Dectova 10 mg/ml raztopina za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci nevraminidaze. Oznaka ATC: J05AH01

Mehanizem delovanja

Zanamivir zavira nevraminidazo virusa influence, encim, ki sprošča virusne delce iz plazemske membrane okuženih celic in spodbuja širjenje virusa v dihalih.

Aktivnost in vitro

Zavrtje nevraminidaze se je in vitro pojavilo pri zelo nizkih koncentracijah zanamivirja; mediana inhibicijska ^{koncentracija (IC}50^{) je bila 0,33 nM proti sevu influence A in 5,77 nM proti sevu influence B.}

Odpornost

Selekcija odpornosti med zdravljenjem z zanamivirjem je redka. Zmanjšana občutljivost za zanamivir je povezana z mutacijami, ki povzročijo spremembe aminokislin v virusni nevraminidazi, virusnem hemaglutininu ali obeh. Med zdravljenjem z zanamivirjem so se pri humanih virusih in virusih z zoonotskim potencialom pojavile substitucije nevraminidaze, ki zmanjšujejo občutljivost za zanamivir: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9).

Substitucija nevraminidaze Q136K (A/H1N1 in A/H3N2) daje visoko stopnjo odpornosti proti zanamivirju,

vendar je selekcionirana med adaptacijo na celično kulturo, ne med zdravljenjem.

Klinični vpliv zmanjšane občutljivosti pri teh virusih ni znan in učinki specifičnih substitucij na občutljivost

virusa za zanamivir so lahko odvisni od seva.

Navzkrižna odpornost

V preizkusih zavrtja nevraminidaze so opažali navzkrižno odpornost med zanamivirjem in oseltamivirjem ali peramivirjem. Številne substitucije aminokislin v nevraminidazi, ki se pojavijo med zdravljenjem z oseltamivirjem ali peramivirjem, zmanjšajo občutljivost za zanamivir. Klinični vpliv substitucij, povezanih z

manjšo občutljivostjo za zanamivir in druge zaviralce nevraminidaze, je variabilen in je lahko odvisen od

seva.

Substitucija H275Y je najpogostejša substitucija odpornosti proti nevraminidazi in je povezana z manjšo občutljivostjo za peramivir in oseltamivir. Ta substitucija ne vpliva na zanamivir, zato ostanejo virusi s substitucijo H275Y v polni meri občutljivi na zanamivir.

Klinična učinkovitost

Provokacijska študija pri človeku

Pri zdravih moških prostovoljcih so izvedli dvojno slepo, randomizirano študijo za proučitev profilaktičnega protivirusnega delovanja in učinkovitosti ponavljajočih se odmerkov 600 mg zanamivirja na 12 ur intravensko v primerjavi s placebom proti okužbi zaradi inokulacije z virusom influence A/Texas/91 (H1N1). Zanamivir je značilno profilaktično učinkoval proti eksperimentalni provokaciji z virusom influence

A. To se je kazalo z nizko stopnjo okužbe (14 % v primerjavi s 100 % pozitivno serologijo v skupini s placebom, p < 0,005), izolacijo virusa v virusni kulturi (0 % proti 100 % v skupini s placebom, p < 0,005), pa tudi z zmanjšanjem zvišane telesne temperature (14 % v primerjavi s 88 % v skupini s placebom,

p < 0,05), bolezni zgornjih dihal (0 % v primerjavi s 100 % v skupini s placebom, p < 0,005) in celotne ocene simptomov (1 v primerjavi z mediano oceno 44 v skupini s placebom, p < 0,001).

Študija bronhoalveolarne lavaže

Izvedli so odprto študijo I. faze za ovrednotenje farmakokinetike v serumu in spodnjih dihalih po uporabi intravenskega in vdihanega zanamivirja pri zdravih odraslih; uporabljena je bila tekočina iz bronhoalveolarne lavaže. Intravensko uporabljani odmerek 600 mg se je najbolje približal koncentraciji v tekočini epitelijske sluznice, doseženi z odobrenim 10-mg odmerkom zanamivirja v prašku za inhaliranje, katerega učinkovitost je bila dokazana v velikih kliničnih študijah pri nezapleteni gripi.

Študija III. faze pri bolnikih z zapleteno gripo

Izvedli so dvojno slepo študijo III. faze za ovrednotenje učinkovitosti, protivirusnega delovanja in varnosti 600 mg zanamivirja dvakrat na dan intravensko v primerjavi s 75 mg oseltamivirja dvakrat na dan peroralno in 300 mg zanamivirja dvakrat na dan intravensko pri hospitaliziranih bolnikih (starih > 16 let) z gripo.

Mediana starost bolnikov je bila 57 let in 35 % (218/615) bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, od katerih je bilo 17 % (n = 103) starih 65 do < 75 let, 14 % (n = 84) 75 do < 85 let in 5 % (n = 31) ≥ 85 let. Bolnike so ob randomizaciji stratificirali glede na čas od pojava simptomov do uvedbe zdravljenja (≤ 4 dni in 5 do 6 dni). Primerni bolniki niso smeli imeti > 3 dni predhodnega protivirusnega zdravljenja. Uvodnih 5 dni ciklusa zdravljenja je bilo mogoče podaljšati za do 5 dodatnih dni, če so klinični simptomi ali bolnikove značilnosti zahtevali nadaljnje zdravljenje. Primarni opazovani dogodek je bil čas do kliničnega odziva (TTCR – time to clinical response); klinični odziv je bil opredeljen kot sestavljeni dogodek stabilizacije vitalnih znakov (temperatura, saturacija s kisikom, respiratorno stanje, srčna frekvenca in sistolični krvni tlak) ali odpust iz bolnišnice. Primarno analizo so izvedli v populaciji, pozitivni za gripo, ki je obsegala 488 bolnikov. Študija ni dosegla vnaprej določenega primarnega cilja, dokaza superiornosti 600 mg zanamivirja pred peroralnim oseltamivirjem ali 300 mg zanamivirja, kar zadeva čas do kliničnega odziva. Čas do kliničnega odziva se v primerjavah zdravljenj ni značilno razlikoval ne v celotni populaciji, pozitivni za gripo, ne v vnaprej določenih podskupinah (preglednica 6).

Preglednica 6: Statistična primerjava časa do kliničnega odziva v skupini s 600 mg zanamivirja in

preostalih dveh skupinah (populacija, pozitivna za gripo)

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v "izjemnih okoliščinah".

To pomeni, da iz znanstvenih razlogov ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Dectova za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje in preprečevanje gripe (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko intravensko uporabljenega zanamivirja v serumu so raziskali pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali enkratne naraščajoče odmerke od 1 do 1200 mg in ponavljajoče se odmerke 600 mg dvakrat na dan 5 dni. Tudi hospitalizirani bolniki z gripo so prejemali 300 mg ali 600 mg dvakrat na dan od 5 do 10 dni.

Cmax in AUC zanamivirja sta kazala sorazmernost odmerku in po ponavljajočih se intravenskih odmerkih do

600 mg se zanamivir ni kopičil v serumu.

Porazdelitev

Vezava zanamivirja na beljakovine v plazmi je zelo majhna (manj kot 10 %). Volumen porazdelitve

zanamivirja pri odraslih je približno 16 litrov; to je približno enako volumnu zunajcelične vode.

Po uporabi raztopine zanamivirja za infundiranje dvakrat na dan je bila koncentracija v tekočini sluzničnega epitelija v pljučih od 60 do 65 % koncentracije v serumu ob ustreznem času vzorčenja 12 ur po uporabi. Po uporabi 600 mg zanamivirja v raztopini za infundiranje dvakrat na dan je bila najnižja mediana koncentracija zanamivirja v tekočini epitelijske sluznice od 419 ng/ml do 584 ng/ml ter je znašala od 47 do 66 % koncentracije v začetnem bronhoalveolarnem vzorcu po inhalaciji 10 mg zanamivirja v prašku za inhaliranje dvakrat na dan.

Študije in vitro kažejo, da zanamivir ni zaviralec ali substrat BCRP (Breast Cancer Resistant Protein),

P-glikoproteina, prenašalcev MATE (Multidrug And Toxin Extrusion protein)1, MATE2-K, OAT (Organic Anion Transporter)1, OAT3, OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide)1B1, OATP1B3 ali OCT (Organic Cation Transporter)2.

Biotransformacija

Ni dokazov, da se zanamivir presnovi.

Zanamavir ni zaviralec encimov citokroma P450 (CYP) CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4. Zanamivir ne inducira CYP1A2 in 2B6; čeprav so in vitro opažali indukcijo CYP3A4 pri koncentracijah, 50-krat večjih od klinično pomembnih koncentracij, glede na fiziološko osnovano farmakokinetično modeliranje ni pričakovati medsebojnih delovanj s substrati CYP3A4.

Izločanje

Zanamivir se nespremenjen izloča v urinu z glomerularno filtracijo. Pri odraslih z normalnim delovanjem ledvic je eliminacijski razpolovni čas približno 2-3 ure.

Starejši

Farmakokinetika pri starejših osebah je bila podobna kot pri mladih odraslih. V populacijski farmakokinetični analizi starost ni značilno vplivala na farmakokinetiko zanamivirja.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika zanamivirja pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 mesecev do < 6 let med uporabo intravenskih odmerkov 14 mg/kg dvakrat na dan in starih od 6 let do < 18 let med uporabo 12 mg/kg, je bila podobna kot pri odraslih, ki so prejemali 600 mg dvakrat na dan intravensko. Farmakokinetika zanamivirja je bila pri preiskovancih, starih od 6 mesecev do < 18 let (ki so prejemali standardni odmerek 12 mg/kg,

14 mg/kg ali 600 mg glede na starost in telesno maso) in pri odraslih preiskovancih (ki so prejemali standardni odmerek 600 mg) podobna (preglednica 7).

Preglednica 7: Farmakokinetični parametri pri pediatričnih in odraslih preiskovancih

% KV = odstotni koeficient variacije, GS = geometrična sredina, NP = ni podatka

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) se serumski razpolovni čas zanamivirja podaljša na približno 12 do 20 ur. Zdravilo Dectova ni raziskano pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic.

Podatkov o izpostavljenosti zanamivirju med sočasnim stalnim ledvičnim nadomestnim zdravljenjem je

malo, o izpostavljenosti med dializo pa zelo malo. Okvara jeter

Zanamivir se ne presnavlja, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter imela kakšen vpliv.

Rasa

Farmakokinetične študije pri zdravih tajskih, kitajskih in japonskih preiskovancih niso pokazale klinično

pomembnih razlik v farmakokinetiki zanamivirja v teh populacijah v primerjavi z belci.

Natrijev klorid Voda za injekcije

Zdravila Dectova se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Zdravila Dectova se ne sme uporabljati sočasno z drugimi intravenskimi zdravili, prav tako se ga ne sme

pripravljati v raztopinah, ki vsebujejo glukozo ali elektrolite (glejte poglavje 6.6).

Neodprte viale

5 let.

Po redčenju

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če sta priprava/razredčenje opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Posebna navodila za shranjevanje niso potrebna.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

26-ml prozorna viala (steklo tipa I) z zamaškom (prekrita klorobutilna guma), prekrivno zaporo (aluminij) in

plastično snemno zaporko.

Velikost pakiranja: 1 viala.

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Priprava zdravila Dectova

• Količina zdravila Dectova in celotna količina za infundiranje bosta odvisni od bolnikove starosti,

  telesne mase in delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).

• Odmerek je mogoče infundirati, kot je opremljen, ali ga razredčiti v 0,9 % (9 mg/ml) raztopini

  natrijevega klorida za injekcije na katero koli koncentracijo, večjo ali enako 0,2 mg/ml.

• Posamezna viala je le za enkratno uporabo; ko je zapora pretrgana, je treba preostalo količino zavreči.

  Priprava infuzije za intravensko dajanje:

• Med celotno pripravo odmerka morate uporabljati aseptičen postopek.

• Izračunajte potrebni odmerek in količino zdravila Dectova.

• Odločite se o količini 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injekcije, ki jo boste uporabili za infundiranje.

• S sterilno iglo in brizgo iz vrečke za infundiranje izvlecite količino 0,9 % (9 mg/ml) raztopine

  natrijevega klorida za injekcije, ki je enaka količini zdravila Dectova, in jo zavrzite.

• Vrečke za infundiranje lahko vsebujejo še dodaten presežek 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injekcije – tudi tega je mogoče odstraniti, če se to zdi potrebno.

• S sterilno iglo in brizgo iz ene ali več vial izvlecite količino zdravila Dectova in jo dodajte v vrečko za

  infundiranje.

• Morebitno neporabljeno vsebino viale zavrzite.

• Vrečko za infundiranje je treba obzirno stiskati z rokami, da se vsebina dobro premeša.

• Če je vrečka za infundiranje shranjena v hladilniku, jo je treba pred uporabo vzeti iz hladilnika in

  ogreti na sobno temperaturo.