % < 2,5 kg);

24,5 % dojenčkov je bilo starih ≤ 1,0 mesec, 33,4 % > 1,0 do ≤ 3,0 mesece, 32,1 % > 3,0 do

≤ 6,0 mesecev in 10,0 % > 6,0 mesecev.

V preskušanja niso bili vključeni dojenčki z anamnezo kronične pljučne bolezni nedonošenčkov/bronhopulmonalne displazije ali hemodinamsko pomembne prirojene srčne bolezni (razen dojenčkov z nezapleteno prirojeno srčno boleznijo). Demografske in izhodiščne značilnosti med skupino z nirsevimabom in skupino s placebom so bile v obeh preskušanjih primerljive.

Primarni opazovani dogodek preskušanj D5290C00003 in MELODY (primarna kohorta) je bila pojavnost zdravniško obravnavanih okužb spodnjih dihal (vključno s hospitalizacijo) zaradi RSV, potrjenega z RT-PCR, (MA RSV LRTI), ki so se kazale predvsem kot bronhiolitis ali pljučnica, do 150 dni po odmerku. Znaki LRTI so bili opredeljeni kot ena od naslednjih ugotovitev kliničnega pregleda, ki kaže na prizadetost spodnjih dihal (npr. ronhi, hropci, krepitacije ali piskanje), in vsaj en znak klinično hude bolezni (povečana frekvenca dihanja, hipoksemija, akutna hipoksična ali ventilacijska odpoved, novonastala apneja, razpiranje nosnic, retrakcije, hropenje ali dehidracija zaradi dihalne stiske). Sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost hospitalizacij pri dojenčkih z MA RSV LRTI. Hospitalizacija zaradi RSV je bila opredeljena kot hospitalizacija zaradi LRTI s pozitivnim izvidom testa na RSV ali poslabšanje respiratornega stanja in pozitiven izvid testa na RSV pri že hospitaliziranem bolniku. Ocenjena je bila tudi zelo huda MA RSV LRTI, opredeljena kot MA RSV LRTI s hospitalizacijo in potrebo po dodatnem kisiku ali intravenskih tekočinah.

Učinkovitost nirsevimaba pri donošenih in nedonošenih dojenčkih (GS ≥ 29 tednov), ki so vstopili v njihovo prvo sezono RSV, proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizacijo in zelo hudi MA RSV LRTI, je prikazana v Preglednici 2.

Preglednica 2: Učinkovitost proti MA RSV LRTI, MA RSV LRTI s hospitalizacijo in zelo hudi MA RSV LRTI pri donošenih in nedonošenih dojenčkih do 150 dni po odmerku v preskušanjih D5290C00003 in MELODY (primarna kohorta)

a Na podlagi zmanjšanja relativnega tveganja v primerjavi s placebom.

b Vsi preiskovanci, ki so prejeli 50 mg, ne glede na telesno maso v času dajanja.

c Vnaprej opredeljeno kontrolirano za večkratnost; vrednost p = < 0,001.

d Ni kontrolirano za večkratnost.

Rezultati analize primarnega opazovanega dogodka po podskupinah glede na gestacijsko starost, spol, raso in regijo so se skladali z rezultati celotne populacije.

Ocenjena je bila izrazitost prebojnih primerov pri preiskovancih, hospitaliziranih zaradi MA RSV LRTI. Delež preiskovancev (nirsevimab v primerjavi s placebom), ki so potrebovali dodaten kisik, je bil 44,4 % (4/9) v primerjavi z 81,0 % (17/21), delež tistih, ki so potrebovali stalen pozitiven tlak v dihalih [CPAP]/visokopretočno nosno kanilo [HFNC], je bil 11,1 % (1/9) v primerjavi s 23,8 % (5/21) in delež sprejetih na enoto za intenzivno nego je bil 0 % (0/9) v primerjavi z 28,6 % (6/21).

V preskušanju MELODY so po primarni analizi nadaljevali z vključevanjem skupno 3012 dojenčkov, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Beyfortus (n = 2009) ali v skupino, ki je prejemala placebo (n = 1003). Učinkovitost nirsevimaba v 150 dneh po odmerku je bila relativno zmanjšanje tveganja za 76,4 % (95 % IZ 62,3; 85,2) pri MA RSV LRTI, za 76,8 % (95 % IZ 49,4; 89,4) pri MA RSV LRTI s hospitalizacijo in za 78,6 % (95 % IZ 48,8; 91,0) pri zelo resni

MA RSV LRTI.

Deleži MA RSV LRTI so bili v drugi sezoni (od 361. do 510. dne po odmerku) v obeh terapevtskih

skupinah podobni [19 (1,0 %) med prejemniki nirsevimaba in 10 (1,0 %) med prejemniki placeba].

Učinkovitost proti MA RSV LRTI pri dojenčkih, ki imajo večje tveganje, in otrocih, ki ostajajo dovzetni za hudo bolezen RSV v njihovi drugi sezoni (MEDLEY in MUSIC)

V preskušanju MEDLEY so randomizirali skupno 925 dojenčkov z večjim tveganjem za hudo bolezen RSV, vključno z dojenčki s kronično pljučno boleznijo nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembno prirojeno srčno boleznijo in nedonošenčki z GS < 35 tednov, ki so vstopili v njihovo prvo sezono RSV. Dojenčki so prejeli enkraten intramuskularni odmerek (2:1) nirsevimaba (50 mg nirsevimaba v primeru telesne mase < 5 kg ali 100 mg nirsevimaba v primeru telesne mase ≥ 5 kg v času dajanja), ki so mu sledili 4 mesečni intramuskularni odmerki placeba ali 5 mesečnih intramuskularnih odmerkov 15 mg/kg palivizumaba. Ob randomizaciji je imelo 21,6 % preiskovancev GS < 29 tednov, 21,5 %

GS ≥ 29 do < 32 tednov, 41,9 % GS ≥ 32 do < 35 tednov in 14,9 % bolnikov GS ≥ 35 tednov. Od teh dojenčkov jih je 23,5 % imelo kronično pljučno bolezen nedonošenčkov in 11,2 % hemodinamsko pomembno prirojeno srčno bolezen; 53,5 % je bilo dečkov; 79,2 % je bilo belcev, 9,5 % afriškega porekla, 5,4 % Azijcev; 56,5 % je tehtalo < 5 kg (9,7 % < 2,5 kg); 11,4 % je bilo starih ≤ 1,0 mesec, 33,8 % > 1,0 do ≤ 3,0 mesece, 33,6 % > 3,0 do ≤ 6,0 mesecev in 21,2 % > 6,0 mesecev.

Otroci z večjim tveganjem za hudo bolezen RSV s kronično pljučno boleznijo nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembno prirojeno srčno boleznijo, stari ≤ 24 mesecev, ki so ostali dovzetni, so preskušanje nadaljevali še drugo sezono RSV. Preiskovanci, ki so prejeli nirsevimab med njihovo prvo sezono RSV, so prejeli drugi enkratni odmerek 200 mg nirsevimaba ob vstopu v njihovo drugo sezono RSV (n = 180), nato pa 4 mesečne intramuskularne odmerke placeba. Preiskovance, ki so med prvo sezono RSV prejeli palivizumab, so ob vstopu v njihovo drugo sezono RSV v razmerju 1:1 ponovno randomizirali ali v skupino z nirsevimabom ali v skupino s palivizumabom. Preiskovanci v skupini z nirsevimabom (n = 40) so prejeli enkratni fiksni odmerek 200 mg, nato pa 4 mesečne intramuskularne odmerke placeba. Preiskovanci v skupini s palivizumabom (n = 42) so prejeli 5 mesečnih intramuskularnih odmerkov 15 mg/kg palivizumaba. Od teh otrok jih je 72,1 % imelo kronično pljučno bolezen nedonošenčkov, 30,9 % hemodinamsko pomembno prirojeno srčno bolezen; 57,6 % preiskovancev je bilo moškega spola; 85,9 % je bilo belcev; 4,6 % afriškega porekla; 5,7 % Azijcev; in 2,3 % jih je tehtalo < 7 kg. Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupinami z nirsevimabom/nirsevimabom, palivizumabom/nirsevimabom in palivizumabom/palivizumabom primerljive.

Učinkovitost nirsevimaba pri dojenčkih z večjim tveganjem za hudo bolezen RSV, vključno z zelo nedonošenimi dojenčki (GS < 29 tednov), ki so vstopali v njihovo prvo sezono RSV, ter otroki s kronično pljučno boleznijo nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembno prirojeno srčno boleznijo, starimi ≤ 24 mesecev, ki so vstopali v njihovo prvo ali drugo sezono RSV so določili z ekstrapolacijo

učinkovitosti nirsevimaba v preskušanjih D5290C00003 in MELODY (primarna kohorta) na podlagi farmakokinetične izpostavljenosti (glejte poglavje 5.2). V preskušanju MEDLEY je bila pojavnost MA RSV LRTI 150 dni po odmerku v skupini z nirsevimabom 0,6 % (4/616) in v skupini s palivizumabom 1,0 % (3/309) v prvi RSV sezoni. V drugi sezoni RSV do 150 dni po odmerku ni bilo nobenega primera MA RSV LRTI.

V preskušanju MUSIC so učinkovitost pri 100 imunsko oslabelih dojenčkih in otrocih, starih

≤ 24 mesecev, ki so prejeli priporočeni odmerek nirsevimaba, določili z ekstrapolacijo učinkovitosti nirsevimaba v preskušanjih D5290C00003 in MELODY (primarna kohorta) na podlagi farmakokinetične izpostavljenosti (glejte poglavje 5.2). Do 150 dni po odmerku ni bilo nobenega primera MA RSV LRTI.

Učinkovitost preprečevanja hospitalizacije zaradi RSV LRTI pri donošenih in nedonošenih dojenčkih

(HARMONIE)

V preskušanju HARMONIE so randomizirali skupno 8058 donošenih in nedonošenih dojenčkov

(GS ≥ 29), ki so bili rojeni med ali so vstopili v njihovo prvo sezono RSV, za prejetje enega i.m. odmerka nirsevimaba (50 mg v primeru telesne mase < 5 kg ali 100 mg v primeru telesne mase ≥ 5 kg v času dajanja) ali brez ukrepanja. Ob randomizaciji je bila mediana starosti 4 mesece (razpon: od 0 do 12 mesecev). 48,6 % dojenčkov je bilo starih ≤ 3 mesece; 23,7 % je bilo starih > 3 do ≤ 6 mesecev; in 27,7 % je bilo starih > 6 mesecev. Od teh dojenčkov jih je bilo 52,1 % moškega in 47,9 % ženskega spola. Polovica dojenčkov je bila rojena med sezono RSV. Večina udeležencev je bila donošenih dojenčkov z gestacijsko starostjo ob rojstvu ≥ 37 tednov (85,2 %).

Primarni opazovani dogodek preskušanja HARMONIE je bil celokupna pojavnost hospitalizacij zaradi RSV LRTI med sezono RSV pri donošenih in nedonošenih dojenčkih, povzročena s potrjeno okužbo z RSV. Učinkovitost nirsevimaba pri preprečevanju hospitalizacije zaradi RSV LRTI v primerjavi z brez ukrepanja je bila ocenjena z upoštevanjem časa spremljanja, da bi posnemali uporabo v resničnih razmerah. Mediana časa spremljanja udeležencev je bila 2,3 meseca (razpon: od 0 do 7,0 meseca) v skupini z nirsevimabom in 2,0 meseca (razpon: od 0 do 6,8 meseca) v skupini brez ukrepanja.

Hospitalizacija zaradi RSV LRTI je nastopila pri 11 od 4037 dojenčkov v skupini z nirsevimabom (stopnja pojavnosti = 0,001) in pri 60 od 4021 dojenčkov v skupini brez ukrepanja (stopnja pojavnosti = 0,006), ki ustreza učinkovitosti 83,2 % (95 % IZ, 67,8 do 92,0) pri preprečevanju hospitalizacij zaradi RSV LRTI med sezono RSV in učinkovitosti, ki se ohrani 180 dni po odmerjanju/randomizaciji (82,7 %; 95 % IZ, 67,8 do 91,5).

Trajanje zaščite

Na podlagi kliničnih in farmakokinetičnih podatkov traja zaščita z nirsevimabom vsaj 5 do 6 mesecev.

Farmakokinetične lastnosti nirsevimaba temeljijo na podatkih iz posameznih študij in populacijskih farmakokinetičnih analiz. Farmakokinetika nirsevimaba je bila pri otrocih in odraslih po uporabi klinično relevantnih intramuskularnih odmerkov v razponu odmerkov od 25 mg do 300 mg sorazmerna odmerku.

Absorpcija

Po intramuskularni uporabi je bila največja koncentracija dosežena v 6 dneh (razpon: od 1 do 28 dni),

ocenjena absolutna biološka uporabnost pa je bila 84 %.

Porazdelitev

Za dojenčka s telesno maso 5 kg je bil ocenjeni centralni volumen porazdelitve nirsevimaba 216 ml in periferni volumen porazdelitve 261 ml. Volumen porazdelitve se z naraščajočo telesno maso povečuje.

Biotransformacija

Nirsevimab je humano monoklonsko protitelo IgG1κ in ga razgradijo proteolitični encimi, ki so v telesu široko porazdeljeni, ter se ne presnovi z jetrnimi encimi.

Izločanje

Nirsevimab je značilno monoklonsko protitelo in se kot takšno odstrani z znotrajceličnim katabolizmom; pri klinično testiranih odmerkih ni dokazov o tarčno posredovanem očistku.

Za dojenčka s telesno maso 5 kg je bil ocenjeni očistek nirsevimaba 3,42 ml/dan, terminalni

razpolovni čas pa približno 71 dni. Očistek nirsevimaba se z naraščajočo telesno maso povečuje.

Posebne populacije

Rasa

Klinično pomembnega vpliva rase ni bilo.

Okvara ledvic

Nirsevimab je značilno monoklonsko protitelo IgG in se kot takšno zaradi svoje velike molekulske mase ne izloča skozi ledvice, zato ni pričakovati, da bi spremenjeno delovanje ledvic vplivalo na očistek nirsevimaba. Vendar pa so pri enem posamezniku z nefrotskim sindromom v kliničnih preskušanjih opazili zvišan očistek nirsevimaba.

Okvara jeter

Monoklonska protitelesa IgG se ne odstranjujejo v prvi vrsti po jetrni poti. Vendar pa so pri nekaterih posameznikih s kronično boleznijo jeter, ki bi lahko bila povezana z izgubo beljakovin, v kliničnih preskušanjih opazili večji očistek nirsevimaba.

Dojenčki z večjim tveganjem in otroci, ki ostajajo dovzetni za hudo bolezen RSV v njihovi drugi sezoni

Kronična pljučna bolezen nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembna prirojena srčna bolezen ni pomembno vplivala na farmakokinetiko nirsevimaba. Serumske koncentracije na 151. dan v preskušanju MEDLEY so bile primerljive s tistimi v preskušanju MELODY.

Pri otrocih s kronično pljučno boleznijo nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembno prirojeno boleznijo srca (preskušanje MEDLEY) ter pri imunsko oslabelih (preskušanje MUSIC), ki so prejeli 200-mg intramuskularni odmerek nirsevimaba v njihovi drugi sezoni, je bila izpostavljenost nirsevimabu nekoliko večja, a z znatnim prekrivanjem v primerjavi s tistimi v preskušanju MELODY (glejte preglednico 3).

Preglednica 3: Izpostavljenost intramuskularnim odmerkom nirsevimaba, povprečje

(standardni odklon) [razpon], izpeljana na podlagi farmakokinetičnih parametrov posamezne

populacije

AUC0-365 = površina pod krivuljo koncentracije skozi čas od 0. do 365. dne po odmerku, AUCizhodišče CL = površina pod krivuljo serumske koncentracije v odvisnosti od časa na podlagi post hoc vrednosti očistka ob uporabi, ser. konc. 151. dan = koncentracija 151. dan, obisk 151. dan ± 14 dni.

Razmerje farmakokinetika/farmakodinamika

V preskušanjih D5290C00003 in MELODY (primarna kohorta) so na podlagi izhodiščnega očistka opazili pozitivno korelacijo med površino pod krivuljo (AUC - Area Under the Curve) v serumu nad 12,8 mg*dan/ml in manjšo pojavnostjo MA RSV LRTI. Na podlagi teh rezultatov je bila izbrana priporočena odmerna shema s 50 mg ali 100 mg intramuskularno za dojenčke v njihovi prvi sezoni RSV in 200 mg intramuskularno za otroke, vstopajoče v njihovo drugo sezono RSV.

V preskušanju MEDLEY je > 80 % dojenčkov z večjim tveganjem za hudo bolezen RSV, vključno z izjemno nedonošenimi (GS < 29 tednov), ki vstopajo v njihovo prvo sezono RSV, in dojenčki/otroki s kronično pljučno boleznijo nedonošenčkov ali hemodinamsko pomembno prirojeno boleznijo srca, ki vstopajo v njihovo prvo ali drugo sezono RSV, po enkratnem odmerku nirsevimaba doseglo izpostavljenost, povezano z zaščito pred RSV (serumska AUC nad 12,8 mg*dan/ml) (glejte

poglavje 5.1).

V preskušanju MUSIC je 75 % (72/96) imunsko oslabelih dojenčkov/otrok, ki vstopajo v njihovo prvo ali drugo sezono RSV, doseglo izpostavljenost nirsevimabu, ki je povezana z zaščito pred RSV. Po izključitvi 14 otrok z zvišanim očistkom nirsevimaba je izpostavljenost nirsevimabu, ki je povezana z zaščito pred RSV, doseglo 87 % (71/82) otrok.

L-histidin

L-histidinijev klorid L-argininijev klorid saharoza

polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

4 leta

Če je zdravilo Beyfortus zaščiteno pred svetlobo, je lahko shranjeno na sobni temperaturi

(20 °C - 25 °C) največ 48 ur. Po tem času je treba brizgo zavreči.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Ne stresajte in ne izpostavljajte neposredni vročini.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja zdravila glejte poglavje 6.3.

Silikonizirana napolnjena injekcijska brizga iz stekla tipa I z nastavkom Luer in zamaškom bata,

prekritim s FluroTecom.

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 0,5 ml ali 1 ml raztopine. Velikosti pakiranj:

• 1 ali 5 napolnjenih injekcijskih brizg brez igel.

• 1 napolnjena injekcijska brizga, pakirana z dvema ločenima iglama različnih velikosti.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

To zdravilo mora dati usposobljen zdravstveni delavec, ki mora pri tem upoštevati aseptične postopke

za zagotovitev sterilnosti.

Zdravilo pred uporabo preglejte glede delcev ali obarvanja. Zdravilo je bistra do opalescentna, brezbarvna do rumena raztopina. Ne injicirajte ga, če je tekočina motna, spremenjene barve ali vsebuje velike delce ali delce tuje snovi.

Napolnjene injekcijske brizge ne uporabite, če je kam padla, če je poškodovana ali če je varnostni pečat na škatli pretrgan.

Navodila za uporabo

Zdravilo Beyfortus je na voljo v 50 mg in 100 mg napolnjenih injekcijskih brizgah. Preverite označevanje na škatli in napolnjeni injekcijski brizgi in se tako prepričajte, da ste izbrali pravilno 50 mg ali 100 mg obliko, kot je potrebno.

Beyfortus 50 mg (50 mg/0,5 ml) napolnjena

injekcijska brizga z vijoličastim batom.

Beyfortus 100 mg (100 mg/1 ml) napolnjena injekcijska brizga s svetlo modrim batom.

Vijoličasta Svetlo modra

Za sestavne dele napolnjene injekcijske brizge glejte sliko 1.

Slika 1: Sestavni deli brizge z nastavkom Luer

Držalo za prste Gumijast zamašek Pokrovček brizge

Bat

Telo brizge

Nastavek Luer

1. korak: Z eno roko primite nastavek Luer (ne držite bata ali telesa brizge) in odvijte pokrovček brizge tako, da ga z drugo roko zasučete v smeri, nasprotni urnemu kazalcu.

2. korak: Namestite iglo z nastavkom Luer na napolnjeno injekcijsko brizgo, tako da iglo v smeri

   urnega kazala privijete na napolnjeno injekcijsko brizgo, dokler ne občutite rahlega upora.

3. korak: Držite telo brizge z eno roko in z drugo roko previdno potegnite pokrovček igle naravnost z igle. Med odstranjevanjem pokrovčka igle ne držite bata, ker se sicer gumijasti zamašek lahko premakne. Ne dotikajte se igle in pazite, da se z njo česa ne dotaknete. Ne nameščajte pokrovčka nazaj na iglo in ne odstranjujte igle z brizge.

4. korak: Intramuskularno injicirajte celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge, po možnosti v anterolateralni del stegna. Glutealne mišice se ne sme uporabljati kot običajnega mesta za injiciranje, ker obstaja tveganje za poškodbo ishiadičnega živca.

5. korak: Uporabljeno brizgo, skupaj z iglo, nemudoma zavrzite v zabojnik za ostre odpadke ali v skladu z lokalnimi predpisi.

Če sta potrebni dve injekciji, ponovite korake 1-5 na različnih mestih injiciranja.

Odstranjevanje

Napolnjena injekcijska brizga je namenjena le za enkratno uporabo. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.