BEYONTTRA 356 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BEYONTTRA 356 mg
Zdravilo BEYONTTRA je indicirano za zdravljenje transtiretinske amiloidoze divjega tipa ali njene različice pri odraslih bolnikih s kardiomiopatijo (ATTR-CM).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s transtiretinsko amiloidno kardiomiopatijo (ATTR-CM).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek akoramidisa je 712 mg (dve tableti po 356 mg) peroralno dvakrat na dan, kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 1424 mg.
Podatkov o učinkovitosti zdravila pri bolnikih razvrščenih v razred IV po funkcijski razvrstitvi Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart Association) ni (glejte poglavje 5.1).
Izpuščeni odmerek
Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek. Naslednji odmerek je treba vzeti ob običajnem času.
Posebne populacije
Starejši
Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Glede na majhen ledvični očistek akoramidisa prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2), za bolnike, ki se zdravijo z dializo, pa podatkov ni. Pri tej populaciji je zato treba akoramidis uporabljati previdno.
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno okvaro akoramidisa niso proučevali, zato se njegove uporabe pri tej populaciji ne priporoča (glejte poglavji 5.2).
Pediatrična populacija
Uporaba akoramidisa za indikacijo „zdravljenje transtiretinske amiloidoze divjega tipa ali njene različice s kardiomiopatijo ” pri pediatrični populaciji ni relevantna.
Način uporabe
peroralna uporaba
Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti cele. Zdravilo se lahko jemlje z vodo, s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno okvaro akoramidisa niso proučevali, zato se njegove uporabe pri tej populaciji ne priporoča (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Podatki o uporabi akoramidisa pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so omejeni (glejte poglavji 5.2), za bolnike, ki se zdravijo z dializo, pa podatkov ni. Pri tej populaciji je zato treba akoramidis uporabljati previdno.
Ledvični hemodinamski parametri
Pri bolnikih, zdravljenih z akoramidisom, se je v prvem mesecu zdravljenja pojavilo začetno zmanjšanje ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (oGF) in ustrezno povečanje izmerjene vrednosti kreatinina v serumu (glejte poglavje 5.1).
Te spremembe vrednosti oGF in kreatinina v serumu so bile neprogresivne in reverzibilne pri tistih bolnikih, pri katerih so zdravljenje prekinili in niso bile povezane s poškodbo ledvic, kar je v skladu s hemodinamskim učinkom na ledvice.
Pomožne snovi
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Vpliv akoramidisa na druga zdravila
Transportni sistemi
Glede na izsledke klinične študije pri zdravih odraslih prostovoljcih se ne pričakuje, da bi zaviranje prenašalcev organskih anionov (OAT) 1 in 3 povzročilo klinično pomembno medsebojno delovanje s substrati za OAT-1 in OAT-3 (npr. nesteroidna protivnetna zdravila, bumetanid, furosemid, lamivudin, metotreksat, oseltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin).
Glede na izsledke študije in vitro pri klinično pomembnih koncentracijah ni pričakovati medsebojnega delovanja s sočasno danimi substrati beljakovine odpornosti pri raku dojke (BCRP – Breast Cancer Resistant Protein).
Glede na izsledke študij in vitro ni verjetno, da bi akoramidis povzročil klinično pomembne interakcije odvisne od uridin-5'-difosfo (UDP)-glukuronozil transferaze ali citokroma P450. Vendar se je izkazalo, da je in vitro akoramidis zaviralec CYP2C8 in CYP2C9. Študija in vivo ni bila izvedena.
Zato je treba sočasno uporabo substratov CYP2C8 in CYP2C9 z ozkim terapevtskim indeksom uporabljati previdno.
Vpliv drugih zdravil na akoramidis
Diuretiki
Glede na populacijske farmakokinetične analize sočasna uporaba diuretikov pri bolnikih ne vpliva na koncentracijo akoramidisa v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja.
Zaviralci beljakovine odpornosti pri raku dojke
Akoramidis je substrat za BCRP. Glede na izsledke študije in vitro ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja z zaviralci BCRP.
Sredstva za zmanjšanje izločanja želodčne kisline
Študija in vivo medsebojnega delovanja z zdravili za zmanjšanje izločanja želodčne kisline ni bila izvedena. Tako učinek sredstev za zmanjšanje izločanja želodčne kisline na farmakokinetiko akoramidisa ni znan. Kljub izraziti od pH-ja odvisni topnosti akoramidisa, v študiji 3. faze, v fiziološkem območju pH, niso opazili razlik v sistemski izpostavljenosti akoramidisu ali farmakodinamičnem označevalcu (stabilizacija TTR) med bolniki, ki so jemali sredstva za zmanjšanje izločanja želodčne kisline in bolniki, ki niso jemali sredstev za zmanjšanje izločanja želodčne kisline.
Vpliv na laboratorijske preiskave
Akoramidis lahko zmanjša koncentracijo prostega tiroksina v serumu brez spremljajoč e spremembe šč itnico stimulirajočega hormona (TSH – thyroid-stimulating hormone). Kliničnih znakov, ki bi kazali na nepravilno delovanje ščitnice, niso opazili.
Nosečnost
Podatkov o uporabi akoramidisa pri nosečnicah ni.
Študije na živalih so pri odmerku, ki je bil toksičen tudi za mater, pokazale škodljiv vpliv na razvoj (glejte poglavje 5.3). Uporabe akoramidisa se ne priporoča med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se akoramidis ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/dojenčka ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3). Akoramidisa se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Podatkov o vplivu akoramidisa na plodnost pri ljudeh ni. Predklinične študije pri izpostavljenosti, večji od terapevtske, niso pokazale škodljivega vpliva na plodnost.
Zdravilo BEYONTTRA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Glede na podatke iz klinične študije sta bila najpogosteje poročana neželena učinka driska (11,6 %) in protin (11,2 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Podatki o varnosti temeljijo na 421 bolnikih z ATTR-CM, ki so bili izpostavljeni odmerku 712 mg akoramidisa (v obliki dveh tablet po 356 mg), ki so ga bolniki z diagnozo ATTR-CM v ključni randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji 3. faze, ki je trajala 30 mesecev, peroralno prejemali dvakrat na dan.
Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih po MedDRA in razvrščeni po naslednjih kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100). Neželeni učinki, ki so navedeni v spodnji preglednici, so iz zbranih kliničnih podatkov pridobljenih pri udeležencih z ATTR-CM.
Preglednica 1: Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti |
| Bolezni prebavil | driska |
| Presnovne in prehranske motnje | protin |
Opis izbranih neželenih učinkov
Driska in protin v večini primerov nista bila resna in sta izzvenela. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - BEYONTTRA 356 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni srca, druga zdravila za bolezni srca, oznaka ATC: C01EB25.
Mehanizem delovanja
Transtiretinsko amiloidno kardiomiopatijo sproži disociacija tetramera transtiretina (TTR) v njegove sestavne monomere. Ti se na nepravilen način zlagajo in združujejo kot oligomerni amiloidni prekurzorji, ki se odlagajo v srcu, v katerem tvorijo amiloidne fibrile.
Akoramidis je specifični stabilizator TTR. Akoramidis je bil zasnovan tako, da posnema različico gena (T119M), ki varuje pred boleznijo, in sicer s tvorbo vodikovih vezi s sosednjimi serinskimi ostanki znotraj obeh vezavnih mest tiroksina v tetrameru. Ta interakcija zavira njegov razcep v monomere in tako izboljša stabilnost tetramera, s čimer se upočasni amiloidogeni proces, ki povzroča ATTR-CM.
Farmakodinamični učinki
Skoraj popolno stabilizacijo transtiretina z akoramidisom so opazili pri divjem tipu in pri vseh preskušanih genotipih amiloidogenih različic, vključno z najpogostejšimi genotipi V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) in V122I (p.V142I). V študiji ATTRibute-CM so pri bolnikih (ATTR divjega tipa in različica), ki so se zdravili z akoramidisom (712 mg dvakrat na dan), pri prvi oceni po začetku dajanja odmerka (28. dan) opazili skoraj popolno (≥ 90 %) stabilizacijo TTR, ki se je ohranila do 30. meseca. Pri vseh meritvah od izhodiščnega stanja (od 28. dneva do 30. meseca) je bila raven TTR višja v skupini bolnikov, ki je prejemala akoramidis v primerjavi s skupino bolnikov, ki je prejemala placebo (v 30. mesecu je bila povprečna sprememba glede na izhodiščne vrednosti 9,1 mg/dl v skupini, ki je prejemala akoramidis, oz. 1,3 mg/dl v skupini, ki je prejemala placebo).
V študiji ATTRibute-CM so bile vrednosti N-končnega prohormona možganskega natriuretičnega peptida (NT-proBNP) v 30. mesecu manj povečane pri uporabi akoramidisa in približno pol manjše od tistih opaženih pri uporabi placeba. Opazili so tudi manjše povečanje vrednosti troponina I pri uporabi akoramidisa v primerjavi z uporabo placeba.
V študiji ATTRibute-CM je bila povprečna izhodiščna vrednost kreatinina v serumu (in ocena glomerulne filtracije (oGF)) 110,0 μmol/l (oGF: 60,9 ml/min/1,73 m2) v skupini, ki je prejemala akoramidis in 109,0 μmol/l (oGF: 61,0 ml/min/1,73 m2) v skupini, ki je prejemala placebo. Na 28. dan je prišlo do spremembe povprečne vrednosti kreatinina v serumu (oGF) glede na izhodiščno vrednost, ki je bila višja v skupini, ki je prejemala akoramidis (opažene vrednosti kreatinina v serumu na
28. dan: 129,3 μmol/l, oGF: 52,4 ml/min/1,73 m2) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (opažene vrednosti kreatinina v serumu na 28. dan: 110,6 μmol/l, oGF: 60,0 ml/min/1,73 m2). Po
28. dnevu je vrednost kreatinina v serumu (oGF) v skupini, ki je prejemala akoramidis, ostala stabilna do konca študije. V skupini, ki je prejemala placebo, se je od izhodiščne vrednosti do 30. meseca vrednost kreatinina v serumu postopoma zviševala, vrednost oGF pa se je ustrezno postopoma zniževala. V 30. mesecu je vrednost kreatinina v serumu v skupini, ki je prejemala akoramidis znašala 123,4 μmol/l (oGF: 55,1 ml/min/1,73 m2) in 117,2 μmol/l (oGF: 57,2 ml/min/1,73 m2) v skupini, ki je prejemala placebo. Opaženo zvišanje vrednosti kreatinina v serumu in ustrezno znižanje
vrednosti oGF, ki so ga opazili pri bolnikih, zdravljenih z akoramidisom, je bilo v primeru prekinitve zdravljenja reverzibilno.
Elektrofiziologija srca
Največji odmerek akoramidisa (1780 mg), ki so ga proučevali kot enkratni odmerek pri zdravih odraslih prostovoljcih, ni imel klinično pomembnega učinka na prevodnost ali repolarizacijo srca
(vpliva na interval QTc, ki bi bil odvisen od koncentracije, niso opazili). Ta opažanja kažejo na nizko tveganje za proaritmijo.
Klinična učinkovitost
Študija ATTRibute-CM je bila multicentrična, mednarodna, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična študija, izvedena pri 632 bolnikih z ATTR-CM divjega tipa ali njeno različico (dedno ali novo pridobljeno) ter srčnim popuščanjem razreda I-III po NYHA, s trenutnimi ali predhodnimi simptomi srčnega popuščanja. Bolniki so bili v razmerju 2 : 1 randomizirani za dvakrat dnevno prejemanje 712 mg akoramidisa (n = 421) ali ustreznega placeba (n = 211) za obdobje
30 mesecev. Dodelitev zdravljenja je bila stratificirana glede na to, ali so bolniki imeli različico ATTR- CM (ATTRv-CM) ali ATTR-CM divjega tipa (ATTRwt-CM), in glede na resnost bolezni ob izhodišču, tj. raven NT-proBNP in delovanje ledvic, kot je določeno z vrednostjo oGF. Bolniki z vrednostjo oGF
< 15 ml/min/1,73 m2 niso bili vključeni v študijo.
Preglednica 2: Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti (populacija mITT1)
| Značilnost | akoramidis n = 409 | placebo n = 202 |
| Starost – leta | ||
| Povprečna vrednost (standardni odklon) | 77,3 (6,5) | 77,0 (6,7) |
| Spol – število (%) | ||
| Moški | 374 (91,4) | 181 (89,6) |
| Ženske | 35 (8,6) | 21 (10,4) |
| Genotip TTR2 – število (%) | ||
| ATTRv | 39 (9,5) | 20 (9,9) |
| ATTRwt | 370 (90,5) | 182 (90,1) |
| Razred po NYHA – število (%) | ||
| Razred I po NYHA | 51 (12,5) | 17 (8,4) |
| Razred II po NYHA | 288 (70,4) | 156 (77,2) |
| Razred III po NYHA | 70 (17,1) | 29 (14,4) |
| oGF2 (ml/min/1,73 m2) – število (%) | ||
| oGF ≥ 45 | 344 (84,1) | 173 (85,6) |
| oGF < 45 | 65 (15,9) | 29 (14,4) |
| NT-proBNP2 (pg/ml) – število (%) | ||
| ≤ 3000 | 268 (65,5) | 133 (65,8) |
| > 3000 | 141 (34,5) | 69 (34,2) |
| Stopnja ATTR po NAC3 – število (%) | ||
| I | 241 (58,9) | 120 (59,4) |
| II | 130 (31,8) | 66 (32,7) |
| III | 38 (9,3) | 16 (7,9) |
| Anamneza trajnega srčnega spodbujevalnika – število (%) | 77 (18,8) | 38 (18,8) |
| Anamneza atrijske fibrilacije – število (%) | 236 (57,7) | 117 (57,9) |
Okrajšave: ATTRv = različica transtiretinskega amiloida, ATTRwt = transtiretinski amiloid divjega tipa, NAC = nacionalni center za amiloidozo (National Amyloidosis Centre) v Londonu, Združeno kraljestvo, NYHA = newyorško združenje za srce (New York Heart Association), oGF = ocenjena hitrost glomerulne filtracije, NT-proBNP = N-končni prohormon možganskega natriuretičnega peptida, TTR = transtiretin
1 mITT = modificirana populacija z namenom zdravljenja (modified Intent-to-Treat) (izhodiščna vrednost oGF ≥ 30 ml/min/1,73 m2)
2 faktorji stratifikacije
3 stopnja I (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml in oGF ≥ 45 ml/min/1,73 m2), stopnja II (NT-proBNP
≤ 3000 pg/ml in oGF < 45 ml/min/1,73 m2 ali NT-proBNP > 3000 pg/ml in oGF
≥ 45 ml/min/1,73 m2), stopnja III (NT-proBNP > 3000 pg/ml in oGF < 45 ml/min/1,73 m2) po razvrstitvi NAC
Po 12 mesecih sodelovanja v študiji je bilo dovoljeno bolnikom uvesti odprto zdravljenje s tafamidisom, če jim je bil predpisan kot sočasno zdravilo. Skupno 107 bolnikov je prejemalo tafamidis: 61 (14,9 %) v skupini, ki je prejemala akoramidis in 46 (22,8 %) v skupini, ki je prejemala placebo.
Primarni cilj študije je bil ugotoviti superiornost akoramidisa v primerjavi s placebom pri hierarhičnem opazovanem dogodku, ki je vključeval umrljivost zaradi vseh vzrokov in skupno pogostnost hospitalizacij zaradi srčno-žilnih bolezni. Sekundarni cilji so vključevali oceno umrljivosti zaradi vseh vzrokov, hospitalizacij zaradi srčno-žilnih bolezni, razdalje po 6 minutah hoje, oceno splošnega povzetka vprašalnika za kardiomiopatijo Kansas City (KCCQ – Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) (merilo kakovosti življenja), vrednost TTR in NT-proBNP v serumu. Glavne analize učinkovitosti so bile opravljene pri 611 bolnikih v modificirani populaciji z namenom zdravljenja (mITT) brez prilagoditev na uvedeno odprto zdravljenje s tafamidisom.
Analiza učinkovitosti
Pri analizi učinkovitosti 30-mesečne študije so uporabili hierarhično stratificirano metodo Finkelstein- Schoenfeld (F-S) za umrljivost zaradi vseh vzrokov in hospitalizacije zaradi srčno-žilnih bolezni. Po tej metodi so vsakega bolnika primerjali z vsemi drugimi bolniki znotraj vsakega stratuma v paru. S takim hierarhičnim pristopom so pri udeležencih v vsakem paru najprej primerjali umrljivost zaradi vseh vzrokov in nato hospitalizacije zaradi srčno-žilnih bolezni le, če je bila primerjava umrljivosti zaradi vseh vzrokov izenačena. Rezultat te analize je bil statistično pomemben (preglednica 3).
O umrljivosti zaradi vseh vzrokov so poročali pri 19,3 % udeležencev v skupini, ki je prejemala akoramidis, oz. pri 25,7 % udeležencev v skupini, ki je prejemala placebo. Večina (79 %) smrtnih primerov je bila povezana s srčno-žilnimi boleznimi, pri čemer se je pri akoramidisu pokazalo 30- odstotno relativno zmanjšanje tveganja za umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni v primerjavi s placebom. O umrljivosti zaradi srčno-žilnih bolezni so poročali pri 14,9 % bolnikov v skupini, ki je prejemala akoramidis in pri 21,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo; razmerje tveganja: 0,709 (95-odstotni IZ: 0,476; 1,054, p = 0,0889, Coxov model sorazmernih tveganj).
Coxova regresijska analiza je pokazala 35,5-odstotno zmanjšanje tveganja za sestavljeno umrljivost zaradi vseh vzrokov ali prvo hospitalizacijo zaradi srčno-žilnih bolezni (razmerje tveganja: 0,645 (95- odstotni IZ: 0,500; 0,832, p = 0,0008)). Odstopanje v Kaplan-Meierjevih krivuljah je bilo opaženo v
3. mesecu, nato sta se enakomerno medsebojno oddaljevali do 30. meseca (slika 1).
Rezultati učinkovitosti pri umrljivosti zaradi vseh vzrokov in hospitalizacijah zaradi srčno-žilnih bolezni, ki so se pokazali v populaciji mITT, so bili opaženi tudi v populaciji ITT (vse randomizirane osebe ne glede na izhodiščno vrednost oGF).
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti v analizi po metodi po Finkelstein-Schoenfeld, umrljivost zaradi vseh vzrokov in hospitalizacije zaradi srčno-žilnih bolezni v 30. mesecu v
študiji ATTRibute-CM (populacija mITT)
| Parameter | akoramidis n = 409 | placebo n = 202 |
| Kombinacija umrljivosti zaradi vseh vzrokov in skupne pogostnosti hospitalizacij zaradi srčno-žilnih boleznirazmerje dobitkov (win ratio) (95-odstotni IZ) p-vrednost po metodi F-S1 | 1,464 (1,067; 2,009)p = 0,0182 | |
| Število (%) preživelih bolnikov v 30. mesecu2 | 330 (80,7 %) | 150 (74,3 %) |
| Število (%) hospitaliziranih bolnikov zaradi srčno-žilnih | 109 (26,7 %) | 86 (42,6 %) |
| bolezni | ||
| Število vseh hospitalizacij zaradi srčno-žilnih bolezni | 182 | 170 |
| Pogostnost hospitalizacij zaradi srčno-žilnih bolezni na | ||
| leto na bolnika (povprečna vrednost)3 | 0,29 | 0,55 |
| Razmerje relativnega tveganja4 | 0,496 | |
| p-vrednost | p < 0,0001 | |
Okrajšave: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; mITT = modificirana populacija z namenom zdravljenja; IZ = interval zaupanja
1 Pri metodi F-S se posamezen par bolnikov v posameznem stratumu hierarhično primerja, pri čemer se začne z umrljivostjo zaradi vseh vzrokov. V primeru izenačenih parov pri umrljivosti zaradi vseh vzrokov se nato ocenijo hospitalizacije zaradi srčno-žilnih bolezni.
2 Presaditev srca in implantacija pripomočka za mehansko podporo srcu se štejeta kot kazalca bližajoče se končne faze. Tako se ti dogodki v analizi obravnavajo kot smrtni primeri. Zato ti bolniki niso vključeni v število preživelih bolnikov v 30. mesecu, tudi če so bili pri oceni vitalnega stanja v 30. mesecu živi. Vitalno stanje v 30. mesecu je bilo za vse bolnike znano.
3 Hospitalizacije zaradi srčno-žilnih bolezni na leto za posameznega bolnika se izračunajo kot skupno število opaženih hospitalizacij bolnika zaradi srčno-žilnih bolezni deljeno s trajanjem obdobja spremljanja v letih, vključujejo pa dogodke posebnega kliničnega pomena. Dogodki posebnega kliničnega pomena so opredeljeni kot obisk zdravstvene ustanove (npr. urgentnega oddelka, ambulante za nujno pomoč, dnevne ambulante), ki traja < 24 ur, in sicer za intravensko zdravljenje z diuretiki za obravnavo dekompenziranega srčnega popuščanja.
4 iz negativnega binomskega regresijskega modela
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Placebo
Čas od randomizacije (meseci)
Osebe, pri katerih je še vedno prisotno tveganje (skupni dogodki)
Zdravilo
BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147)
Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)
Zdravilo BEYONTTRA
Verjetnost uspešnosti zdravljenja brez dogodka
Slika 1: Čas do smrti zaradi vseh vzrokov ali prve hospitalizacije zaradi srčno-žilne bolezni
Razdalja po 6 minutah hoje (6 minutni test hoje) in ocena KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)
Učinek zdravljenja z akoramidisom na funkcionalno zmogljivost in zdravstveno stanje so ocenili s 6 minutnim testom hoje (6MWD – 6-Minute Walk Distance) in glede na skupno zbirno oceno
vprašalnika KCCQ-OS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary); sestavljajo ga fizične omejitve, simptomi, socialne omejitve in kakovost življenja (preglednica 4). Učinek zdravljenja v korist akoramidisa so pri 6 minutnim testu hoje prvič opazili v 18. mesecu, za
oceno KCCQ pa v 3. mesecu, ohranil pa se je do 30. meseca.
Preglednica 4: Oceni 6MWD in KCCQ-OS
| Opazovani dogodki* | Izhodiščna povprečna vrednost(SD) | Sprememba od izhodiščne vrednosti do30. meseca; povprečje LS (SE) | Razlika med zdravljenjem v primerjavi s placebom;povprečje LS (96-% IZ) | p- vrednost | ||
| akoramidis n = 409 | placebo n = 202 | akoramidis n = 409 | placebo n = 202 | |||
| 6MWD | 362,78 | 351,51 | –64,65 | –104,29 | 39,64 | < 0,0001 |
| (metri) | (103,50) | (93,83) | (5,51) | (7,77) | (20,18; 59,10) | |
| KCCQ-OS | 71,73 | 70,48 | –11,48 | –21,42 | 9,94 | < 0,0001 |
| (19,37) | (20,65) | (1,18) | (1,65) | (5,79; 14,10) | ||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja, KCCQ-OS = ocena splošnega povzetka vprašalnika za kardiomiopatijo Kansas City, LS = najmanjši kvadrati (ang. Least Squares), SD = standardni odklon (Standard Deviation), SE = standardna napaka (Standard Error)
* višje vrednosti pomenijo boljše zdravstveno stanje.
Analiza podskupin
Rezultati metode F-S, ki so jo uporabili za oceno umrljivosti zaradi vseh vzrokov in hospitalizacij zaradi srčno-žilnih bolezni (dopolnjeno z razmerjem dobitkov), so bili v podskupinah stratifikacijskega parametra (divji tip ali različica), razreda po razvrstitvi NYHA in stopnje ATTR po razvrstitvi nacionalnega centra za amiloidozo (NAC) stalno v korist akoramidisu v primerjavi s placebom (slika 2).
Slika 2: Hierarhična kombinacija umrljivosti zaradi vseh vzrokov in hospitalizacije zaradi srčno-žilnih bolezni, rezultati metode Finkelstein-Schoenfeld in razmerja dobitkov na splošno ter po podskupinah (populacija mITT)1
Podskupina Št. (%) bolnikov Razmerje dobitkov← boljši placebo boljše zdravilo
BEYONTTRA → Razmerje dobitkov [95-% IZ] p-vrednost metode F-S Skupno 611 (100,0) Genotip ATTR-CMATTRv-CM 59 (9,7)
ATTRwt-CM 552 (90,3)
Razred po razvrstitvi NYHAI 68 (11,1)
II 444 (72,7)
III 99 (16,2)
Stopnja ATTR po razvrstitvi NACI 361 (59,1)
II 196 (32,1)
III 54 (8,8)
1,464 [1,067; 2,009] 0,0182
2,402 [1,145; 5,038] 0,0204
1,436 [1,035; 1,994] 0,0304
5,377 [1,858; 15,562] 0,0019
1,371 [0,951; 1,978] 0,0911
0,733 [0,333; 1,615] 0,4409
1,380 [0,917; 2,076] 0,1226
1,778 [1,125; 2,810] 0,0138
1,061 [0,453; 2,482] 0,8921
0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16
Okrajšave: ATTRwt-CM = ATTR-CM divjega tipa, ATTRv-CM = različica ATTR-CM,
F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = nacionalni center za amiloidozo (London, Združeno kraljestvo), NYHA = Newyorško združenje za srce, stopnja I (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml in oGF
≥ 45 ml/min/1,73 m2), stopnja II (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml in oGF < 45 ml/min/1,73 m2 ali
NT-proBNP > 3000 pg/ml in oGF ≥ 45 ml/min/1,73 m2), stopnja III (NT-proBNP > 3000 pg/ml in oGF
< 45 ml/min/1,73 m2) po razvrstitvi NAC
1 Razmerje dobitkov je število dobitkov parov bolnikov, ki so bili zdravljeni z akoramidisom, deljeno s številom dobitkov parov bolnikov, ki so prejemali placebo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom BEYONTTRA za vse podskupine pediatrične populacije za ATTR-CM (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Povečanje parametrov izpostavljenosti (površina pod koncentracijsko krivuljo glede na čas [AUC] in največja koncentracija [Cmax]) je bilo pri enkratnem (do 1780 mg) ali večkratnem (do 712 mg) odmerjanju dvakrat na dan manjše od sorazmernega z odmerkom.
Po peroralni uporabi se akoramidis hitro absorbira. Najvišja koncentracija nespremenjenega akoramidisa v plazmi se običajno doseže v 1 uri. Zvišanje koncentracije v plazmi so opazili pri odmerkih akoramidisa od 44,5 mg enkrat na dan do 712 mg enkrat na dan. Zdi se, da je nasičenost plazemske izpostavljenosti dosežena pri odmerkih akoramidisa od 712 mg do 1068 mg. Stanje dinamičnega ravnovesja se doseže z 10-dnevnim jemanjem odmerka 712 mg dvakrat na dan, ponavljajoče odmerjanje pa povzroči manjše (približno 1,3- do 1,6-kratno) kopičenje akoramidisa.
Absolutna biološka uporabnost ni znana, vendar pa se glede na podatke študije absorpcije, porazdelitve, presnavljanja in izločanja pri ljudeh absorbira vsaj 75–80 % peroralno zaužitega enkratnega odmerka 712 mg.
Vnos hrane ne vpliva na celoten obseg absorpcije akoramidisa.
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je za 712 mg akoramidisa, odmerjenega dvakrat na dan, 654 litrov. In vitro se akoramidis veže na beljakovine v človeški plazmi 96,4-odstotno. Akoramidis se primarno veže na TTR.
Biotransformacija
Lastnosti presnavljanja akoramidisa so opredelili po dajanju enkratnega peroralnega odmerka [14C]- akoramidisa zdravim odraslim prostovoljcem. Akoramidis se presnavlja predvsem z glukuronidacijo, pri čemer je prevladujoči presnovek akoramidis-β-D-glukuronid (akoramidis-AG) (7,6 % celotne radioaktivnosti v obtoku). Akoramidis-AG je približno 3-krat manj farmakološko aktiven kot akoramidis, ima majhen potencial za kovalentno vezavo in pomembno ne prispeva k farmakološkemu delovanju.
Izločanje in odstranjevanje
Končni razpolovni čas akoramidisa je po enkratnem odmerku približno 27 ur. V stanju dinamičnega ravnovesja je navidezni peroralni očistek akoramidisa 15,6 l/h.
Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka [14C]-akoramidisa zdravim odraslim prostovoljcem se je približno 34 % radioaktivnosti danega odmerka izločilo z blatom (glavna komponenta je bil akoramidis), približno 68 % pa z urinom. Odstotek nespremenjenega akoramidisa v urinu je bil manjši od 10 %.
Posebne populacije
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki akoramidisa glede na starost (18,0–89,3 let), raso/etnično pripadnost (vključno z Japonci in tistimi, ki niso Japonci), spol ali okvaro ledvic (oGF 25,4–157 ml/min/1,73 m2) niso opazili.
Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja je bila vrednost AUC akoramidisa v stanju dinamičnega ravnovesja pri zdravih osebah za 37 % višja kot pri populaciji bolnikov. Vrednost AUC v stanju dinamičnega ravnovesja je bila v primerjavi z belci za 23 % višja pri temnopoltih in za 38 % višja pri nebelcih in netemnopoltih. Ti vplivi so v razponu interindividualne variabilnosti
(CV = 38 %). Model je napovedal tudi odsotnost klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki akoramidisa zaradi telesne mase, in sicer za telesno maso v razponu od 50,9 do 133 kg.
Posebne študije pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli, ker se akoramidis v velikem obsegu ne izloča preko ledvic. Čeprav glavni presnovek (akoramidis-AG) klinično pomembno ne prispeva k farmakološkemu delovanju v preučevani populaciji, so podatki za bolnike s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min) omejeni, za bolnike na dializi pa ni podatkov. Očistek presnovka akoramidisa, akoramidis-AG, se zaradi hude ledvične okvare lahko spremeni, kar bi lahko povzročilo večjo sistemsko izpostavljenost akoramidisu-AG. Čeprav ni pričakovati, da bi to potencialno povečanje izpostavljenosti akoramidisu-AG klinično pomembno prispevalo k farmakološki aktivnosti, je treba akoramidis uporabljati previdno pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.
Pri bolnikih z jetrno okvaro akoramidisa niso proučevali.
