Etcamah 75 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Etcamah 75 mg
Zdravilo Etcamah je v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 (palbociklibom, ribociklibom ali abemaciklibom) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z ER-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk po odkritju mutacije ESR1 ter brez napredovanja bolezni med prvo linijo endokrinega zdravljenja v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 (za izbiro bolnikov na podlagi biološkega označevalca glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Pri ženskah v pre- ali peri-menopavzi in pri moških je treba kombinacijo zdravila Etcamah in zaviralca CDK4/6 uporabljati skupaj z agonistom ali antagonistom hormona, ki sprošča luteinizirajoči hormon (LHRH).
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Izbira bolnikov
Bolnike z ER-pozitivnim, HER2-negativnim, lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki prejemajo prvo linijo endokrinega zdravljenja, je treba za zdravljenje izbrati na podlagi prisotnosti mutacij ESR1 v vzorcih plazme ali tumorja, odvzetih vsake 3 mesece, dokler ni mutacija ESR1 odkrita, ocenjena pa mora biti z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom z oznako CE in ustreznim namenom uporabe (glejte poglavje 5.1). Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drug validiran test.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 je 75 mg enkrat na dan. Zaviralec CDK4/6 je treba ob uvedbi zdravila Etcamah nadaljevati v enakem odmerku, kot je bil uporabljen ob odkritju ESR1m.
Za informacije o priporočenem odmerjanju glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) zaviralca CDK4/6 ali agonista ali antagonista LHRH. V primeru trajne ukinitve zaviralca CDK4/6 je treba ukiniti tudi zdravilo Etcamah.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje z zdravilom Etcamah je treba nadaljevati, dokler je opažena klinična korist ali dokler se ne pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Etcamah, ga lahko vzame nemudoma v 6 urah od časa, ko ga vzame po navadi. Če je minilo že več kot 6 ur, mora odmerek za tisti dan izpustiti. Naslednji odmerek zdravila Etcamah mora vzeti ob običajnem času.
Bruhanje
Če bolnik bruha, naj ne vzame dodatnega odmerka. Naslednji odmerek zdravila Etcamah naj vzame ob običajnem času.
Spremljanje v primeru uporabe zdravila Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6
V primeru uporabe zdravila Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 se mora pred uvedbo zdravljenja opraviti EKG, približno na 8. in 15. dan prvega cikla, potem pa kot je klinično indicirano. Nato je treba spremljanje med kombiniranim zdravljenjem izvajati v skladu s priporočili v SmPC sočasno uporabljenega zaviralca CDK4/6. Če se QTc med zdravljenjem podaljša, so priporočljive pogostejše kontrole EKG.
Poleg tega se sme zdravljenje s kombinacijo zdravila Etcamah in ribocikliba uvesti le bolnikom z vrednostjo QTcF manj kot 450 ms, analizo elektrolitov pa je treba opraviti pred uvedbo kombiniranega zdravljenja, na 15. dan zdravljenja in kot je klinično indicirano. Za smernice glede prilagoditve odmerka in druge pomembne informacije o varnosti glejte SmPC ribocikliba.
Prilagoditve odmerka
Zdravljenje z zdravilom Etcamah je mogoče začasno prekiniti in/ali ga ukiniti, da bi obvladali neželene učinke, in sicer v skladu s smernicami za prilagoditev odmerka, navedenimi v preglednici 1.
Preglednica 1 Priporočene prilagoditve odmerka zdravila Etcamah
| Toksičnost po NCI CTCAE (v5.0) | Ukrepanje |
| Bradikardija a simptomatska, ≥ 2. stopnje po CTCAE | Začasno prekinite uporabo zdravila Etcamah, medtem ko poteka ovrednotenje sočasno uporabljenih zdravil, ki lahko povzročajo bradikardijo. Če se izkaže, da k bradikardiji ne prispeva nobeno od sočasnih zdravil, naj prekinitev uporabe zdravila Etcamah traja, dokler simptomi bradikardije ne minejo. Če se izkaže, da k bradikardiji prispeva katero od sočasnih zdravil, je treba to zdravilo ali prenehati uporabljati ali prilagoditi njegov odmerek, dokler simptomi bradikardije ne minejo, potem pa znova uvesti zdravilo Etcamah.Po ponovni uvedbi zdravila Etcamah srčno frekvenco znova ocenite na naslednjem kliničnem obisku ali kot je klinično indicirano.V primeru persistentne simptomatske bradikardije trajno ukinite zdravilo Etcamah. |
| Toksičnost po NCI CTCAE (v5.0) | Ukrepanje |
| Učinki na vid b ≥ 2. stopnje po CTCAE/omejujejo instrumentalna vsakodnevna opravila | Če simptomi, ki prizadenejo vid, napredujejo, vztrajajo ali motijo instrumentalna vsakodnevna opravila, bolnika napotite k oftalmologu.Odločitev o prekinitvi zdravljenja mora temeljiti na klinični oceni. |
| Neželeni učinki 3. stopnje ali več, ki so ocenjeni kot vzročno povezani z zdravilom Etcamah | Prekinite zdravilo Etcamah do izboljšanja na 2. stopnjo ali manj po CTCAE, nato ga znova začnite uporabljati.V primeru ponovnih ND 3. stopnje ali več trajno prenehajte zdravljenje z zdravilom Etcamah. |
ND = neželen dogodek, CTCAE = terminološka merila (Common Terminology Criteria for Adverse Events), NCI = National Cancer Institute.
-
Bradikardija vključuje bradikardijo in sinusno bradikardijo.
-
Med učinke na vid so vključeni fotopsija, zamegljen vid, okvara vida, diplopija in fotofobija iz organskega sistema Očesne bolezni po MedDRA ter vizualna perseveracija iz organskega sistema Bolezni živčevja po MedDRA.
Pri sočasni uporabi kamizestranta in abemacikliba ali palbocikliba niso opažali klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Če je bil kamizestrant v odmerku 75 mg uporabljen v kombinaciji z ribociklibom, se je izpostavljenost kamizestrantu povečala na podobno raven, kot je dosežena z odmerkom 150 mg v monoterapiji (glejte poglavje 4.9).
Posebne populacije bolnikov
Starejše osebe
Starejšim bolnikom odmerka kamizestranta ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka kamizestranta ni treba prilagoditi. Zdravilo Etcamah ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter (po merilih NCI) odmerka kamizestranta ni treba prilagoditi. Iz previdnostnih razlogov se je treba uporabi kamizestranta pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter izogibati. Bolniki z blago okvaro jeter lahko jemljejo kamizestrant (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost kamizestranta pri otrocih, starih od 0 do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Tableto je treba zaužiti celo z vodo. Vzame se jo lahko s hrano ali brez nje, vsak dan ob približno istem času. Zdravila Etcamah se ne sme zaužiti, če je tableta zlomljena, zdrobljena ali kako drugače poškodovana. Tablet se ne sme žvečiti, drobiti, raztapljati ali deliti, kajti ti načini v kliničnih študijah niso bili raziskani.
Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bradikardija v primeru kombinirane uporabe z zdravili, za katera je znano, da povečujejo tveganje za podaljšanje intervala QTc
Pri kombiniranem zdravljenju s kamizestrantom in zaviralcem CDK4/6 so poročali o bradikardiji in podaljšanju intervala QTc (glejte poglavje 4.8). Pri bolniku z bradikardijo in podaljšanjem intervala QTc je bil med zdravljenjem s kamizestrantom v kombinaciji z ribociklibom opažen primer Torsades de Pointes brez smrtnega izida. Bradikardija lahko v primeru podaljšanja intervala QTc poveča tveganje za motnje srčnega ritma. Zato je pri uporabi kamizestranta skupaj z zdravili, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QTc, npr. ribociklib, potrebna previdnost. Glejte priporočila za spremljanje (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Kamizestrant se presnavlja v jetrih. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je pričakovati večjo izpostavljenost kamizestrantu. Zaradi previdnosti se je treba pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter izogibati uporabi kamizestranta. Bolniki z blago okvaro jeter lahko jemljejo kamizestrant.
Bolnikom z blago okvaro jeter (po merilih NCI) odmerka kamizestranta ni treba prilagoditi (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Kamizestrant je reverzibilni zaviralec CYP3A4/5 in CYP2B6 ter zavira delovanje prenašalcev zdravila P-gp, BCRP in OATP1B1. Kamizestrant je močan, časovno odvisen ireverzibilen zaviralec CYP2C9 in CYP2C19. Kamizestrant je substrat za CYP3A4/5 in P-gp.
Vpliv drugih zdravil na kamizestrant
Induktorji CYP3A4/5
Pričakovano je, da se izpostavljenost kamizestrantu zmanjša, če je uporabljen z zmernimi in močnimi induktorji CYP3A4/5. Klinično je enkratni peroralni odmerek 75 mg kamizestranta, ki je bil sočasno dan z večkratnimi odmerki karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4/5, povzročil geometrijsko srednje razmerje Cmax 0,41 [90 % IZ: 0,37; 0,46] in AUC 0,29 [90 % IZ: 0,28; 0,32] za kamizestrant. Sočasni uporabi kamizestranta in močnih induktorjev CYP3A4/5 (med drugim: karbamazepina, fenitoina, rifampicina in šentjanževke) se je treba izogibati. Razmisliti je treba o drugem zdravilu, ki ne inducira CYP3A4/5 ali ga inducira le malo.
V primeru sočasne uporabe kamizestranta v kombinaciji z ribociklibom in zmernim induktorjem CYP3A4/5 (med drugim z bosentanom, nafcilinom, modafinilom in fenobarbitalom) odmerka kamizestranta ni treba prilagoditi. Pri sočasni uporabi kamizestranta v kombinaciji z abemaciklibom ali palbociklibom se je treba uporabi takšnih zmernih induktorjev CYP3A4/5 izogniti s prehodom na neko drugo sočasno zdravilo (glejte poglavje 5.2).
Zaviralci CYP3A4/5
V klinični študiji je sočasno jemanje itrakonazola, močnega zaviralca CYP3A4/5, povečalo geometrijsko sredino Cmax za 1,37-krat in AUCinf za 1,90-krat. Pri bolnikih, ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4/5 se je treba izogibati uporabi kamizestranta v kombinaciji z ribociklibom. Poleg tega je potrebna previdnost v primeru uporabe kamizestranta in ribocikliba v kombinaciji s šibkimi (npr. klorzoksazon in fosaprepitant) in zmernimi (npr. aprepitant in diltiazem) zaviralci CYP3A4/5.
Vpliv kamizestranta na druga zdravila
Substrati CYP2C9 in CYP2C19
Podatki iz študij in vitro in statičnega modeliranja na podlagi bioloških mehanizmov kažejo, da je kamizestrant močan, ireverzibilen in časovno odvisen zaviralec CYP2C9 in CYP2C19. To pomeni, da je zavrtje ireverzibilno in je za ponovno vzpostavitev delovanja potrebna nova sinteza encimov. Zato je pričakovano, da kamizestrant poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati CYP2C9 in/ali CYP2C19. Kliničnih podatkov in vivo ni na voljo. Zdravila, ki so občutljivi substrati CYP2C9 in/ali CYP2C19 (med drugim klobazam, omeprazol, pantoprazol in progvanil) ali njuni substrati z ozkim terapevtskim indeksom (med drugim fenitoin in varfarin), je treba prenehati uporabljati vsaj 2 tedna pred prvim odmerkom zdravila Etcamah in se jih ne sme uporabljati vsaj še 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila Etcamah.
Kamizestrant in zmerno občutljive substrate CYP2C9 (med drugim fluriprofen, siponimod in glibenklamid) in/ali CYP2C19 (med drugim esomeprazol, vorikonazol in lansoprazol) se lahko uporablja sočasno, vendar je potrebna previdnost. Kadar je mogoče, je treba razmisliti o uporabi drugih zdravil.
Substrati CYP3A4/5
V klinični študiji je sočasno jemanje kamizestranta povečalo geometrijsko sredino Cmax in AUC midazolama, občutljivega substrata CYP3A4/5, in sicer Cmax za 1,50-krat in AUC za 1,99-krat; zato je kamizestrant šibek zaviralec CYP3A4/5. Kamizestrant je treba uporabljati previdno v primeru sočasne uporabe z občutljivimi substrati CYP3A4/5 (med drugim z budezonidom, buspironom, dronedaronom, ivabradinom, lurasidonom, midazolamom, kvetiapinom, sildenafilom in simvastatinom). Substrati CYP3A4/5 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanil in fentanil) lahko zahtevajo prilagoditev odmerka in potrebno je natančno spremljanje.
Za OATP1B1 občutljivi substrati
In vitro podatki kažejo, da kamizestrant zavira OATP1B1. Zato lahko kamizestrant poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati OATP1B1, med drugim glibenklamidu in lovastatinu. Kliničnih podatkov in vivo ni na voljo. Zdravilom z ozkim terapevtskim indeksom, ki so občutljivi substrati OATP1B1, se je treba izogibati. Zdravila, ki so občutljivi substrati OATP1B1, so dovoljena, vendar je potrebna previdnost in bolnike je treba natančno spremljati glede morebitnih interakcij med zdravili.
Za BCRP občutljivi substrati
Podatki in vitro kažejo, da kamizestrant zavira beljakovino BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Zato lahko poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati BCRP. Kliničnih podatkov in vivo ni na voljo. Uporaba zdravil, ki so občutljivi substrati BCRP, npr. rosuvastatin, sulfasalazin in sofosbuvir, je dovoljena, vendar je potrebna previdnost in bolnike je treba natančno spremljati glede morebitnih interakcij med zdravili. Zdravilom z ozkim terapevtskim indeksom, ki so občutljivi substrati BCRP, se je treba izogibati.
Za P-gp občutljivi substrati
Podatki in vitro kažejo, da kamizestrant zavira P-glikoprotein (P-gp). Zato lahko poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati P-gp, med drugim edoksabanu, digoksinu, feksofenadinu in dabigatran eteksilatu. Kliničnih podatkov in vivo ni na voljo. Zdravilom z ozkim terapevtskim indeksom, ki so občutljivi substrati P-gp, se je treba izogibati. Uporaba zdravil, ki so občutljivi substrati P-gp, je dovoljena, vendar je potrebna previdnost in bolnike je treba natančno spremljati glede morebitnih interakcij med zdravili.
Za CYP2B6 občutljivi substrati
Podatki in vitro kažejo, da kamizestrant zavira citokrom P450 2B6 (CYP2B6). Zato lahko kamizestrant poveča izpostavljenost zdravilom, ki so substrati CYP2B6. Kliničnih podatkov in vivo ni na voljo. Zdravilom, ki so občutljivi substrati CYP2B6, med drugim bupropion, nevirapin, ketamin in ciklofosfamid, se je treba izogibati. Uporaba vseh drugih substratov CYP2B6 je dovoljena, vendar je potrebna previdnost, bolnike pa je treba pozorno spremljati zaradi morebitnih interakcij med zdravili.
Zdravila, ki podaljšajo interval QT
Kombinacija kamizestranta z ribociklibom je klinično raziskana. Pri bolniku z bradikardijo in podaljšanjem intervala QTc je bil pri zdravljenju s kamizestrantom v kombinaciji z ribociklibom opažen primer Torsades de Pointes brez smrtnega izida. Bolnike je priporočljivo klinično spremljati in prilagajati odmerke, kot je navedeno v odobrenem povzetku glavnih značilnosti ribocikliba. Izogibati se je treba sočasni uporabi drugih zdravil, ki podaljšajo interval QT in/ali so povezana s tveganjem za Torsades de Pointes (npr. ciprofloksacin, levofloksacin, ondansetron, escitalopram, venlafaksin, flukonazol, klorokin, halofantrin, klaritromicin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil in pimozid). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, spremljajte EKG, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).
Ženske v rodni dobi
Glede na mehanizem delovanja in predklinične podatke lahko kamizestrant pri uporabi med nosečnostjo škoduje plodu. Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, naj med zdravljenjem z kamizestrantom ne zanosijo. Pred začetkom zdravljenja je treba pri ženskah v rodni dobi opraviti test nosečnosti in potrditi negativen izvid; razmisliti je treba o ponovnih testiranjih med celotnim zdravljenjem.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi ter moški s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem s kamizestrantom in še po koncu zdravljenja z njim: ženske vsaj še 4 tedne in moški vsaj še 1 teden.
Nosečnost
Podatkov o uporabi kamizestranta pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke, med njimi smrt zarodka in distocijo (glejte poglavje 5.3). Na podlagi podatkov pri živalih in mehanizma delovanja se kamizestrant ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s kamizestrantom.
Dojenje
Ni znano, ali se kamizestrant in njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Na podlagi podatkov pri živalih (glejte poglavje 5.3) tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Z dojenjem se mora prenehati pred začetkom zdravljenja s kamizestrantom in se ga ne sme nadaljevati vsaj 4 tedne po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Podatkov o vplivu kamizestranta na plodnost pri človeku ni. Rezultati študij na živalih so pokazali, da kamizestrant izrazito vpliva na reproduktivne organe samcev in samic pri miših, podganah in psih ter funkcionalno vpliva na plodnost samic in samcev pri podganah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj kombinacija lahko povzroči utrujenost in omotico (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Etcamah lahko povzroči prehodne učinke na periferni vid, ki vključujejo predvsem fotopsijo, a to ne vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje. Vendar je bolnikom, ki se jim pojavijo ti simptomi, treba priporočiti previdnost pri vožnji in upravljanju strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Povzetek varnostnih značilnosti zdravila Etcamah temelji na združenih podatkih 263 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 v študiji III. faze (SERENA-6) in študiji I. faze (SERENA-1).
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 15 %) zdravila Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 so bili nevtropenija (59,7 %), učinki na vid (40,7 %), okužbe (38,4 %), driska (21,3 %), navzea (21,3 %), anemija (21,3 %), utrujenost (20,5 %), bradikardija (19,8 %) in levkopenija (15,6 %). Med njimi so bili neželeni učinki ugotovljeni za zdravilo Etcamah, učinki na vid (40,7 %) in bradikardija (19,8 %).
Pogosti neželeni učinki 3. ali 4. stopnje (≥ 2 %) za zdravilo Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 so bili nevtropenija (46,4 %), levkopenija (9,1 %), anemija (3,4 %), okužbe (3,4 %) in zvišana alanin-aminotransferaza (2,3 %).
Med pogostimi resnimi neželenimi učinki (≥ 1 %), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6, so bile okužbe (3,4 %) in zvišana telesna temperatura (1,1 %).
Neželena učinka, ki sta pri prejemnikih zdravila Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 povzročila ukinitev zdravila Etcamah, sta bila nevtropenija (0,4 %) in podaljšan interval QT na elektrokardiogramu (0,4 %).
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 2 %), ki so pri prejemnikih zdravila Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 povzročili prilagoditev odmerka zdravila Etcamah, so bili okužbe (6,8 %), nevtropenija (6,5 %), bradikardija (4,2 %), podaljšan interval QT na elektrokardiogramu (3,4 %), driska (2,3 %), bruhanje (2,3 %) in učinki na vid (2,3 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, ugotovljeni za zdravilo Etcamah med uporabo kombinacije zdravila Etcamah in zaviralcev CDK4/6, so učinki na vid in bradikardija. V preglednici 2 so navedeni tudi neželeni učinki in njihova pojavnost, ugotovljeni za kombinacijo zdravila Etcamah in zaviralcev CDK4/6 na podlagi združenih podatkov za zdravilo Etcamah v kombinaciji z zaviralci CDK4/6 (n = 263).
V študiji SERENA-6 je bila mediana trajanja izpostavljenosti zdravilu Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 15,54 meseca, pri zaviralcu aromataze v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 pa 7,36 meseca.
Pogostnosti neželenih učinkov iz kliničnih študij temeljijo na pogostnosti neželenih učinkov zaradi vseh vzrokov, pri čemer ima lahko del učinkov neželene reakcije, ki so nepovezane z zdravilom, na primer bolezen, druga zdravila ali nepovezane vzroke.
Neželeni učinki so našteti po organskih sistemih (SOC) po MedDRA in po padajoči pogostnosti skupinskega izraza MedDRA. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) ter ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2 Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali med uporabo kombinacije zdravila Etcamah in zaviralca CDK4/6 (n = 263)a
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | Vse stopnje resnosti | 3. ali 4. stopnja resnosti |
| Okužbe in infestacije | okužbed,e,f,g | zelo pogosti | pogosti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija e,f,g,h | zelo pogosti | zelo pogosti |
| anemijae,f,g,i | zelo pogosti | pogosti | |
| levkopenijae,f,g,j | zelo pogosti | pogosti | |
| trombocitopenijae,f,g,k | zelo pogosti | pogosti | |
| limfopenijaf,g | pogosti | občasni | |
| febrilna nevtropenijae,f,g | občasni | občasni | |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetite,f,g | pogosti | občasni |
| hipokaliemijag | pogosti | pogosti | |
| hipofosfatemijag | pogosti | občasni | |
| hipokalciemijag | pogosti | občasni | |
| Bolezni živčevja | omoticaf,g | zelo pogosti | občasni |
| glavobolf,g | zelo pogosti | občasni | |
| dizgevzijae,f | pogosti | občasni | |
| sinkopag | pogosti | občasni | |
| Očesne bolezni | učinki na vidb | zelo pogosti | občasni |
| suho okoe,g | zelo pogosti | - | |
| Srčne bolezni | bradikardijac | zelo pogosti | - |
| Torsades de Pointesg | občasni | občasni | |
| Žilne bolezni | globoka venska trombozae,f | pogosti | občasni |
| embolijae | občasni | občasni | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašeljg | zelo pogosti | - |
| dispnejag | pogosti | občasni | |
| pljučna embolijae,f | občasni | občasni |
| Bolezni prebavil | driskae,f,g | zelo pogosti | pogosti |
| navzeae,f,g | zelo pogosti | občasni | |
| bruhanjee,f,g | zelo pogosti | občasni | |
| zaprtjeg | pogosti | - | |
| bolečine v trebuhug | pogosti | pogosti | |
| stomatitise,f,g | pogosti | - | |
| Bolezni kože in podkožja | srbenjef,g | pogosti | - |
| alopecijae,f,g | pogosti | - | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtug | zelo pogosti | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenoste,f,g | zelo pogosti | pogosti |
| astenijae,g | zelo pogosti | občasni | |
| zvišana telesna temperaturae,f,g | pogosti | občasni | |
| Preiskave | zvišana aspartat-aminotransferaza e,f,g | pogosti | občasni |
| zvišana alanin-aminotransferazae,f,g | pogosti | pogosti | |
| zvišan kreatinin v krvie,g | pogosti | - | |
| podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu | pogosti | pogosti |
a. Stopnja je določena po merilih NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 5.0.
b. Učinki na vid vključujejo fotopsijo, zamegljen vid, okvaro vida, diplopijo in fotofobijo iz organskega sistema Očesne bolezni po MedDRA ter optično perseveracijo iz organskega sistema Bolezni živčevja po MedDRA. Poleg kamizestranta je zamegljen vid tudi neželen učinek palbocikliba, fotopsija pa neželen učinek abemacikliba.
c. Bradikardija vključuje bradikardijo in sinusno bradikardijo.
d. Vsi prednostni izrazi v organskem sistemu Infekcijske in parazitske bolezni.
e. Neželeni učinek za kombinacijo kamizestranta in palbocikliba.
f. Neželeni učinek za kombinacijo kamizestranta in abemacikliba.
g. Neželeni učinek za kombinacijo kamizestranta in ribocikliba.
h. Nevtropenija vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.
i. Anemija vključuje anemijo, makrocitno anemijo in anemijo zaradi pomanjkanja železa.
j. Levkopenija vključuje levkopenijo in zmanjšano število belih krvnih celic.
k. Trombocitopenija vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število trombocitov.
Opis izbranih neželenih učinkov
Bradikardija
Od 19,8 % bolnikov, pri katerih so poročali o bradikardiji, je imelo 85 % bolnikov asimptomatsko bradikardijo 1. stopnje po CTCAE, preostalih 15 % pa 2. stopnje. Pojav bradikardije je bil odvisen od časa; postopno zmanjšanje srčne frekvence je doseglo stabilno najnižjo vrednost po približno 14 dneh, po koncu zdravljenja pa se je na splošno izboljšalo v podobnem časovnem obdobju.
Bradikardija v prisotnosti z zdravili povzročenega podaljšanja intervala QTc lahko poveča tveganje za motnje srčnega ritma. O podaljšanju intervala QTc so kot o neželenem dogodku poročali pri
18 bolnikih (6,8 %), ki so prejemali zdravilo Etcamah v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 (glejte preglednico 2). Od teh jih je bilo 14 primerov 1. ali 2. stopnje, 3 primeri so bili 3. stopnje, pri bolniku z bradikardijo in podaljšanjem intervala QTc pa je bil v študiji I. faze med uporabo kamizestranta v kombinaciji z ribociklibom opažen pojav Torsades de Pointes (4. stopnje). Dogodki 3. in 4. stopnje so se pojavili v kombinaciji z ribociklibom. Priporočljivo je dodatno spremljanje (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Učinki na vid
Od 40,7 % bolnikov, ki so navajali učinke na vid, je imela večina (92,5 %) neželene učinke 1. stopnje po CTCAE, 6,5 % bolnikov neželene učinke 2. stopnje po CTCAE in 0,9 % 3. stopnje po CTCAE (fotopsijo). Najpogostejši učinek na vid je bila fotopsija (24,0 %). Mediani čas do pojava prvega učinka na vid je bil 9 dni. Neželeni učinki z učinki na vid so bili praviloma intermitentni ali kratkotrajni in niso trajali ves dan. Poročali so, da se učinki na vid pri bolnikih sčasoma niso slabšali. Oftalmološki pregled bolnikov, ki so navajali učinke na vid, ni pokazal strukturnih sprememb na očesu ali klinično pomembnih sprememb ostrine vida, ki bi jih bilo mogoče pripisati zdravilu Etcamah (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Etcamah ni specifičnega zdravljenja. V študijah I. faze, v katerih so bolniki v monoterapiji prejemali dnevni odmerek do 450 mg, največji tolerirani odmerek (MTD – maximum tolerated dose) ni bil dosežen. Varnostne značilnosti pri bolnikih, ki so prejemali 150 mg zdravila Etcamah enkrat na dan, so se skladale z ugotovljenimi varnostnimi značilnostmi zdravila Etcamah v priporočenem odmerku 75 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.8). Pri sumu na preveliko odmerjanje je treba bolnike natančno spremljati in jih po potrebi simptomatsko zdraviti.
Farmakološke lastnosti - Etcamah 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: endokrino zdravljenje, antiestrogeni, oznaka ATC: L02BA05 Mehanizem delovanja
Kamizestrant je peroralen selektiven razgrajevalec estrogenskega receptorja (SERD) in antagonist estrogenskega receptorja (ER).
Kamizestrant se veže na domeno za vezavo liganda receptorja ERα, antagonizira aktivnost ERα, ki jo kodirata tako divji tip ESR1 kot mutirani ESR1, ter inducira proteasomsko odvisno razgradnjo ERα, pri čemer ne deluje agonistično na ERα.
Srčna elektrofiziologija
Pri 30 bolnikih je bila opravljena analiza odziva na izpostavljenost glede potenciala za podaljšanje intervala QTc pri dnevnih odmerkih od 75 mg do 300 mg kamizestranta v monoterapiji. Predvideno z zdravilom povezano povprečno podaljšanje intervala QTc je bilo 2,99 ms (95 % IZ: (-0,75; 6,73)) pri povprečni Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja ter z zgornjo mejo 6,09 ms (90 % IZ) po dnevni uporabi 75 mg kamizestranta. Ob priporočenem odmerku 75 mg kamizestranta niso opažali povprečnega podaljšanja intervala QTc > 10 ms.
Klinična učinkovitost
ER-pozitiven, HER2-negativen lokalno napredovali ali metastatski rak dojk Študija SERENA-6
Študija SERENA-6 je bila randomizirana, dvojno slepa študija, vodena na podlagicirkulirajoče tumorske DNA (ctDNA). Namenjena je bila oceni učinkovitosti in varnosti prehoda na kombinacijo zdravila Etcamah in zaviralca CDK4/6 (palbociklib, ribociklib ali abemaciklib) v primerjavi z nadaljevanjem zdravljenja z zaviralcem aromataze (letrozol ali anastrozol) v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6. Vključila je odrasle pre/peri/pomenopavzalne ženske in moške z ER-pozitivnim/HER2-negativnim, lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk z zaznavno mutacijo ESR1, ocenjeno z določanjem ctDNA, ki jim bolezen ni napredovala med 1. linijo zdravljenja z zaviralcem aromataze v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6. Vsi vključeni bolniki so morali ob vključitvi v študijo prejemati zdravljenje in so morali ≥ 6 mesecev prejemati zaviralec aromataze v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 kot uvodno endokrino zdravljenje ter niso smeli imeti znakov napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni. Pred začetkom zdravljenja z zaviralcem aromataze v kombinaciji z zaviralcem CDK4/6 so lahko bolniki prejemali eno predhodno linijo kemoterapije. Iz študije so bili izključeni bolniki z ECOG > 1, razširjeno, simptomatsko metastatsko visceralno boleznijo, zgodnjim napredovanjem bolezni med uporabo zaviralca CDK4/6, hudo in nenadzorovano sočasno srčno boleznijo, hudo okvaro jeter in/ali podaljšanjem intervala QTc (opredeljenim kot > 480 ms pri kombinaciji s palbociklibom ali abemaciklibom ali ≥ 450 ms pri kombinaciji z ribociklibom). Stanje mutacije ESR1 so prospektivno določali s testiranjem cirkulirajoče tumorske DNA (ctDNA) iz plazme s preizkusom Guardant 360 CDx. Za vključitev v študijo so bile primerne mutacije v ESR1, ki povzročajo spremembe pri naslednjih aminokislinah: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S in D538G. Na podlagi rezultatov preizkusa Guardant 360 so bile najpogostejše spremembe ESR1 različice pri aminokislinah D538G, Y537S in Y537N; ugotovili so jih pri 44,6 %, 38,9 % oziroma 18,5 % bolnikov z ustrezno mutacijo ESR1.
Skupno 315 bolnikov so v razmerju 1:1 randomizirali ali na prejemanje zdravila Etcamah (n = 157, 75 mg enkrat na dan) skupaj z zaviralcem CDK4/6 in placebom zaviralca aromataze ali na skupino, ki je nadaljevala s prejemanjem zaviralca aromataze skupaj z zaviralcem CDK4/6 in placebom zdravila Etcamah (n = 158). Skupno je palbociklib prejemalo 75,6 % randomiziranih bolnikov, ribociklib
14,9 % in abemaciklib 9,5 %. Bolniki v obeh skupinah so med študijo prejemali isti zaviralec CDK4/6 in v enakem odmerku kot ob randomizaciji. Randomizacija je bila stratificirana glede na mesto bolezni (visceralna ali nevisceralna), odkritje ESR1m (pri prvem testiranju ali pri nadaljnjih testiranjih ctDNA), čas od uvedbe zaviralca aromataze in zaviralca CDK4/6 do randomizacije (< 18 mesecev ali
≥ 18 mesecev) ter vrsto zaviralca CDK4/6 (palbociklib ali ribociklib ali abemaciklib). Bolnice v pre-
/perimenopavzi in bolniki, ki so sočasno prejemali agonist LHRH, so ga dobivali še naprej tudi po randomizaciji. Zdravljenje z zdravilom Etcamah se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti.
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po raziskovalčevi oceni na podlagi meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Ključna sekundarna opazovana dogodka sta bila čas od randomizacije do drugega napredovanja bolezni ali smrti (PFS2) ter celotno preživetje (OS).
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med skupinama dobro uravnotežene. Med 315 bolniki je bila mediana starost 61,0 let (razpon: od 29,0 do 89,0 let, 36,8 % starejših od 65 let); 99,0 % je bilo žensk in 1,0 % moških; 63,2 % belcev, 23,2 % Azijcev, 1,9 % črncev in 1,0 % drugih ras. Stanje zmogljivosti 0 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) je imelo 65,1 % vključenih in stanje zmogljivosti 1 33,0 %; 79,4 % je bilo žensk po menopavzi, 20,6 % pa žensk v pre-/perimenopavzi ali moških.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 3 in na sliki 1.
Preglednica 3 Rezultati učinkovitosti v študiji SERENA-6 (DZP3: 02. jan. 2026)
| Zdravilo Etcamah in zaviralec CDK4/6(n = 157) | Zaviralec aromataze in zaviralec CDK4/6(n = 158) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po raziskovalčevi oceni | ||
| Število dogodkov a (%) | 99 (63,1) | 124 (78,5) |
| Mediana, meseci b(95 % IZ) | 16,76 (14,72; 19,35) | 9,23 (7,23; 9,66) |
| Razmerje ogroženosti c(95 % IZ) | 0,45 (0,34; 0,59) | |
| Vrednost p d | < 0,00001 | |
| Celokupno preživetje (OS) (30 % dozorelost) | ||
| Število dogodkov (%) | 46 (29,3) | 49 (31,0) |
| Mediana, meseci b(95 % IZ) | 41,20 (35,48; NI) | 40,21 (36,50; 43,27) |
| Razmerje ogroženosti c | 0,87(0,57; 1,30) | |
-
Vključuje dogodke napredovanja bolezni v obdobju 2 obiskov od zadnje ocenljive ocene.
-
Izračun po Kaplan-Meierjevi metodi.
-
Razmerje ogroženosti < 1 je v korist terapevtske skupine s kombinacijo zdravila Etcamah in zaviralca CDK4/6.
-
Vrednost p < 0,00001 dosežena na DZP1 (28. nov. 2024).
Slika 1 Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni po raziskovalčevi oceni v študiji SERENA-6
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni
zdravilo Etcamah + zaviralec CDK4/6 zaviralec aromataze + zaviralec CDK4/6
Število izpostavljenih
tveganju
Meseci zdravilo Etcamah + zaviralec CDK4/6 zaviralec aromataze + zaviralecCDK4/6
Čas od randomizacije (meseci)
Število randomiziranih/ število dogodkov
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Etcamah za vse podskupine pediatrične populacije pri raku dojk (za informacije o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične parametre kamizestranta so raziskali pri zdravih osebah in bolnikih z rakom dojk. Na podlagi populacijske farmakokinetične (popFK) analize ima kamizestrant v odmerku 75 mg navidezni plazemski očistek 69,1 l/h, navidezni volumen porazdelitve (Vss/F) v stanju dinamičnega ravnovesja 26,97 l/kg in terminalni razpolovni čas približno 23 ur. Biološka uporabnost peroralnega odmerka 75 mg kamizestranta je 43 %, stanje ravnovesja pa je ob uporabi enkrat na dan doseženo do
5. dne.
Absorpcija
Po peroralni uporabi se kamizestrant absorbira, mediana največje plazemske koncentracije pa je dosežena od 2 do 4 ure po odmerku.
Vpliv hrane
Po zaužitju z zelo mastnim obrokom in po nočnem postu je bila izpostavljenost podobna, kar potrjuje, da se lahko kamizestrant jemlje s hrano ali brez nje. Po zelo mastnem obroku je bilo razmerje geometričnih sredin (90 % IZ) med stanjem po jedi in stanjem na tešče za Cmax 106,2 % (90 % IZ: 94,3 %, 119,7 %) in za AUC 109,8 % (90 % IZ: 104,4 %, 115,5 %).
Porazdelitev
Na podlagi popFK analize se kamizestrant porazdeli v tkiva z navideznim perifernim volumnom porazdelitve 8,69 l/kg. Navidezni volumen porazdelitve kamizestranta v stanju dinamičnega ravnovesja je 26,97 l/kg.
Vezava kamizestranta na beljakovine v plazmi je 75,3 % (24,7 % prostega). Ni dokazov, da bi bila vezava zdravila na plazemske beljakovine odvisna od koncentracije. Razmerje med krvjo in plazmo je bilo 0,99.
Biotransformacija
Študije presnove v hepatocitih in vitro kažejo, da se kamizestrant presnavlja z več oksidacijskimi reakcijami ter z neposredno N-glukuronidacijo; presnovi se predvsem s CYP3A4/5 in UGT1A4. Pri človeku so presnovke kamizestranta odkrili in kvantificirali v farmakokinetičnih vzorcih zdravih prostovoljk, ki so prejele en peroralen odmerek 75 mg [14C]-kamizestranta (0,67 MBq). Glavne z zdravilom povezane snovi v obtoku so bile N-glukuronidni konjugat kamizestranta, N-glukuronid kislega presnovka in kamizestrant, ki so prispevali 20,1 %, 11,2 % in 13,6 % radioaktivnosti v plazmi. Preostalih osem manjših presnovkov v plazmi, od katerih je vsak imel relativno koncentracijo manj kot 10 % vseh z zdravilom povezanih snovi v plazmi, so bili bodisi oksidativni presnovki bodisi glukuronidi oksidativnih presnovkov. Ugotovili niso nobenih aktivnih presnovkov.
In vitro: Kamizestrant ne zavira encimov CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2E1 in je šibek (IC50 > 100 µM) zaviralec UGT1A1 in UGT2B7. Kamizestrant ne povzroča časovno odvisnega zaviranja CYP1A2, CYP2D6 in CYP3A4/5. Kamizestrant ima majhen potencial za povzročitev indukcije CYP1A2, CYP2B6 in CYP3A4/5. Kar zadeva prenašalce zdravil pa kamizestrant ne zavira OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 in MATE2K ter ni substrat za BCRP, OATP1B1 ali OATP1B3.
Izločanje
Po enkratnem peroralnem odmerku 75 mg [14C]-kamizestranta se je v urinu in blatu pojavilo povprečno 82 % aplicirane radioaktivnosti. V blatu se je pojavilo povprečno 65,1 % celotne radioaktivnosti in to kaže, da je izločanje v blatu glavna pot izločanja po peroralni uporabi; 16,8 % celotne radioaktivnosti se je pojavilo v urinu.
Linearnost/nelinearnost
AUC in Cmax kamizestranta sta v razponu odmerkov od 25 do 450 mg pokazala več kot odmerku sorazmerno povečanje.
Posebne populacije bolnikov
Vpliv starosti, spola, rase in telesne mase
Na podlagi popFK analiz (n = 756) niso ugotovili klinično pomembnih povezav med modelno napovedano izpostavljenostjo v stanju dinamičnega ravnovesja, površino pod krivuljo v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCss) in sospremenljivkama starostjo (mediana 61 let; razpon: od 29 do
89 let) ter raso. PopFK analiza je pokazala vpliv izhodiščne telesne mase (mediana 69,9 kg; razpon: od 34,2 do 150 kg) na volumen porazdelitve (V2/F), vendar ta vpliv ni bil klinično pomemben in ni pomembno vplival na navidezni celotni telesni očistek (CL/F) ali AUCss. Odmerka zdravila kamizestrant ni treba prilagoditi glede na starost, spol, raso ali telesno maso.
Okvara ledvic
V popFK analizi je bil uporabljen kontinuirani očistek kreatinina. Izhodiščni očistek kreatinina je bil izračunan po Cockcroft-Gaultovi enačbi za oceno vpliva ledvične funkcije na farmakokinetiko kamizestranta; mediani očistek kreatinina je bil 86,2 ml/min (razpon: od 22,8 do 303 ml/min). Analiza je pokazala da blaga in zmerna okvara ledvic v izhodišču nimata klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kamizestranta, kar pomeni, da bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.
V klinične študije kamizestranta je bilo vključenih malo bolnikov s hudo okvaro ledvic in noben bolnik na dializi ali z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Zato ustrezen odmerek kamizestranta za bolnike s hudo okvaro ledvic in bolnike na dializi ni določen (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Farmakokinetična študija pri bolnikih je po enkratnem odmerku 75 mg pokazala, da sta bili geometrični sredini Cmax in AUC0-INF izpostavljenosti kamizestrantu pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) 2,4-krat oziroma 2,7-krat večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.
Geometrični sredini Cmax in AUC0-INF izpostavljenosti kamizestrantu pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) sta bili 3,1-krat oziroma 3,8-krat večji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.
Izpostavljenost kamizestrantu je več kot sorazmerna odmerku in se sčasoma povečuje do stanja dinamičnega ravnovesja. Povečanje izpostavljenosti kamizestrantu od enkratnega odmerka do stanja dinamičnega ravnovesja pri osebah z okvaro jeter (Child-Pugh) ni znano. PopFK modeliranje ni pokazalo, da bi bila blaga okvara jeter (NCI) pomembna sospremenljivka za izpostavljenost kamizestrantu. Zaradi previdnosti se je treba pri osebah z zmerno ali hudo okvaro jeter izogibati uporabi kamizestranta. Bolniki z blago okvaro jeter lahko jemljejo kamizestrant.
Farmacevtski podatki - Etcamah 75 mg
Jedro tablete
celuloza, mikrokristalna (tip 102) kalcijev hidrogenfosfat
natrijev karboksimetilškrob (tip A) magnezijev stearat
Obloga tablete
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
28 x 1 filmsko obložena tableta v aluminij/aluminijskem perforiranem pretisnem omotu za enkraten odmerek. 2 pretisna omota, od katerih vsak vsebuje 14 filmsko obloženih tablet.