Suliqua 100 enot/ml + 33 mikrogramov/ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
liksisenatid 33 e. / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Suliqua 100 enot/ml
Zdravilo Suliqua je indicirano za zdravljenje odraslih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 za izboljšanje urejenosti glikemije kot dodatek dieti in telesni dejavnosti in poleg metformina, z zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (sodium-glucose co-transporter-2SGLT-2) ali brez njih.
Za rezultate študije, kar zadeva vpliv na urejenost glikemije in proučevane populacije glejte poglavji
4.4 in 5.1.
Zdravilo Suliqua je na voljo v dveh napolnjenih peresnikih, ki omogočata različno odmerjanje, tj. v peresniku Suliqua (10-40) in peresniku Suliqua (30-60). Jakosti peresnikov se razlikujeta po razponu odmerkov enega in drugega peresnika.
-
Napolnjeni injekcijski peresnik Suliqua 100 enot/ml + 50 mikrogramov/ml zagotavlja odmerne korake 10-40 enot insulina glargin v kombinaciji s 5-20 µg liksisenatida (peresnik Suliqua (10-40)).
-
Napolnjeni injekcijski peresnik Suliqua 100 enot/ml + 33 mikrogramov/ml zagotavlja odmerne korake 30-60 enot insulina glargin v kombinaciji z 10-20 µg liksisenatida (peresnik Suliqua (30-60)).
Za preprečevanje napak pri uporabi zdravila se mora predpisovalec prepričati, da sta na receptu navedena pravilna jakost in število odmernih korakov (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Odmerek je treba prilagoditi vsakemu bolniku posamezno glede na klinični odziv in ga prilagajati glede na bolnikovo potrebo po insulinu. Odmerek liksisenatida se povečuje ali zmanjšuje skupaj z odmerkom insulina glargin in je odvisen tudi od tega, kateri peresnik je uporabljen.
Začetni odmerek
Pred uvedbo zdravila Suliqua je treba ukiniti zdravljenje z bazalnim insulinom, mešanim insulinom, agonistom receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) ali peroralnimi zdravili za zniževanje glukoze, razen metformina in zaviralcev SGLT-2.
Začetni odmerek zdravila Suliqua temelji na predhodnem antidiabetičnem zdravljenju; da ne bi prekoračili priporočenega začetnega odmerka 10 µg liksisenatida, je treba upoštevati naslednje:
Predhodno zdravljenje Bolniki, ki še niso prejemali insulina (zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki ali agonisti receptorjevGLP-1) Insulin glargin (100 enot/ml)**≥20 do <30 enot Insulin glargin (100 enot/ml)**≥30 do ≤60 enot Začetni odmerek in peresnik Peresnik Suliqua (10-40) 10 odmernihkorakov (10 enot/5 µg)* 20 odmernih korakov(20 enot/10 µg)* Peresnik Suliqua(30-60) 30 odmernih korakov(30 enot/10 µg)* *enot insulina glargin (100 enot/ml) / µg liksisenatida
Bolniki, ki prejemajo manj kot 20 enot insulina glargin se obravnavajo podobno kot bolniki, ki še niso
prejemali insulina.
** Če je bil uporabljen drug bazalni insulin:-
V primeru predhodne uporabe bazalnega insulina ali insulina glargin (300 enot/ml) dvakrat na dan je treba za izbiro začetnega odmerka zdravila Suliqua celotni predhodno uporabljani dnevni odmerek zmanjšati za 20 %.
-
Za vse druge bazalne insuline je treba uporabiti enako pravilo kot za insulin glargin (100 enot/ml).
Če je bil uporabljen mešani insulin (razmerje 30/70 ali 25/75):
V primeru uporabe mešanega insulina enkrat ali dvakrat na dan je treba za izbiro začetnega odmerka zdravila Suliqua predhodno uporabljani celotni odmerek mešanega insulina zmanjšati za 20 %, pri čemer je treba upoštevati tudi največji dovoljeni začetni odmerek liksisenatida (10 µg), kot sledi.
-
-
Bolniki, ki prejemajo manj kot 12 enot mešanega insulina, se obravnavajo podobno kot bolniki, ki
še niso prejemali insulina, kot je razvidno iz zgornje preglednice.
-
Če je bil predhodno uporabljani celotni odmerek mešanega insulina od 12 do < 25 enot/dan, uvedite zdravilo Suliqua z uporabo peresnika Suliqua (10-40), pri čemer predhodno uporabljani celotni odmerek mešanega insulina zmanjšajte za 20 %
-
Če je bil predhodno uporabljani celotni odmerek mešanega insulina od ≥ 25 do < 38 enot/dan,
uvedite zdravilo Suliqua v 20 odmernih korakih z uporabo peresnika Suliqua (10-40)
-
Če je bil predhodno uporabljani celotni odmerek mešanega insulina ≥ 38 enot/dan, uvedite zdravilo Suliqua v 30 odmernih korakih z uporabo peresnika Suliqua (30-60)
Med zamenjavo in v prvih tednih po njej je priporočljivo natančno spremljanje glukoze, da se zmanjša
tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavje 4.4).
Največji dnevni odmerek je 60 enot insulina glargin in 20 µg liksisenatida; to ustreza 60 odmernim korakom.
Zdravilo Suliqua je treba injicirati enkrat na dan, največ eno uro pred obrokom. Potem, ko je izbran obrok, pred katerim je injiciranje zdravila za bolnika najbolj ustrezno, je treba prandialno injekcijo po možnosti uporabljati vsak dan pred istim obrokom.
Titriranje odmerka
Odmerek zdravila Suliqua je treba določiti individualno glede na bolnikovo potrebo po insulinu. Urejenost glikemije je priporočljivo optimizirati s prilagajanjem odmerka glede na glukozo v plazmi na tešče (glejte poglavje 5.1).
Med prehodom in v naslednjih tednih je priporočljiv natančen nadzor glukoze.
-
Če bolnik začne zdravljenje s peresnikom Suliqua (10-40), je mogoče odmerek s tem peresnikom
prilagoditi do odmerka 40 odmernih korakov.
-
Za odmerke > 40 odmernih korakov na dan je treba prilagajanje nadaljevati s peresnikom Suliqua (30-60).
-
Če bolnik začne zdravljenje s peresnikom Suliqua (30-60), je mogoče odmerek s tem peresnikom
prilagoditi do odmerka 60 odmernih korakov.
-
Zdravila Suliqua se ne sme uporabljati za celotne dnevne odmerke, večje od 60 odmernih korakov
na dan.
Bolniki, ki spremenijo odmerek ali čas uporabe, smejo to storiti le pod zdravniškim nadzorom in ob ustreznem nadzoru glukoze (glejte poglavje 4.4).
Pozabljen odmerek
Če se pozabi vzeti odmerek zdravila Suliqua, naj se ta injicira uro pred naslednjim obrokom.
Posebne populacije bolnikov
Starejši bolniki
Zdravilo Suliqua se lahko uporablja pri starejših bolnikih. Odmerek je treba prilagoditi vsakemu bolniku posamezno na podlagi meritev glukoze. Pri starejših bolnikih lahko napredujoče slabšanje delovanja ledvic povzroči stalno zmanjševanje potrebe po insulinu. Odmerka liksisenatida ni treba prilagoditi glede na starost. Terapevtskih izkušenj z zdravilom Suliqua pri bolnikih, starih ≥ 75 let, je malo.
Okvara ledvic
Zdravilo Suliqua ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic, ker pri njih z liksisenatidom ni dovolj terapevtskih izkušenj.
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka liksisenatida ni treba prilagoditi.
Bolnikom z okvaro ledvic se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane presnove insulina. Bolniki z blago ali zmerno okvaro ledvic, ki uporabljajo zdravilo Suliqua, lahko potrebujejo pogoste meritve glukoze in prilagoditve odmerka.
Okvara jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka liksisenatida ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Bolnikom z okvaro jeter se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane zmožnosti za glukoneogenezo in zmanjšane presnove insulina. Bolniki z okvaro jeter, ki uporabljajo zdravilo Suliqua, lahko potrebujejo pogoste meritve glukoze in prilagoditve odmerka.
Pediatrična populacija
Zdravilo Suliqua ni namenjeno za uporabo pri pediatričnih bolnikih. Način uporabe
Zdravilo Suliqua je treba injicirati subkutano v trebuh, deltoidni predel ali stegno.
Mesta injiciranja je treba na posameznem predelu (trebuh, deltoidni predel ali stegno) od injekcije do injekcije krožno menjati, da bi zmanjšali tveganje za lipodistrofijo in/ali kožno amiloidozo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Bolniku je potrebno naročiti, da mora vedno uporabiti novo iglo. Ponovna uporaba igel za insulinski peresnik poveča tveganje za zamašitev, to pa lahko povzroči premajhno ali preveliko odmerjanje. Če je igla zamašena, mora bolnik slediti navodilom, opisanim v navodilih za uporabo, priloženih navodilu za uporabo zdravila (glejte poglavje 6.6).
Zdravila Suliqua se iz vložka napolnjenega injekcijskega peresnika ne sme izvleči v injekcijsko brizgo, da ne bi prišlo do napak pri odmerjanju in morebitnega prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivost za učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Sladkorna bolezen tipa 1
Zdravila Suliqua se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje
diabetične ketoacidoze.
Menjava mesta injiciranja
Bolnike je treba poučiti, naj nenehno menjavajo mesto injiciranja, da se zmanjša tveganje za pojav lipodistrofije in kožne amiloidoze. Po injiciranju insulina na mesta, kjer se pojavijo ti učinki, obstaja potencialno tveganje za zapoznelo absorpcijo insulina in poslabšan glikemični nadzor. Poročali so, da nenadna sprememba mesta injiciranja na neprizadeto območje privede do hipoglikemije. Po menjavi
mesta injiciranja se priporoča spremljanje glukoze v krvi, v poštev pa pride tudi prilagoditev odmerkov antidiabetičnih zdravil.
Hipoglikemija
Hipoglikemija je bila najpogosteje opažen neželeni učinek med zdravljenjem z zdravilom Suliqua (glejte poglavje 4.8). Hipoglikemija se lahko pojavi, če je odmerek zdravila Suliqua večji, kot je potrebno.
Posebej natančno je treba nadzirati dejavnike, ki povečujejo nagnjenost k hipoglikemijam, in potrebna je lahko prilagoditev odmerka. Med takšnimi dejavniki so:
-
sprememba predela injiciranja,
-
izboljšana občutljivost za insulin (npr. zaradi odstranitve stresnih dejavnikov),
-
nevajena, intenzivnejša ali dolgotrajnejša telesna dejavnost,
-
sočasna bolezen (npr. bruhanje, driska),
-
nezadostno uživanje hrane,
-
izpuščeni obroki,
-
pitje alkohola,
-
določene nekompenzirane endokrine motnje (npr. hipotiroidizem, insuficienca sprednjega režnja
hipofize ali insuficienca skorje nadledvične žleze),
-
sočasno zdravljenje z določenimi drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5),
-
povečanje odmerka zdravila Suliqua pri bolnikih, pri katerih je raven glukoze že ustrezno ali strogo nadzorovana,
-
liksisenatid in/ali insulin lahko v kombinaciji s sulfonilsečnino povečata tveganje za hipoglikemijo. Zato se zdravila Suliqua ne sme uporabljati v kombinaciji s sulfonilsečninami.
Odmerek zdravila Suliqua je treba prilagoditi vsakemu bolniku posamezno glede na klinični odziv in
ga prilagajati glede na bolnikovo potrebo po insulinu (glejte poglavje 4.2). Akutni pankreatitis
Uporabo agonistov receptorjev GLP-1 so povezovali s tveganjem za pojav akutnega pankreatitisa. Z liksisenatidom so bili opisani maloštevilni primeri akutnega pankreatitisa, toda vzročne povezanosti niso ugotovili. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa: trdovratnimi, hudimi bolečinami v trebuhu. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravilo Suliqua prenehati uporabljati. Če je akutni pankreatitis potrjen, se liksisenatida ne sme znova začeti uporabljati.
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki imajo v anamnezi pankreatitis. Huda bolezen prebavil
Uporaba agonistov receptorjev GLP-1 je lahko povezana z neželenimi učinki na prebavilih (glejte poglavje 4.8). Zdravilo Suliqua ni raziskano pri bolnikih s hudo boleznijo prebavil, vključno s hudo gastroparezo, zato ga pri takšnih bolnikih ni priporočljivo uporabljati.
Huda okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min) ali končno odpovedjo ledvic ni terapevtskih izkušenj. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic tega zdravila ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Sočasno uporabljana zdravila
Upočasnitev praznjenja želodca zaradi liksisenatida lahko zmanjša hitrost absorpcije peroralno uporabljenih zdravil. Zdravilo Suliqua je treba previdno uporabljati pri bolnikih, zdravljenih s peroralnimi zdravili, ki zahtevajo hitro absorpcijo v prebavilih, zahtevajo natančen klinični nadzor ali imajo ozko terapevtsko okno. Specifična priporočila za jemanje takšnih zdravil so navedena v poglavju 4.5.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Dehidracija
Bolnike, ki prejemajo zdravilo Suliqua, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo, povezano z neželenimi učinki na prebavilih, in s previdnostnimi ukrepi za preprečitev pomanjkanja tekočine.
Nastajanje protiteles
Uporaba zdravila Suliqua lahko povzroči nastanek protiteles proti insulinu glargin in/ali liksisenatidu. V redkih primerih je zaradi prisotnosti takšnih protiteles treba prilagoditi odmerek zdravila Suliqua, da bi odpravili nagnjenost k hiperglikemiji ali hipoglikemiji.
Preprečevanje napak pri uporabi zdravila
Bolnikom je treba naročiti, naj pred vsakim injiciranjem preverijo nalepko peresnika, da bodo preprečili neneamerne zamenjave med obema različnima jakostma zdravila Suliqua in zamenjave z drugimi injiciranimi zdravili za sladkorno bolezen.
Da ne bi prišlo do napak pri odmerjanju in možnega prevelikega odmerjanja, ne smejo bolniki ali zdravstveno osebje nikdar uporabiti brizge, da bi zdravilo iz vložka napolnjenega injekcijskega peresnika potegnili v brizgo.
Antidiabetična zdravila, ki v kombinaciji z zdravilom Suliqua niso raziskana
Zdravilo Suliqua ni raziskano v kombinaciji z zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4),
sulfonilsečninami, glinidi in pioglitazonom. Potovanja
Da bi se izognili napakam pri odmerjanju in morebitnemu predoziranju ob potovanju v različne časovne pasove, mora bolnik pred potovanjem poiskati zdravnikov nasvet.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek; kar v bistvu pomeni "brez natrija".
To zdravilo vsebuje metakrezol, ki lahko povzroči alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Suliqua niso izvedli. Informacije, navedene spodaj,
temeljijo na študijah vsake posamezne od obeh učinkovin. Farmakodinamično medsebojno delovanje
Na presnovo glukoze vplivajo številne snovi in potrebna je lahko prilagoditev odmerka zdravila
Suliqua.
Med zdravili, ki lahko stopnjujejo znižanje glukoze v krvi in povečajo nagnjenost k hipoglikemiji, so antihiperglikemična zdravila, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), dizopiramid, fibrati,
fluoksetin, zaviralci monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilati in sulfonamidni antibiotiki.
Med snovmi, ki lahko zmanjšajo znižanje glukoze v krvi, so kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretiki, glukagon, izoniazid, estrogeni in progestageni, derivati fenotiazina, somatropin, simpatikomimetična zdravila (npr. adrenalin, salbutamol, terbutalin), ščitnični hormoni, atipična antipsihotična zdravila (npr. klozapin in olanzapin) in zaviralci proteaz.
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, klonidin, litijeve soli in alkohol lahko vpliv insulina na znižanje glukoze v krvi povečajo ali zmanjšajo. Pentamidin lahko povzroči hipoglikemijo, ki ji včasih sledi hiperglikemija.
Poleg tega se lahko pod vplivom simpatikolitičnih zdravil, npr. antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, klonidina, gvanetidina in rezerpina, znaki adrenergične protiregulacije zmanjšajo ali izginejo.
Farmakokinetično medsebojno delovanje
Liksisenatid je peptid in se ne presnavlja s citokromom P450. V študijah in vitro liksisenatid ni vplival
na aktivnost izoencimov citokroma P450 ali testiranih človeških prenašalcev. Za insulin glargin ni znanih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj.
Vpliv praznjenja želodca na peroralno uporabljena zdravila
Upočasnitev praznjenja želodca zaradi liksisenatida lahko zmanjša hitrost absorpcije peroralno uporabljenih zdravil. Če bolnik prejema zdravila, ki imajo ozko terapevtsko okno ali zahtevajo natančen klinični nadzor, je treba bolnika natančno kontrolirati, zlasti med uvedbo zdravljenja z liksisenatidom. Takšna zdravila mora jemati na standardiziran način glede na liksisenatid. Če mora takšna zdravila jemati s hrano, mu je treba svetovati, naj jih po možnosti vzame ob tistih obrokih, ob katerih ne uporabi liksisenatida.
Za peroralna zdravila, katerih učinkovitost je zlasti odvisna od mejnih koncentracij, kot so antibiotiki, moramo bolnikom svetovati, naj takšna zdravila vzamejo vsaj 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.
Gastrorezistentne oblike zdravil, ki vsebujejo snovi, občutljive na razgradnjo v želodcu, je treba
uporabiti 1 uro pred injiciranjem liksisenatida ali 4 ure po injiciranju.
Paracetamol
Paracetamol so uporabili kot modelno zdravilo za oceno vpliva liksisenatida na praznjenje želodca. Po uporabi enkratnega odmerka 1000 mg paracetamola se AUC in t1/2 paracetamola ne glede na čas njegove uporabe (pred injiciranjem liksisenatida ali po njem) nista spremenila. Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro po injiciranju 10 µg liksisenatida, se je Cmax paracetamola znižala za 29 %, njegov mediani tmax pa se je podaljšal za 2,0 uri; če je bil paracetamol uporabljen 4 ure po injiciranju, je bilo znižanje Cmax 31 % in podaljšanje tmax 1,75 ure. V primeru vzdrževalnega odmerka 20 mikrogramov je mogoče pričakovati dodatno podaljšanje tmax in zmanjšanje Cmax paracetamola.
Če je bil paracetamol uporabljen 1 uro pred liksisenatidom, niso opazili nobenega vpliva na Cmax in tmax paracetamola.
Na podlagi teh rezultatov odmerka paracetamola ni treba prilagoditi. A podaljšanje tmax, opaženo po uporabi paracetamola od 1 do 4 ure po liksisenatidu, je treba upoštevati, če je zaradi učinkovitosti potreben hiter začetek delovanja.
Peroralni kontraceptivi
Po uporabi enkratnega odmerka peroralnega kontraceptiva (0,03 mg etinilestradiola in 0,15 mg levonorgestrela) 1 uro pred ali 11 ur po 10 µg liksisenatida se Cmax, AUC, t1/2 in tmax etinilestradiola in levonorgestrela niso spremenili.
Uporaba peroralnega kontraceptiva 1 uro pred ali 4 ure po liksisenatidu ni vplivala na AUC in t1/2 etinilestradiola in levonorgestrela, toda Cmax etinilestradiola se je znižala za 52 % (1 ura) oziroma 39 % (4 ure), Cmax levonorgestrela pa za 46 % (1 ura) in 20 % (4 ure); mediani tmax se je podaljšal za 1 do 3 ure.
Znižanje Cmax je klinično malo pomembno in odmerka kontraceptivov ni treba prilagoditi.
Atorvastatin
Če sta bila liksisenatid v odmerku 20 µg in atorvastatin v odmerku 40 mg sočasno uporabljena zjutraj 6 dni, to ni vplivalo na izpostavljenost atorvastatinu, a Cmax se je znižala za 31 % in tmax se je podaljšal za 3,25 ure.
Podaljšanja tmax niso opazili, če je bil atorvastatin uporabljen zvečer in liksisenatid zjutraj, toda AUC
atorvastatina se je znižala za 27 % in njegova Cmax za 66 %.
Te spremembe klinično niso pomembne, zato odmerka atorvastatina med sočasno uporabo z
liksisenatidom ni treba prilagoditi.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Po sočasni uporabi 25 mg varfarina med ponavljajočim se odmerjanjem 20 µg liksisenatida se AUC in INR (internacionalno normalizirano razmerje) nista spremenila, Cmax se je znižala za 19 %, tmax pa se je podaljšal za 7 ur.
Na podlagi teh rezultatov odmerka varfarina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi, je pa v času uvedbe ali končanja zdravljenja z liksisenatidom priporočljivo pogosto kontrolirati INR bolnikov, ki prejemajo varfarin in/ali kumarinske derivate.
Digoksin
Po sočasni uporabi 20 µg liksisenatida in 0,25 mg digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja se AUC digoksina ni spremenila. tmax digoksina se je podaljšal za 1,5 ure in njegova Cmax se je znižala za 26 %. Na podlagi teh rezultatov odmerka digoksina med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba prilagoditi.
Ramipril
Po sočasni 6-dnevni uporabi 20 µg liksisenatida in 5 mg ramiprila se je AUC ramiprila povečala za 21
%, njegova Cmax pa se je znižala za 63 %. AUC in Cmax glavnega presnovka (ramiprilata) se nista spremenili. tmax ramiprila in ramiprilata sta se podaljšala za približno 2,5 ure.
Na podlagi teh rezultatov odmerka ramiprila med sočasno uporabo z liksisenatidom ni treba
prilagoditi.
Ženske v rodni dobi
Zdravila Suliqua ni priporočljivo uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. Nosečnost
Kliničnih podatkov iz kontroliranih kliničnih študij o uporabi zdravila Suliqua, insulina glargin in liksisenatida pri nosečnicah ni.
Številni podatki o insulinu glargin v nosečnosti (več kot 1.000 izidov nosečnosti) ne kažejo na malformacije ali fetotoksične učinke/toksične učinke na novorojenčka. Podatki na živalih ne kažejo, da bi imel insulin glargin reproduktivne toksične učinke.
O uporabi liksisenatida pri nosečnicah ni podatkov ali so le ti omejeni. Študije liksisenatida na živalih so pokazale reproduktivne toksične učinke (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Suliqua naj se ne uporablja v nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se insulin glargin ali liksisenatid izločata v materino mleko.
Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom
Suliqua je treba prenehati z dojenjem. Plodnost
Študije z liksisenatidom ali insulinom glargin na živalih ne kažejo neposrednih škodljivih učinkov na
plodnost.
Zdravilo Suliqua nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja
strojev. Vendar pa se bolnikova zmožnost zbranosti in reagiranja lahko poslabša zaradi hipoglikemije ali hiperglikemije, pa tudi npr. zaradi okvare vida. To je lahko nevarno v okoliščinah, v katerih sta ti zmožnosti posebej pomembni (npr. pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev).
Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo previdnostne ukrepe, da bi preprečili hipoglikemijo med vožnjo ali upravljanjem strojev. To je posebej pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih simptomov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemije.
Razmisliti je treba, ali je priporočljivo, da bolnik v takšnih okoliščinah vozi ali upravlja s stroji.
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogostejši neželeni učinki med zdravljenjem z zdravilom Suliqua so bili hipoglikemija in neželeni učinki na prebavilih (glejte poglavje "Opis izbranih neželenih učinkov", spodaj).
Seznam neželenih učinkov
Naslednji povezani neželeni učinki, ugotovljeni v kliničnih raziskavah, so navedeni spodaj po organskih sistemih in razvrščeni po padajoči pogostnosti (zelo pogosti: ≥ 1/10, pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000, zelo redki: < 1/10 000; neznana pogostnost: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Poročani neželeni učinki| Organski sistem | Pogostnost | ||||
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | nazofaringitis okužba zgornjih dihal | ||||
| Bolezni imunskega sistema | urtikarija | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija | ||||
| Bolezni živčevja | omotica | glavobol disgevzija | |||
| Bolezni prebavil | navzea driska bruhanje | dispepsija bolečine v trebuhu | zapoznelo praznjenje želodca | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | holelitiaza holecistitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | kožna amiloidoza,lipodistrofija | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranja | utrujenost | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Naslednja preglednica prikazuje delež dokumentiranih simptomatskih hipoglikemij (≤ 3,9 mmol/l) in
hudih hipoglikemij z zdravilom Suliqua in primerjalnim zdravilom*** .
Preglednica 2: Dokumentirane simptomatske ali hude hipoglikemije| Bolniki, ki še niso prejemaliinsulina | Prehod z bazalnega insulina | Prehod z agonista receptorjev GLP-1*** | |||||
| zdravilo Suliqua | insulin glargin | liksisenatid | zdravilo Suliqua | insulin glargin | Zdravilo Suliqua | agonist receptorjev GLP-1*** | |
| N | 469 | 467 | 233 | 365 | 365 | 255 | 256 |
| Dokumentirana simptomatska hipoglikemija* | |||||||
| Bolniki z dogodkom, n (%) | 120(2,.6%) | 110(2,.6%) | 15(6,4%) | 146(40,0%) | 155(42,5%) | 71(27,8%) | 6(23%) |
| Dogodkov na bolnik-leto, n | 1,44 | 1,22 | 0,34 | 3,03 | 4,22 | 1,54 | 0,08 |
| Huda hipoglikemija** | |||||||
| Dogodkov na bolnik-leto, n | 0 | <0,01 | 0 | 0,02 | <0,01 | <0,01 | 0 |
* Dokumentirana simptomatska hipoglikemija je bila pojav značilnih simptomov hipoglikemije, ki jih je spremljala izmerjena koncentracija glukoze v plazmi ≤ 3,9 mmol/l.
** Huda simptomatska hipoglikemija je bila dogodek, ki je zahteval pomoč druge osebe za aktivno uporabo ogljikovih hidratov, glukagona ali drugih rešilnih ukrepov.
*** Liraglutid, eksenatid dvakrat dnevno (BID) ali s podaljšanim sproščanjem, dulaglutid ali
albiglutid
Bolezni prebavil
Neželeni učinki na prebavilih (navzea, bruhanje ali driska) so bili med obdobjem zdravljenja pogosto zabeleženi neželeni učinki. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Suliqua, je bila incidenca s tem povezane navzee 8,4 %, driske 2,2 % in bruhanja 2,2 %. Neželeni učinki na prebavilih so bili večinoma blagi in prehodni.
Bolezni imunskega sistema
O alergijskih reakcijah (urtikariji), ki bi lahko bila povezana z zdravilom Suliqua, so poročali pri 0,3 % bolnikov. Med uporabo insulina glargin in liksisenatida po prihodu na trg so poročali o primerih generaliziranih alergijskih reakcij, vključno za anafilaktičnimi reakcijami in angioedemom.
Imunogenost
Uporaba zdravila Suliqua lahko povzroči nastanek protiteles proti insulinu glargin in/ali liksisenatidu.
Incidenca nastanka protiteles proti insulinu glargin je bila 21,0 % in 26,2 %. Pri približno 93 % bolnikov so protitelesa proti insulinu glargin pokazala navzkrižno reaktivnost s humanim insulinom. Incidenca nastanka protiteles proti liksisenatidu je bila približno 43 %. Niti protitelesa proti insulinu glargin niti proti liksisenatidu niso klinično pomembno vplivala na varnost in učinkovitost.
Bolezni kože in podkožja
Na mestu injiciranja insulinov se lahko pojavita lipodistrofija in kožna amiloidoza in upočasnita lokalno absorpcijo insulina. Stalna krožna menjava injekcijskih mest v danem injekcijskem predelu pomaga zmanjšati ali preprečiti te reakcije (glejte poglavje 4.4).
Reakcije na mestu injiciranja
Pri nekaterih (1,7 %) bolnikih, ki so prejemali zdravljenje, ki vsebuje insulin, vključno z zdravilom
Suliqua, so se pojavili pordelost, lokalna oteklina in srbenje na mestu injiciranja.
Srčna frekvenca
Med uporabo agonistov receptorjev GLP-1 so poročali o povečanju srčne frekvence; prehodno povečanje so ugotovili tudi v nekaterih študijah z liksisenatidom. V nobeni študiji 3. faze zdravila Suliqua niso opazili povečanja povprečne srčne frekvence.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru uporabe večjega odmerka zdravila Suliqua kot je potreben, se lahko pojavijo hipoglikemija
in neželeni učinki na prebavilih.
Blage hipoglikemije je po navadi mogoče odpraviti z uživanjem ogljikovih hidratov. Potrebne so
lahko prilagoditve odmerka zdravila, razporeda obrokov ali telesne dejavnosti.
Hujše primere hipoglikemij s komo, konvulzijami ali nevrološko prizadetostjo je mogoče zdraviti z glukagonom ali s koncentrirano glukozo intravensko. Potrebno je lahko dolgotrajnejše uživanje ogljikovih hidratov in opazovanje, kajti hipoglikemija se lahko po navideznem kliničnem izboljšanju ponovi.
V primeru neželenih učinkov na prebavilih je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje glede na bolnikove klinične znake in simptome.
Farmakološke lastnosti - Suliqua 100 enot/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, insulini in analogi za injiciranje, z dolgotrajnim delovanjem. Oznaka ATC: A10AE54.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Suliqua vsebuje dve učinkovini, ki s komplementarnima mehanizmoma delovanja izboljšata urejenost glikemije: insulin glargin, bazalni insulinski analog (v prvi vrsti namenjen urejanju glukoze v plazmi na tešče), in liksisenatid, agonist receptorjev GLP-1 (v prvi vrsti namenjen urejanju postprandialne glukoze).
Insulin glargin
Temeljno delovanje insulina je uravnavanje presnove glukoze; to velja tudi za insulin glargin. Insulin in njegovi analogi zmanjšajo koncentracijo glukoze v krvi, ker spodbujajo periferni privzem glukoze, zlasti v skeletnem mišičju in maščevju, in zavirajo nastajanje glukoze v jetrih. Insulin zavira lipolizo in proteolizo in pospešuje sintezo beljakovin.
Liksisenatid
Liksisenatid je agonist receptorjev GLP1. Receptor GLP-1 je cilj naravnega GLP-1; to je endogeni inkretinski hormon, ki poveča od glukoze odvisno izločanje insulina iz pankreatičnih celic beta in zavre izločanje glukagona iz pankreatičnih celic alfa.
Liksisenatid spodbudi izločanje insulina, če je glukoza v krvi zvišana, ne pa tudi med normoglikemijo; to zmanjša tveganje za hipoglikemijo. Vzporedno s tem zavre izločanje glukagona. V primeru hipoglikemije je rešilni mehanizem izločanja glukagona ohranjen. Injiciranje liksisenatida pred obrokom upočasni tudi praznjenje želodca in tako zmanjša hitrost, s katero se glukoza iz obroka absorbira in se pojavi v krvnem obtoku.
Farmakodinamični učinki
Zdravilo Suliqua
Kombinacija insulina glargin in liksisenatida ne vpliva na farmakodinamiko insulina glargina. Vpliva kombinacije insulina glargin in liksisenatida na farmakodinamiko liksisenatida v študijah 1. faze niso raziskali.
V skladu z relativno stalnim profilom koncentracije insulina glargin skozi čas v 24 urah, brez izrazitega vrha, če je uporabljen sam, je bil profil hitrosti porabe glukoze skozi čas podoben, če je bil insulin glargin uporabljen v kombinaciji z liksisenatidom.
Časovni potek delovanja insulinov, vključno z zdravilom Suliqua, se lahko razlikuje od človeka do človeka in tudi pri eni in isti osebi.
Insulin glargin
V kliničnih študijah z insulinom glargin (100 enot/ml) je bil učinek intravensko uporabljenega insulina glargin na znižanje glukoze na molarni osnovi (tj. uporabljenega v enakih odmerkih) približno tolikšen kot učinek humanega insulina.
Liksisenatid
V 28-dnevni s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je liksisenatid v odmerku od 5 do 20 µg statistično značilno znižal postprandialno glukozo v krvi po zajtrku, kosilu in večerji.
Praznjenje želodca
Po standardiziranem označenem testnem obroku so v zgoraj omenjeni študiji potrdili, da liksisenatid upočasni praznjenje želodca in tako zmanjša hitrost absorpcije glukoze po obroku. Upočasnitev praznjenja želodca je bila ob koncu študije ohranjena.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost zdravila Suliqua za urejanje glikemije so ocenili v treh randomiziranih
kliničnih študijah pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2:
-
Dodatek metforminu [bolniki, še nezdravljeni z insulinom]
-
Prehod z bazalnega insulina
-
Prehod z agonista receptorjev GLP-1
V vsaki od kliničnih študij, kontroliranih z učinkovino, je zdravljenje z zdravilom Suliqua klinično pomembno in statistično značilno izboljšalo hemoglobin A1c (HbA1c).
Doseganje nižje ravni HbA1c in večjega znižanja HbA1c ni povečalo deleža hipoglikemij med
kombiniranim zdravljenjem v primerjavi s samim insulinom glargin (glejte poglavje 4.8).
V klinični študiji dodatka k metforminom so zdravljenje začeli z 10 odmernimi koraki (10 enot insulina glargin in 5 µg liksisenatida). V klinični študiji prehoda z bazalnega insulina je bil začetni odmerek 20 odmernih korakov (20 enot insulina glargin in 10 µg liksisenatida) ali 30 odmernih korakov (30 enot insulina glargin in 10 µg liksisenatida) (glejte poglavje 4.2), odvisno od predhodnega odmerka insulina. V obeh študijah so odmerek prilagajali enkrat na teden na podlagi samoizmerjene vrednosti glukoze v plazmi na tešče.
Dodatek metforminu [bolniki, še nezdravljeni z insulinom]
Klinična študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, nezadostno urejenih s peroralnimi antidiabetiki (POAD)
Skupno 1170 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 so randomizirali v odprti, 30-tedenski, z učinkovino kontrolirani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Suliqua v primerjavi s posameznima učinkovinama, insulinom glargin (100 enot/ml) in liksisenatidom (20 µg).
V 4-tedensko uvajalno obdobje so vstopili bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali ali sam metformin ali metformin skupaj z drugim POAD (to je bila lahko sulfonilsečnina, glinid, zaviralec SGLT-2 ali zaviralec DPP-4 [dipeptidilpeptidaze-4]) in ki s takšnim zdravljenjem niso bili ustrezno urejeni: to je pomenilo HbA1c od 7,5 % do 10 % pri bolnikih, ki so predhodno prejemali le metformin oziroma od 7 % do 9 % pri bolnikih, ki so poleg metformina prejemali še drug peroralni antidiabetik. Med tem obdobjem uvajanja so zdravljenje z metforminom optimizirali, morebitne druge POAD pa so ukinili. Na koncu obdobja uvajanja so bolnike, ki so ostali neustrezno urejeni (HbA1c med 7 % in 10
%), randomizirali ali na zdravilo Suliqua ali na insulin glargin ali na liksisenatid. Randomiziranih je bilo 1170 od 1479 bolnikov, ki so vstopili v obdobje uvajanja. Glavni razlog, da bolniki niso bili randomizirani, je bila glukoza v plazmi na tešče > 13,9 mmol/l oz. HbA1c < 7 % ali > 10 % na koncu obdobja uvajanja.
Randomizirana populacija s sladkorno boleznijo tipa 2 je imela naslednje značilnosti: povprečna starost je bila 58,4 leta; večina (57,1 %) bolnikov je bila stara od 50 do 64 let. 50,6 odstotka je bilo moških. Povprečni izhodiščni ITM je bil 31,7 kg/m2 in 63,4 % bolnikov je imelo ITM ≥ 30 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo približno 9 let. Metformin je bil obvezno osnovno zdravljenje in 58 % je ob presejanju uporabljajo še en POAD, pri čemer je sulfonilsečnino uporabljalo 54 % bolnikov.
Po 30 tednih je zdravilo Suliqua v primerjavi z vsako posamezno učinkovino statistično značilno izboljšalo HbA1c (vrednost p < 0,0001). V vnaprej opredeljeni analizi tega primarnega opazovanega dogodka so bile opažene razlike dosledne glede na izhodiščni HbA1c (< 8 % ali ≥ 8 %) ali izhodiščno uporabo POAD (samo metformin ali metformin skupaj s še enim POAD).
Za druge opazovane dogodke v študiji glejte preglednico in sliko spodaj.
Preglednica 3: Rezultati po 30 tednih – Klinična študija dodatka metforminu (populacija mZNZ)| Zdravilo Suliqua | Insulin glargin | Liksisenatid | |
| Število preiskovancev (mZNZ) | 468 | 466 | 233 |
| HbA1c (%) | |||
| Izhodiščno (povprečje, po obdobjuuvajanja) | 8,1 | 8,1 | 8,1 |
| Na koncu študije (povprečje) | 6,5 | 6,8 | 7,3 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjših kvadratov), povprečje | -1,6 | -1,3 | -0,9 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95 % interval zaupanja](vrednost p) | -0,3[-0,4, -0,2](< 0,0001) | ||
| Razlika v primerjavi z liksisenatidom [95 % interval zaupanja](vrednost p) | -0,8[-0,9, -0,7](< 0,0001) | ||
| Število bolnikov (%), ki so 30. tedendosegli HbA1c < 7 %* | 345 (74 %) | 277 (59 %) | 77 (33 %) |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | |||
| Izhodiščno (povprečje) | 9,88 | 9,75 | 9,79 |
| Na koncu študije (povprečje) | 6,32 | 6,53 | 8,27 |
| Sprememba od izhodišča (po metodinajmanjših kvadratov), povprečje | -3,46 | -3,27 | -1,50 |
| Sprememba v prim. z glargin (po metodinajmanjših kvadratov), povprečje[95 % interval zaupanja] (vrednost p) | -0,19[-0,420 do 0,038](0,1017) | ||
| Sprememba v prim. z liksisenatidom (po metodi najmanjših kvadratov), povprečje [95 % interval zaupanja](vrednost p) | -1,96[-2,246 do -1,682](< 0,0001) | ||
| PPG – 2 uri (mmol/l)** | |||
| Izhodiščno (povprečje) | 15,19 | 14,61 | 14,72 |
| Na koncu študije (povprečje) | 9,15 | 11,35 | 9,99 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjših kvadratov) | -5,68 | -3,31 | -4,58 |
| Sprememba v prim. z glargin (po metodinajmanjših kvadratov), povprečje[95 % interval zaupanja] | -2,38(-2,79 do -1,96) | ||
| Sprememba v prim. z liksisenatidom (po metodi najmanjših kvadratov), povprečje[95 % interval zaupanja] | -1,10(-1,63 do -0,57) | ||
| Povprečna telesna masa (kg) | |||
| Izhodiščno (povprečje) | 89,4 | 89,8 | 90,8 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjših kvadratov), povprečje | -0,3 | 1,1 | -2,3 |
| Primerjava z insulinom glargin [95 % interval zaupanja](vrednost p) | -1,4[-1,9 do -0,9](< 0,0001) |
| Primerjava z liksisenatidom [95 % interval zaupanja]* | 2,01[1,4 do 2,6] | ||
| Število (%) bolnikov, ki so po 30 tednih dosegli HbA1c < 7 % brez povečanjatelesne mase | 202(43,2 %) | 117(25,1 %) | 65(27,9 %) |
| Razlika deležev v prim. z insulinomglargin[95 % interval zaupanja] (vrednost p) | 18,1[12,2 do 24,0](< 0,0001) | ||
| Razlika deležev v prim. z liksisenatidom[95 % interval zaupanja]* | 15,2[8,1 do 22,4] | ||
| Dnevni odmerek insulina glargin | |||
| Odmerek insulina po metodi najmanjšihkvadratov po 30 tednih (povprečje) | 39,8 | 40,5 | NP |
*Ni vključeno v vnaprej opredeljeni postopek redukcijskega testiranja ("step-down")
**Vrednost glukoze 2 uri po obroku minus vrednost glukoze pred obrokom
Slika 1: Povprečni HbA1c (%) po pregledih med 30-tedenskim obdobjem randomiziranega zdravljenja – populacija mZNZBolniki, ki so prejemali zdravilo Suliqua, so dosegli statistično značilno večje znižanje povprečne
7-točkovne vrednosti samomerjenja glukoze v plazmi od izhodišča do 30. tedna (-3,35 mmol/l) kot bolniki, ki so prejemali insulin glargin (-2,66 mmol/l, razlika -0,69 mmol/l), in bolniki, ki so prejemali liksisenatid (-1,95 mmol/l, razlika -1,40 mmol/l) (p < 0,0001 za obe primerjavi). 30-tedenske povprečne vrednosti glukoze v plazmi so bile na vseh časovnih točkah nižje v skupini z zdravilom Suliqua kot v skupinah z insulinom glargin in liksisenatidom; edina izjema je vrednost pred zajtrkom, ki je bila v skupini z zdravilom Suliqua podobna kot v skupini z insulinom glargin.
Prehod z bazalnega insulina
Klinična študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, nezadostno urejenih z bazalnim insulinom
Skupno 736 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je sodelovalo v randomizirani, 30-tedenski, z učinkovino kontrolirani, odprti multicentrični študiji vzporednih skupin z 2 terapevtskima skupinama, ki je ocenjevala učinkovitost in varnost zdravila Suliqua v primerjavi z insulinom glargin (100 enot/ml).
Bolniki, ki so opravili presejalni pregled, so imeli sladkorno bolezen tipa 2. Za zdravljenje so vsaj
6 mesecev uporabljali bazalni insulin v stabilnem dnevnem odmerku od 15 do 40 enot, samega ali v kombinaciji z 1 ali 2 POAD (metformin ali sulfonilsečnina ali glinid ali zaviralec SGLT-2 ali zaviralec DPP-4). HbA1c so imeli med 7,5 % in 10 % (povprečni HbA1c ob presejanju 8,5 %) in glukozo v plazmi na tešče manj ali enako 10,0 mmol/l oziroma 11,1 mmol/l, odvisno od predhodnega antidiabetičnega zdravljenja.
Po presejanju so bolniki, ki so bili primerni za vključitev (n = 1018) vstopili v 6-tedensko obdobje uvajanja. Med tem obdobjem so ostali na insulinu glargin oziroma so nanj prešli, če so prej uporabljali kakšen drug bazalni insulin, odmerek insulina pa so jim prilagajali/stabilizirali med nadaljnjo uporabo metformina (če so ga jemali že prej). Vse druge POAD so ukinili.
Na koncu obdobja uvajanja so bolnike, ki so imeli HbA1c med 7 % in 10 %, glukozo v plazmi na tešče ≤ 7,77 mmol/l in dnevni odmerek insulina glargin od 20 do 50 enot, randomizirali ali na zdravilo Suliqua (n = 367) ali na insulin glargin (n = 369).
Ta populacija s sladkorno boleznijo tipa 2 je imela naslednje značilnosti: povprečna starost je bila 60,0 let; večina bolnikov (56,3 %) je bila starih od 50 do 64 let. 53,3 odstotka je bilo žensk. Povprečni izhodiščni ITM je bil 31,1 kg/m2 in 57,3 % bolnikov je imelo ITM ≥ 30 kg/m2. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo približno 12 let in povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z bazalnim insulinom je bilo približno 3 leta. Ob presejanju je 64,4 % bolnikov kot bazalni insulin uporabljalo insulin glargin in 95 % bolnikov je sočasno prejemalo vsaj še 1 POAD.
Po 30 tednih je zdravilo Suliqua v primerjavi z insulinom glargin statistično značilno izboljšalo
HbA1c (vrednost p < 0,0001).
Za druge opazovane dogodke v študiji glejte preglednico in sliko spodaj.
Preglednica 4: Rezultati po 30 tednih – Študija sladkorne bolezni tipa 2, neurejene z bazalnim insulinom, populacija mZNZ| Zdravilo Suliqua | Insulin glargin | |
| Število preiskovancev (mZNZ) | 366 | 365 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodiščno (povprečje, po obdobju uvajanja) | 8,1 | 8,1 |
| Na koncu zdravljenja (povprečje) | 6,9 | 7,5 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -1,1 | -0,6 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin [95 % interval zaupanja](vrednost p) | -0,5[-0,6, -0,4](< 0,0001) | |
| Bolniki [n (%)], ki so po 30 tednih dosegli HbA1c < 7 %* | 201 (54,9 %) | 108 (29,6 %) |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodiščno (povprečje) | 7,33 | 7,32 |
| Na koncu študije (povprečje) | 6,78 | 6,69 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -0,35 | -0,46 |
| Razlika v primerjavi z insulinom glargin[95 % interval zaupanja] | 0,11(-0,21 do 0,43) | |
| PPG – 2 uri (mmol/l)** | ||
| Izhodiščno (povprečje) | 14,85 | 14,97 |
| Na koncu študije (povprečje) | 9,91 | 13,41 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -4,72 | -1,39 |
| Sprememba v prim. z glargin (po metodinajmanjših kvadratov), povprečje[95 % interval zaupanja] | -3,33(-3,89 do -2,77) | |
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodiščno (povprečje) | 87,8 | 87,1 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -0,7 | 0,7 |
| Primerjava z insulinom glargin [95 % interval zaupanja](vrednost p) | -1,4[-1,8 do -0,9](< 0,0001) | |
| Število (%) bolnikov, ki so po 30 tednih dosegli HbA1c < 7 % brez povečanja telesne mase | 125(34,2 %) | 49(13,4 %) |
| Razlika deležev v prim. z insulinom glargin[95 % interval zaupanja] (vrednost p) | 20,8[15,0 do 26,7](< 0,0001) | |
| Dnevni odmerek insulina glargin | ||
| Izhodiščno (povprečje) | 35,0 | 35,2 |
| Končna točka (povprečje) | 46,7 | 46,7 |
| Odmerek insulina po metodi najmanjših kvadratov po 30 tednih (povprečje) | 10,6 | 10,9 |
*Ni vključeno v vnaprej opredeljeni postopek redukcijskega testiranja ("step-down")
**Vrednost glukoze 2 uri po obroku minus vrednost glukoze pred obrokom
Slika 2 – Povprečni HbA1c (%) po pregledih med 30-tedenskim obdobjem randomiziranega zdravljenja – populacija mZNZPrehod z agonista receptorjev GLP-1
Klinična študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, nezadostno urejenih z agonistom receptorjev
GLP-1
Učinkovitost in varnost zdravila Suliqua v primerjavi z nespremenjenim zdravljenjem z agonistom receptorjev GLP-1, uporabljanim pred preskušanjem, so preučili v 26-tedenskem randomiziranem odprtem preskušanju. V to preskušanje je bilo vključenih 514 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so imeli bolezen neustrezno urejeno (vrednost HbA1c od vključno 7 % do vključno 9 %) med vsaj
4-mesečnim zdravljenjem z liraglutidom ali eksenatidom ali med vsaj 6-mesečnim zdravljenjem z dulaglutidom, albiglutidom ali eksenatidom s podaljšanim sproščanjem, pri vseh v največjem toleriranem odmerku, ter metforminom samim ali v kombinaciji s pioglitazonom, zaviralcem SGLT-2, ali obema. Za vključitev primerni bolniki so bili randomizirani ali na prejemanje zdravila Suliqua ali na nadaljevanje zdravljenje s svojim dotedanjim agonistom receptorjev GLP-1, eno in drugo poleg predhodnih peroralnih antidiabetikov.
Ob presejanju je 59,7 % preiskovancev prejemalo agonist receptorjev GLP-1 enkrat ali dvakrat na dan, 40,3 % pa agonist receptorjev GLP-1 enkrat na teden. Ob presejanju je 6,6 % preiskovancev prejemalo pioglitazon in 10,1 % zaviralec SGLT-2 v kombinaciji z metforminom. Značilnosti populacije v študiji so bile: povprečna starost je bila 59,6 leta, 52,5 % vključenih oseb je bilo moških. Povprečno trajanje sladkorne bolezni je bilo 11 let, povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z agonistom receptorjev GLP-1 1,9 leta, povprečni ITM približno 32,9 kg/m2, povprečna eGFR 87,3 ml/min/1,73 m2 in 90,7 % bolnikov je imelo eGFR ≥ 60 ml/min.
Po 26 tednih je zdravilo Suliqua statistično značilno izboljšalo HbA1c (p < 0,0001). Vnaprej določena analiza po podtipu agonista receptorjev GLP-1 (enkrat/dvakrat na dan ali tedenska oblika), uporabljanega ob presejanju, je pokazala, da je bila sprememba HbA1c po 26 tednih v vseh podskupinah podobna in se je skladala s primarno analizo za celotno populacijo. Povprečni dnevni odmerek zdravila Suliqua po 26 tednih je bil 43,5 odmernega koraka.
Za druge opazovane dogodke v študiji glejte spodnjo preglednico in sliko.
Preglednica 5: Rezultati po 26 tednih – študija pri sladkorni bolezni tipa 2, neurejeni na agonistu receptorjev GLP-1, populacija mZNZ| Zdravilo Suliqua | Agonist receptorjev GLP-1* | |
| Število preiskovancev (mZNZ) | 252 | 253 |
| HbA1c (%) | ||
| Izhodišče (povprečje, po fazi uvajanja) | 7,8 | 7,8 |
| Na koncu zdravljenja (povprečje) | 6,7 | 7,4 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -1,0 | -0,4 |
| Razlika v primerjavi z agonistom receptorjev GLP- | -0,6 [-0,8;-0,5] | |
| 1 | (< 0,0001) | |
| [95 % interval zaupanja] | ||
| (vrednost p) | ||
| Bolniki [n (%)], ki so 26. teden dosegli HbA1c < 7% | 156 (61,9 %) | 65 (25,7 %) |
| Razlika deležev (95 % interval zaupanja) v prim. zagonistom receptorjev GLP-1 | 36,1 % (28,1 % do 44,0 %) | |
| Vrednost p | < 0,0001 | |
| Glukoza v plazmi na tešče (mmol/l) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 9,06 | 9,45 |
| Na koncu študije (povprečje) | 6,86 | 8,66 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -2,28 | -0,60 |
| Razlika v primerjavi z agonistom receptorjev | -1,67 | |
| GLP-1 | (-2,00 do -1,34) | |
| [95 % interval zaupanja] | (< 0,0001) | |
| (vrednost p) | ||
| PPG po 2 urah (mmol/l)** | ||
| Izhodišče (povprečje) | 13,60 | 13,78 |
| Na koncu študije (povprečje) | 9,68 | 12,59 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | -4,0 | -1,11 |
| Sprememba v prim. z agonistom receptorjev GLP- | -2,9 | |
| 1 (po metodi najmanjših kvadratov), povprečje | (-3,42 do -2,28) | |
| [95 % Interval zaupanja] | (< 0,0001) | |
| (vrednost p) | ||
| Povprečna telesna masa (kg) | ||
| Izhodišče (povprečje) | 93,01 | 95,49 |
| Sprememba od izhodišča (po metodi najmanjšihkvadratov), povprečje | 1,89 | -1,14 |
| Primerjava z agonistom receptorjev GLP-1 | -3,03 | |
| [95 % interval zaupanja](vrednost p) | (2,417 do 3,643)(< 0,0001) | |
* Liraglutid, eksenatid dvakrat dnevno ali s podaljšanim sproščanjem, dulaglutid ali albiglutid
**Vrednost glukoze 2 uri po obroku (PPG) minus vrednost glukoze pred obrokom.
Slika 3: Povprečni HbA1c (%) po pregledih med 26-tedenskim obdobjem randomiziranega zdravljenja – populacija mZNZSočasna uporaba zdravila Suliqua z zaviralci SGLT-2
Sočasno uporabo zdravila Suliqua z zaviralcem SGLT2 podpirajo analize podskupin iz treh randomiziranih kliničnih študij 3. faze (119 bolnikov na kombinaciji s fiksnim razmerjem (FRC-fixed ratio combination) insulina glargina/liksisenatida, ki so prejemali tudi zaviralec SGLT2).
Ena študija, izvedena v Evropi in Severni Ameriki, je vključila podatke 26 bolnikov (10,1 %), ki so sočasno prejemali insulin glargin/liksisenatid v FRC, metformin in SGLT2i. Dve dodatni študiji 3. faze iz namenskega japonskega programa kliničnega razvoja, izvedeni pri bolnikih, ki niso dosegli zadostne urejenosti glikemije s peroralnimi antidiabetiki, sta dali podatke o 59 bolnikih (22,7 %, prva študija) in 34 bolnikih (21,1 %, druga študija), ki so sočasno prejemali zaviralec SGLT2 in insulin glargin/liksisenatid v FRC.
Podatki teh 3 študij kažejo, da uvedba zdravila Suliqua pri bolnikih, nezadostno urejenih z zdravljenjem, ki vključuje zaviralec SGLT2, izboljša spremembo HbA1c v primerjavi s primerjalnimi zdravili (insulin glargine, liraglutid, eksenatid dvakrat dnevno ali s podaljšanim sproščanjem, dulaglutid ali albiglutide). Med uporabniki zaviralcev SGLT2 v primerjavi z neuporabniki ni bilo večjega tveganja za hipoglikemije in tudi ne pomembnih razlik v celotnih varnostnih značilnostih.
Študije srčno-žilnih izidov
Srčno-žilno varnost insulina glargin so proučili v klinični študiji ORIGIN, liksisenatida pa v klinični študiji ELIXA. Namenskih preskušanj za ugotavljanje srčno-žilnih izidov z zdravilom Suliqua niso izvedli.
Insulin glargin
Preskušanje ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) je bilo odprta, randomizirana študija, ki je zajela 12.537 bolnikov in je primerjala čas do prvega pojava pomembnega neželenega srčno-žilnega dogodka (MACE, major adverse cardiovascular event) z insulinom glargin 100 enot in običajnim zdravljenjem. Dogodek MACE je bil opredeljen kot sestavljeni dogodek srčno-žilne (SŽ) smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida in možganske kapi brez smrtnega izida.
Mediano spremljanje v študiji je trajalo 6,2 leta. Incidenca MACE je bila v študiji ORIGIN v skupini z
insulinom glargin 100 enot podobna kot v skupini z običajnim zdravljenjem [razmerje ogroženosti (95
% IZ) za MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].
Liksisenatid
Študije ELIXA je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana multinacionalna študija, ki je ocenjevala SŽ izide med zdravljenjem z liksisenatidom pri bolnikih (n = 6068) s sladkorno boleznijo tipa 2 po nedavnem akutnem koronarnem sindromu. Primarni sestavljeni opazovani dogodek učinkovitosti je bil čas do prvega pojava katerega koli od naslednjih dogodkov: SŽ smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida ali sprejema v bolnišnico zaradi nestabilne angine pektoris. Mediano spremljanje v študiji je trajalo v skupini z liksisenatidom 25,8 mesece in v skupini s placebom 25,7 meseca.
Incidenca primarnega opazovanega dogodka je bila v skupini z liksisenatidom (13,4 %) in skupini s placebom (13,2 %) podobna: razmerje ogroženosti (ROg) za liksisenatid v primerjavi s placebom je bilo 1,017 in 2-stranski 95 % interval zaupanja (IZ) za to vrednost je bil od 0,886 do 1,168.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Suliqua za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Razmerje insulin glargin/liksisenatid nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko insulina glargin in liksisenatida v zdravilu Suliqua.
Po subkutani uporabi kombinacije insulin glargin/liksisenatid pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 se pri insulinu glargin ni pokazal izrazit vrh. Izpostavljenost insulinu glargin po uporabi kombinacije insulin glargin/liksisenatid je bila od 86 do 88 % v primerjavi s sočasno uporabo ločenih injekcij insulina glargin in liksisenatida. Ta razlika ne velja za klinično pomembno.
Po subkutani uporabi kombinacije insulin glargin/liksisenatid pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 je bil mediani tmax liksisenatida od 2,5 do 3,0 ure. AUC je bila primerljiva. V primerjavi z ločenim injiciranjem insulina glargin in liksisenatida so ugotovili majhno zmanjšanje Cmax (za 22 do 34 %) liksisenatida, kar pa verjetno ni klinično pomembno.
Hitrost absorpcije se ne razlikuje klinično pomembno, če je liksisenatid kot monoterapija injiciran
subkutano v trebuh, deltoidni predel ali stegno. Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve insulina glargin po subkutani uporabi kombinacije insulina glargin in
liksisenatida (Vss/F) je približno 1700 l.
Liksisenatid se malo (55 %) veže na človeške beljakovine. Navidezni volumen porazdelitve liksisenatida po subkutani uporabi kombinacije insulina glargin in liksisenatida (Vz/F) je približno 100 l.
Biotransformacija
Študija presnove pri sladkornih bolnikih, ki so prejemali samo insulin glargin, je pokazala, da se insulin glargin hitro presnovi na karboksilnem koncu verige B. Tako nastaneta dva aktivna presnovka, M1 (21A-Gly-insulin) in M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavna spojina v plazmi je presnovek M1. Farmakokinetični in farmakodinamični izsledki kažejo, da učinek subkutano injiciranega insulina glargin temelji predvsem na izpostavljenosti presnovku M1.
Liksisenatid je peptid in se tako izloča z glomerularno filtracijo, ki jih sledi tubularna reabsorpcija in nato presnovna razgradnja. Tako nastanejo manjši peptidi in aminokisline, ki se ponovno vključijo v presnovo beljakovin.
Izločanje
Po uporabi enega subkutanega odmerka kombinacije insulina glargin/liksisenatida je bil povprečni navidezni očistek (CL/F) insulina glarin približno 120 l/h.
Po uporabi več odmerkov subkutane aplikacije liksisenatida pri sladkornih bolnikih tipa 2 je bil povprečni terminalni razpolovni čas približno 3 ure in povprečni navidezni očistek (CL/F) približno 35 l/uro.
Posebne populacije bolnikov
Okvara ledvic
AUC liksisenatida se je pri preiskovancih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina po Cockcroft-Gaultovi formuli 60-90 ml/min) povečala za 46 %, pri tistih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30-60 ml/min) za 51 % in pri tistih s hudo okvaro (očistek kreatinina 15-30 ml/min) za 87 %.
Insulin glargin pri bolnikih z okvaro ledvic ni raziskan. Vendar se lahko bolnikom z okvaro ledvic
potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane presnove insulina.
Okvara jeter
Liksisenatid se odstrani predvsem skozi ledvice, zato farmakokinetičnih študij pri bolnikih z akutno ali kronično okvaro jeter niso izvedli. Ni pričakovati, da bi moteno delovanje jeter vplivalo na farmakokinetiko liksisenatida.
Pri sladkornih bolnikih z okvaro jeter insulin glargin ni raziskan. Bolnikom z okvaro jeter se lahko potreba po insulinu zmanjša zaradi zmanjšane zmožnosti za glukoneogenezo in zmanjšane presnove insulina.
Starost, rasa, spol in telesna masa
Insulin glargin
Vpliva starosti, rase in spola na farmakokinetiko insulina glargin niso ocenili. V kontroliranih kliničnih študijah insulina glargin (100 enot/ml) analize podskupin glede na starost, raso in spol niso pokazale razlik v varnosti in učinkovitosti.
Liksisenatid
Starost ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko liksisenatida. Opravljena je bila študija farmakokinetike pri starejših preiskovancih brez sladkorne bolezni; v starejši populaciji (11 preiskovancev v starosti od 65 do 74 let in 7 preiskovancev, starih ≥ 75 let) je uporaba 20 µg liksisenatida povzročila povprečno povečanje AUC za 29 % v primerjavi z 18 preiskovanci, starimi od 18 do 45 let; to je verjetno povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic v starejši starostni skupini.
Glede na farmakokinetične študije pri belcih, Japoncih in Kitajcih etnično poreklo ni klinično
pomembno vplivalo na farmakokinetiko liksisenatida.
Spol nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko liksisenatida. Telesna masa nima klinično pomembnega vpliva na AUC liksisenatida.
Imunogenost
Če so prisotna protitelesa proti liksisenatidu, se izpostavljenost liksisenatidu in variabilnost izpostavljenosti izrazito povečata, ne glede na raven odmerka.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso izvedli študij zdravila Suliqua.
Farmacevtski podatki - Suliqua 100 enot/ml
85 % glicerol metionin metakrezol cinkov klorid
koncentrirana klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) natrijev hidroksid (za prilagoditev pH)
voda za injekcije
Pred prvo uporabo
3 leti.
Po prvi uporabi
28 dni.
Po prvi uporabi: shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Ne shranjujte v hladilniku. Ne zamrzujte.
Ne shranjujte z nameščeno iglo.
Peresnik je treba shranjevati tako, da ni izpostavljen neposredni vročini ali neposredni svetlobi. Pokrovček injekcijskega peresnika je treba po vsakem injiciranju namestiti nazaj na injekcijski peresnik za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzujte in ne shranjujte v bližini zmrzovalnega razdelka ali v bližini zmrzovalnih vložkov. Napolnjeni injekcijski peresnik shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Vložek iz brezbarvnega stekla tipa I s črnim batom (iz brombutilne gume) in obrobljeno zaporko (aluminij) z vstavljenimi laminiranimi zapornimi diski (brombutilna guma na strani zdravila in poliizopren na zunanji strani), ki vsebujejo 3 ml raztopine. Vsak vložek je vgrajen v injekcijski peresnik, ki se po končani uporabi zavrže.
Pakiranja s 3, 5 in 10 napolnjenimi injekcijskimi peresniki. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pred prvo uporabo je treba peresnik vzeti iz hladilnika in ga za 1 do 2 uri pustiti na temperaturi do 25 °C.
Vložek je treba pred uporabo pregledati. Uporabite ga le, če je raztopina v njem bistra, brezbarvna, ne
vsebuje vidnih trdnih delcev in je vodi podobne gostote.
Zdravila Suliqua se ne sme mešati z nobenim drugim insulinom in se ga ne sme redčiti. Mešanje ali redčenje lahko spremeni časovni potek in delovanje; mešanje lahko povzroči precipitacijo.
Pred vsako uporabo je treba na peresnik vedno namestiti novo iglo. Igel se ne sme ponovno uporabiti.
Bolnik mora iglo po vsakem injiciranju zavreči. Igle niso priložene.
Če je igla zamašena, mora bolnik slediti "Navodilom za uporabo", priloženim navodilu za uporabo
zdravila.
Praznih injekcijskih peresnikov se ne sme nikoli ponovno uporabiti in jih je treba pravilno zavreči. Da bi preprečili možen prenos bolezni, mora vsak injekcijski peresnik uporabljati le en bolnik.
Pred injiciranjem je vedno treba preveriti nalepko, da bi preprečili napake pri uporabi zdravila zaradi zamenjave med zdravilom Suliqua in drugimi zdravili za sladkorno bolezen, namenjenimi za injiciranje, vključno z 2 različnima peresnikoma zdravila Suliqua (glejte poglavje 4.4).
Pred uporabo zdravila Suliqua mora bolnik natančno prebrati navodilo za uporabo, priloženo zdravilu.
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.