FIRDAPSE 10 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - FIRDAPSE 10 mg
Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri zdravljenju te bolezni. Odmerjanje
Zdravilo FIRDAPSE je treba jemati v razdeljenih odmerkih, trikrat ali štirikrat na dan. Priporočeni začetni odmerek je 15 mg amifampridina na dan, ki pa se lahko povečuje po 5 mg vsakih 4 do 5 dni do največ 60 mg na dan. Posamezni odmerek ne sme preseči 20 mg.
Tablete je treba vzeti s hrano. Za več informacij o biološki uporabnosti amifampridina na tešče in s hrano glejte poglavje 5.2.
V primeru prekinitve zdravljenja se lahko pri bolnikih pojavijo simptomi Lambert-Eatonovega miastenijskega sindroma (LEMS).
Ledvična ali jetrna okvara
Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je potrebna previdnost pri jemanju zdravila FIRDAPSE. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter je priporočeni začetni odmerek 5 mg amifampridina (polovica tablete) enkrat na dan. Pri bolnikih z blago okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter je priporočeni začetni odmerek 10 mg amifampridina (5 mg dvakrat na dan) na dan. Pri teh bolnikih je treba odmerek titrirati počasneje kot pri tistih brez okvarjenega delovanja ledvic ali jeter. Odmerek povečujte po 5 mg vsakih 7 dni. Če se pojavijo neželeni učinki, je treba titracijo s povečevanjem odmerka prekiniti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila FIRDAPSE pri otrocih, starih od 0 do 17 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za peroralno uporabo.
preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, epilepsija,
neobvladovana astma,
sočasna uporaba sultoprida (glejte poglavji 4.5 in 5.1),
sočasna uporaba zdravil z ozkim terapevtskim oknom (glejte poglavje 4.5), sočasna uporaba zdravil, ki lahko podaljšajo QTc,
pri bolnikih s kongenitalnimi sindromi QT (glejte poglavje 4.4).
Ledvična in jetrna okvara
Farmakokinetiko amifampridina so ocenili v študiji I. faze z enkratnim odmerkom pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2).
Študije pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter niso bile opravljene. Zaradi tveganja bistvenega povečanja izpostavljenosti zdravilu je treba bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter natančno spremljati. Pri bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro je treba odmerek amifampridina titrirati počasneje kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic ali jeter. Če se pojavijo neželeni učinki, je treba titracijo s povečevanjem odmerka prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Epileptični napadi
Izpostavljenost amifampridinu je povezana s povečanim tveganjem epileptičnih napadov. Tveganje napadov je odvisno od odmerka in je večje je pri bolnikih z dejavniki tveganja, ki zmanjšajo prag za nastanek epileptičnega napada; vključno z uporabo zdravila skupaj z drugimi zdravili, za katere je znano, da znižajo prag za nastanek epileptičnega napada (glejte poglavje 4.5). V primeru epileptičnega napada je treba zdravljenje prekiniti.
Kancerogenost
V 2-letni študiji kancerogenosti so bili ugotovljeni benigni in maligni švanomi pri podganah, ki so v prehrani dobivale amifampridin (glejte poglavje 5.3). Amifampridin ni bil genotoksičen pri standardni skupini preskusov in vitro ter in vivo. V danem časovnem obdobju ni znana povezava med uporabo amifampridina in razvojem tumorjev pri ljudeh.
Večina švanomov je benignih in asimptomatičnih. Nastanejo lahko na številnih mestih, zato so klinične slike lahko različne. Na diagnozo švanoma je treba pomisliti pri bolnikih, pri katerih so izraženi simptomi, kot je masa, ki je ob dotiku boleča, ali simptomi, podobni kompresijski nevropatiji. Švanomi po navadi rastejo počasi, prisotni pa so lahko mesece ali leta, ne da bi prišlo do nastajanja simptomov. Koristi nadaljnjega zdravljenja z amifampridinom je treba preučiti pri vseh bolnikih, pri katerih pride do razvoja švanoma.
Amifampridin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s povečanim tveganjem za razvoj švanomov, npr. bolnikih, pri katerih je v preteklosti prišlo do razvoja takšnih tumorjev, ali bolnikih z anamnezo nevrofibromatoze tipa 2 ali schwannomatosis (obliko nevrofibromatoze).
Učinki na srce
Klinično in elektrokardiogramsko (EKG) spremljanje je indicirano ob uvedbi zdravljenja in nato vsako leto. V primeru znakov in simptomov srčnih aritmij je treba nemudoma opraviti EKG.
Sočasne bolezni
Bolnikom morate povedati, da morajo vse zdravnike, ki jih obravnavajo, obvestiti, da jemljejo zdravilo FIRDAPSE, ker bo morda treba natančno spremljanje sočasnih bolezni, zlasti astme.
Farmakokinetične interakcije
Zdravila, ki se izločajo s presnovo ali aktivnim izločanjem
Ni podatkov o učinkih amifampridina na presnovo ali aktivno izločanje drugih zdravil. Zato je potrebna posebna pozornost pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki se izločajo s presnovo ali aktivnim izločanjem. Če je možno, je priporočljivo spremljanje. Odmerek sočasno uporabljenega zdravila je treba po potrebi prilagoditi. Sočasna uporaba zdravil z ozkim terapevtskim oknom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Učinkovine, ki so močni zaviralci encimov, ki presnavljajo zdravila (glejte poglavje 5.2)
Ni verjetno, da bi močni zaviralci encima citokrom P450 (CYP450), npr. cimetidin, ketokonazol, zavrli presnovo amifampridina s humanimi encimi N-acetil-transferaze (NAT) in povzročili povečano izpostavljenost amifampridinu. Rezultati iz študije zaviranja CYP450 in vitro kažejo, da ni verjetno, da bi imel amifampridin vlogo pri medsebojnem delovanju zdravil zaradi presnove, povezane z zaviranjem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in
CYP3A4 presnove sočasno dajanih zdravil. Ne glede na to je treba bolnike ob uvedbi zdravljenja z močnim zaviralcem encimov ali zaviralcem ledvičnih transporterjev natančno spremljati glede pojava neželenih učinkov. Če se zdravljenje z močnim zaviralcem encimov prekine, je treba pri bolnikih spremljati učinkovitost zdravila, saj bo morda potrebno odmerek amifampridina povečati.
Učinkovine, ki so močni induktorji encimov, ki presnavljajo zdravila (glejte poglavje 5.2) Rezultati iz študij in vitro kažejo, da je malo možnosti za medsebojno delovanje zdravil, ker amifampridin inducira encime CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4.
Farmakodinamične interakcije
Zaradi farmakodinamičnih lastnosti amifampridina je sočasna uporaba s sultopridom ali drugimi zdravili, ki dokazano podaljšujejo interval QT (npr. dizopiramid, cisaprid, domperidon, rifampicin in ketokonazol) kontraindicirana, saj lahko ta kombinacija poveča tveganje ventrikularne tahikardije, zlasti torsade de pointes (glejte poglavji 4.3 in 5.1).
Kombinacije, ki zahtevajo previdnostne ukrepe
Zdravila, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnega napada
Sočasna uporaba amifampridina in snovi, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnega napada, lahko povzročijo povečano tveganje napadov. O sočasni uporabi prokonvulzantnih učinkovin ali snovi, ki znižujejo prag za nastanek epileptičnega napada, je treba presoditi ob upoštevanju resnosti povezanih tveganj. Med te učinkovine spada večina antidepresivov (triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina), nevroleptiki (fenotiazini in butirofenoni), meflokvin, bupropion in tramadol (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Kombinacije, ki jih je treba upoštevati
Zdravila z atropinskimi učinki
Sočasna uporaba amifampridina in zdravil z atropinskimi učinki lahko zmanjša učinek obeh zdravilnih učinkovin, kar je treba upoštevati. Zdravila z atropinskimi učinki so triciklični antidepresivi, večina atropinskih antihistaminikov H1, antiholinergiki, zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni, atropinski antispazmodiki, dizopiramid, fenotiazinski nevroleptiki in klozapin.
Zdravila s holinergičnimi učinki
Sočasna uporaba amifampridina in zdravil s holinergičnimi učinki (npr. neposredni ali posredni zaviralci holinesteraze) lahko poveča učinek obeh zdravil, kar je treba upoštevati.
Zdravila, ki delujejo kot nedepolarizirajoči mišični relaksanti
Sočasna uporaba amifampridina in zdravil z nedepolarizirajočimi relaksacijskimi učinki na mišice (npr. mivakurij in piperkurij) lahko zmanjša učinek obeh zdravil, kar morate upoštevati.
Zdravila, ki delujejo kot depolarizirajoči mišični relaksanti
Sočasna uporaba amifampridina in zdravil z depolarizirajočimi relaksacijskimi učinki na mišice (npr. suksametonij) lahko zmanjša učinek obeh zdravil, kar je treba upoštevati.
Nosečnost
Zdravila FIRDAPSE ne smete uporabljati med nosečnostjo. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom FIRDAPSE. Kliničnih podatkov o uporabi amifampridina pri nosečnicah ni. Amifampridin ni imel učinka na preživetje in razvoj zarodka/ploda pri kuncih, pri podganjih samicah pa je bila opažena višja stopnja mrtvorojenih mladičev (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Ni znano, ali se amifampridin izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki o razmnoževanju pri živalih kažejo prisotnost amifampridina v mleku doječih mater. Ocena dojenih novorojenih mladičev ni pokazala nobenih neželenih učinkov pri izpostavljenosti amifampridinu preko materinega mleka. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom FIRDAPSE, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Na voljo so predklinični podatki o vplivu amifampridina na sposobnost razmnoževanja. V predkliničnih študijah amifampridina ni bilo opaženega vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Amifampridin ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi neželenih učinkov kot so zaspanost, omotica, napadi in zamegljen vid (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje navedeni neželeni učinki so parestezije (kot so periferne in peribukalne parestezije) ter prebavne bolezni (kot so epigastralgija, driska, navzea in bolečine v trebuhu). Jakost in pojavnost večine neželenih učinkih sta odvisna od odmerka.
V preglednici 1 spodaj so navedeni poročani neželeni učinki z amifampridinom. Seznam neželenih učinkov v preglednici
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki razvrstitvi pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Neželeni učinki, o katerih so poročali v klinični študiji za ocenitev učinkov amifampridina na repolarizacijo srca pri enkratnem odmerku 30 mg ali 60 mg pri zdravih prostovoljcih.
Preglednica 1: Poročani neželeni učinki z zdravilom FIRDAPSE
| MedDRA podatkovna baza glede na organske sisteme | MedDRA Priporočeni izraz | Pogostnost |
| Psihiatrične motnje | motnje spanja, tesnoba | neznana |
| Bolezni živčevja | konvulzije, horea, mioklonija, zaspanost, šibkost, utrujenost, glavobol | neznana |
| omotica1, hipestezija1, parestezija1 | zelo pogosti | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid | neznana |
| Srčne bolezni | motnje srčnega ritma, palpitacije | neznana |
| Žilne bolezni | Raynaudov sindrom | neznana |
| hladne okončine1 | pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | bronhialna hipersekrecija, napad astme pri astmatičnih bolnikih ali bolnikih z anamnezo astme, kašelj | neznana |
| Bolezni prebavil | oralna hipestezija1, oralna parestezija1, periferna in peribukalna parestezija, navzea1 | zelo pogosti |
| bolečine v trebuhu | pogosti | |
| diareja, bolečina v epigastričnem predelu | neznana | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišane ravni jetrnih encimo (transminaz) | neznana |
| Bolezni kože in podkožja | hiperhidroza1, hladen znoj1 | zelo pogosti |
1 Neželeni učinki, o katerih so poročali v klinični študiji za ocenitev učinkov amifampridina na
repolarizacijo srca pri enkratnem odmerku 30 mg ali 60 mg pri zdravih prostovoljcih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem je malo. Manifestacije akutnega prevelikega odmerjanja vključujejo bruhanje in bolečine v trebuhu. Bolnik mora v primeru prevelikega odmerjanja prekiniti zdravljenje. Specifičen antidot ni znan. Zagotavljati je treba podporno oskrbo glede na klinične indikacije, vključno z natančnim spremljanjem življenjskih znakov.
Farmakološke lastnosti - FIRDAPSE 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX05. Mehanizem delovanja
Amifampridin zavira napetostno odvisne kalijeve kanalčke in s tem podaljša predsinaptično depolarizacijo celične membrane. Podaljšanje akcijskega potenciala pospeši prenos kalcija v živčne konice. Posledično povečanje znotrajceličnih koncentracij kalcija pospešuje eksocitozo mešičkov z acetilholinom, ki nato pospešujejo živčno-mišični prenos.
Izboljša mišično moč in amplitude mirovnega sestavljenega mišičnega akcijskega potenciala (CMAP) s skupno razliko uteženih povprečnih vrednosti 1,69 mV (95-odstotni interval zaupanja
od 0,60 do 2,77).
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamični profil amifampridina so preučili v razponu odmerkov. V prospektivni, s placebom nadzorovani randomizirani študiji pri 26 bolnikih z Lambert-Eatonovim miastenijskim sindromom (LEMS) so poročali o klinični učinkovitosti amifampridina pri standardnem priporočenem največjem odmerku 60 mg/dan (Sanders et al 2000). V dveh drugih študijah so pri 57 bolnikih z LEMS zbirali podatke o višjih odmerkih amifampridina. V prispevku McEvoy et al 1989 so objavljeni podatki kratkoročne študije pri 12 bolnikih z LEMS, ki dokazujejo, da je dajanje amifampridina v odmerkih do 100 mg/dan v trajanju 3 dni učinkovito pri zdravljenju avtonomnih in motoričnih simptomov LEMS. V prispevku Sanders et al 1998 so predstavili podatke o učinkovitosti in varnosti zdravljenja z odmerki amifampridina do 100 mg/dan pri 45 bolnikih z LEMS, ki so bili zdravljeni v
povprečju 31 mesecev. Zato so morda v izjemnih primerih ob ustreznem spremljanju varnosti koristni višji odmerki do največ 80 mg/dan. Priporočljivo je, da se titracija odmerka iz 60 mg/dan
na 80 mg/dan opravi z zvišanji po 5 mg vsakih 7 dni. Če se pojavijo neželeni učinki ali nenormalnosti EKG, je treba titracijo s povečevanjem odmerka prekiniti.
Učinek enega 30-miligramskega ali 60-miligramskega odmerka amifampridinfosfata so uporabili za oceno razmerja med farmakokinetiko in intervalom QTc koncentracije amifampridina na izpostavljenost repolarizaciji srca pri zdravih prostovoljcih. Ocenitev je bila izvedena v dvojno slepi, randomizirani, navzkrižni študiji 1. faze za določitev učinkov amifampridinfosfata v teh odmerkih na EKG v primerjavi s placebom in moksifloksacinom (pozitivna kontrola) pri zdravih moških in ženskah, ki so počasni acetilatorji (n = 52). Amifampridinfosfat glede na meritve srčnega utripa ter trajanja intervalov PR in QRS ni imel nobenega učinka na srčni utrip, atrioventrikularno prevajanje ali depolarizacijo srca. Po uporabi amifampridinfosfata niso pri nobenem preskušancu nastopile nove klinično pomembne morfološke spremembe EKG-ja. Amifampridinfosfat ni imel opaznega učinka na repolarizacijo srca, ocenjeno z uporabo intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Dvojno slepa, s placebom nadzorovana, randomizirana študija odtegnitve zdravila je ocenjevala učinkovitost in varnost amifampridinijevega fosfata pri odraslih bolnikih z LEMS, ki so bili stari 18 let ali več (n = 26). Bolniki so prejemali amifampridinijev fosfat v stabilnih odmerkih in z enako pogostnostjo vsaj 7 dni pred randomizacijo. V tej štiridnevni študiji so bolnike randomizirali (1 : 1) v skupino z amifampridinijevim fosfatom (z optimalnim odmerkom za bolnika) ali skupino s placebom na dan 0. Izhodiščne ocene so bile pridobljene na dan 0. Primarni opazovani dogodek je bila sprememba od izhodišča (CFB) pri bolnikovi globalni oceni (Patient Global Impression – SGI) in kvantitativni oceni miastenije gravis (QMG) na dan 4. Drugi opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba v rezultatu CGI-I od izhodišča na dan 4, ki jo je določil lečeči zdravnik. Bolniki so lahko prejemali stabilne odmerke periferno delujočih zaviralcev holinesteraze ali kortikosteroidov. Bolniki,
ki so pred kratkim jemali imunomodularna zdravila (npr. azatioprin, mikofenolat, ciklosporin), rituksimab, intravenski imunoglobulin G in plazmaferezo, so bile iz študije izvzeti. Mediana starost bolnikov je bila 55,5 let (razpon: 31 do 75 let), 62 % je bilo žensk in 38 % je bilo moških.
Po 4-dnevnem dvojno slepem obdobju odtegnitve zdravila so bolniki, ki so prejemali amifampridinijev fosfat, ohranili mišično moč v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in pri katerih se je mišična moč poslabšala. Opažena povprečna razlika med zdravljenjema v celotni QMG in spremembi SGI od izhodišča je bila -6,54 (95-odstotni interval zaupanja: -9,78, -3,29; p = 0,0004) oziroma 2,95 (95-odstotni interval zaupanja: 1,53, 4,38; p = 0,0003); oboje je statistično pomembna razlika, ki je v korist amifampridinijevega fosfata. Poleg tega so ocene CGI-I na dan 4, kot so jih podali zdravniki, pokazale pomembno izboljšanje pri bolnikih, ki so še naprej prejemali amifampridinijev fosfat v primerjavi s placebom (p = 0,0020).
Povzetek sprememb pri primarnem in sekundarnem opazovanem dogodku učinkovitosti glede na izhodišče
| Ocena | Amifampridin (n = 13) | Placebo (n = 13) |
| Ocene QMGa | ||
| Mediana LSd | 0,00 | 6,54 |
| Razlika v mediani LS (95-% IZ) | -6,54 (-9,78, -3,29) | |
| p-vrednostd | 0,0004 | |
| Ocene SGIb | ||
| Mediana LSd | -0,64 | -3,59 |
| Razlika v mediani LS (95-% IZ) | 2,95 (1,53; 4,38) | |
| p-vrednostd | 0,0003 | |
| Ocene CGI-Ic | ||
| Mediana (SD) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
| p-vrednoste | 0,0020 | |
a Razpon ocen QMG 0–39, 13 elementov, pri vsakem testu 0–3 točke. Več točk = slabši
simptomi.
b SGI je 7-točkovna lestvica, ki ocenjuje globalno oceno učinkov študijskega zdravljenja (1 = izjemno slabo do 7 = odlično).
c CGI-I je 7-točkovna lestvica, ki temelji na spremembah simptomov, vedenja in funkcionalnih sposobnosti (1 = izredno izboljšanje o do 7 = izredno poslabšanje).
d Sprememba od izhodišča za celotno oceno QMG je bila oblikovana kot odziv, s fiksno določenimi učinki zdravljenja in QMG ob izhodišču.
e p-vrednost na podlagi Wilcoxonovega testa vsote rangov za razlike v zdravljenju.
Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v “izjemnih okoliščinah”.
To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Peroralno zaužit amifampridin se pri ljudeh hitro absorbira in doseže najvišje plazemske koncentracije (tmax) v 0,6 do 1,3 ure po zaužitju (povprečne vrednosti).
Pri ljudeh na hitrost in obseg absorpcije amifampridina vpliva vnos hrane (glejte preglednico 2). Prišlo je do zmanjšanja vrednosti Cmax in AUC in podaljšanja časa do doseženih največjih koncentracij v plazmi, ko se je amifampridinijev fosfat vnašal s hrano, v primerjavi z vnosom brez hrane. V prisotnosti hrane so opazili 2-kratno podaljšanje časa do dosežene vrednosti Cmax (Tmax). Podobno sta
bili tudi vrednosti Cmax in AUC0-∞ večji v stanju na tešče kot s hrano. Hrana je na splošno upočasnila in zmanjšala absorpcijo amifampridina z zmanjšanjem izpostavljenosti glede na Cmax za povprečno
~ 44 % in zmanjšanjem izpostavljenosti glede na AUC za ~ 20 % na podlagi razmerja geometrijskih sredin (od stanja s hrano do stanja na tešče).
Razlike v navidezni končni razpolovni dobi v plazmi v študiji vpliva hrane so bile med osebami 3-4-kratne. Biološka uporabnost je približno 93 – 100%, na podlagi zaznanega nepresnovljenega zdravila in glavnega presnovka 3-N-acetiliranega amifampridina v urinu.
Preglednica 2: Farmakokinetični parametri za amifampridin na tešče in s hrano po dajanju enega preoralnega odmerka amifampridin fospfata
| Amifampridin 20 mg | Cmax (ng/ml)povprečni razpon (SD) | AUC0-∞(ng∙hr/ml) povprečni razpon (SD) | Tmax (hr)povprečni razpon (SD) | t1/2 (hr)povprečni razpon (SD) |
| Na tešče (n=45) | 59,1 (34,4);16–137 | 117 (76,6);22,1–271 | 0,637 (0,247);0,25–1,5 | 2,5 (0,73);1,23–4,31 |
| S hrano* (n=46) | 40,6 (31,3);2,81–132 | 109 (76,4);9,66–292 | 1,31 (0,88);0,5–4,0 | 2,28 (0,704);0,822–3,78 |
* Pri vnosu standardiziranega obroka z visoko vsebnostjo maščobe
V študiji z zdravimi prostovoljci sta na sistemsko izpostavljenost amifampridinu bistveno vplivala splošna presnovna acetilacijska aktivnost encimov n-acetil-transferaze (NAT) in genotip NAT2. Geni NAT so močno polimorfni, kar povzroči fenotipe z različnimi stopnjami acetilacije, ki segajo od počasne do hitre. V študiji z zdravimi prostovoljci so bili hitri acetilatorji opredeljeni kot tisti z razmerjem kofeinskega presnovka > 0,3 in počasni acetilatorji kot tisti z razmerjem kofeinskega presnovka < 0,2. Pri počasnih acetilatorjih so v primerjavi s hitrimi acetilatorji opazili bistveno višjo izpostavljenost amifampridinu. Statistično značilne razlike v FK parametrih amifampridina, Cmax, AUC0-∞, t1/2 in navideznega očistka, so med hitrimi in počasnimi acetilatorji opazili na ravni odmerka. V tej študiji je pri počasnih acetilatorjih prišlo do več neželenih učinkov kot pri hitrih acetilatorjih.
Varnostni profil v tej študiji je skladen z neželenimi učinki, opaženimi pri bolnikih, ki so jemali amifampridin.
Preglednica 3: Povprečni FK parametri za amifampridin pri zdravih prostovoljcih po enkratnem peroralnem odmerku (5–30mg) pri fenotipih počasnih in hitrih acetilatorjev
| Odmerek amifampridin (mg) | 5 | 10 | 20 | 30 | ||||
| Osebe (n) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Fenotip acetilatorja | hiter | počasen | hiter | počasen | hiter | počasen | hiter | počasen |
| Povprečni FM parametri amifampridina | ||||||||
| AUC0-t(ng·h/ml) | 2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
| AUC0-∞(ng·h/ml) | 3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/ml) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (h) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t 1/2 (h) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
Povprečno razmerje acetilatorjev kofeina za teh 12 oseb, ki so prejele štiri stopnjevane odmerke, je bilo 0,408 za hitre tipe acetilatorjev in 0,172 za počasne tipe acetilatorjev.
Porazdelitev
Porazdelitev amifampridina so preučevali pri podganah. Po peroralnem dajanju radioaktivno označenega [14C] amifampridina se radioaktivna snov hitro absorbira iz prebavil in porazdeli po vsem telesu. Koncentracije v tkivu so na splošno podobne koncentracijam v plazmi ali večje od njih, pri čemer je največja koncentracijah v organih izločanja (jetra, ledvice in prebavila) in v nekaterih tkivih z žlezno funkcijo (lakrimalna, salivarna, sluznična, hipofizna in ščitnična žleza).
Biotransformacija
Študije in vitro in in vivo pri ljudeh kažejo, da se amifampridin presnavlja v en sam glavni presnovek 3-N-acetiliran amifampridin.
Izločanje
Pri ljudeh se 93,2 % do 100 % amifampridina izloči z urinom v 24 urah po odmerjanju v obliki amifampridina (19 %) in presnovka 3-N-acetiliranega amifampridina. Razpolovna doba izločanja iz plazme je približno 2,5 uri za amifampridin in 4 ure za presnovek 3-N-acetilirani amifampridin.
A je v prvi vrsti odgovorna presnova z N-acetilacijo; fenotip acetilatorja pa ima večji učinek na presnovo posameznika in izločanje amifampridina kot izločanje z delovanjem ledvic (glejte preglednico 4).
Okvara ledvic
Izpostavljenost amifampridinu je bila na splošno večja pri osebah z ledvično okvaro kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic; vendar pa je imel fenotip NAT2 večji učinek na posameznikovo izpostavljenost amifampridinu kot status delovanja ledvic (glejte preglednico 4). Izpostavljenost amifampridinu glede na AUC0–∞ je bila do 2-krat večja pri počasnih acetilatorjih in do 3-krat večja pri hitrih acetilatorjih pri hudi okvari ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Na izpostavljenost glede na Cmax je marginalno vplivala ledvična okvara, ne glede na acetilacijski status.
V nasprotju s tem je na ravni izpostavljenosti 3-N-acetiliranemu presnovku okvara ledvic vplivala v večji meri kot na izpostavljenost amifampridinu. Izpostavljenost 3-N-acetiliranemu presnovku glede na AUC0–∞ je bila do 6,8-krat večja pri počasnih acetilatorjih in do 4-krat večja pri hitrih acetilatorjih pri hudi okvari ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Na izpostavljenost glede na Cmax je ledvična okvara vplivala le marginalno, ne glede na acetilacijski status. Čeprav je presnovek neaktiven za kalcijeve kanalčke, možni neciljni učinki zaradi kopičenja niso znani.
Preglednica 4: Povprečni FK parametri amifampridina pri osebah z normalnim in okvarjenim delovanjem ledvic po dajanju enkratnega peroralnega odmerka (10 mg) pri počasnih in hitrih fenotipih acetilatorja
| Ledvični status | Normalna | Blaga okvara | Zmerna okvara | Huda okvara | ||||
| Osebe (n) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Fenotip NAT2 | hiter | počasen | hiter | počasen | hiter | počasen | hiter | počase n |
| Povprečni FK parametri za amifampridin | ||||||||
| AUC 0-∞(ng·h/ml) | 10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/ml) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Ledvični status | Normalna | Blaga okvara | Zmerna okvara | Huda okvara | ||||
| Tmax (h) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| t1/2 (hr) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Povprečni FK parametri za 3-N-acetil amifampridin | ||||||||
| AUC 0 -∞(ng·h/ml) | 872 | 594 | 1264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/ml) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Tmax (h) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| t 1/2 (h) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13,61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Okvara jeter
Ni podatkov o farmakokinetiki amifampridina pri bolnikih z jetrno okvaro (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pediatrična populacija
Podatkov o farmakokinetiki amifampridina pri otrocih ni (glejte poglavje 4.2). Učinek starosti na farmakokinetiko amifampridina ni raziskan.
Farmacevtski podatki - FIRDAPSE 10 mg
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
Perforirani enoodmerni termoformirani pretisni omoti (termoformirane pole iz laminata aluminij-PVC/PVDC), ki vsebujejo 10 tablet.
Ena škatla vsebuje 100 tablet v 10 dvojnih trakovih po 10 tablet.